ES2291438T3 - Quinoleinas sustituidas para el tratamiento de coinfecciones por protozoos y retrovirus. - Google Patents
Quinoleinas sustituidas para el tratamiento de coinfecciones por protozoos y retrovirus. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de al menos una quinoleína de acuerdo con la fórmula general (I): en la que: - R1 representa: * un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C15, un grupo alquenilo de C2 a C15, un grupo alquinilo de C2 a C15, un grupo formilo o un grupo heteroarilo, estando este último opcionalmente sustituido con uno o varios grupos hidroxilo; o bien * un grupo alquilo de C1 a C15 o alquenilo de C2 a C7 que tiene al menos un sustituyente seleccionado entre oxígeno, halógeno y los grupos hidroxilo, formilo, carboxilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de C2 a C8, alqueniloxicarbonilo de C3 a C9, nitrilo, amina, alcoxi de C1 a C7, fenoxi, cicloalquilo de C3 a C6, arilo, heteroarilo, heteroariloxi, arilsulfona, alquilsulfona de C1 a C7, tioalquilo de C1 a C7 y aminoalquilo de C1 a C7; o bien * un grupo alquinilo de C2 a C7 que tiene al menos un sustituyente seleccionado entre oxígeno, halógeno y los grupos hidroxilo, formilo, carboxilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo de C2 aC8, alqueniloxicarbonilo de C3 a C9, nitrilo, arilo, heteroarilo, arilsulfona, alquilsulfona de C1 a C7, tioalquilo de C1 a C7 y aminoalquilo de C1 a C7; o bien * un grupo alquenilo o alquinilo de C2 a C15 sustituido con al menos un grupo trialquilsililo de C1 a C7; mientras que - R2, que puede estar en la posición 3, 6 u 8 del anillo de quinoleína, representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxilo, formilo, carboxilo, alquilo de C1 a C7, alcoxi de C1 a C7, amina, alquilamida C1-C10, alquenilo de C2 a C7 opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alcoxi de C1 a C7 o incluso un grupo alquinilo de C2 a C10, estando este último opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición, sin embargo, de que R1 y R2 no sean los dos un átomo de hidrógeno, para la preparación de un medicamento para tratar co-infecciones por protozoos y retrovirus.
Description
Quinoleínas sustituidas para el tratamiento de
coinfecciones por protozoos y retrovirus.
La invención se refiere a quinoleínas
sustituidas para el tratamiento de las
co-infecciones por protozoos y por retrovirus.
Las zonas geográficas endémicas de las
enfermedades debidas a protozoos (leishmaniosis, tripanosomiasis,
paludismo, ...) son también zonas de alta prevalencia de las
enfermedades retrovirales, y particularmente del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida o SIDA.
Debido a esto, desde hace varios años, asistimos
a la aparición de co-infecciones por protozoos y por
retrovirus del tipo Leishmania/VIH-1,
Plasmodium/VIH o también Pneumocystis carinii/VIH cuyo
número no deja de aumentar, que presentan extrema gravedad y
reducen enormemente la esperanza de vida de las personas a las que
afectan. De este modo, por ejemplo, la leishmaniosis visceral o
kala-azar, que es inducida por Leishmania
donovani y Leishmania infantum y que representa la forma más
grave de las leishmaniosis, está considerada como un factor
particularmente agravante de la evolución del SIDA (OMS, 1997,
Weekly Epidemiol. Rec., 72: 49-54).
Se sabe que algunos protozoos como las
leishmanias, los tripanosomas y los toxoplasmas, y el VIH poseen la
facultad de infectar y de multiplicarse en células hospedadoras
particulares tales como macrófagos, monocitos y células
dendríticas, que juegan un papel primordial en el inicio y
desarrollo de las respuestas inmunes frente a agentes patógenos.
Se sabe también que la
co-infección de estas células por agentes patógenos
diferentes tienen como consecuencia el aumento del debilitamiento
del sistema inmune y favorece la multiplicación y la diseminación de
estos agentes patógenos en el organismo (Wolday y col.,
Parasitology Today, 1999, 15: 182-187).
De este modo, por ejemplo, estudios realizados
in vitro en células de origen monocitario han demostrado que
la presencia de leishmanias en este tipo de células puede, cuando
éstas son infectadas posteriormente por el VIH, inducir y activar
la replicación de este último (Bernier y col., 1995, J. Virol., 69:
7282-7275). Por el contrario, la presencia del VIH
puede reducir el crecimiento intracelular de las leishmanias cuando
las células son infectadas de forma secundaria por estos protozoos
(Wolday y col., 1998, Scand J. Infect. Dis., 30:
29-34). Por otro lado, un porcentaje importante de
pacientes que presentan una co-infección por
Leishmania/VIH muestran una multiplicación y una diseminación
elevadas de las leishmanias. Los mecanismos inmunopatológicos por
los que las leishmanias y el VIH interaccionan sobre el sistema
inmune y se refuerzan mutuamente aún no se han descubierto. Se han
propuesto numerosas hipótesis pero actualmente no se ha confirmado
ninguna de ellas (Wolday y col., 1999, ibid).
Las co-infecciones por protozoos
y por retrovirus plantean dificultades particulares en términos de
terapia.
Si se toma por ejemplo el caso de las
co-infecciones de Leishmania/VIH, los
tratamientos anti-leshmania no siempre son eficaces
y los fracasos y recaídas unidos a fenómenos de resistencia o de
toxicidad de los productos son habituales. De este modo, un estudio
realizado en el sudoeste de Europa mostró que el 52% de los
pacientes portadores de una co-infección de
Leishmania/VIH y tratados con antimoniales pentavalentes
como el antimoniato de meglumina (Glucantime®) - que representa el
tratamiento de primera elección de la leishmaniosis - sufren de una
a cuatro recaídas en un plazo de un mes a tres años (fuente
OMS).
Por lo demás, todos los
anti-leishmaniasis disponibles actualmente
(antimoniato de meglumina, pentamidina, anfotericina B) deben
administrarse por vía parenteral, lo hace a su utilización costosa,
poco compatible con ausencia de instalaciones hospitalarias y, por
lo tanto, muy a menudo inaccesible para la mayor parte de la
población de las regiones afectadas por las
co-infecciones de Leishmania/VIH.
En cuanto a los tratamientos antirretrovirales,
aunque no es discutible que su administración en triterapia
(asociación de dos inhibidores de la transcriptasa inversa y de un
inhibidor de la proteasa del VIH) mejora el pronóstico de las
co-infecciones de Leishmania/VIH, se sabe que
inducen mutaciones virales que son responsables de la aparición de
resistencias y, a plazos, de un fenómeno de escape terapéutico que
conlleva una reincidencia de la infección. Además, las resistencias
inducidas están generalmente cruzadas entre los diferentes
antirretrovirales, particularmente entre los inhibidores de la
proteasa, las sustituciones terapéuticas son muy limitadas. La
utilización de la triterapia presenta, por otro lado, el
inconveniente principal de ser muy costosa y de ser, también,
inaccesible para la mayor parte de la población de las regiones
afectadas por las co-infecciones de
LeishmanialVIH.
