BRPI0500536B1 - composição antimicrobiana - Google Patents

Abstract

"composição antimicrobiana". uma composição antimicrobiana que compreende: (a) n-(nbutil)-1,2-benzisotiazolin-3-ona; e (b) 4,5-dicloro-2-n-octil-4-isotiazolin-3ona.

Description

“COMPOSIÇÃO ANTIMICROBIANA” Essa invenção refere-se às combinações de N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona com compostos antimicrobianos selecionados, as combinações tendo grande atividade que devem ser observados pelos compostos antimicrobianos individuais.

Uso de combinações de pelo menos dois compostos antimicrobianos podem expandir mercados potenciais, reduzir uso de concentrações e custos, e reduzir perdas. Em alguns casos, compostos antimicrobianos comerciais não podem fornecer controle eficaz de microorganismos, mesmo o uso em altas concentrações, devido à fraca atividade contra certos tipos de microorganismos, por exemplo, aqueles resistentes a alguns compostos antimicrobianos. Combinações de diferentes compostos antimicrobianos são, às vezes, usados para fornecer controle total de microorganismos em um meio particular de uso final. Por exemplo, WO 02/17716 revela uma combinação sinergística de N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona (n-BBIT) e 2-metil-4-isotiazolin-3-ona (MI), mas somente acima da variação limitada de taxas de n-BBIT para MI de 10:1 a 1,67:1. Entretanto, há uma necessidade de combinações adicionais de compostos antimicrobianos tendo atividade melhorada contra várias cepas de microorganismos para fornecer controle eficaz dos microorganismos que são ambos rápidos e de longa duração. Além disso, há uma necessidade de combinações contendo baixos níveis de compostos antimicrobianos halogenados. O problema dirigido por essa invenção é fornecer tais combinações adicionais de compostos antimicrobianos.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO A presente invenção é direcionada a uma composição antimicrobiana que compreende: (a) N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona; e (b) 4,5 -dicloro-2-n-octil-4-isotiazolin-3-ona. A presente invenção é ainda direcionada a uma composição antimicrobiana que compreende: (a) N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3~ona; e (b) 2-metil-4-isotiazolin-3-ona; em que uma relação em peso de N-(n-butil)- 1.2- benzisotiazolin-3-ona para 2-metil-4-isotiazolin-3-ona é de 100:1 a 20:1, de 1:1 a 1:50. A presente invenção é ainda direcionada para uma composição antimicrobiana que compreende: (a) N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona; e (b) uma mistura de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona e 2-metil-4-isotiazolin-3-ona, em uma relação em peso de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona à 2-metil-4-isotiazolin-3-ona até 4:1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO “MI” é 2-metil-4-isotiazolin-3-ona, também referido pelo nome de 2-metil-3-isotiazolona. “CMI” é 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona. “DCOIT” é 4,5-dicloro-2-n-octil-4-isotiazolin-3-ona. “n-BBIT” é N-(n-butil)- 1.2- benzisotiazolin-3-ona.

Como usado aqui, os termos seguintes têm as definições designadas, a menos que o contexto claramente indique de outra forma. O termo “composto antimicrobiano” refere-se a um composto capaz de inibir o crescimento de ou controlar o crescimento de microorganismos em um local; compostos antimicrobianos incluem bactericidas, bacteristatos, fungicidas, fungistatos algecidas e algistatos, dependendo do nível de dose aplicada, condições do sistema e o nível de controle microbiano desejado. O termo “microorganismo” inclui, por exemplo, fungo (tal como levedura e bolor), bactéria e alga. O termo “local” refere-se a um sistema ou produto industrial submetido à contaminação por microorganismos. As abreviações seguintes são usadas durante a especificação: ppm - partes por milhão em peso (peso/peso), ml = mililitro, ATCC = American Type Culture Collection, e MIC = concentração mínima inibitória. A menos que de outra forma especificada, temperaturas estão em graus centígrados (°C), e referências à percentagem (%) são em peso. Percentagens de compostos antimicrobianos na composição dessa invenção são baseadas no peso total dos ingredientes ativos na composição, isto é, os próprios compostos antimicrobianos, exclusivo de quaisquer quantidades de solventes, veículos, dispersantes, estabilizadores ou outros materiais que podem estar presentes. “Sal-livre” significa que a composição contém zero ou até 0,5%, de preferência zero até 0,1%, e mais preferivelmente zero até 0,01% de sal de metal, baseado no peso da composição.

