ES2288664T3 - Uso de composiciones microbicidas que comprenden 2-metil-4-isotiazolin-3-ona. - Google Patents

Uso de composiciones microbicidas que comprenden 2-metil-4-isotiazolin-3-ona. Download PDF

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Abstract

Una composición microbicida que comprende: (a) 2-metil-4-isotiazolin-3-ona; (b) 2, 2''-ditiobis(N-metilbenzamida); en la que la proporción ponderal de dicha 2-metil-4-isotiazolin-3-ona a dicha 2, 2''-ditiobis(N-metilbenzamida) es de 375: 1 a 1:20; y en la que la composición comprende de cero o hasta el 3% de 3-isotiazolona halogenada en base al peso combinado de 2-metil-4-isotiazolin-3-ona y 3-isotiazolona halogenada.

Description

Uso de composiciones microbicidas que comprenden 2-metil-4-isotiazolin-3-ona.
Esta invención se refiere a una combinación de microbicidas seleccionados que tienen mayor actividad que la que se observaría para los microbicidas individuales.
En algunos casos, los microbicidas comerciales no pueden proporcionar un control eficaz de los microorganismos, incluso a elevadas concentraciones de uso, debido a la débil actividad contra ciertos tipos de microorganismos, por ejemplo, aquellos resistentes a algunos microbicidas. Las combinaciones de diferentes microbicidas algunas veces se usan para proporcionar un control global de microorganismos en un entorno de uso final particular. Por ejemplo, se describe una combinación de 2-metilisotiazolin-3-ona y 1,2-bencisotiazolin-3-ona en la Patente de Estados Unidos Nº 6.361.788, y en la JP kokai 2001-302418. Sin embargo, existe una necesidad de combinaciones adicionales de microbicidas que tengan actividad potenciada contra diversas cepas de microorganismos para proporcionar un control eficaz de los microorganismos que sea tanto rápido como duradero. El problema abordado por esta invención es proporcionar dichas combinaciones adicionales de microbicidas.
La presente invención es como se expone en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere a una composición microbicida que comprende: (a) 2-metil-4-isotiazolin-3-ona; y (b) 2,2'-ditiobis(N-metilbenzamida), en la que la proporción ponderal de dicha 2-metil-4-isotiazolin-3-ona a dicha 2,2'-ditiobis(N-metilbenzamida) es de 375:1 a 1:20; y en la que la composición comprende de cero hasta el 3% de 3-isotiazolona halogenada en base al peso combinado de 2-metil-4-isotiazolin-3-ona y 3-isotiazolona halogenada.
Descripción detallada de la invención
"DTBMA" es 2,2'-ditiobis(N-metilbenzamida), que tiene la siguiente estructura
1
"MI" es 2-metil-4-isotiazolin-3-ona, también mencionada por el nombre 2-metil-3-isotiazolona.
Como se usa en este documento, los siguientes términos tienen las definiciones denominadas, salvo que el contexto indique claramente otra cosa. El término "microbicida" se refiere a un compuesto capaz de inhibir el crecimiento de o controlar el crecimiento de microorganismos en un sitio; los microbicidas incluyen bactericidas, fungicidas y alguicidas. El término "microorganismo" incluye, por ejemplo, hongos (tales como levaduras y mohos), bacterias y algas. El término "sitio" se refiere a un sistema industrial o producto sujeto a contaminación por microorganismos. Las siguientes abreviaturas se usan en toda esta memoria descriptiva: ppm = partes por millón en peso (peso/peso), ml = mililitro, ATCC = American Type Culture Collection, y MIC = concentración inhibidora mínima. Salvo que se especifique de otro modo, las temperaturas son en grados centígrados (ºC), y las referencias a porcentajes (%) son en peso. "Libre de sal " significa que la composición contiene cero o hasta el 0,5%, preferiblemente cero o hasta el 0,1%, y más preferiblemente cero o hasta el 0,01%, de sal metálica, en base al peso de la composición.