En la solicitud internacional PCT WO 93/07125,
Los inventores han demostrado que las quinoleínas sustituidas a
nivel del átomo de carbono situado en la posición 2 del anillo de
quinoleína con un grupo n-propilo,
hidroxi-propilo, n-propenilo,
trans-epoxipropilo o estirilo, son activos tanto sobre
leishmanias responsables de las leishmaniosis cutánea y
cutáneo-mucosa (Leishmania amazonensis,
Leishmania venezuelensis, ...) como sobre las responsables de la
leishmaniosis visceral, cuando se administran a des ratones y esto,
incluso por vía oral.
Por otro lado, MEKOUAR y col. han demostrado, en
la Solicitud internacional PCT WO 98/45269 así como en un artículo
publicado en Journal of Medicinal Chemistry (2000, 43:
1533-1540), que las
2-estirilquinoleínas son capaces de inhibir la
integrasa del VIH in vitro y la replicación de este virus en
células de une línea linfocitaria (CEM) infectadas previamente.
Estos autores indican, sin embargo, en su
artículo que la actividad inhibidora de quinoleínas sustituidas
frente a la integrasa del VIH necesita, no solamente la presencia de
un anillo aromático anciliar - que se representa en el espacio con
el grupo fenilo del radical estirilo -, sino también la de de un
grupo carboxilo y de un grupo hidroxilo respectivamente de
C-7 y C-8 del anillo de quinoleína.
La actividad inhibidora de la replicación intracelular del VIH
exigiría, por su parte, la presencia suplementaria de un par de
sustituyentes situados en posición orto en el anillo
aromático anciliar, a saber un grupo hidroxilo o metoxi de
C-3' y un grupo hidroxilo de
C-4'.
Ahora bien, continuando con sus trabajos sobre
las quinoleínas sustituidas, los Inventores han constatado que de
forma sorprendente, algunas de estas quinoleínas, aunque no
responden a los criterios estructurales presentados por los autores
anteriores, presentan a la vez actividad
anti-protozoos y capacidad de inhibir la
replicación intracelular de retrovirus, y particularmente del VIH, y
son como consecuencia apropiados para constituir un agente
terapéutico de elección para las co-infecciones a
protozoos y a retrovirus.
La presente invención tiene por objeto la
utilización de al menos una quinoleína de acuerdo con la fórmula
general (I):
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
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- \circ
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- \circ
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- -
-
\vtcortauna
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, con la condición, sin embargo, de que
R_{1} y R_{2} no sean los dos un átomo de hidrógeno, para la
preparación de un medicamento para tratar
co-infecciones por protozoos y
retrovirus.
De acuerdo con la invención, en la fórmula
general (I), los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo y alquinilo
pueden ser tanto lineales como ramificados. Los términos
"arilo" y "aril-" se refieren a cualquier radical cíclico
o policíclico con carácter aromático, mientras que los términos
"heteroarilo" y "heteroaril-" se refieren a cualquier
radical cíclico o policíclico de naturaleza aromática y cuyos
anillos tienen uno o varios átomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. Por otro lado, las quinoleínas de fórmula general
(I) pueden utilizarse en sus diferentes formas
estereoisoméricas.
Entre las quinoleínas de fórmula general (I), se
prefiere utilizar aquéllas cuyo átomo de carbono situado en la
posición 2 del anillo de quinoleína está sustituido, es decir,
aquéllas en las que R_{1} es distinto de un átomo de
hidrógeno.
Preferiblemente, la o las quinoleínas se
seleccionan entre las quinoleínas cuyo átomo de carbono situado en
la posición 2 del anillo de quinoleína está sustituido con una
cadena de hidrocarburo insaturado, es decir un grupo alquenilo o
alquinilo con o sin sustituyentes, y, más particularmente, entre
aquéllas en las que:
- -
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
De manera particularmente preferida, la o las
quinoleínas se seleccionan entre las quinoleínas de fórmula general
(I) en las que R_{1} representa un grupo alquenilo o alquinilo de
C_{2} a C_{7} sustituido con varios átomos de halógeno,
particularmente cloro, bromo o flúor, y cuya presencia han
constatado en efecto los inventores que se traduce generalmente en
propiedades antiprotozoos particularmente pronunciadas.
Todas las quinoleínas de fórmula (I) pueden
prepararse por síntesis química, particularmente de acuerdo con los
procedimientos descritos por Webb, Tetrahedron Lett., 1985, 26,
3191-3194, Fakhfakh y col, Tetrahedron Lett., 2001,
42, 3847-3850 y Fakhfakh y col., J. Organomet.
Chem., 2001, 624, 131-135.
La utilización de las quinoleínas de fórmula
general (I) para la preparación de un medicamento para tratar las
coinfecciones por protozoos y retrovirus presenta numerosas
ventajas. En efecto, permite, debido a la doble actividad,
antiprotozoos y antirretroviral, de las quinoleínas, tratar las dos
infecciones con una sola medicación, lo que favorece enormemente la
observación y reduce considerablemente los riesgos de interacciones
entre los medicamentos. Por otro lado, aunque su mecanismo de acción
sobre la replicación del VIH aún no se haya descubierto, las
quinoleínas de fórmula general (I) no parecen actuar ni sobre la
transcriptasa inversa, ni sobre la proteasa viral, de modo que su
utilización debería permitir liberarse de los problemas de
resistencia cruzada a los que se enfrentan actualmente los médicos
en el tratamiento de la infección por VIH. Además, estas quinoleínas
manifiestan ausencia de toxicidad favoreciendo una tolerancia muy
satisfactoria.
Como ejemplos de coinfecciones sensibles a
tratamiento con un medicamento preparado de acuerdo con la
invención, puede citarse y sin que esto tenga ningún carácter
limitante, las co-infecciones inducidas por uno o
varios protozoos pertenecientes a los géneros Leishmania,
Trypanosoma, Plasmodium, Toxoplasma, Pneumocystis y Schistosomia
y por un retrovirus del tipo HIV o HTLV-1.
Preferiblemente, el medicamento está destinado a
tratar una co-infección de
LeishmanialVIH.
La invención incluye, para la utilización para
la preparación de un medicamento destinado a tratar las
coinfecciones de protozoos y retrovirus, a la vez quinoleínas que ya
se han descrito porque pueden presentar una aplicación terapéutica y
quinoleínas que nunca se han propuesto como medicamentos.
