ES2288655T3 - 2-butanol enantiomericamente enriquecido. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 2-butanol enantioméricamente enriquecido, caracterizado porque se reduce 1, 2-epoxibutano enantioméricamente enriquecido en presencia de paladio y/o compuestos de paladio y una diamina vecinal con hidrógeno.
Description
2-Butanol enantioméricamente
enriquecido.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de 2-butanol
enantioméricamente enriquecido así como a su uso.
Los alcoholes quirales enantioméricamente puros
son componentes importantes en la síntesis de productos de gran
calidad como productos químicos finos o productos intermedios
farmacéuticos. La síntesis de alcoholes quirales,
enantioméricamente puros es posible principalmente mediante una
multiplicidad de transformaciones químicas.
De este modo, por ejemplo, T. Ohkuma y R.
Noyori, Hydrogenation of Carbonyl groups in Comprehensive Asymmetric
Catalysis, 1999, eds.: E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto,
editorial Springer, Berlín, Heidelberg, Nueva York, páginas 199 a
247 describen la hidrogenación enantioselectiva de cetonas con
catalizadores de rutenio quirales.
Además se conoce de S. Itsuno, Hidroboration of
Carbonyl groups in Comprehensive Asymmetric Catalysis, 1999, eds.:
E. N. Jacobsen, A. Pflatz, H. Yamamoto, editorial Springer, Berlín,
Heidelberg, Nueva York, páginas 290 a 315, reducir cetonas
asimétricamente con reactivos de borano quirales.
Sin embargo sólo se obtienen en ambos
procedimientos excesos enantioméricos satisfactorios en caso que los
dos sustituyentes presenten en el grupo carbonilo un impedimento
estérico fuertemente diferenciado.
De forma alternativa a esto también se tiene en
cuenta la separación de 2-alcoholes racémicos. Sin
embargo los procedimientos químicos conocidos se desarrollan
siempre mediante uniones covalentes con un compuesto auxiliar
quiral, que se debe separar de nuevo conseguida la separación de la
molécula y por tanto hace anti-económico todo el
procedimiento. Además los procedimientos de separación de este tipo
con impedimento estérico poco diferenciado de los sustituyentes,
como es el caso especialmente en 2-butanol,
presentan sólo bajas enantioselectividades.
Se pueden obtener 2-alcoholes
racémicos, por ejemplo, mediante hidrogenación regioselectiva de
epóxidos terminales (H. Sajiki, K. Hattori y K. Hirota, Chem. Comm.
1999, 1041 a 1042).
Existe la necesidad de proporcionar un
procedimiento con el que se pueda obtener 2-butanol
enantioméricamente enriquecido de forma sencilla y eficiente.
Se ha encontrado ahora un procedimiento para la
preparación de 2-butanol enantioméricamente
enriquecido, que se caracteriza porque se reduce
1,2-epoxibutano enantioméricamente enriquecido en
presencia de paladio y/o compuestos de paladio y una diamina
vecinal con hidrógeno.
El término "2-butanol
enantioméricamente enriquecido" representa en el sentido de esta
invención mezclas de enantiómeros (R) y (S) respectivas, en las que
está presente un enantiómero en un exceso enantiomérico, en lo
sucesivo también designado como ee ("exceso enantiomérico"), en
comparación con el otro enantiómero. Preferiblemente este valor de
ee es de 90 a 100%, con especial preferencia de 98 a 100% y con muy
especial preferencia de 99 a 100%, en donde para el último
intervalo se usa también el término "enantioméricamente
puro".
Se prepara preferiblemente
(S)-2-butanol con el procedimiento
de acuerdo con la invención a partir de
(R)-1,2-epoxibutano.
En el marco de la invención se pueden combinar
de forma discrecional todas las definiciones de restos, parámetros
y aclaraciones unas con otras, por tanto también entre los
intervalos e intervalos preferidos respectivos, que se citan
anteriormente o en adelante, en general o en intervalos
preferidos.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
lleva a cabo en presencia de paladio y/o compuestos de paladio. A
tal fin es adecuado, por ejemplo, paladio elemental como paladio
Mohr o paladio sobre un soporte. Como soportes son adecuados, por
ejemplo, carbón activo, grafito, tierra de diatomeas, gel de sílice,
espinela, óxido de aluminio, carbonato de calcio, óxido de
magnesio, sulfato de bario o también materiales soporte
orgánicos.
Además son adecuados compuestos de paladio de lo
más insolubles en disolventes orgánicos como, por ejemplo, aquellos
que se pueden obtener mediante reacción de compuestos de paladio
(0) o preferiblemente de paladio (II) con hidróxido.