Se ha descubierto inesperadamente que las composiciones de la presente invención proporcionan eficacia microbicida potenciada a un nivel de ingrediente activo combinado inferior al de los microbicidas individuales. Las composiciones microbicidas de la presente invención están sustancialmente libres de 3-isotiazolona halogenada; es decir, puede estar presente cero o hasta el 3%, preferiblemente cero o hasta el 1% y más preferiblemente cero o hasta el 0,5%, de 3-isotiazolona halogenada, en base al peso combinado de 3-isotiazolona halogenada y 2-metil-3-isotiazolona. Las composiciones microbicidas que dependen de la presencia de 3-isotiazolona halogenada son susceptibles a degradación química y pueden requerir componentes estabilizadores adicionales, tales como los estabilizadores de sales metálicas mencionados anteriormente; los estabilizadores salinos a veces crean propiedades inaceptables en las formulaciones acabadas. Por esta razón es deseable proporcionar formulaciones microbicidas sustancialmente libres de 3-isotiazolona halogenada, pero que aún proporcionen el grado de protección antimicrobiana proporcionada por las 3-isotiazolonas halogenadas; de modo que las composiciones microbicidas de la presente invención se basen en 2-metil-3-isotiazolona, que no requiere estabilizadores metálicos.
La proporción ponderal de 2-metil-4-isotiazolin-3-ona a 2,2'-ditiobis(N-metilbenzamida) es de 375:1 a 1:20, más preferiblemente de 100:1 a 1:20.
MI puede usarse en las mezclas sinérgicas "como tales" o primero puede formularse con un disolvente o un vehículo sólido. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua; glicoles, tales como etilenglicol, propilenglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, polietilenglicol, y polipropilenglicol; éteres de glicol; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, fenetil-alcohol y fenoxipropanol; cetonas, tales como acetona y metil-etil-cetona; ésteres, tales como acetato de etilo, acetato de butilo, citrato de triacetilo, y triacetato de glicerol; carbonatos, tales como carbonato de propileno y carbonato de dimetilo; y mezclas de los mismos. Se prefiere que el disolvente se seleccione entre agua, glicoles, éteres de glicol, ésteres y mezclas de los mismos. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, ciclodextrina, sílices, tierra de diatomeas, ceras, materiales celulósicos y carbón vegetal. Se prefiere que el primer microbicida se formule en agua.
Cuando el componente DTBMA que tiene baja solubilidad en agua se formula en un disolvente, la formulación puede contener opcionalmente tensioactivos. Cuando dichas formulaciones contienen tensioactivos, generalmente están en forma de concentrados de emulsión, emulsiones, microconcentrados de emulsión, o microemulsiones. Los concentrados de emulsión forman emulsiones después de la adición de una cantidad suficiente de agua. Los microconcentrados de emulsión forman microemulsiones después de la adición de una cantidad suficiente de agua. Dichos concentrados y microconcentrados de emulsión son generalmente conocidos en la técnica; se prefiere que dichas formulaciones estén libres de tensioactivos. La Patente de Estados Unidos Nº 5.444.078 puede consultarse para detalles generales y específicos adicionales sobre la preparación de diversas microemulsiones y microconcentrados de emulsión.
El componente DTBMA que tiene baja solubilidad en agua también puede formularse en forma de una dispersión. El componente disolvente de la dispersión puede ser un disolvente orgánico o agua, preferiblemente agua. Dichas dispersiones pueden contener adyuvantes, por ejemplo, co-disolventes, espesantes, agentes anti-congelación, dispersantes, cargas, pigmentos, tensioactivos, estabilizadores, inhibidores de costras y aditivos anti-corrosión.