Por lo tanto, la invención también tiene por
objeto una quinoleína de acuerdo con la fórmula general (I)
representada anteriormente, en la que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \circ
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\vtcortauna
- \quad
- entonces R_{2}, que puede estar en la posición 3, 6 u 8 del anillo de quinoleína, representa un grupo alcoxi de C_{1} a C_{7}, amina, alquilamida C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2} a C_{7} sustituido con uno o varios grupos alcoxi de C_{1} a C_{7} o incluso un grupo alquinilo de C_{2} a C_{10}, sustituido con un grupo heteroarilo;
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- un radical 2-piridilo
- \quad
- entonces R_{2}, que puede estar en la posición 3, 6 u 8 del anillo de quinoleína, representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, formilo, carboxilo, alquilo de C_{1} a C_{7}, alcoxi de C_{1} a C_{7}, amina, alquilamida C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2} a C_{7} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alcoxi de C_{1} a C_{7} o incluso un grupo alquinilo de C_{2} a C_{10}, estando este último opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo;
- -
-
\vtcortauna
- \circ
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\vtcortauna
- \circ
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\vtcortauna
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-
\vtcortauna
- \quad
- entonces R_{2}, que puede estar en la posición 3, 6 u 8 del anillo de quinoleína, representa un grupo seleccionado entre un alcoxi de C_{1} a C_{7}, una amina, un alquilamida C_{1}-C_{10}, un alquenilo de C_{2} a C_{7} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alcoxi de C_{1} a C_{7} o incluso un grupo alquinilo de C_{2} a C_{10} sustituido con un grupo heteroarilo;
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- \circ
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\vtcortauna
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\vtcortauna
- \quad
- entonces R_{2}, que puede estar en la posición 3, 6 u 8 del anillo de quinoleína, representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxilo, formilo, carboxilo, alquilo de C_{1} a C_{7}, alcoxi de C_{1} a C_{7}, amina, alquilamida C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2} a C_{7} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alcoxi de C_{1} a C_{7} o incluso un grupo alquinilo de C_{2} a C_{10}, estando este último opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con la condición, sin embargo, de que R_{1} y R_{2} no sean los dos un átomo de hidrógeno, para la utilización como medicamentos.
\newpage
En ese caso también se prefiere utilizar una
quinoleína cuyo átomo de carbono de la posición 2 del anillo de
quinoleína esté sustituido con una cadena de hidrocarburo insaturado
y, en particular, una quinoleína en la que:
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- un grupo alquenilo de C_{2} a C_{7} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los grupos hidroxilo, amina, arilo, alcoxi de C_{1} a C_{4} y aminoalquilo de C_{1} a C_{4},
- \quad
- entonces R_{2} representa un grupo alquenilo de C_{3} a C_{7} sustituido con uno o varios grupos alcoxi de C_{1} a C_{7}, o un grupo alquinilo de C_{2} a C_{10}, estando este último opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo;
- -
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\vtcortauna
- \circ
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\vtcortauna
- \circ
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\vtcortauna
- \circ
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\vtcortauna
- \quad
- entonces R_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de C_{1} a C_{7}.
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De manera particularmente preferida, R_{1}
representa un grupo alquenilo o alquinilo de C_{2} a C_{7}
sustituido con varios átomos de halógeno, en particular cloro, bromo
o flúor.
La invención incluye, para la utilización como
medicamentos, tanto las quinoleínas conocidas con nuevas
quinoleínas.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, la presente invención también
se refiere a una nueva quinoleína caracterizada porque está de
acuerdo con la fórmula general (I) representada anteriormente, en la
que:
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\vtcortauna
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La presente invención se refiere además a una
composición farmacéutica que comprende, como principio activo, al
menos una nueva quinoleína como se ha definido anteriormente.
Otras ventajas y características de la invención
serán evidentes a partir de la lectura del complemento de
descripción que se muestra a continuación y que se refiere los
ejemplos de preparación de quinoleínas sustituidas incluidas en el
marco de la invención y la demostración de su actividad biológica
in vitro.
Sin embargo, es evidente, que los ejemplos son
únicamente ilustrativos de la invención y no constituyen ninguna
limitación.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En un matraz seco equipado con una barra
magnética y entrada de nitrógeno, se disolvieron 0,6 g (4,13 mmol)
de N-óxido de quinoleína en 15 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro
a 20ºC. La solución resultante se trató con 0,64 ml (4,96 mmol) de
cloroformiato de isobutilo y la suspensión obtenida se enfrió a
-78ºC.
A continuación, se añadieron gota a gota 6,23 ml
de una solución de bromuro de trimetilsililetinil magnesio en THF
(preparada a partir de una mezcla de 1,28 ml (9 mmol) de
trimetilsililacetileno y 4,95 ml (9,9 mmol) de una solución 2 M de
bromuro de butilmagnesio en THF). Después de 90 minutos de agitación
a -78ºC, se dejó que la solución alcanzara lentamente la
temperatura ambiente (30 minutos) y después se hidrolizó con 15 ml
de agua.
Después de la separación de las dos fases, la
fase acuosa se extrajo con éter dietílico (5 x 50 ml). Las fases
orgánicas se combinaron, el disolvente se evaporó y el residuo se
recuperó con 10 ml de ácido sulfúrico (2 M). La solución ácida se
extrajo con diclorometano (2 x 75 ml). Después, la fase acuosa se
llevó a un valor de pH = 9 con ayuda de una solución saturada de
K_{2}CO_{3} y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml).
Las fases orgánicas resultantes de la extracción
ácida se combinaron, se lavaron con una solución saturada de
K_{2}CO_{3} y después con una solución saturada de NaCl, se
secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron.
Las fases orgánicas resultantes de la extracción
básica se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron
sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron.
Los dos productos de reacción brutos se
combinaron y se purificaron por cromatografía de presión media sobre
gel de sílice utilizando como eluyente: ciclohexano/acetato de
etilo: 95/5, para obtener 0,696 g de
2-(2-quinolil)-trimetil-sililacetileno.
Rendimiento: 75%.
Fórmula Bruta: C_{14}H_{15}NSi.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
0,30 (s, 9H); 7,52 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H);
8,1 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
^{13}C RMN (50 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
-0,35; 95,50; 104,19; 124,23; 127,02; 127,50; 127,31; 129,26;
129,84; 135,90; 143,09; 147,94.
MS-IC (NH_{4}^{+}): 225
(M^{+}, 100).
IR (cm^{-1}): 2955; 2155; 1590; 1555; 1500;
1455; 1420; 1375; 1330; 1305; 1245; 1220; 1115; 955; 905; 840; 820;
790; 765; 745; 700; 635.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz seco equipado con una barra
magnética y entrada de nitrógeno, se disolvieron 0,075 g (0,33 mmol)
de
2-(2-quinolil)-trimetilsililacetileno
obtenido como se ha descrito en el ejemplo 1, en 8 ml de THF
anhidro. A esta solución se le añadieron 0,36 ml (0,36 mmol) de una
solución 1 M de fluoruro de n-tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano. Después de 15 minutos de agitación a temperatura
ambiente, la reacción se hidrolizó con 10 ml de agua.
Después de la separación de las dos fases, la
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml).
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron
con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (NaHCO_{3})
y después con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre
sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron.
El producto de reacción bruto obtenido se
purificó por cromatografía de presión media sobre gel de sílice
utilizando como eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 80/20, para
obtener 0,045 g de
1-(2-quinolil)-acetileno.
Rendimiento: 88%.
Fórmula Bruta: C_{11}H_{7}N.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3,25 (s, 1H, H-2'); 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H,
H-3); 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H, H-6);
7,74 (dd, J = 7,6,7,6 Hz, 1H, H-7); 7,81 (d, J = 8,1
Hz, 1H, H-5); 8,11 (d, J = 8,8Hz, 1H,
H-8); 8,4 (d, J = 8,7 Hz, 1H,
H-4).
^{13}C RMN (50 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
77,48 (C-2'); 83,11 (C-1'); 123,80
(C-3), 127,04 (C-6); 127,18
(C-5); 127,40 (C-10); 128,97
(C-8); 129,78 (C-7); 135,91
(C-4); 142,06 (C-2); 147,68
(C-9).
MS-ESI: 154 (MH^{+}, 100).
