ES2286425T3 - Nuevos complejos de cromo(iii) y alfa-aminoacidos. - Google Patents

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Abstract

Un complejo de cromo de fórmula: Estructura 1 en donde "R" es un grupo orgánico normalmente presente en un alfa aminoácido natural y "X" es un anión soluble en agua.

Description

Nuevos complejos de cromo (III) y \alpha-aminoácidos.
Antecedentes de la invención
El papel esencial del cromo en nutrición fue reconocido por primera vez por Schwarz y Mertz en 1959 (Schwarz, K. y Mertz, W., "Chromium (III) and the glucose tolerance factor". Archs Biochem. Biophys. 85:292 (1959)). Estos investigadores observaron que las ratas alimentadas con levadura torula desarrollaron intolerancia a la glucosa. Sin embargo, las ratas alimentadas con levadura de cerveza no desarrollaron este estado. Se llamó factor de tolerancia a la glucosa (GTF) a una sustancia presente en la levadura de cerveza, pero no en la levadura torula. Más adelante se demostró que el ingrediente activo en el GTF es el cromo (III). Después de estas observaciones iniciales, se iniciaron numerosas vías de investigación para comprender mejor el papel nutricional del cromo. Aunque ahora se sabe mucho sobre el papel del cromo en nutrición humana y animal, hay mucho que no se sabe y muchos de los efectos del cromo en la enfermedad humana son todavía polémicos y no están bien documentados. Recientemente, se han publicado varias reseñas que compendian el estado actual de conocimiento respecto del papel del cromo en nutrición. ("Chromium as a Supplement", Henry C. Lukaski, Ann Rev Nutr. 19:279 (1999); "Chromium, Glucose Intolerance and Diabetes", Richard A. Anderson, Journal of the American College of Nutrition, 17, 548(1998); "The Biochemistry of Chromium", John B. Vincent, J. Nutr. 130:715(2000); "Quest for the Molecular Mechanism of Chromium Action and its Relationship to Diabetes", John B. Vincent, Nutrition Reviews, 58:67(2000)).
La naturaleza exacta del Factor de Tolerancia a la Glucosa propuesta originalmente en 1959 queda poco definida. A partir de levadura de cerveza hidrolizada con ácido y riñón porcino se purificó parcialmente un material que contenía cromo que potenciaba el metabolismo de la glucosa. El material a partir de levadura recibió la mayor atención y fue llamado comúnmente levadura GTF. Se informó de que el cromo en la levadura GTF se absorbía más fácilmente que en las fuentes de cromo inorgánico. Además, se propuso que la levadura GTF se componía de iones cromo (III), ácido nicotínico, glicina, ácido glutámico y cisteína. ("Preparation of chromium-containing material of glucose tolerance factor activity from Brewer's yeast extracts and by synthesis, E. W. Toepfer", W. Mertz, M.M. Polansky et al., J Agric Food Chem, 25:162(1997)). La composición propuesta de la levadura GTF permanece en la controversia y su aislamiento no fue reproducible en otros laboratorios. Adicionalmente, se ha propuesto que la levadura GTF aislada puede ser un artefacto producido mediante hidrólisis ácida de proteínas especiales que enlazan cromo. ("Is glucose tolerance factor an artifact produced by acid hydrolysis of low-molecular-weight, chromium binding substance?" K.H. Sumrall and J.B. Vincent, Polyhedron, 16:4171(1997)).
Recientemente, se hizo algún progreso para comprender la base molecular de la acción del cromo en la regulación del metabolismo de carbohidratos y lípidos. Se ha aislado un péptido conocido como sustancia que enlaza cromo de bajo peso molecular (LMWCr) y se cree que juega un papel crítico en la modulación de la acción de la insulina sobre sus receptores. Este péptido parece estar ampliamente distribuido en tejidos de mamíferos y se ha aislado a partir de varias fuentes. El LMWCr se compone de glicina, cisteína, ácido glutámico y ácido aspártico. Los ácidos glutámico y aspártico representan más de la mitad de los residuos aminoácidos. El péptido es 1500 Dalton y enlaza cuatro iones cromo. Está presente en tejidos primariamente en su forma libre de metal. La secuencia de aminoácido de esta proteína y la estructura cristalina de su complejo con cromo no se conocen todavía. ("The Biochemistry of Chromium", J.B. Vincent, J. Nutr. 130:715(2000)) Parece que el cromo enlazado al LMWCr está presente primariamente en forma de estructura de cromo-carboxilato multinuclear que forma puente aniónico. ("Synthetic Models for Low-Molecular-Weight Chromium-Binding Substance: Synthesis and Characterization of Oxo-Bridged Tetranuclear Chromium (III) Assemblies", Truitt Ellis et al, Inorg. Chem., 33:5522(1994)) Se encontró que una estructura sintética de cromo multinuclear activaba la actividad receptora de la insulina de manera similar a la observada con el LMWCr. ("Synthetic Multinuclear Chromium Assembly Activates Insulin Receptor Kinase Activity: Functional Model for Low-Molecular-Weight Chromium-Binding Substance", C.M. Davis et al, Inorg. Chem., 36:5316(1997)).