A este respecto son compuestos de paladio (II)
preferidos los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib)
- M_{2}[Pd(Hal)_{4}]
- (Ia),
- Pd(Hal)_{2}
- (Ib),
en las que
- M
- representa litio, sodio, potasio, amonio o amonio orgánico y
- Hal
- representa cloruro, bromuro o yoduro y
Como hidróxidos se usan preferiblemente
hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente hidróxidos
de metales alcalinos como hidróxido de sodio o de potasio.
Se pueden usar los compuestos de paladio como
tales o sobre un soporte. Como soportes son adecuados igualmente
los materiales citados anteriormente. Dado el caso se puede realizar
antes del uso en el procedimiento de acuerdo con la invención
también una reducción, por ejemplo, con hidracina.
Se prefieren usar como catalizadores: paladio
sobre un soporte o compuestos de paladio sobre soportes, que se
consiguen mediante reacción de compuestos de fórmula (Ia) y/o (Ib)
con hidróxido. Son soportes preferidos carbones activos en forma de
polvo.
El contenido en paladio de catalizadores sobre
soportes no es crítico y se puede variar dentro de un gran
intervalo. En general se usa catalizadores sobre soportes, cuyo
contenido referido a paladio se encuentra entre 0,1 y 20% en peso,
preferiblemente entre 0,5 y 15% en peso.
También la cantidad en la que se usa el paladio
y/o el compuesto de paladio se puede variar en un gran intervalo.
En general se selecciona la cantidad en paladio y/o compuesto de
paladio de modo que la relación molar de paladio a
1,2-epoxibutano usado se encuentra entre 1:1 y
1:100000, preferiblemente entre 1:5 y 1:1000 y con especial
preferencia entre 1:10 y 1:10000.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
lleva a cabo además en presencia de diamina vecinal. Diaminas
vecinales preferidas son aquellas de fórmula (II)
(II)H_{2}N-CR^{1}-CR^{2}-NH_{2}
en la
que
R^{1} y R^{2} representa
respectivamente independientemente entre sí hidrógeno, alquilo o
arilo
o
CR^{1}-CR^{2}
en conjunto representa un resto cicloilquilo de 5 a 7
miembros.
Alquilo representa a este respecto, por ejemplo,
y preferiblemente restos alquilo C_{1}-C_{12} no
ramificados, ramificados, cíclicos o acíclicos, que pueden estar no
sustituidos o estarlo al menos parcialmente con flúor, cloro o
arilo no sustituido o sustituido. Alquilo representa con especial
preferencia restos alquilo C_{1}-C_{12}
ramificados, cíclicos o acíclicos, que no están adicionalmente
sustituidos.
Arilo representa a este respecto, por ejemplo,
restos aromáticos carbocíclicos con 6 a 18 átomos de carbono en el
esqueleto o restos heteroaromáticos con 5 a 18 átomos de carbono en
el esqueleto, en los que ninguno, uno, dos o tres átomos de carbono
en el esqueleto por ciclo, en la molécula completa, al menos un
átomo de carbono en el esqueleto, pueden estar sustituidos con
heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, azufre u
oxígeno. Además pueden estar sustituidos los restos aromáticos
carbocíclicos o restos heteroaromáticos con hasta cinco
sustituyentes iguales o distintos por ciclo, seleccionados del grupo
hidroxi libre o protegido, yodo, bromo, cloro, flúor, ciano,
alquilo C_{1}-C_{12} como, por ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, terc-butilo, ciclohexilo,
n-hexilo, n-octilo o
iso-octilo, arilo C_{6}-C_{12}
como, por ejemplo, fenilo o alcoxi
C_{1}-C_{6}.
Preferiblemente arilo representa restos
aromáticos carbocíclicos con 6 a 18 que no están sustituidos
adicionalmente.
R^{1} y R^{2} representan
respectivamente preferiblemente de forma idéntica hidrógeno, metilo
o fenilo
o
CR^{1}-CR^{2}
como un todo representa ciclohexanodiílo o
ciclopentanodiílo.
Una diamina vecinal especialmente preferida es
etilendiamina.
La cantidad en diamina vecinal puede ser, por
ejemplo, de 0,05 a 100 moles por mol de paladio o compuesto de
paladio, preferiblemente de 0,1 a 20 mol y con muy especial
preferencia de 0,1 a 2,5 mol.
Son posibles pero no rentables mayores
cantidades en diamina vecinal.
En una forma de realización del procedimiento de
acuerdo con la invención se adiciona al paladio sobre un soporte
antes de la incorporación a la reacción la cantidad dada en diamina
vecinal durante al menos 30 minutos preferiblemente de 30 minutos a
12 horas y se seca a este respecto el catalizador modificado que se
genera antes del uso en el procedimiento de acuerdo con la
invención.