IR (cm^{-1}): 3165; 2105; 1615; 1595; 1555;
1500; 1420; 1375; 1330; 1305; 1255; 1210; 1140; 1115; 955; 830;
620.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz seco equipado con una barra
magnética y entrada de nitrógeno, se disolvieron 0,2 g (1,27 mmol)
de 2-formilquinoleína en 10 ml de tolueno anhidro.
Se añadieron 0,51 g (1,52 mmol) de acetato de
metil(trifenilfosforanilideno). Le mezcla de reacción se
llevó a la temperatura de reflujo con tolueno durante 90 minutos,
después se dejó que la solución alcanzara lentamente la temperatura
ambiente y se hidrolizó con 10 ml de agua.
Después de la separación de las dos fases, la
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (NaHCO_{3}) y después con una solución
saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron.
El producto de reacción bruto obtenido se
purificó por cromatografía de presión media sobre gel de sílice
utilizando como eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 70/30, para
obtener 0,216 g de
E-3-(2-quinolil)-2-propenoato
de metilo.
Rendimiento: 80%.
Fórmula Bruta: C_{13}H_{11}NO_{2}.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3,85 (s, 3H, OMe); 7,00 (d, J = 14,9 Hz, 1H, H-2');
7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-6); 7,57 (d, J = 8,7 Hz,
1H, H-3); 7,72 (dd, J = 7,2, 8,1 Hz, 1H,
H-7); 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-5);
7,89 (d, J = 16,0 Hz, 1H, H-1'); 8,10 (d, J = 8,5
Hz, H-8); 8,14 (d, J = 8,5 Hz,
H-4).
^{13}C RMN (50 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
51,67 (OMe); 120,12 (C-3); 123,01
(C-2'), 127,11 (C-6); 127,33
(C-5); 127,87 (C-10); 129,67
(C-8); 129,83 (C-7); 136,48
(C-4); 144,11 (C-1' 148,06
(C-9); 152,88 (C-2); 166,74
(C-3').
MS-ESI: 214 (MH^{+}, 100).
IR (cm^{-1}): 1740 (C=O); 1725; 1650; 1595;
1560; 1500; 1435; 1345; 1245; 1195; 1155; 975; 825; 755; 715;
620.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz seco equipado con una barra
magnética y entrada de nitrógeno, se disolvieron 0,2 g (0,93 mmol)
de
E-3-(2-quinolil)-2-propenoato
de metilo obtenido como se ha descrito en el ejemplo 3, en 10 ml de
tolueno anhidro. La solución se enfrió a -78ºC y después se
añadieron gota a gota 1,87 ml (1,87 mmol) de hidruro de
diisobutilaluminio en solución 1 M en tolueno. Después de 2 horas de
agitación, se añadieron 5 ml de metanol, después se dejó que la
solución alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se añadieron
50 ml de acetato de etilo, la hidrólisis continuó durante una noche
y después la solución se filtró sobre celite. El filtrado se extrajo
con acetato de etilo (2 x 25 ml).
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron
con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (NaHCO_{3})
y después con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre
sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron.
El producto de reacción bruto obtenido se
purificó por cromatografía de presión media sobre gel de sílice
utilizando como eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 60/40, para
obtener 0,085 g de
E-3-(2-quinolil)-prop-2-en-1-ol.
Rendimiento: 49%.
Fórmula Bruta: C_{12}H_{11}NO.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4,44 (d, J = 3,9 Hz, 2H, H-3'); 6,87 (dt, J = 16,8,
4,3 Hz, 1H, H-2'); 7,01 (d, J = 16,3 Hz, 1H,
H-1'); 7,44 (m, 2H); 7,67 (m, 2H); 7,57 (m, 2H).
^{13}C RMN (50 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
62,60 (C-3'); 118,90; 126,15; 127,21; 127,40;
128,73; 129,73; 130,11; 136,48; 137,21; 147,67; 155,71.
MS-ESI: 208 (M+Na, 12); 186
(MH^{+}, 100).
IR (cm^{-1}): 3145; 2835; 1650; 1615; 1600;
1560, 1505; 1430; 1370; 1315; 1150; 1120; 1095; 965; 930; 840; 810;
770; 745; 635; 605.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz seco equipado con una barra
magnética y entrada de nitrógeno, se disolvieron 0,2 g (1,27 mmol)
de 2-formilquinoleína en 10 ml de tolueno anhidro. A
esta solución se le añadieron 0,46 g (1,52 mmol) de
(trifenilfosforanilideno)-acetaldehído. La mezcla
se llevó a la temperatura de reflujo con tolueno durante 90 minutos,
después se dejó que la solución alcanzara lentamente la temperatura
ambiente y se hidrolizó con 10 ml de agua. Después de la separación
de las dos fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4
x 50 ml).
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron
con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (NaHCO_{3})
y después con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre
sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron.
El producto de reacción bruto obtenido se
purificó por cromatografía de presión media sobre gel de sílice
utilizando como eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 75/25, para
obtener 0,137 g de
3-(2-quinolil)-propenal.
Rendimiento: 60%.
Fórmula Bruta: C_{12}H_{9}NO.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,13 (ddd, J = 16,2, 7,7, 0,7 Hz, 1H, H-2'); 7,59
(dd, J = 7,0, 7,0 Hz, 1H, H-6); 7,69 (d, J = 8,5 Hz,
1H, H-3); 7,73 (d, J = 16,1 Hz, 1H,
H-1'); 7,76 (dd, J = 7,2, 7,5 Hz, 1H,
H-7); 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-5);
8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-8); 8,22 (d, J = 8,5 Hz,
1H, H-4); 9,86 (dd, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H,
H-3').
^{13}C RMN (50 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
119,85 (C-3); 127,52 (C-5), 127,78
(C-6); 128,11 (C-10); 129,91
(C-8); 130,22 (C-7); 132,54
(C-2'); 136,84 (C-4); 148,28
(C-9); 151,75 (C-1'); .152,84
(C-2); 193,52 (C-3').
MS-ESI: 184 (MH^{+}, 100).
IR (cm^{-1}): 3050; 1670 (C=O); 1630; 1595;
1555; 1500; 1430; 1290; 1125; 1110; 980; 900; 825; 785; 625;
590.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz seco equipado con una barra
magnética y entrada de nitrógeno, se disolvieron 0,8 g (5,51 mmol)
de N-óxido de quinoleína en 15 ml de THF anhidro a 20ºC. Esta
solución se trató con 0,78 ml (6,07 mmol) de cloroformiato de
isobutilo; y la suspensión obtenida se enfrió a -78ºC. Después, se
añadieron gota a gota 11 ml (11 mmol) de una solución 1 M en THF de
bromuro de vinilmagnesio. Después de 90 minutos de agitación a
-78ºC, se dejó
que la solución volviera lentamente a la temperatura ambiente (30 minutos) y después se hidrolizó con 15 ml de agua.
que la solución volviera lentamente a la temperatura ambiente (30 minutos) y después se hidrolizó con 15 ml de agua.
Después de la separación de las dos fases, la
fase acuosa se extrajo con éter dietílico (5 x 50 ml). Las fases
orgánicas se combinaron, el disolvente se evaporó y el residuo se
recuperó con 10 ml de ácido sulfúrico (2 M). La solución ácida se
extrajo con diclorometano (2 x 75 ml) y la fase acuosa se llevó a un
valor de pH = 9 con la ayuda de una solución saturada de
K_{2}CO_{3} y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50
ml).