El reconocimiento de que un complejo aún sin identificar de cromo (III) y ligando(s) orgánico(s) sea el responsable de la modulación del metabolismo de carbohidratos y lípidos ha generado un interés significativo en el desarrollo de nuevos compuestos que contengan cromo para emplearse en nutrición humana y animal. Se han concedido numerosas patentes describiendo compuestos que contienen cromo enlazado a una variedad de ligandos. En 1975 se concedió una patente a uno de los inventores de esta solicitud describiendo Sales Complejas de Cromo, Alfa Aminoácido 1:1 y 1:2 (documento U.S. 3.925.433). Estas sales complejas existen como pares iónicos en las que el catión se compone de un complejo del ión cromo (III) con una o dos moléculas de un alfa aminoácido. El catión lleva un 1+ o un 2+ dependiendo del número de moléculas de aminoácido que forman el complejo. El ion contrario (anión) puede ser cloruro, sulfato o sulfato ácido. En el documento US 5.278.329 se describen complejos de metal esencial de L-metionina, que incluyen los complejos de cromo-L-metionina 1:1. En el documento US 5.698.724 se describen complejos de metal de aminoácidos obtenidos mediante hidrólisis de proteínas, que incluyen los complejos de cromo-aminoácido.
En el documento US 4.343.905 concedido en 1982 se describió un método para obtener un factor de tolerancia a la glucosa concentrado a partir de levadura de cerveza. Desde entonces se concedieron otras patentes que describían métodos para obtener levadura o derivados de levadura que poseían actividades biológicas en la modulación del metabolismo de carbohidratos o lípidos, por ejemplo US 4.348.483; 6.140.107; 6.159.466 y 6.248.323.
El uso del compuesto previamente conocido, Acetilacetonato de Cromo como un suplemento alimentario y un agente farmacéutico se describe en US 4.571.391. Este compuesto insoluble en agua es estable frente al calor, muy estable frente a los ácidos y frente a las soluciones de pH ligeramente básico. Se informa de que el acetilacetonato de cromo se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal después de administración oral y es eficaz para potenciar los efectos de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa.
El suplemento alimentario con picolinato de metal esencial, que incluye picolinato de cromo se describió por primera vez en el documento US 4.315.927, que se reconcedió el 7 de julio de 1992 como Re 33.988. En el documento US 4.315.927 se describió la preparación de picolinato de cromo (Ejemplo 4). En el documento Re 33.988 se hicieron reivindicaciones específicas para cubrir complejos de picolinato de cromo, cobalto, cobre y manganeso, además de zinc y ferroso que fueron cubiertos en el documento US 4.315.927. En el documento US 5.677.461 se describió un método para producir un complejo de picolinato de cromo. Los usos de picolinato de cromo en el tratamiento y prevención de varias enfermedades se describieron en varias patentes que incluyen 5.087.623; 5.087.624; 5.175.156 y 6.329.361 B1. Las composiciones que contienen picolinato de cromo y los usos de estas composiciones se describen en US 5614553, 5929066, 6093711, 6136317, 6143301, 6251888 B1 y 6251889 B1.
El nicotinato de cromo, descrito como "Material de Cromo GTF" y los métodos para su preparación se describieron en US 4923855 y 5194615. El uso de nicotinato de cromo para bajar los niveles de lípidos en sangre se describe en US 4954492. En varias patentes, que incluyen US 5905075, 5948772, 5980905, 6100250 y 6323192, se describen composiciones que contienen nicotinato de cromo y sus usos.
Los complejos de Cr (III) que potencian la insulina farmacéutica, que poseen una actividad de tipo GTF se describen en el documento US 5266560. Estos complejos se componen de Cr (III), ácido nicotínico o uno de sus derivados y glutatione (un péptido que contiene ácido L-glutámico, L-cisteína y glicina). La actividad de potenciación de la insulina de estos complejos sobre el transporte de glucosa en adipositos aislados in vitro se describe y se compara a la de complejos similares previamente reseñados en la literatura.
El uso de propionatos de metal, incluyendo propionato de cobre, se describe en los documentos US 5707679 y 6303158 B1. En el documento US 5846581 se describe una composición que contiene sales de cromo de ácidos grasos de cadena corta y su uso en nutrición animal. En los documentos US 5591878 y 5795615 se describen métodos para producir carboxilato de metal para usarse como suplementos de alimentación animal.
En el documento US 6114379 se describen quelatos biodisponibles de creatina y metales esenciales, incluyendo cromo. Esta patente reivindica complejos creatina-cromo que contienen de 1-3 equivalentes del ligando para cada ion cromo.
En los documentos US 6149948 y 6197816 B1 se describe el uso como suplemento nutricional o en el tratamiento de estados médicos de un complejo de cromo (III) tri-nuclear previamente conocido. El complejo se representa mediante la fórmula [Cr_{3}O (O_{2}CCH_{2}CH_{3})_{6}(H_{2}O)_{3}]^{+}. En estas patentes se describen los efectos biológicos del complejo sobre varias enzimas implicadas en el metabolismo de carbohidratos y lípidos. En el documento US 5872102 se describen un método para el aislamiento de una sustancia que enlaza Cr de bajo peso molecular de bovino y su uso. Esta sustancia mejoraba la captación de glucosa activada con insulina por adipocitos de rata y activaba las actividades de la tirosina kinasa y la fosfotirosina fosfatasa de membrana de adipocito.