As composições da presente invenção inesperadamente revelaram o fornecimento de eficácia antimicrobiana melhorada em um nível de ingrediente ativo combinado menor que aquele dos compostos antimicrobianos individuais. Em uma modalidade da invenção, aquelas composições antimicrobianas que contêm 3-isotiazolonas halogenadas contêm seus níveis relativamente baixos, de preferência não mais que 5%, mais preferivelmente não mais que 2%, e mais ainda preferivelmente não mais que 1,2%. Outro nível preferido é não mais que 0,5%, e outro é não mais que 0,1%. Composições antimicrobianas dependentes da presença de 3-isotiazolonas halogenadas são suscetíveis à degradação química e podem requerer componentes estabilizadores adicionais, tais como estabilizadores de sal de metal acima mencionados; estabilizadores de sal às vezes criam propriedades inaceitáveis em formulações acabadas. Por essa razão é desejável fornecer formulações antimicrobianas substancialmente livres de 3-isotiazolona halogenada, mas que ainda forneça o grau de proteção antimicrobiano fornecida pelas 3-isotiazolonas halogenadas. Em uma modalidade da invenção, o nível total de todos os compostos antimicrobianos balogenados é não mais que 5%, mais preferivelmente não mais que 2%, mais preferivelmente não mais que 1,2%. Outro nível preferido é não mais que 0,5%, e outro é não mais que 0,1%.

Em uma modalidade da invenção, a composição antimicrobiana compreende N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona; 2-metil-4- isotiazolin-3-ona e 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona. O 2-metil-4-isotiazolin-3-ona e 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona podem estar presentes em qualquer relação. Uma composição preferida contém 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona e 2-metil-4-isotiazolin-3-ona em uma relação até 4:1, um produto comercial contém esses compostos em uma relação de cerca de 3:1. Em uma modalidade preferida, a relação de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona para 2-metil-4-isotiazolin-3-ona é de 4:1 à 1:1.

Em uma modalidade da invenção, a composição antimicrobiana compreende N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona; 2-metil-4-isotiazolin-3-ona. Nessa modalidade, de preferência o nível de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona é não mais que 5%, mais preferivelmente não mais que 2%, e mais ainda preferivelmente não mais que 1,2%. Outro limite preferido é que o nível de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona é não mais que 0,5%, e outro é que é não mais que 0,1%. De preferência, o nível total combinado de compostos antimicrobianos halogenados é não mais que 5%, mais preferivelmente não superior a 2%, mais preferivelmente não superior a 1,2%. Outro limite preferido é que o nível de compostos antimicrobianos halogenados é não superior a 0,5%, e outro é que ele não é maior que 0,1%. De preferência, a relação em peso de N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona para 2-metil-4-isotiazolin-3-ona é de 1:1 à 1:40. Outra relação em peso preferida é de 1:1 à 1:35, e outra de 1:1,5 à 1:30.

Em uma modalidade da invenção, a composição antimicrobiana compreende N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona e 4,5-dicloro-2-n-octil-4-isotiazolin-3-ona. De preferência, uma relação em peso de N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona para 4,5-dicloro-2-n-octil-4-isotiazolin-3-ona é de 6000:1 à 30:1. Outra relação em peso preferida é de 3000:1 à 35:1, outra é de 300:1 à 30:1, e outra de 300:1 à 35:1.

Em uma modalidade da invenção, a composição antimicrobiana compreende uma mistura de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3- ona e 2-metil-4-isotiazolin-3-ona em uma relação em peso até 4:1, respectivamente. De preferência uma relação em peso de N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona para dita mistura de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona e 2-metil-4-isotiazolin-3-ona é de 12.000:1 à 50:1. Outra relação em peso preferida é de 7500:1 à 60:1, outra é de 900:1 à 100:1, e outra de 300:1 à 100:1. Em uma modalidade da invenção, a relação em peso de 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona à 2-metil-4-isotiazolin-3-ona é aproximadamente 3:1.

Os compostos antimicrobianos na composição dessa invenção podem ser usados “como são” ou podem primeiro ser formuladas com um solvente ou um veículo sólido. Solventes adequados incluem, por exemplo, água, glicóis, tais como etileno glicol, propileno glicol, dietileno glicol, dipropileno glicol, polietileno glicol, e polipropileno glicol; éteres de glicol, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, álcool de fenetila e fenoxipropanol; cetonas, tais como acetona e metil etil acetona; ésteres, tais como acetato de etila, acetato de butila, citrato de triacetila, e triacetato de glicerol; carbonatos, tais como carbonato de propileno e carbonato de dimetila, e suas misturas. É preferido que o solvente seja selecionado da água, éteres de glicol, ésteres e suas misturas. Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, ciclodextrina, silicas, terra diatomácea, ceras, materiais celulósicos, metal alcalino e alcalino terroso (por exemplo, sódio, magnésio, potássio), sais (por exemplo, cloreto, nitrato, brometo, sulfato) e carvão vegetal.