Puede usarse cualquier formulación de MI con cualquier formulación de DTBMA en las mezclas sinérgicas de la presente invención. Cuando ambos componentes microbicidas se formulan cada uno primero con un disolvente, el disolvente usado para MI puede ser igual o diferente del disolvente usado para formular DTBMA. Se prefiere que los dos disolventes sean miscibles. En la alternativa, los microbicidas pueden combinarse directamente y después añadirse un disolvente a la mezcla.
Los especialistas en la técnica reconocerán que el componente MI y DTBMA de la presente invención pueden añadirse a un sitio secuencialmente, simultáneamente, o pueden combinarse antes de añadirse al sitio. Se prefiere que el componente MI y DTBMA se añadan a un sitio simultáneamente o se combinen antes de añadirse al sitio. Cuando los microbicidas se combinan antes de añadirse a un sitio, dicha combinación puede contener opcionalmente adyuvantes, tales como, por ejemplo, disolventes, espesantes, agentes anti-congelación, colorantes, secuestrantes (tales como ácido etilendiamina-tetraacético, ácido etilendiaminadisuccínico, ácido iminodisuccínico y sales de los mismos), dispersantes, tensioactivos, estabilizadores, inhibidores de costras y aditivos anti-corrosión.
Las composiciones microbicidas de la presente invención pueden usarse para inhibir el crecimiento de microorganismos introduciendo una cantidad microbicidamente eficaz de las composiciones sobre, dentro, o en un sitio sujeto a ataque microbiano. Los sitios adecuados incluyen, por ejemplo: torres de refrigeración; purificadores de aire; calderas; pastas minerales; tratamiento de aguas residuales; fuentes ornamentales; filtración por ósmosis inversa; ultrafiltración; agua de lastre; condensadores de evaporación; intercambiadores de calor; fluidos del procesado de pulpa o papel; plásticos; emulsiones; dispersiones; pinturas; látex; revestimientos, tales como barnices; productos de construcción, tales como colas, masillas, y sellantes; adhesivos de construcción, tales como adhesivos cerámicos, adhesivos de refuerzo de moquetas, y adhesivos de laminado; adhesivos industriales o para el consumidor; compuestos químicos fotográficos; fluidos de impresión; productos del hogar, tales como limpiadores del baño y la cocina; cosméticos; artículos de aseo; champúes; jabones; detergentes; limpiadores industriales; ceras para el suelo; agua de aclarado de lavandería; fluidos del trabajo del metal; lubricantes de transportadores; fluidos hidráulicos; cuero y productos de cuero; textiles; productos textiles; madera y productos de madera, tales como contrachapado, aglomerado, tablero prensado, vigas laminadas, tablero de hilo orientado, y tablero de partículas; fluidos del procesamiento del petróleo; fuel; fluidos de yacimientos petrolíferos, tales como agua de inyección, fluidos de fractura, y lodos de perforación; conservación de adyuvantes de agricultura; conservación de tensioactivos; dispositivos médicos; conservación de reactivos de diagnóstico; conservación de alimentos, tales como envoltorios de plástico o papel para alimentos; piscinas; y
balnearios.
Preferiblemente, las composiciones microbicidas de la presente invención se usan para inhibir el crecimiento de microorganismos en un sitio seleccionado entre uno o más de emulsiones, dispersiones, pinturas, látex, productos del hogar, cosméticos, artículos de aseo, champúes, jabones, detergentes y limpiadores industriales. En particular, las composiciones microbicidas son útiles en emulsiones, dispersiones, pinturas y látex.
Cuando las composiciones sinérgicas de la presente invención se usan en composiciones de cuidado personal, las composiciones formuladas también pueden comprender uno o más ingredientes seleccionados entre agentes que absorben radiación UV, tensioactivos, modificadores de la reología o espesantes, fragancias, humedecedores, humectantes, emolientes, agentes acondicionadores, emulsionantes, auxiliares antiestáticos, pigmentos, tintes, matizadores, colorantes, antioxidantes, agentes reductores y agentes oxidantes.