Los documentos US 6323192 y US 4315927 describen composiciones para complementar cromo alimenticio que contienen un tripicolinato crómico y el documento US 3925433 describe un suplemento alimenticio que contiene una proporción 1:1 ó 2:1 de complejos de Cr (III) con \alpha-aminoácido.
Se han identificado varios defectos que limitan la eficacia de los diversos complejos de cromo descritos en la literatura. El picolinato de cromo es el más popular de los complejos de cromo disponibles comercialmente. Sin embargo, este compuesto tiene una solubilidad en agua limitada y algunos estudios recientes pusieron en duda su seguridad. Aunque se ha demostrado en ratas la falta de toxicidad del cloruro de cromo y del picolinato de cromo ("Lack of Toxicity of Chromium Chloride and Chromium Picolinate in Rats", Anderson et al, J. Amer. Coll. Nutr. 16:273(1997)), estudios recientes informaron de que el picolinato de cromo corta el ADN y produce daños en los cromosomas en las células de ovario de hámster chino. ("The Nutritional Supplement Chromium (III) Tris (picolinate) Cleaves DNA", J.K. Speetjens et al, Chem. Res. Toxicol. 12:483(1999) y "Chromium (III) picolinate produces chromosome damage in Chinese hamster ovary cells" D.M. Stearns, FASEB J., 9:1643(1995)). Un estudio de la distribución in vivo de picolinato de cromo (III) en ratas concluyó que la corta vida de este compuesto in vivo minimiza los potenciales efectos tóxicos de este suplemento alimenticio ("In Vivo Distribution of Chromium from Chromium Picolinate in Rats and Implication for the Safety of the Dietary Supplement", D.D.D. Hepburn and J.B. Vincent, Chem. Res. Toxicol., 15:93(2002)). Por estas razones, está claro que se necesita una fuente alternativa de cromo alimenticio que sea soluble, biodisponible, eficaz y segura.
Un objetivo principal de esta invención es cumplir con la necesidad descrita más arriba.
Otro objetivo de esta invención es proporcionar nuevos complejos de cromo (III) y alfa aminoácidos naturales 1:3 para emplearlos como suplemento nutricional para humanos y animales domesticados.
Un objetivo aún adicional de la invención es proporcionar métodos para la preparación de estos nuevos complejos.
Todavía otro objetivo es proporcionar y describir los efectos deseables de estos complejos sobre el rendimiento de los animales.
Otro objetivo de la invención es demostrar la falta de toxicidad de los nuevos complejos en animales de laboratorio.
Las estructuras aquí son complejos de cromo (III) alfa aminoácidos naturales 1:3. La estructura y propiedades de la mayoría de los complejos de cromo disponibles nutricionalmente pertinentes se han estudiado previamente. Por ejemplo, se han sintetizado los complejos mononuclear y binuclear de picolinato de cromo (III) y su estructura se determinó mediante cristalografía de rayos-X. La reacción de cloruro de cromo (III) con ácido picolínico en agua a pH 4,0 produjo el complejo mononuclear en el que la proporción de metal a aminoácido es 1:3 (tri-picolinato de cromo). Sin embargo, si el pH de la solución era >4,0, se formaba el complejo binuclear. La proporción de cromo a aminoácido en el complejo binuclear es 1:2. ("Mononuclear and Binuclear Chromium (III) Picolinate Complexes", D.M. Stearns and W.H. Armstrong, Inorg. Chem., 31:5178(1992)).
También se han estudiado la composición y la actividad biológica de los complejos de cromo de ácido picolínico y ácido nicotínico. Los complejos de cromo formados con estos ácidos carboxílicos de piridina son diferentes debido a las diferencias en la estructura de los dos compuestos. El ácido nicotínico no es un alfa aminoácido y por tanto sirve como ligando mono-dentado. Éste se enlaza con cromo a través del anión carboxilato y forma complejos di- y tri-nucleares. Entre el cromo y el ácido nicotínico se formaron dos complejos, el 1:1 y el 1:2. Ninguno de los dos complejos tuvo actividad biológica en la batería de ensayos empleados en este estudio, fuera de que el dinicotinato de cromo potenció la actividad de la insulina en tejido adiposo aislado de rata. El ácido picolínico, por otra parte, es un alfa aminoácido y sirve como ligando bi-dentado. Éste se enlaza con el ion cromo a través del nitrógeno de la piridina y del oxígeno del carboxilo para formar un anillo estable de cinco miembros. Cuando se trató una solución de cloruro de cromo con ácido picolínico se obtuvieron tres complejos diferentes dependiendo de la proporción de ácido picolínico a cromo en la mezcla de reacción. La adición de uno o dos equivalentes molares de ácido picolínico a la solución de cloruro de cromo provocó un cambio en el color de la solución. El ajuste de la solución a pH 7,4 con hidróxido sódico dio por resultado la precipitación de los complejos. Mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) se encontró que estos complejos eran homogéneos. Cuando se empleó un equivalente molar de ácido picolínico, el producto tenía la estructura Cr Pic (H_{2}O)_{2}(OH)_{2}. Cuando se emplearon dos equivalentes molares, el precipitado obtenido tenía la estructura Cr(Pic)_{2}(H_{2}O)(OH).(H_{2}O). Después de que estos complejos se formasen a pH>4, los más probables eran los complejos binucleares. Ninguno de los dos complejos tuvo actividad biológica. La adición de tres equivalentes molares de ácido picolínico a una solución de cloruro de cromo en agua dio por resultado la formación de un sólido rojo que precipitó a partir de la solución. Se encontró que este precipitado era homogéneo mediante HPLC. El análisis del precipitado indicó que éste era el monohidrato tri-picolinato de cromo, Cr(Pic)_{3}.H_{2}O. Lo más probable es que este material sea el complejo mononuclear. Este complejo aumentó la captación de glucosa por cultivos in vitro de músculo de esqueleto de rata. La adición del complejo a la dieta de rata produjo una disminución significativa de la glucosa en el plasma y evitó la glicación de la hemoglobina. El suplemento alimenticio del tripicolinato de cromo en humanos dio por resultado un aumento significativo de la masa corporal magra tanto en varones como en mujeres. ("Composition and Biological Activity of Chromium-Pyridine Carboxylate Complexes", G W Evans and D J Pouchnik, J. Inorg. Biochem., 49:177(1993)).