Quando um componente antimicrobiano é formulado em um solvente, a formulação pode opcionalmente conter tensoativos. Quando tais formulações contêm tensoativos, elas estão geralmente na forma de concentrados emulsivos, emulsões, concentrados micro-emulsivos, ou microemuisões. Concentrados emulsivos formam emulsões sob a adição de uma quantidade suficiente de água. Concentrados micro-emulsivos formam micro- emulsões sob a adição de uma quantidade suficiente de água. Tais concentrados micro-emulsivos e emulsivos são geralmente bem conhecidos na técnica; é preferido que tais formulações sejam livres de tensoativos. Patente U.S n° 5.444.078 pode ser consultada também para detalhes . específicos e gerais na preparação de várias micro-emulsões e concentrados micro-emulsivos.

Um composto antimicrobiano também pode ser formulado na forma de uma dispersão. O componente solvente da dispersão pode ser um solvente orgânico ou água, de preferência água. Tais dispersões podem conter adjuvantes, por exemplo, co-solventes, espessantes, agentes anti-congelamento, dispersantes, cargas, pigmentos, tensoativos, biodispersantes, sulfossuccinatos, terpenos, íuranonas, policátions, estabilizadores, inibidores de incrustação e aditivos anti-corrosão.

Os compostos antimicrobianos podem ser formulados separadamente ou juntos. Quando ambos compostos antimicrobianos são cada um primeiro formulado com um solvente, o solvente usado para o primeiro composto antimicrobiano pode ser o mesmo como ou diferente do solvente usado para formular o outro composto antimicrobiano comercial. É preferido que os dois solventes sejam miscíveis. Na alternativa, o primeiro composto antimicrobiano e o outro composto antimicrobiano podem ser combinados diretamente e então um solvente adicionado à mistura.

Aqueles especializados na técnica irão reconhecer que os compostos antimicrobianos da presente invenção podem ser adicionados a um local seqüencialmente, simultaneamente, ou podem ser combinados antes de serem adicionados ao local. É preferido que o primeiro composto antimicrobiano e o segundo composto antimicrobiano sejam adicionados a um local simultaneamente ou combinados antes de serem adicionados ao local. Quando os compostos antimicrobianos são combinados antes de serem adicionados ao local, tal combinação pode opcionalmente conter adjuvantes, tais como, por exemplo, solvente, espessantes, agentes anti-congelamento, colorantes, seqüestrantes (tais como ácido etilenodiamina-tetra-acético, ácido etilenodiaminadissuccínico, ácido iminodissuccínico e seus sais), dispersantes, tensoativos, biodispersantes, sulfossuccionatos, terpenos, furanonas, policátions, estabilizadores, inibidores de incrustação e aditivos anti-corrosão.

As composições antimicrobianas da presente invenção podem ser usadas para inibir o crescimento de microorganismos introduzindo uma quantidade antimicrobialmente eficaz das composições sobre, dentro de, ou em um local sujeito ao ataque microbiano. Local adequado inclui, por exemplo: torres de resfriamento, lavadores à ar, suspensões minerais, tratamento de águas servidas, fontes ornamentais, filtração por osmose reversa, ultra-filtração; água de lastro, condensadores evaporativos, trocadores de calor; e fluídos de processamento de papel e polpa; plásticos; emulsões; dispersões; tintas, latices; revestimentos; tais como vernizes; produtos de construção, tais como mastique, calafetadores, e compostos de vedação; adesivos de construção, tais como adesivos cerâmicos, adesivos para fixar carpetes, e adesivos de laminação; adesivos de consumo ou industrial; produtos químicos fotográficos; fluídos de impressão; produtos domésticos, tais como limpadores de cozinha e banheiro; cosméticos; produto de toalete; xampus, sabões; detergentes, limpadores industriais; polidores de chão; água de condicionamento de máquina de lavar; fluídos de trabalho em metal; lubrificante de esteira; fluídos hidráulicos; couro e produtos de couro; têxteis; produtos têxteis; madeira e produtos da madeira, tais como madeira compensada, papelão, prancha de flocos, vigas laminadas, prancha de filamento orientada, quadro de madeira fina, e prancha de partícula; fluídos de processamento de petróleo; combustível; fluídos de campo petrolífero, tais como água de injeção, fluídos de fratura, e lamas de perfuração; preservação de adjuvante de agricultura; preservação de tensoativo; dispositivos médicos; preservação de reagente de diagnóstico; preservação de alimento, tal como empacotamento de alimento com plástico ou papel; piscinas; e spas.