Las fases orgánicas resultantes de la extracción
ácida se combinaron, se lavaron con una solución saturada de
K_{2}CO_{3} y después con una solución saturada de NaCl, se
secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron.
Las fases orgánicas resultantes de la extracción
básica se lavaron con una solución saturada de NaCI, se secaron
sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron.
Los dos productos de reacción brutos se
combinaron y se purificaron por cromatografía de presión media sobre
gel de sílice utilizando como eluyente: ciclohexano/acetato de
etilo: 95/ 5, para obtener 0,126 g de
(2-quinolil)-etileno.
Rendimiento: 82%.
Fórmula Bruta: C_{11}H_{9}N.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
5,66 (d, J = 10,9 Hz, 1H, H-2'a); 6,27 (d, J =17,7
Hz, 1H, H-2'b); 7,04 (dd, J = 17,7, 11,1 Hz, 1H,
H-1'); 7,49 (t, J = 7,2 Hz, 1 H,
H-6); 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H,
H-3); 7,69 (dd, J = 7,2, 8,1 Hz, 1 H,
H-7); 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-5);
8,06 (d, J = 9,8 Hz, 1H, H-8); 8,11 (d, J = 8,0 Hz,
1H, H-4).
^{13}C RMN (50 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
118,24 (C-3); 119,66 (C-2'), 126,17
(C-6); 127,11 (C-10); 127,32
(C-5); 129,22 (C-8); 129,46
(C-7); 136,17 (C-4); 137,87
(C-1'); 147,93 (C-9); 155,96
(C-2).
IR (cm^{-1}):1615; 1595; 1555; 1505; 1425;
1310; 1140; 1120; 1015; 990; 925; 830; 760; 715; 730; 615.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz seco equipado con una barra
magnética y entrada de nitrógeno, se pusieron 4,90 g (12,7 mmol) de
bromuro de propiltrifenilfosfonio en suspensión en 15 ml de tolueno
anhidro a 0ºC y después se añadieron 1,71 g (15,2 mmol) de
terc-butanolato potásico (tBuOK). Después de 15 minutos de
agitación, se añadió una solución a 0ºC que contenía 1 g (6,36 mol)
de 2-formilquinoleína en 10 ml de tetrahidrofurano
anhidro. Le mezcla de reacción se llevó a la temperatura de reflujo
del tolueno durante 90 minutos y después se dejó que la solución
alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se hidrolizó con 20
ml de agua.
Después de la separación de las dos fases, la
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml).
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron
con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (NaHCO_{3})
y después con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre
sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron.
El producto de reacción bruto obtenido se
purificó por cromatografía de presión media sobre gel de sílice
utilizando como eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 92/8, para
obtener 0,674 g de
E-1-(2-quinolil)-buteno.
Rendimiento: 58%.
Fórmula Bruta: C_{13}H_{13}N.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-4'); 2,36 (dqd, J = 7,5,
6,3, 1,5 Hz, 1H, H-3'); 6,72 (dt, J = 15,9, 1,5 Hz,
1H, H-1'); 6,88 (dd, J = 15,9, 6,3 Hz, 1H,
H-2'); 7,45 (ddd, J = 6,9, 6,9, 1,2 Hz, 1H,
H-6); 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H-3);
7,66 (ddd, J = 6,9, 6,9, 1,5 Hz, 1H, H-7); 7,74 (dd,
J = 8,01, 1,3 Hz, 1H, H-5); 8,03 (dd, J = 9,4 Hz,
1H, H-8); 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H,
H-4).
^{13}C RMN (50 MHz,
CDCl_{3})-\delta ppm: 12,90
(C-4'); 25,80 (C-3'); 118,46
(C-3); 125,54 (C-6); 126,90
(C-10); 127,18 (C-5); 128,88
(C-8); 129,21 (C-7); 129,92
(C-1'); 135,84 (C-4); 139,00
(C-2'); 147,87 (C-9); 156,30
(C-2).
MS-ESI: 184 (MH^{+}, 100).
IR(cm^{-1}): 2965; 1650; 1615; 1595;
1555; 1505; 1460; 1425; 1315; 1115; 965; 855; 815; 750; 620.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz seco equipado con una barra
magnética y entrada de nitrógeno, se disolvieron 0,2 g (6,38 x
10^{-4} mol) de
1,1-dibromo-2-(2-quinolil)eteno
obtenido a partir de 2-formilquinoleína,
tetrabromocarbono (CBr_{4}), trifenilfosfina (PPh_{3}) (Ramirez
y col., J. Am. Chem. Soc., 1962, 84: 1745) y 11,28 mg (3,19 x
10^{-5} mol, 5% en moles) de triacétilacetonato de hierro
(Fe(acac)_{3}) en 3 ml de THF anhidro y 3 ml de
N-metilpirrolidinona (NMP) anhidra a -10ºC. A esta
solución se le añadieron gota a gota 0,39 ml (7,02 x 10^{-4} mol)
de una solución 1,8 M de bromuro de isopropilmagnesio en THF.
Después de 30 minutos de agitación, la reacción se hidrolizó con 10
ml de agua y se dejó que la solución volviera
a la temperatura ambiente. Después, las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 30 ml).
a la temperatura ambiente. Después, las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 30 ml).
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron
con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (NaHCO_{3})
y después con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre
sulfato de magnesio (MgSO_{4}) se filtraron y se concentraron.
El producto de reacción bruto obtenido se
purificó por cromatografía de presión media sobre gel de sílice
utilizando como eluyente: hexano/acetato de etilo: 92/8, para
obtener 0,125 g de
E-1-bromo-2-(2-quinolil)-eteno.
Rendimiento: 84%.
Fórmula Bruta: C_{11}H_{8}NBr
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,36 (d, J = 8,37 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 15,9 Hz, 1H); 7,50 (d, J =
13,7 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 3,55 Hz, 1H); 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1 H);
7,76 (d, J = 8,11 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,10 (d, J =
8,4 Hz, 1 H).
^{13}C RMN (50 MHz,
CDCl_{3})-\delta ppm: 114,14
(C-2'); 119,24 (C-3);
126,51(C-6); 126,75 (C-5);
127,51(C-10); 129,35 (C-8);
129,97 (C-7); 136,71 (C-4); 137,53
(C-1'); 147,06 (C-9); 154
(C-2).
MS-ESI: 236 (MH^{+}, 100); 234
(MH^{+}, 78).
IR (cm^{-1}): 3055; 1605; 1590; 1550; 1500;
1425; 1305; 1140; 1115; 935; 835; 800; 775; 745; 620; 575.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad biológica antiprotozoos de las
quinoleínas sustituidas se ha demostrado en:
\bullet amastigotos de Leishmania
amazonensis (referencia OMS: MPRO/BR/1972/M1841), de
Leishmania donovani (MHOM/ET/67/L82) y de Leishmania
infantum (MHOM/MA(BE)67 y IPZ229/1/89);
\bullet amastigotos de Trypanosoma
cruzi (cepa Tulahuen) y formas circulantes de Trypanosoma
brucei (cepa S427).
Su actividad antirretroviral, a su vez se ha
demostrado en células CEM4fx infectadas por el clon molecular
pLN4-3 del virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH-1).