Por lo tanto, puede verse que todas las estructuras disponibles actualmente difieren de los compuestos de cromo de la presente invención, los cuales tienen una fórmula empírica diferente y una diferente estereoquímica.
Compendio de la invención
La invención se refiere a la preparación de nuevos complejos de cromo (III) 1:3. Estos complejos contiene cromo en el estado de oxidación 3 +. El cromo en el complejo se enlaza con tres moléculas de un alfa aminoácido natural. A diferencia de los complejos de cromo neutros conocidos que son prácticamente insolubles en disolventes polares, los nuevos complejos descritos en esta patente son fácilmente solubles en disolventes polares tal como agua y metanol. Los complejos son estables en soluciones ácidas y básicas. Estos complejos solubles en agua son fuentes útiles de cromo fácilmente biodisponible cuando se añaden a las dietas. La utilización de estos complejos como aditivos de alimentación en nutrición animal mejora el rendimiento de los animales. Los complejos no produjeron toxicidad cuando se alimentó a ratas de laboratorio con altas dosis.
Descripción detallada de una realización preferida
El cromo existe en varios estados de oxidación pero el estado más estable e importante es Cr(III). En su estado más estable, el cromo trivalente tiene un número de coordinación de seis (6). El cromo trivalente hexacoordinado forma complejos octaédricos con varios ligandos. Estos complejos se caracterizan por su relativa inactividad cinética en soluciones acuosas. La semi-vida de la reacción de desplazamiento del ligando de muchos de estos complejos es varias horas. Debido a esta inactividad cinética, muchos complejos se pueden aislar como sólidos y son estables en solución acuosa durante tiempos relativamente largos, incluso bajo condiciones en donde sean térmicamente inestables.
La presente invención implica el diseño, síntesis y evaluación de nuevos complejos cromo-aminoácido seguros y eficaces. Características que confieren actividad biológica a los complejos metal-aminoácido incluyen solubilidad en agua, estabilidad de los complejos en los pHs de los contenidos gastrointestinales, capacidad de absorber del complejo y la capacidad del complejo para participar en las reacciones bioquímicas. La seguridad de los complejos metal-aminoácido se acrecienta mediante el uso de aminoácidos naturales y mediante la mejora de su biodisponibilidad para minimizar la cantidad de metal añadido a la alimentación para satisfacer las necesidades nutricionales de los animales.
En el documento U.S. 3.925.433 se describen sales de complejo cromo-alfa aminoácidos 1:1 y 1:2. Aunque estos complejos proporcionan importantes mejoras nutricionales sobre las fuentes inorgánicas de cromo, adolecen de varios defectos. La mezcla de una solución de cloruro de cromo con uno, dos o tres equivalentes molares de un alfa aminoácido da por resultado la formación de soluciones verde claro. Los pHs de estas soluciones fueron 0,932, 1,324 y 1,627, respectivamente. El ajuste de estas soluciones a pH 7 mediante la adición cuidadosa de una solución de hidróxido sódico o carbonato sódico dio por resultado la precipitación de compuestos de cromo que indicaban que estos complejos pueden no ser lo suficientemente estables en el margen de los valores de pH que pueden estar presentes en el tracto gastrointestinal. Cuando se trató una solución del complejo cromo-alfa aminoácido (1:3) con tres equivalentes de hidróxido sódico, se formó un precipitado morado. Este precipitado era prácticamente insoluble en agua, ácidos y bases diluidos, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico y acetato de etilo. El análisis elemental y el examen de su Espectrofotometría de Infrarrojo por Transformada de Fourier (FTIR) indicaron que es una mezcla del complejo neutro de cromo-aminoácido (1:3) junto con algunos complejos poli-nucleares cromo-aminoácido. La falta de solubilidad de este complejo y su incierta composición sugieren que es improbable que sea de valor nutricional.