De preferência, as composições antimicrobianas da presente invenção são usadas para inibir o crescimento de microorganismos em um local selecionado de uma ou mais de emulsões, dispersões, tintas, látices, produtos domésticos, cosméticos, produtos de toalete, xampus, sabões, detergentes, fluídos de máquina e limpadores industriais. Em particular, as composições antimicrobianas são úteis em emulsões, dispersões, tintas e látices.

Quando as composições sinergísticas da presente invenção são usadas em composições para cuidado pessoal, as composições formuladas podem também compreender um ou mais ingredientes selecionados de agentes de absorção de radiação UV, tensoativos, espessantes ou modificadores reológicos, fragrâncias, umedecedores, umectantes, emolientes, agentes de condicionamento, emulsificantes, auxiliares antiestáticos, pigmentos, corantes, tintas, colorantes, antioxidantes, agentes de redução e agentes de oxidação. A quantidade específica da composição dessa invenção necessária para inibir ou controlar o crescimento de microorganismos em um local depende do local particular a ser protegido. Tipicamente, a quantidade da composição da presente invenção para controlar o crescimento dos microorganismos em um local é suficiente se é fornecido de 0,1 a 10.000 ppm de ingrediente ativo da composição no local. É preferido que os ingredientes ativos da composição estejam presente no local em uma quantidade de pelo menos 0,5 ppm, mais preferivelmente pelo menos 1 ppm, mais preferivelmente pelo menos 10 ppm e mais ainda preferivelmente pelo menos 50 ppm. É preferido que os ingredientes ativos da composição estejam presentes no local em uma quantidade de não mais que 5000 ppm, mais preferivelmente não mais que 3000 ppm, mais preferivelmente não mais que 1000 ppm, e mais ainda preferivelmente não mais que 500 ppm.

EXEMPLOS O sinergismo da combinação da presente invenção foi demonstrado testando uma ampla variação de concentrações e relações dos compostos.

Uma medida de sinergismo é o método industrialmente aceito descrito por Kull, F.C; Eisman, P.C.; Sylwestrowicz, H.D. e Mayer, R.L., em Applied Microbiology 9:538-541 (1961), usando a relação determinada pela fórmula: Qa/QA + Qò/Qb= índice sinérgico (“SI”) em que: Qa = concentração de composto A (primeiro componente) em ppm, agindo sozinho, que produziu um ponto final (MIC de Composto A).

Qa - concentração de composto A em ppm, na mistura, que produziu um ponto final.

Qb = concentração de composto B (segundo componente) em ppm, agindo sozinho, que produziu um ponto final (MIC de Composto B).

Qb = concentração de composto B em ppm, na mistura, que produziu um ponto final.

Quando a soma de Qa/QA Ql/Qb é maior que um, antagonismo é indicado. Quando a soma é igual a um, adição de aditivo é indicado, e quando menos que um, sinergismo é demonstrado. Quanto menor o SI, maior a sinergia mostrada por aquela mistura particular. A concentração inibitória mínima (MIC) de um composto antimicrobiano é a menor concentração testada sob um conjunto específico de condições que previnem o crescimento de microorganismos adicionados. "Testes sinérgicos foram conduzidos usando ensaios de prato microtitulador padrão (12 colunas, 1-12 x 8 linhas, A-H) com meios designados por crescimento ótimo do microorganismo teste. Meio de nutriente sem água adicionada, caldo de soja Trypticase , TSB, para bactéria, ou caldo de dextrose de batata, PDB, para fungo, foi usado para o teste. Meio de crescimento (160 μϊ) foi dispensado em colunas 2-6 e 8-12 do prato. Um total de 40 pratos foi feitos com cada meio de crescimento. Soluções de carga de N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona foram feitas de DENSIL DG 20 (20% de ingrediente ativo (AI), n-BBIT, propileno glicol, obtidos de Avecia Inc.) nas concentrações seguintes baseadas no peso total do produto: 5000 ppm (0,2 de DENSIL DG 20 em 40 g de meio de crescimento), 4000 ppm, 3500 ppm, 3000 ppm, 2500 ppm, 2000 ppm, 1500 ppm, 1000 ppm e 900 ppm. Soluções de carga de isotiazolona foram feitas como seguinte. KATHON LX (1,97% ativo, 3:1 de mistura de CMI/MI ): concentrações de ingrediente ativo à 144 ppm, 36 ppm, 10 ppm, 5 ppm e lppm. ROZONE 2000 (20% ativo, DCOIT): concentrações de ingrediente ativo à 144 ppm, 36 ppm, 10 ppm, 5 ppm e lppm. ROCIMA 550 (9,5% ativo, MI): concentrações de ingrediente ativo à 4800 ppm, 2400 ppm, 900 ppm, 360 ppm e 180 ppm. Solução de carga de DENSIL DG 20 foi dispensado em cada espaço das colunas 1 e 7 de um prato microtitulador, como descrito abaixo: 1 A,7A- 4000 ppm de estoque ΙΕ, 7E - 2000 ppm IB, 7B - 3500 ppm 1F, 7F - 1500 ppm IC, 7C - 3000 ppm 1G, 7G - 1000 ppm ID, 7D - 2500 ppm 1H, 7H - 900 ppm 5000 ppm de solução de carga foi testada contra Ps. Aeruginosa em ΙΑ, 7A. O estoque de 900 ppm não foi testado contra esse organismo. Uma alíquota de 40 μϊ foi transferida de cada espaço na coluna 1 para coluna 2 e sucessivamente diluída para coluna 5; as alíquotas da coluna 5 foram descartadas. Coluna 6 era o controle. O mesmo procedimento foi repetido da coluna 7 à coluna 11, e as alíquotas da coluna 11 descartadas. No final desse procedimento, cada espaço deveria conter 160 μΐ de solução.