Las quinoleínas sustituidas cuya actividad
biológica se ha ensayado se representan en la Tabla I a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
La cepa de Leishmania amazonensis se
mantiene mediante pasos sucesivos en ratones "nude"
(nu/nu). Los amastigotos se aíslan a partir de las lesiones
desarrolladas a nivel de las almohadillas plantares y se purifican
de acuerdo con el procedimiento descrito por Antoine y col.
(Parasitology, 1989, 99: 1).
\newpage
Los macrófagos, que servirán de células
hospedadoras para las leishmanias, se obtienen después de la
multiplicación y diferenciación de precursores medulares de ratones
BALB/c. Este cultivo se realiza en presencia del sobrenadante de
une línea condicionada de fibroblastos L-929 fuente
del "Macrófago Colony Stimulating Factor". Después de 5
días de cultivo en soporte hidrófobo, los macrófagos adherentes se
recuperan y después se reparten en placas de 96 pocillos de fondo
plano para cultivo celular a razón de 4 \cdot 10^{4} macrófagos
por pocillo. A continuación los macrófagos se infectan con
amastigotos purificados (4 parásitos por macrófago) y se incuban a
34ºC durante 24 horas para permitir el desarrollo de las vacuolas
parasitóforas y la multiplicación de los parásitos. En estas
condiciones, más del 95% de los macrófagos se infectan.
Las soluciones de las quinoleínas sustituidas a
ensayar se preparan en DMSO antes de añadirlas, a diferentes
concentraciones, a los cultivos de macrófagos infectados. Se han
utilizado diluciones seriadas en base 2 a partir de 100 mg/ml hasta
6 ng/ml y la concentración final en DMSO, que es en todos los casos
del 0,1%, se ha mostrado no tóxica frente a los macrófagos.
La determinación de la actividad leishmanicida
de las quinoleínas se realiza 30 horas después de la adición de las
soluciones de quinoleínas sustituidas. Se basa en la disminución más
o menos acusada, incluso completa, por un lado, del tamaño de las
vacuolas parasitóforas y, por otro lado, del número de amastigotos
intracelulares vivos. De este modo
se determina, para cada quinoleína sustituida ensayada, la concentración que inhibe el 100% de los parásitos (IC_{100}).
se determina, para cada quinoleína sustituida ensayada, la concentración que inhibe el 100% de los parásitos (IC_{100}).
\vskip1.000000\baselineskip
Las cepas Leishmania donovani y Leishmania
infantum se mantienen mediante pasos sucesivos en hámsteres
dorados. Los amastigotos se aíslan a partir de bazos de los
hámsteres infectados, y se ponen en contacto con macrófagos
purificados.
Veinticuatro horas después de la inyección
intraperitoneal de una solución de almidón al 2% a ratones Balb/c,
los macrófagos peritoneales de estos ratones se recogen, se lavan en
PBS de Dulbecco y después se reparten en cámaras de cultivo Labtek®
a razón de 4 \cdot 10^{4} células por 100 ml por pocillo en
medio RPMI-1640 suplementado con SVF al 10% y
antibióticos. Después de 24 horas a 37ºC en atmósfera húmeda (5% de
CO_{2}) los macrófagos se ponen en contacto con amastigotos
purificados (3 parásitos por macrófago) en un volumen final de 200
ml durante 4 horas. A continuación se retira el medio para eliminar
los parásitos extracelulares y se sustituye con 100 ml de medio
recién preparado.
Veinticuatro horas después del comienzo de la
infección, se añaden las soluciones de quinoleínas sustituidas
preparadas como se describe en el párrafo a) anteriormente y la
actividad leishmanicida se determina al cabo de 48 horas por
recuento del número de de parásitos que siguen vivos en las células
fijadas y teñidas con Giemsa De este modo se determina, para cada
quinoleína sustituida ensayada, la concentración que inhibe el 50%
de los parásitos (IC_{50}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogen macrófagos peritoneales de ratones
Balb/c, se lavan en PBS-Dulbecco y después se
reparten en placas de 96 pocillos a razón de 3 \cdot 10^{4}
células por 100 ml y por pocillo en medio RPMI-1640
suplementado con SVF al 10% y antibióticos.
Después de 24 horas a 37ºC, se añaden 10^{5}
tripomastigotos con diluciones seriadas en base 2 de las diferentes
quinoleínas sustituidas. Los cultivos se incuban a continuación a
37ºC durante 4 días en atmósfera húmeda (5% de
CO_{2}-aire 95%). Después de fijación, después de
la tinción con Giemsa, la actividad antiparasítica se evalúa
mediante el recuento de los tripomastigotos extracelulares y de los
amastigotos intracelulares. De este modo se determina, para cada
quinoleína sustituida ensayada, la concentración que inhibe el 50%
de los parásitos (IC_{50}).
\vskip1.000000\baselineskip
Las formas circulantes de Trypanosoma
brucei se cultivan en medio MEM (medio mínimo esencial;
GIBCO-BRL, Nº 072-1100) con adición
de sales de Earle y suplementado con 1 mg/ml de glucosa, 2,2 mg/ml
de NaHCO_{3}, HEPES 10 mM, piruvato de sodio 2 mM,
2-mercaptoetanol 0,2 mM, hipoxantina 0,1 mM y 15% de
suero de caballo inactivado.
Los cultivos se mantienen a 37ºC en placas de 24
pocillos en atmósfera húmeda (5% de CO_{2}-95% de
aire) y los pasos se realizan cada 2 o 3 días a una densidad de
10^{3} a 10^{5} tripomastigotos por ml. La actividad de las
quinoleínas sustituidas se ensaya por triplicado en placas de 96
pocillos en las que 10^{3} parásitos procedentes de une fase de
crecimiento exponencial se reparten por pocillo, en presencia de las
diferentes soluciones de quinoleínas sustituidas en un volumen
final de 200 ml. Después de 48 horas de cultivo, la actividad
tripanocida se evalúa mediante recuento en la cámara de Neubauer del
número de parásitos vivos por pocillo. De este modo se determina,
para cada quinoleína sustituida ensayada, la concentración que
inhibe el 50% de los parásitos (IC_{50}).
\newpage
Se infectan células CEM4fx de novo con el
clon molecular pLN4-3 del VIH-1 y se
tratan simultáneamente con las quinoleínas sustituidas a ensayar
previamente disueltas en DMSO. El virus se multiplica durante tres
días, después se detecta la presencia de viriones infecciosos en el
sobrenadante de cultivo (medio RPMI) reinfectando células llamadas
P4 que poseen un gen informador que se expresa cunado son infectadas
por el virus. La carga viral se cuantifica después de 72 horas de
cultivo por dos métodos: estimación de la carga viral por infección
de células HeLa-\betagal CD_{4}^{+} y la
determinación de la cantidad de proteína viral p24 por un ensayo
ELISA.
Por otro lado, la citotoxicidad de las
quinoleínas frente a las células hospedadoras se mide mediante un
ensayo de biotransformación del MTT [bromuro de
3-(4,(-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio].