1
Los complejos nuevos descritos en esta invención se representan mediante la estructura 1 y son sales de los complejos cromo-aminoácido 1:3. Estos complejos existen como pares iónicos en los que el catión monovalente está compuesto de cromo trivalente complejado con tres moléculas de un alfa aminoácido natural. Una de las moléculas de aminoácido retiene su carácter zwitteriónico para dar una carga positiva neta al complejo. El grupo carboxilato de este aminoácido forma dos enlaces con el ion cromo (III), formando un anillo tenso de cuatro miembros que satisface dos de los seis sitios de coordinación del cromo. Las otras dos moléculas de alfa aminoácido se enlazan al cromo a través de los grupos alfa amino y carboxilo para formar anillos de cinco miembros. Esto satisfará todos los seis enlaces de coordinación del cromo (III). El anión del par iónico denominado aquí "X" puede ser un anión monovalente tal como cloruro o un anión divalente tal como sulfato. "R" es el grupo orgánico de un alfa aminoácido natural. Puede provenir de arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalamina, treonina, triptófano, valina y glicina. Aun cuando la glicina no es un aminoácido natural, es también un alfa aminoácido natural preferido en cuanto que está fácilmente disponible y puede utilizarse fácilmente para la síntesis de la sales de complejos de esta invención. Los dos alfa aminoácidos naturales más preferidos son glicina y metionina. Para la glicina R representa hidrógeno, y para la metionina R representa lo siguiente: CH_{3}-SCH_{2}-CH_{2}- -.
Estos complejos se pueden preparar mediante la utilización de un método sencillo y práctico. Se calienta hasta 90-95ºC una solución de cloruro de cromo en agua. La solución habitualmente es de color verde oscuro. El aminoácido (3 equivalentes molares) se añade cuidadosamente y se continúa el calentamiento. El color de la solución cambia lentamente a azul verdoso oscuro. La solución se enfría hasta aproximadamente 40ºC y se añade la solución de hidróxido sódico lenta y cuidadosamente para ajustar la solución a pH 3,9-4,0. Se requieren dos equivalentes molares de hidróxido sódico para el ajuste de pH. El color de la solución vira a morado oscuro. La evaporación del líquido proporciona un sólido que se compone del producto deseado y cloruro sódico. El producto se puede separar del cloruro sódico mediante extracción con metanol o etanol. Como alternativa, el producto se puede separar del cloruro sódico mediante cromatografía en una resina de exclusión de tamaño adecuado.
El producto obtenido utilizando el método descrito arriba tiene varias propiedades únicas. Existe como un sólido estable. Es de color morado oscuro. El producto es fácilmente soluble en agua y metanol, soluble en etanol, escasamente en alcohol isopropíllico e insoluble en acetato de etilo. Una solución 0,1 molar del producto en agua tiene un pH de 4,078. El espectro UV/Vis de la solución tiene absorción máxima en 400 nm (absortividad molar, 44,08) y en 541 nm (absortividad molar, 50,60). Por el contrario, el espectro UV/Vis del cloruro de cromo tiene absorción máxima en 429 nm (absortividad molar, 18,10) y en 608 nm (absortividad molar, 14,43). La adición de tantos como 20 equivalentes molares de una solución 0,1 molar de bicarbonato sódico cambió el pH de la solución hasta 8,097 pero no se formó ningún precipitado. En un experimento se añadió tanto como 80 equivalentes molares de la solución 0,1 molar de bicarbonato sódico. El pH de la mezcla fue 8,354 pero no se formó ningún precipitado de compuestos de cromo. Por el contrario, la adición de ligeramente más de 2 equivalentes de bicarbonato sódico 0,1 molar a una solución 0,1M de cloruro de cromo dio por resultado la formación de un copioso precipitado, pero el pH de la mezcla fue sólo 4,356. El ajuste de la solución 0,1 molar del complejo hasta aproximadamente pH 1,0 mediante la adición de 20 equivalentes molares de ácido clorhídrico no descompuso el complejo, como se demostró al no haber cambios en el espectro UV/Vis de la solución.
El complejo sólido obtenido mediante la utilización del método descrito arriba es homogéneo por Cromatografía Líquida de Alta Resolución. El análisis de una solución de metanol mediante la utilización de una columna de exclusión por tamaño indicó la presencia de un único componente. La detección del pico a dos longitudes de onda diferentes, una para detectar el cromo y la segunda para detectar el aminoácido, indicó que ambos eluyeron en el pico único. El análisis de un solución de metanol de cloruro de cromo indicó que eluía como varios picos, ninguno fue similar al del complejo. Además, el pico principal del cloruro de cromo tuvo un tiempo de retención más corto que el complejo, lo que indica un mayor tamaño molecular.
Se obtuvieron complejos con similares propiedades físico-químicas utilizando diferentes alfa aminoácidos. El análisis elemental de los complejos dio resultados congruentes con la estructura propuesta. El espectro FTIR del complejo es diferente de aquél del aminoácido utilizado para formar el complejo y es similar a aquél de los complejos de aminoácido de otros metales.
Se probó el complejo formado entre cromo (III) y L-metionina como fuente nutricional en vacas lecheras y se encontró que mejoraba su rendimiento. El suplemento de la dieta con hidrocloruro de tri-L-metionina cromo no afectó a la ingesta de materia seca en las vacas, pero incrementó la producción de leche. Se examinó la toxicidad del complejo en ratas y se encontró que no era tóxico en las dosis empleadas.