En una forma de realización alternativa del
procedimiento de acuerdo con la invención se hacen reaccionar los
compuestos de fórmulas (Ia) o (Ib) con hidróxido, se adiciona al
producto resultante, dado el caso tras lavado y dado el caso tras
reducción, por ejemplo con hidracina, en primer lugar la cantidad
dada de diamina vecinal y luego el soporte durante al menos 30
minutos, preferiblemente de 30 minutos a 12 horas y se seca a este
respecto el catalizador modificado que se genera antes del uso en el
procedimiento de acuerdo con la invención.
En una forma de realización alternativa
adicional del procedimiento de acuerdo con la invención se hacen
reaccionar los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) con hidróxido en
presencia del soporte y se adiciona al producto resultante, dado el
caso tras lavado y dado el caso tras reducción, por ejemplo con
hidracina, la cantidad dada en diamina vecinal durante al menos 30
minutos, preferiblemente de 30 minutos a 12 horas y a continuación
se seca el catalizador modificado que se genera a este respecto
antes del uso en el procedimiento de acuerdo con la invención.
En una forma de realización especialmente
preferida del procedimiento de acuerdo con la invención se hacen
reaccionar los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) con hidróxido en
presencia del soporte y el producto resultante se usa, dado el caso
tras lavado y dado el caso tras reducción, por ejemplo con
hidracina, o de forma alternativa a esta en paladio sobre un
soporte directamente en el procedimiento de acuerdo con la invención
y se añade diamina vecinal a la mezcla de reacción.
Sin embargo la reacción se puede llevar a cabo
preferiblemente dado el caso también en un disolvente orgánico.
Como disolventes orgánicos para la realización
del procedimiento de acuerdo con la invención son adecuados
especialmente disolventes orgánicos. Son disolventes orgánicos
adecuados, por ejemplo hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o
aromáticos, dado el caso hidrocarburos halogenados como, por
ejemplo, distintas bencinas, benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno, diclorobenceno, distintos éteres de petróleo, hexano,
ciclohexano, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono;
alcoholes como metanol, etanol, n- o i-propanol o
mezclas de tales disolventes orgánicos.
La temperatura de reacción puede ser, por
ejemplo, de 0 a 150ºC, preferiblemente de 10 a 100ºC y con especial
preferencia de 20 a 50ºC.
La presión parcial de hidrógeno puede ser, por
ejemplo, de 80 a 20000 kPa, preferiblemente de 500 a 10000 kPa y
con especial preferencia de 1000 a 5000 kPa.
En una forma de realización preferida se
recupera el catalizador y se usa de nuevo el procedimiento de
acuerdo con la invención. La recuperación se puede realizar, por
ejemplo, mediante sedimentación y decantación o filtración. No se
observa una pérdida de actividad sensible.
El 2-butanol enantioméricamente
enriquecido que se puede obtener de acuerdo con la invención es
adecuado especialmente para la preparación de productos químicos
finos, principios activos farmacéuticos o productos intermedios de
los mismos. A este respecto se prefiere
(S)-2-butanol.
La ventaja de la presente invención es que de
forma inesperada se puede proporcionar mediante el procedimiento de
acuerdo con la invención una abertura del epóxido altamente
regioselectiva, que transcurre sin el más pequeño signo de
racemización y por tanto permite una elegante obtención de
2-butanol enantioméricamente enriquecido.
En todos los ejemplos siguientes se determina la
pureza óptica del (R)- o (S)-butanol mediante
cromatografía de gases en un material de columna quiral y se da con
el valor de ee. El término "relación" describe la relación
entre 2-butanol y 1-butanol, los dos
productos posibles de la hidrogenación de
1,2-epoxibutano.
Se empastan 50,0 g (0,047 mol) de paladio sobre
carbón (10% en peso) con 93 ml de solución que contiene 5,65 g
(0,094 mol) de 1,2-diaminoetano y 87 ml de agua y se
seca durante 2 horas a 50ºC y a una presión de 20 kPa. Se obtienen
53 g del catalizador A.
Se rellenan 33,3 g de solución de
Na_{2}PdCl_{4} acuosa (0,047 mol) con agua hasta 300 ml. Luego
se añaden 150 ml de sosa cáustica 1 N. Se lava el sólido
precipitado con 10 litros de agua decantando y se filtra con
succión el sólido. Se adicionan al sólido con agitación 5,65 g
(0,094 mol) de 1,2-diaminoetano y se rellena la
solución formada con agua hasta 84 ml. Después de 2 horas se añaden
45 g de carbón activo y se seca la suspensión a 50ºC y a una
presión de 20 kPa. Se obtienen 59 g de catalizador B.