Todos los ensayos se realizan por triplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos con las quinoleínas
sustituidas, representadas por los Nº 1, 2, 4, 6 a 11, 13 a 20, 23
a 34, 37 y 38 en la Tabla I, se presentan en la Tabla II a
continuación en lo que se refiere a su actividad sobre los
amastigotos de Leishmania amazonensis, de Leishmania
donovani y de Leishmania infantum, así como su
citotoxicidad frente a macrófagos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se considera que un compuesto presenta una
actividad interesante sobre los amastigotos de Leishmania
amazonensis cuando presenta una CI_{100} inferior o igual a
25 mg/ml. Por otro lado, se considera que presenta una actividad
interesante sobre los amastigotos de Leishmania donovani y
infantum cuando presenta una CI_{50} inferior o igual a 12,5
mg/ml.
Los resultados obtenidos con las quinoleínas
sustituidas, representadas por los Nº 2, 6, 9 a 11, 13, 15, 17, 18,
20 a 23, 25, 28, 29 y 34 a 37 en la Tabla I, se presentan en la
Tabla III a continuación en lo que se refiere a su actividad sobre
los amastigotos de Trypanosoma cruzi y las formas circulantes
de Trypanosoma brucei.
Se considera que un compuesto presenta una
actividad interesante sobre los amastigotos de Trypanosoma
cruzi cuando presenta una CI_{50} inferior o igual a 20 mM.
Por otro lado, se considera que presenta una actividad interesante
sobre las formas circulantes de Trypanosoma brucei cuando
presenta una CI_{50} inferior o igual a 5 mM.
Los resultados obtenidos con las quinoleínas
sustituidas, representadas por los Nº 9, 20 y 26 en la Tabla I, se
presentan en la Tabla IV a continuación en lo que se refiere a su
citotoxicidad frente a células CEM4fx y su actividad sobre la
replicación del VIH-1 en estas células.
Como muestran las Tablas II y III, la actividad
antiprotozoos de las quinoleínas sustituidas varía, en la mayoría
de los casos, en función de las especificidades de los parásitos,
incluso de las cepas, sobre las que se ensayan. De este modo, por
ejemplo, la quinoleína representada por el Nº 23 presenta una
actividad marcada sobre Leishmania amazonensis, Leishmania
donovani y sobre la cepa IPZ229/1/89 de Leishmania
infantum, mientras que su actividad se muestra mucho menos
interesante sobre la cepa MHOM/MA(BE)67 de
Leishmania infantum, así como sobre Trypanosoma cruzi y
Trypanosoma brucei.
Análogamente, la quinoleína sustituida
representada por el Nº 25 muestra una actividad interesante sobre
Leishmania amazonensis, Trypanosoma cruzi y Trypanosoma
brucei, mientras que parece menos activa sobre Leishmania
infantum.
Además, el especialista en la técnica
seleccionará, en función de los parásitos responsables de la
co-infección que desee tratar, la quinoleína
sustituida que le parezca más apropiada. También podrá asociar dos o
más quinoleínas sustituidas diferentes para optimizar la respuesta
terapéutica o para ensanchar es espectro de acción terapéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los animales de experimentación son ratones
Balb/c de 18-24 g machos o hembras de
aproximadamente 6-8 semanas de edad, criados a
continuación para la reproducción en el animalario del Instituto de
Investigaciones de Ciencias de la Salud (IICS), Asuncion, Paraguay.
Se emplean hámsteres dorados (Mesocricetus auratus) para el
mantenimiento de las cepas y como reservas de parásitos L.
amazonensis.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ratones Balb/c se infectan con parásitos en
fase amastigoto de Leishmania amazonensis de la cepa de
referencia IFLA/BR/67/PH8 por vía subcutánea a nivel de la
almohadilla ventral de la pata trasera derecha, quedando la pata
izquierda como control. La cantidad de amastigotos inoculada es de 2
x 10^{6} amastigotos en 50 ml de solución salina fosfatada (PBS)
para L. amazonensis.
\vskip1.000000\baselineskip
Los tratamientos comienzan una vez que la
infección está bien establecida, es decir en general 5 a 6 semanas
después de la inoculación de los amastigotos de L.
amazonensis. El medicamento de referencia seleccionado es
Glucantime® o antimoniato de meglumina de Aventis (Francia).
Los tratamientos se realizan de la siguiente
manera (8 ratones por grupo):
- se administra Glucantime® por vía subcutánea a
la concentración de 100 mg/kg o 28 mg de Sb^{v}/kg a razón de une
inyección diaria durante 15 días.
- las quinoleínas se administran por vía oral a
25 mg/kg/día durante 15 días, en dos veces, por la mañana y al
mediodía,
Las quinoleínas o el antimoniato de
N-metil glucamina (Glucantime®) se disuelven en una
gota de Tween 80 complementada con solución salina fosfatada para
obtener la concentración deseada, a continuación se administran 50
ml de la solución obtenida. Los ratones de control no tratados
reciben 50 ml de una solución de Tween 80 con PBS.
Medición de la lesión: Los diámetros de las
lesiones de la pata infectada y de la pata de control se miden con
ayuda de un micrómetro graduado a 1/10 mm una vez por semana durante
el transcurso del experimento. Las primeras mediciones comienzan 48
horas antes de la inoculación de los parásitos. El cálculo de la
diferencia de las dos mediciones da el grosor de la lesión.
Numeración de las formas amastigotos en la
lesión: Después de la interrupción de los tratamientos, los animales
se sacrifican, después las lesiones se recogen en una placa de
Petri, se pesan, se cortan en pedazos y se trituran con ayuda de un
triturador de Potter de 10 ml con 5 ml de medio de cultivo RPMI
(Rosewall Park Medecine Institute, USA, Gibco). Los 5 ml de puré
obtenidos se centrifugan dos veces. La capa que contiene los
amastigotos se somete a un recuento del número de parásitos con
ayuda de une cámara de Neubauer. Se realizan cinco enumeraciones
sobre cada capa de amastigotos. El número de formas de amastigotos
se determina con ayuda de la fórmula de Stauber que tiene en cuenta
el peso de la lesión:
A/N x P x
coeficiente de la cámara de
Neubauer
A = número de amastigotos, N = número de núcleos
P = peso de la lesión
Los resultados se expresan mediante el cálculo
de la media aritmética de los diámetros de las lesiones medidos una
vez por semana, y al final del protocolo después del sacrificio de
los ratones, de los pesos de las lesiones y del número de
amastigotos. Se emplea un ensayo de Student
(ensayo-t) para el análisis estadístico de todos
los datos. La comparación se realiza entre grupos "de control"
con un grupo "de tratamiento" por parejas. La obtención de un
valor de P < 0,05 se considera estadísticamente
significativa.