Soluções de carga de isotiazolona foram adicionados a várias colunas de forma que cada espaço contivesse a concentração desejada de isotiazolona e o DENSIL DG 20. O DENSIL DG 20 sozinho assim como a isotiazolona sozinha foram incluídos como controladores. Um exemplo da combinação de 1,5% de KATHON LX de 11 ppm (em uma base de ingrediente ativo) com DENSIL DG 20 é mostrado abaixo: Concentrações de DENSIL DG 20 E CMI/MI______________________________________ DENSIL DG 20 sozinho (colunas 1-5); controle sem tratamento (coluna 6); avaliações de combinação (colunas 7-11); controle de 1,5% de KATHON LX (coluna 12). Inóculo (10 μΐ) foi dispensado em cada espaço da coluna 1-12. Os pratos foram incubados (pratos bacterianos em 48 h, 30°C; pratos de fungos em 7 dias, 25°C). O MIC de cada biocida foi determinado dos pratos, e então SI foi determinado.

As concentrações seguintes das isotiazolonas com DENSIL DG20, como descritos acima no prato microtitulador nas coluna 1-5, foram avaliadas: Concentrações de agentes antimicrobianos avaliados podem variar levemente contra diferentes organismos de teste dependendo de suas eficácias (concentrações mais baixas contra bactéria foram usadas se o agente fosse mais eficaz contra bactéria. Do contrário, concentrações mais altas foram necessárias no teste se o agente fosse menos eficaz contra bactéria).

As seguintes tabelas resumem dados para combinações de n-BBIT com outras isotiazolonas (ITA), junto com seus índices de sinergia (SI) e a relação de n-BBITTTA. Todas quantidades de n-BBIT e ITA foram relatadas como ppm de ingrediente ativo. Resultados para testar contra vários organismos são agrupados com resultados contra fungo (F) relatados juntos, e depois resultados contra bactéria (B)._____________________ Ps. aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa (ATCC# 15442) S. aureus - Staphylococcus aureus (ATCC#6538) K. pneumoniae - Klebisieliapneumoniae (ATCC#13583) E. coli - Escherichia coli (ATCC#873 9) P. mirabilis - Proteus mirabilis (ATCC#desconhecido) Fungo A. nigerAspergillus niger (ATCC#16404) F. moniliforme - Fusarium moniliforme (ATCC#58929) G. viridie (T. viridie) - Gliocladium viridie (Tricoderma viridie) (isolada) C. albicans ~ Candida albicans (ATCC# 10231) Tempo de contato típico para bactéria é 24-48 horas e 3-7 dias para fungo. Inoculação bacteriana foi aproximadamente 1 χ 106 à 1 χ 107 cfu/ml por espaço do prato microtitulador Inoculação de fungo foi aproximadamente 1 χ 105 à 1 χ 106 cfu/ml por espaço do prato microtitulador.

REIVINDICAÇÕES

Claims (1)

1. Composição antimicrobiana, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona; e (b) 4,5-dicloro-2-n-octil-4-isotiazolin-3-ona, em que a relação em peso de N-(n-butil)-l,2-benzisotiazolin-3-ona para 4,5-dicloro-2-n-octil-4-isotiazolin-3-ona é de 300:1 a 35:1