Ejemplo 1 Preparación de Hidrocloruro de Tri-metionato de Cromo (III)
Se colocó agua (550 ml) en un vaso de precipitado de 2000 ml. Se añadió cloruro de cromo hexahidratado (79,959 g, 0,3 moles). La mezcla se calentó con agitación hasta ebullición. Se añadió L-Metionina (134,306 g, 0,9 moles). La mezcla se calentó con agitación hasta que los sólidos se disolvieron completamente. Se continuó el calentamiento con agitación durante 30 minutos adicionales. La solución viró desde verde oscuro a azul verdoso oscuro. La solución se enfrió hasta 30ºC. Se disolvió hidróxido sódico (23,316 g, 0,5829 moles) en 100 ml de agua y la solución se enfrió hasta 30ºC. La solución de hidróxido sódico se añadió gota a gota a la solución cromo-metionina con agitación. La solución viró desde azul verdoso oscuro a morado oscuro. La solución se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se extractó con metanol para dejar un sólido cristalino blanco. El extracto de metanol se evaporó hasta sequedad para dar un sólido cristalino morado oscuro (161,352 g, rendimiento 100,91%).
La FTIR del producto en una bolita de bromuro potásico presentó absorciones en: 3421,5(s), 2916,2(s), 1635,5(s),
1508,2(m), 1438,8(m), 1338,8(m), 1338,5(s), 1272,9(w), 1242,1(w) y 1145,6(m) cm^{-1}. (s = Fuerte, m = Medio,
w = Débil).
El espectro visible de una solución 0,01 M en agua tuvo dos máximos en 400 nm (absortividad molar, 44,08) y en 541 nm (absortividad molar, 50,60).
El pH de una solución 0,1 molar en agua fue 4,078. Una parte de 10 ml se diluyó con 200 ml de una solución 0,1 molar de bicarbonato sódico. No se formó ningún precipitado. La solución tuvo un pH de 8,097. Se añadió 600 ml de una solución adicional 0,1 molar de bicarbonato sódico. No se formó ningún precipitado y el pH de la solución fue 8,354.
Se analizó una solución del complejo en metanol que contenía el equivalente de 0,9555 mg/ml de cromo mediante HPLC en una columna Macrosphere GPC 60A (Alltech Associates, Inc.) utilizando metanol como fase móvil a una velocidad de 0,5 ml/min y un detector UV/Vis en 407 nm. Se obtuvo un pico único con tiempo de retención de 6,48 min. Cuando se analizó bajo la misma condición una solución de cloruro de cromo hexahidratado que contenía el equivalente de 0,4666 mg/ml de cromo, se eluyó un pico con tiempo de retención de 6,67 min. El tiempo de retención más largo indica que el complejo de cromo tiene un mayor tamaño molecular que el cloruro de cromo.
Se repitió el análisis HPLC excepto para fijar el detector a 210 nm para detectar el aminoácido. La sensibilidad de detección fue más de 100 veces mayor que aquélla a 405 nm y fue necesario diluir la muestra para contener 0,009555 mg/ml de cromo. Esta muestra diluida dio un pico único con tiempo de retención de 6,19 min en 407 nm. En 210 nm se observaron múltiples picos menores con un pico principal que tenía un tiempo de retención de 6,19 min. El análisis de una muestra de hidrocloruro de L-metionina bajo la misma condición con el detector fijado en 210 nm indicó la presencia de varios picos menores, además del pico principal en 7,6 min. Estos resultados indican que el complejo migró íntegro en la columna y que su tamaño molecular es más grande que el del cloruro de cromo y el del hidrocloruro de L-metionina.
Ejemplo 2 Preparación de Hidrocloruro de Tri-leucinato de Cromo (III)
Se colocó agua (150 ml) en un vaso de precipitado de 600 ml. Se añadió cloruro de cromo hexahidratado (13,325 g, 0,05 moles). La mezcla se calentó con agitación hasta ebullición. Se añadió L-Leucina (19,685 g, 0,15 moles). La mezcla se calentó con agitación hasta que los sólidos se disolvieron completamente. Se continuó el calentamiento con agitación durante 30 minutos adicionales. La solución viró desde verde oscuro a azul verdoso oscuro. La solución se enfrió hasta 30ºC. Se disolvió hidróxido sódico (4,014 g, 0,10 moles) en 20 ml de agua y la solución se enfrió hasta 30ºC. La solución de hidróxido sódico se añadió gota a gota a la solución cromo-leucina con agitación. La solución viró desde azul verdoso oscuro a morado oscuro. La solución se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se extractó con metanol para dejar un sólido cristalino blanco. El extracto de metanol se evaporó hasta sequedad para dar un sólido cristalino morado oscuro (28,363 g, Teoría 23,948 rendimiento 118,44%, lo que indica que el producto contiene cloruro sódico residual).
La FTIR del producto en una bolita de bromuro potásico presentó absorciones en: 3425,3(m), 2916,2(s), 1635,5(s),
1508,2(m), 1438,8(m), 1384,8(m), 1338,5(s), 1272,9(w), 1242,1(w) y 1141,8(m) cm^{-1}. (s = Fuerte, m = Medio,
w = Débil).
El espectro visible de una solución 0,01 M en agua tuvo dos máximos en 406 nm (absortividad molar, 38,79) y en 545 nm (absortividad molar, 42,81).
El pH de una solución 0,1 molar en agua fue 3,996. Una parte de 10 ml se diluyó con 200 ml de una solución 0,1 molar de bicarbonato sódico. No se formó ningún precipitado. La solución tuvo un pH de 7,987. El espectro visible de la solución tuvo dos máximos en 409 nm (absortividad molar, 47,46) y en 558 nm (absortividad molar, 47,67).