Se rellenan 30,0 g de solución de
Na_{2}PdCl_{4} (0,042 mol) con agua hasta 300 ml. Se añaden
luego 135 ml de sosa cáustica 1 N. Se lava el sólido precipitado
con 10 litros de agua decantando y se succiona el sólido. Se
adiciona al sólido con agitación 5,09 g (0,085 mol) de 1,2
diaminoetano y se rellena la solución que se forma con agua hasta
120 ml. Después de 2 horas se empasta el catalizador seco con esta
solución y se seca a 50ºC y a una presión de 20 kPa. Se obtienen
61,1 g del catalizador C.
Se suspenden 45,0 g de carbón activo en 300 ml
de agua. Se adiciona a la suspensión 50 ml de solución que contiene
3,33 g de solución de Na_{2}PdCl_{4} (0,5 g de paladio) y 47 g
de agua. Después de 1 hora se ajusta con sosa cáustica al 10% a un
valor de pH de 8 a 9. Después de 2 horas se lava el catalizador en
el filtro de vacío libre de cloruro y neutro. Se seca luego el
sólido a 110ºC y a una presión de 20 kPa.
Se empasta el catalizador con 120 ml de solución
que contiene 5,65 g (0,094 mol) de 1,2-diaminoetano
y 115 ml de agua y se seca durante 2 horas a 50ºC y a una presión
de 20 kPa. Se obtienen 59,5 g del catalizador D.
Se suspenden 45,0 g de carbón activo en 300 ml
de agua. Se adiciona a la suspensión 50 ml de solución que contiene
3,33 g de solución de Na_{2}PdCl_{4} (5,0 g de paladio) y 17 g
de agua. Después de 1 hora se ajusta con sosa cáustica al 10% a un
valor de pH de 8 a 9. Después de 2 horas se reduce la suspensión con
33 ml de hidrato de hidracina. Se lava el catalizador en el filtro
de vacío hasta que quede libre de cloruro y neutro. Se seca luego
el sólido a 110ºC y a una presión de 20 kPa.
Se empasta el catalizador con 120 ml de solución
que contiene 5,65 g (0,094 mol) de 1,2-diaminoetano
y 115 ml de agua y se seca durante 2 horas a 50ºC y a una presión
de 20 kPa. Se obtienen 57,3 g del catalizador E.
Ejemplos 6 a
12
Se disuelve 1 equivalente de
(R)-1,2-epoxibutano en la cantidad
dada de un disolvente orgánico y se añade a un autoclave adecuado.
Se añaden 10% en peso (respecto al sustrato) del catalizador de
contacto de paladio usado. Se cierra el autoclave y se ajusta a la
presión de hidrógeno deseada. La mezcla de reacción se hidrogena a
la temperatura dada.
Una vez finalizada la reacción se despresuriza
el autoclave y se separa el catalizador por filtración sobre
celite. La pureza química y óptica el filtrado así obtenido así como
la conversión se determina mediante cromatografía de gases.
Ejemplo
6
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\newpage
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Claims (8)
1. Procedimiento para la preparación de
2-butanol enantioméricamente enriquecido,
caracterizado porque se reduce
1,2-epoxibutano enantioméricamente enriquecido en
presencia de paladio y/o compuestos de paladio y una diamina
vecinal con hidrógeno.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se reduce
(R)-1,2-epoxibutano dando
(S)-2-butanol.
3. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque como paladio y/o
compuestos se paladio se usan: paladio metálico o paladio sobre un
soporte o aquellos que se pueden obtener mediante reacción de
compuestos de paladio (0) o preferiblemente de paladio (II) con
hidróxido.
4. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la relación
molar de paladio a 1,2-epoxibutano usado se
encuentra entre 1:1 y 1:100000.
5. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como diaminas
vecinales se usan aquellas de fórmula (II),
(II)H_{2}N-CR^{1}-CR^{2}-NH_{2}
en la
que
R^{1} y R^{2} representan
respectivamente independientemente entre sí hidrógeno, alquilo o
arilo
o
CR^{1}-CR^{2}
en conjunto representa un resto cicloilquilo de 5 a 7
miembros.
6. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se lleva a cabo
haciendo reaccionar compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib)
- M_{2}[Pd(Hal)_{4}]
- (Ia),
- Pd(Hal)_{2}
- (Ib),
en las
que
- M
- representa litio, sodio, potasio, amonio o amonio orgánico y
- Hal
- representa cloruro, bromuro o yoduro,
con hidróxido en presencia de un soporte, y se
añade el producto resultante, dado el caso tras lavado y dado el
caso tras reducción, por ejemplo con hidracina, así como diamina
vecinal directamente a la mezcla de reacción.
7. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la presión
parcial de hidrógeno es de 80 a 20000 kPa.
8. Procedimiento según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el paladio y/o
el compuesto de paladio se recuperan y se usan de nuevo para el
procedimiento de acuerdo con la invención.
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