La cantidad específica de las combinaciones sinérgicas necesaria para inhibir o controlar el crecimiento de microorganismos en un sitio depende de los compuestos particulares en la combinación y el sitio particular a proteger. Típicamente, la cantidad de las combinaciones sinérgicas de la presente invención para controlar el crecimiento de microorganismos en un sitio es suficiente si se proporciona de 0,1 a 10.000 ppm de ingrediente activo de la mezcla sinérgica en el sitio. Se prefiere que la mezcla sinérgica esté presente en el sitio en una cantidad de al menos 0,5 ppm, más preferiblemente al menos 1 ppm, más preferiblemente al menos 10 ppm y mucho más preferiblemente al menos 50 ppm. Se prefiere que la mezcla sinérgica esté presente en el sitio en una cantidad de no más de 5000 ppm, más preferiblemente no más de 3000 ppm, más preferiblemente no más de 1000 ppm, y mucho más preferiblemente no más de 500 ppm.
Ejemplos
La sinergia de las combinaciones de la presente invención se demostró ensayando un amplio intervalo de concentraciones y proporciones de los compuestos.
La sinergia se determinó por un procedimiento industrialmente aceptado descrito por Kull, F.C.; Eisman, P.C.; Sylwestrowicz, H.D. y Mayer, R.L, en Applied Microbiology 9:538-541 (1961), usando la proporción determinada por la fórmula:
Q_{a}/Q_{A} + Q_{b}/Q_{B} = Índice de Sinergia ("SI")
en la que:
Q_{A}= concentración de compuesto A (primer componente) en ppm, funcionando solo, que produjo un punto final (MIC del Compuesto A).
Q_{a} = concentración de compuesto A en ppm, en la mezcla, que produjo un punto final.
Q_{B} = concentración de compuesto B (segundo componente) en ppm, funcionando solo, que produjo un punto final (MIC del Compuesto B).
Q_{b} = concentración de compuesto B en ppm, en la mezcla, que produjo un punto final.
Cuando la suma de Q_{a}/Q_{A} y Q_{b}/Q_{B} es mayor de uno, se indica antagonismo. Cuando la suma es igual a uno, se indica aditividad, y cuando es menor de uno, se demuestra la sinergia. Cuanto menor es el SI, mayor es la sinergia mostrada por esta mezcla particular. La concentración inhibidora mínima (MIC) de un microbicida es la concentración más baja ensayada en un conjunto específico de condiciones que evita el crecimiento de microorganismos añadidos.
Se realizaron ensayos de sinergia usando ensayos de placa de microtitulación convencionales con medios diseñados para el crecimiento óptimo del microorganismo de ensayo. Se usó medio salino mínimo suplementado con glucosa al 0,2% y extracto de levadura al 0,1% (medio M9GY) para ensayar las bacterias; se usó Caldo de Dextrosa de Patata (medio PDB) para ensayar levaduras y mohos. En este procedimiento, se ensayó un amplio intervalo de combinaciones de microbicidas realizando ensayos de MIC de alta resolución en presencia de diversas concentraciones de MI. Las MIC de alta resolución se determinaron añadiendo cantidades variables de microbicida a una columna de una placa de microtitulación y haciendo posteriormente diluciones de diez veces usando un sistema de manipulación de líquidos automatizado para obtener una serie de puntos finales que varían de 2 ppm a 10.000 ppm de ingrediente activo. La sinergia de las combinaciones de la presente invención se determinó frente a dos bacterias, Staphylococcus aureus (S. aureus - - ATCC Nº 6538) o Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa - - ATCC Nº 15442), una levadura, Candida albicans (C. albicans - - ATCC 10231), y un moho, Aspergillus niger (A. niger - - ATCC 16404). Las bacterias se usaron a una concentración de aproximadamente 5 x 10^{6} bacterias por ml y la levadura y el moho a 5 x 10^{5} hongos por ml. Estos microorganismos son representativos de contaminantes naturales en muchas aplicaciones del consumidor e industriales. Las placas se evaluaron visualmente para el crecimiento microbiano (turbidez) para determinar la MIC después de diversos tiempos de incubación a 25ºC (levadura y moho) o 30ºC (bacterias).