La figura 1 ilustra el efecto de los
tratamientos con Glucantime (28 mg de Sb^{v}/kg/día) administrado
por vía subcutánea,
E-1-(2-quinolil)-buteno
(6) y
E-3-(2-quinolil)-2-propenato
de metilo (23) administrados por vía oral a 25 mg/kg/día durante 15
días en ratones Balb/c infectados (n = 8) con L.
amazonensis
La tabla V resume el efecto de los tratamientos
con Glucantime,
E-1-(2-quinolil)-buteno
(6) y
E-3-(2-quinolil)-2-propenato
de metilo (23) sobre ratones Balb/c infectados (n = 8) con
L. amazonensis
Los animales de experimentación son ratones
Balb/c de 18-24 g machos o hembras de
aproximadamente 6-8 semanas de edad criados en el
animalario del Instituto de Investigaciones de Ciencias de la Salud,
Asuncion (Paraguay). Les ratones Balb/c se infectan con parásitos
en fase promastigoto de Leishmania infantum (Referencia:
MHOM/FR/ 91/LEM2259V), una cepa aislada de un paciente portador de
SIDA. Esta cepa se mantiene en el medio de cultivo
Schneider'drosophila (Gibco, USA) suplementado con suero fetal
bovino al 20%. Los promastigotos infecciosos se cultivan durante 7
días y después se cuentan. A continuación se infecta cada ratón por
vía intravenosa con 0,2 ml de medio de cultivo que contenía
10^{7} promastigotos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ratones infectados se reparten al azar en
varios grupos de 8 ratones, después se tratan una semana después de
la infección parasítica de la siguiente manera:
- se administra Glucantime® por vía subcutánea a
100 mg/kg/día o 28 mg de Sb^{v}/kg/día a razón de una inyección
diaria durante 10 días .
- las quinoleínas se administran por vía oral a
25 mg/kg/día durante 10 días, repartidas en dos veces, por la mañana
y al mediodía.
Las quinoleínas o el antimoniato de
N-metil glucamina (Glucantime®) se disuelven en una
gota de Tween 80 suplementada con una solución salina fosfatada
(PBS) para obtener la concentración deseada, se administran 50 ml de
la solución obtenida. Los ratones de control no tratados reciben 50
ml de una solución de Tween 80 con PBS.
\vskip1.000000\baselineskip
Numeración de las formes amastigotos en el
hígado y el bazo.
Después de la interrupción de los tratamientos y
del sacrificio de los animales, las vísceras, hígado y bazo, se
pesan y se recogen en una placa de Petri. Con cada órgano se procede
a varias deposiciones en una lámina de vidrio desinfectadas que, se
fijan y después se tiñen con la técnica de
May-Grünwald-Giemsa, que permite
determinar el número de formas amastigoto para 500 células con
núcleo. A continuación, los órganos se cortan en pedazos y se
trituran con ayuda de un triturado de Potter de10 ml con 5ml de
medio de cultivo RPMI. Los 5 ml de puré obtenidos se centrifugan
dos veces. La capa que contiene los amastigotos se somete a un
recuento del número de parásitos con ayuda de una cámara de
Neubauer. Se realizan cinco enumeraciones sobre cada capa de
amastigotos. El número de formas amastigoto se determina con ayuda
de la fórmula de Stauber que tienen en cuenta el peso del órgano
recuperado:
A/N x P x
coeficiente de la cámara de
Neubauer
A = número de amastigotos, N = número de núcleos
P = peso de la lesión
Se emplea un ensayo de Student
(ensayo-t) para el análisis estadístico de todos los
datos. La comparación se realiza entre grupo "de control" con
un grupo "de tratamiento" por parejas. La obtención de un valor
de P < 0,05 se considera estadísticamente significativa.
Los resultados se expresan en la tabla VI.
La tabla VI ilustra la eficacia de
3-(2-quinolil)-propenal (9), de
1-(2-quinolil)-acetileno (1), de
E-3-(2-que-nolil)-2-propenoato
de metilo (23) y de Glucantime sobre ratones Balb/c (n = 8)
infectados con Leishmania infantum.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no
forma parte del documento de patente Europea. Aunque se ha tenido
gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden
excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a
este respecto.
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Claims (13)
1. Utilización de al menos una quinoleína de
acuerdo con la fórmula general (I):
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, con la condición, sin embargo, de que
R_{1} y R_{2} no sean los dos un átomo de hidrógeno, para la
preparación de un medicamento para tratar
co-infecciones por protozoos y
retrovirus.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, en la que R_{1} es distinto de un átomo de hidrógeno.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en la que R_{1} representa un grupo
alquenilo o alquinilo con o sin sustituyentes.
4. Utilización de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que:
- -
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
5. Utilización de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que R_{1} representa un
grupo alquenilo o alquinilo de C_{2} a C_{7} sustituido con
varios átomos de halógeno, particularmente cloro, bromo o flúor.
6. Utilización de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el medicamento está
destinado al tratamiento de una coinfección inducida por uno o
varios protozoos que pertenecen a los géneros Leishmania,
Trypanosoma, Plasmodium, Toxoplasma, Pneumocystis y Schistosomia
y por un retrovirus del tipo VIH o HTLV-1.
7. Utilización de acuerdo con la reivindicación
6, en la que el medicamento está destinado al tratamiento de una
coinfección de LeishmanialHIV.
8. Quinoleína según la fórmula general (I) de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \quad
- entonces R_{2}, que puede estar en la posición 3, 6 u 8 del anillo de quinoleína, representa un grupo alcoxi de C_{1} a C_{7}, amina, alquilamida C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2} a C_{7} sustituido con uno o varios grupos alcoxi de C_{1} a C_{7} o incluso un grupo alquinilo de C_{2} a C_{10}, sustituido con un grupo heteroarilo;
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- un radical 2-piridilo
- \quad
- entonces R_{2}, que puede estar en la posición 3, 6 u 8 del anillo de quinoleína, representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, formilo, carboxilo, alquilo de C_{1} a C_{7}, alcoxi de C_{1} a C_{7}, amina, alquilamida C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2} a C_{7} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alcoxi de C_{1} a C_{7} o incluso un grupo alquinilo de C_{2} a C_{10}, estando este último opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo;
- -
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \quad
- entonces R_{2}, que puede estar en la posición 3, 6 u 8 del anillo de quinoleína, representa un grupo seleccionado entre un alcoxi de C_{1} a C_{7}, una amina, un alquilamida C_{1}-C_{10}, un alquenilo de C_{2} a C_{7} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alcoxi de C_{1} a C_{7} o incluso un grupo alquinilo de C_{2} a C_{10} sustituido con un grupo heteroarilo;
- -
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \quad
- entonces R_{2}, que puede estar en la posición 3, 6 u 8 del anillo de quinoleína, representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxilo, formilo, carboxilo, alquilo de C_{1} a C_{7}, alcoxi de C_{1} a C_{7}, amina, alquilamida C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2} a C_{7} opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alcoxi de C_{1} a C_{7} o incluso un grupo alquinilo de C_{2} a C_{10}, estando este último opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con la condición, sin embargo, de que R_{1} y R_{2} no sean los dos un átomo de hidrógeno, para la utilización como medicamentos.
9. Quinoleína de acuerdo con la reivindicación
8, caracterizada porque R_{1} representa un grupo alquenilo
o alquinilo con o sin sustituyentes.
10. Quinoleína de acuerdo con la reivindicación
8 o la reivindicación 9, caracterizada porque:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
entonces R_{2} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de C_{1} a
C_{7}.
11. Quinoleína de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque R_{1}
representa un grupo alquenilo o alquinilo de C_{2} a C_{7}
sustituido con varios átomos de halógeno, en particular cloro, bromo
o flúor.
12. Quinoleína, caracterizada porque
responde a la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1
en la que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- un grupo hidroxilo en la posición 8 del anillo de quinoleína;
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
13. Composición farmacéutica,
caracterizada porque contiene, como principio activo, al
menos una quinoleína de acuerdo con la reivindicación 12.
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