Ejemplo 3 Preparación de Premezcla de Hidrocloruro de Tri-metionato de Cromo (0,1% de Cromo)
Se midió 100 ml de agua destilada en un vaso de precipitado de 400 ml. Se añadió Cloruro de Cromo Hexahidratado (6,672 g, 0,0251 moles) y la mezcla se calentó con agitación hasta que el sólido se disolvió completamente. Se añadió L-Metionina (11,201 g, 0,0751 moles) y la mezcla se calentó con agitación. El color de la solución cambió desde verde oscuro a azul verdoso. El calentamiento a 90-95ºC se continuó durante 60 min adicionales. La solución se enfrió hasta 30ºC. Se añadió gota a gota con agitación una solución refrigerada de hidróxido sódico (1,967 g, 0,0492 moles) en 50 ml de agua. El color de la solución cambió a morado oscuro. La solución se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 100 ml de metanol y la solución se añadió a 1000 g de un portador. La mezcla se colocó en un horno a 60 min durante 24 h. Una muestra de la premezcla seca se analizó como se describe en el Ejemplo 1 mediante UV/Vis, colorimetría y HPLC. La premezcla se empleó en un experimento de alimentación en cerdos.
Ejemplo 4 Preparación de Solución de Trimetionato de Cromo (1,75% de Cromo)
Se midió 1500 ml de agua en un vaso de precipitado de 4 l. Se añadió Cloruro de Cromo Hexahidratado (390,993 g, 1,4675 moles) y la mezcla se calentó con agitación hasta que los sólidos se disolvieron completamente. El calentamiento con agitación se continuó durante una hora adicional para hidratar completamente la sal de cromo. Se añadió L-metionina (1094,845 g, 7,338 moles) y la mezcla se calentó con agitación hasta que se disolvieron todos los sólidos. El calentamiento con agitación se continuó durante 1 h. El color de la solución cambió a morado oscuro. La solución se completó hasta 4 l con agua destilada.
El pH de la solución fue 2,336. Contenía 25,61% de metionina y 1,86% de cromo.
El espectro visible de una solución 0,01 M en agua tuvo dos máximos en 416 nm (absortividad molar, 102,5) y en 579,5 nm (absortividad molar, 101,9).
El pH de una solución 0,1 molar en agua fue 2,285. Una parte de 10 ml se diluyó con 200 ml de una solución 0,1 molar de bicarbonato sódico. No se formó ningún precipitado. La solución tuvo un pH de 7,546. El espectro visible de la solución tuvo dos máximos en 409,5 nm (absortividad molar, 43,89) y en 558 nm (absortividad molar, 46,83).
Ejemplo 5 Efectos del Hidrocloruro de Tri-L-Metionato de Cromo sobre el Rendimiento de Vacas Lecheras
Se estudiaron los efectos del suplemento con cromo en forma de hidrocloruro de tri-L-metionina cromo sobre el rendimiento de vacas lecheras durante el periparto. Se emplearon setenta y dos vacas para determinar si la producción de leche y la ingesta de materia seca se vieron afectadas por el suplemento de hidrocloruro de tri-L-metionina cromo de la dieta durante el período de periparto. Cada una de las vacas se alimentó con una dieta rica en fuentes de fibra diferentes de forraje o rica en carbohidratos no fibrosos desde el día 21 antes de la fecha prevista de parto hasta el parto y luego se alimentaron con una dieta común de lactancia. Se suplementó hidrocloruro de tri-L-metionina cromo una vez al día vía gelcap en dosis de 0, 0,03, ó 0,06 mg Cr/kg de peso metabólico corporal. El suplemento de cromo empezó el día 21 antes de la fecha prevista de parto y continuó hasta el día 28 postparto. Las vacas se ordeñaron después de parir conforme a procedimientos establecidos. La ingesta de alimentación para cada vaca se registró diariamente durante todo el experimento. Se obtuvieron muestras de la dieta semanalmente y se determinaron los contenidos en materia seca. Se registraron los pesos individuales de leche en cada ordeño durante la fase de lactancia del experimento. Se tomaron muestras de leche de todos los ordeños durante un período de 24 horas cada semana, fueron compuestas basándose en la cantidad de leche producida en cada ordeño, y se analizaron con respecto a grasa, proteína, lactosa y sólidos totales.
Las dietas de suplemento con hidrocloruro de tri-L-metionina cromo no afectaron a la ingesta de materia seca en la vacas. Sin embargo, el suplemento con cromo tendió a aumentar la producción de leche (P<0,13, Tabla 1).
TABLA 1
2
Los complejos de cromo (III) de este ejemplo y de la invención se pueden utilizar con portadores nutricionales inertes convencionales tales como solubles de fermentación de destilería, granos para alimentación, subproductos de aves de corral y pescado, harina, suero, sal natural, zuros de maíz molidos, harina de plumas, etc.