Los resultados de ensayo para la demostración de sinergia de las combinaciones microbicidas de la presente invención se muestran a continuación en las Tablas. En cada ensayo, el Primer Componente (A) era MI y el Segundo Componente (B) era DTBMA. "NG" significa que no se observó crecimiento. Cada tabla muestra las combinaciones específicas de MI y DTBMA; los resultados contra los microorganismos ensayados con los tiempos de incubación; la actividad de punto final en ppm medida por la MIC para MI sola (Q_{A}), para el segundo componente solo (Q_{B}), para MI en la mezcla (Q_{a}) y para el segundo componente en la mezcla (Q_{b}); el valor de SI calculado; y el intervalo de proporciones sinérgicas para cada combinación ensayada (MI/DTBMA o A/B).
Resultados para DTBMA
2
3
Los resultados demuestran sinergia al menos para las proporciones de MI:DTBMA que varían de 1:20 (15 ppm de MI:300 ppm de DTBMA vs. P. aeruginosa) a 375:1 (150 ppm de MI:0,4 ppm de DTBMA vs. C. albicans).
Datos de Sinergia Ampliados DTBMA vs. P. aeruginosa 9027 en M9GY. MIC a 72 horas
4
DTBMA vs. S. aureus 6538 en M9GY. MIC a 24 horas
5
6
DTBMA vs. C. albicans 10231 en PDB. MIC a 48 horas
8
9
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DTBMA vs. A. niger 16404 en PDB. MIC a 72 horas
10
11
12
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Ensayos de Combinaciones Sinérgicas en Pintura
Se preparó una formulación de pintura que tenía un pH de 8,5-8,8 a partir de un aglutinante acrílico, espesante celulósico, caolín, aditivos para formulación, y agua. Se inoculan cincuenta gramos de las muestras de pintura repetidamente con microorganismos aislados de pintura contaminada, con concentraciones crecientes de inóculo. Este tratamiento se realiza una vez a la semana. Seis días después de cada inoculación, los microorganismos supervivientes se evalúan en cada muestra aplicándolos sobre un medio nutriente. Estas estrías se evalúan después de un tiempo de incubación de hasta siete días (a 27 \pm 2ºC y humedad atmosférica relativa del 85-95%). Se usa una muestra no conservada del sistema a examinar para comprobar la susceptibilidad al crecimiento de microorganismos. Se realizan cinco ciclos de inoculación, conduciendo de este modo a una duración del ensayo de seis semanas. La escala de clasificación para la evaluación del crecimiento microbiano es el siguiente:
0 = sin crecimiento
1 = ligero crecimiento
2 = crecimiento medio
3 = mucho crecimiento.
\newpage
Los resultados se presentan en la siguiente tabla.
13

Claims (3)

1. Una composición microbicida que comprende:
(a)
2-metil-4-isotiazolin-3-ona;
(b)
2,2'-ditiobis(N-metilbenzamida);
en la que la proporción ponderal de dicha 2-metil-4-isotiazolin-3-ona a dicha 2,2'-ditiobis(N-metilbenzamida) es de 375: 1 a 1:20;
y en la que la composición comprende de cero o hasta el 3% de 3-isotiazolona halogenada en base al peso combinado de 2-metil-4-isotiazolin-3-ona y 3-isotiazolona halogenada.
2. Una composición microbicida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proporción ponderal de dicha 2-metil-4-isotiazolin-3-ona a dicha 2,2'-ditiobis(N-metilbenzamida) es de 100:1 a 1:20.
3. Uso de una composición microbicida de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para inhibir el crecimiento de microorganismos introduciendo una cantidad microbiocidamente eficaz de dicha composición sobre, dentro, o en un sitio sujeto al ataque microbiano.
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