Ejemplo 6 Toxicidad del Hidrocloruro de Tri-L-Metionina Cromo en Ratas
Se estudió la toxicidad en la rata del Hidrocloruro de Cromo-L-Metionina resultante de la administración de una única dosis oral. En el estudio se utilizaron ratas de cincuenta y seis semanas de edad (25 machos y 25 hembras). Su peso corporal varió desde 130 a 220 g para los machos y 120-190 g para las hembras. Los animales se alojaron en jaulas de policarbonato sobre camas de serrín libre de polvo en grupos de cinco. Las jaulas se colocaron en una habitación con aire acondicionado a 22ºC y 55% de humedad relativa. Las ratas se alimentaron con una dieta completa peletizada ad libitum. Los animales ayunaron en la noche anterior a la toma de dosis y se les dio alimento 3-4 horas después de la toma de dosis. A los animales se les dio agua ad libitum. Los animales fueron asignados al azar a uno de cinco tratamientos. Fueron asignados a cada tratamiento dos grupos de cinco animales cada uno, un grupo de machos y un grupo de hembras. Los tratamientos fueron dosis de control de 250 mg/kg, 500 mg/kg, 1000 mg/kg y 2000 mg/kg. Se administró una solución del compuesto en agua en una dosis oral única mediante sonda gástrica. Los animales se mantuvieron durante un período de observación de 14 días después de recibir la dosis. A los animales que sobrevivieron se les mató el día 14. Se registró el peso de los animales inmediatamente antes del tratamiento, dos veces a la semana durante el período de estudio y a su muerte.
Ningún animal murió durante el estudio y no se vieron señales clínicas relacionadas con el tratamiento en los animales a los que se les dio el compuesto en cualesquiera de los niveles de dosis. Además, no hubo anormalidades macroscópicas en los animales necropsiados el día 14 después de la dosis oral. Sin embargo, se observó una disminución del 5% en la ganancia de peso corporal en las ratas macho a las que se dio la dosis de 2000 mg/kg. Esta dosis es 4000 veces la dosis recomendada para cerdos. También, se notó una dosis relacionada con la disminución en el consumo de alimento comparado con el control en los grupos tratados con las dosis de 1000 y 2000 mg/kg.
Estos resultados indican que bajo estas condiciones experimentales, la administración de una dosis oral única de tri-metionina cromo en ratas no causó ninguna toxicidad a niveles de dosis 1000 veces la dosis recomendada en cerdos. La administración de una dosis 2000 veces la dosis recomendada se asoció con una disminución en el consumo de alimento, pero no se asoció con una disminución en la ganancia de peso corporal. En la dosis de 2000 mg/kg, que es 4000 veces la dosis recomendada, la disminución en el consumo de alimento se asoció con una ligera disminución en la ganancia de peso corporal.

Claims (16)

1. Un complejo de cromo de fórmula:
4
en donde "R" es un grupo orgánico normalmente presente en un alfa aminoácido natural y "X" es un anión soluble en agua.
2. El complejo de la reivindicación 1 en donde "X" es monovalente.
3. El complejo de la reivindicación 1 en donde "X" se selecciona a partir del grupo que consta de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, acetato y propionato.
4. El complejo de la reivindicación 1 en donde "R" se selecciona de modo que el alfa aminoácido natural es uno seleccionado a partir del grupo que consta de arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y glicina.
5. Una composición nutricional de biodisponibilidad mejorada para ganado, que comprende un complejo de cromo de fórmula:
5
en combinación con un portador de nutrición animal.
6. El complejo de la reivindicación 5 en donde "X" es monovalente.
7. El complejo de la reivindicación 5 en donde "X" se selecciona a partir del grupo que consta de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, acetato y propionato.
8. El complejo de la reivindicación 5 en donde "R" se selecciona de modo que el alfa aminoácido natural es uno seleccionado a partir del grupo que consta de arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y glicina.
9. La composición de la reivindicación 5 en donde el portador se selecciona a partir del grupo de portadores de nutrición animal inertes de sal natural, zuros de maíz molidos, harina de maíz y harina de plumas.
10. Utilización de complejos 1:3 de cromo (III) para la manufactura de un medicamento para aplicación terapéutica como aditivo de alimentación en nutrición animal, y que dicho medicamento comprenda una pequeña pero efectiva cantidad para mejorar la nutrición de un complejo de cromo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6
en donde "R" es un grupo orgánico normalmente presente en un alfa aminoácido natural y "X" es un anión soluble en agua.
11. Un método para formar complejos de alfa aminoácido natural cromo de cromo (III) 1:3 solubles en disolventes polares, que comprende: calentamiento de una solución acuosa de una sal de cromo (III) hasta 90-95ºC; adición a la mezcla calentada de aproximadamente tres equivalentes de un alfa aminoácido natural; continuación del calentamiento hasta que el color cambie desde verde oscuro hasta azul verdoso oscuro; y enfriamiento y ajuste del pH hasta 3,9-4,0, virando la solución a morado oscuro, para estabilizar el complejo.
\newpage
12. Una composición nutricional de biodisponibilidad mejorada para ganado, que comprende un complejo de cromo de fórmula:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde "R" es un grupo orgánico normalmente presente en un alfa aminoácido natural y "X" es un anión soluble en agua, todo en un portador en forma de líquido.
13. El complejo de la reivindicación 12 en donde "X" es monovalente.
14. El complejo de la reivindicación 12 en donde "X" se selecciona a partir del grupo que consta de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, acetato y propionato.
15. El complejo de la reivindicación 12 en donde "R" se selecciona de modo que el alfa aminoácido natural es uno seleccionado a partir del grupo que consta de arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalamina, treonina, triptófano, valina y glicina.
16. La composición de la reivindicación 12 en donde el portador en forma de líquido es un disolvente seleccionado a partir de agua, etanol, melaza o cualquier otro disolvente adecuado o mezcla de disolventes adecuados.
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