ES2286418T3 - Sintesis mejorada de analogos del cc-1065. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo, que comprende: (Ver fórmula) (a) proporcionar un compuesto de fórmula (II), en la que R es un grupo protector de forma que el grupo amino y el grupo hidroxilo están protegidos por el mismo compuesto; (Ver fórmula) (b) llevar a cabo reacciones de halogenación, alquilación y apertura de anillo sobre el compuesto (II) en condiciones adecuadas para proporcionar el racemato (III); (Ver fórmula) (c) aislar el isómero (-) del racemato (III) y (d) eliminar dichos grupos protectores R del isómero (-) aislado del compuesto (III) en condiciones adecuadas para producir el compuesto (I).
Description
Síntesis mejorada de análogos del
CC-1065.
La presente invención se refiere a la síntesis
de antibióticos antitumorales citotóxicos tales como el
CC-1065 y análogos de los mismos. En particular, la
presente invención proporciona una síntesis mejorada para
seco(-)CBI
(5-hidroxi-3-amino-1-[S]-(clorometil)-1,2-dihidro-3H-benz(e)indol)
y para la síntesis de análogos del CC-1065 a partir
del mismo que comprende un resto alquilante de
ciclopropanobenzoindol (CBI), que se puede incorporar dentro de
agentes terapéuticos dirigidos a dianas celulares.
El CC-1065 es un antibiótico
antitumoral altamente citotóxico aislado a partir de cultivos de
Streptomyces zelensis. La molécula de CC-1065
consta de tres subunidades de pirroloindol sustituidas unidas
mediante enlaces amida. La subunidad "A" es el resto
alquilante ciclopropanopirroloindol (CPI), mientras que las
subunidades "B" y "C" son restos pirroloindol
idénticos.
Se han descrito nuevos combinados de agente
citotóxico-agente de unión a células que comprenden
un agente de unión a células unido químicamente a análogos del
CC-1065 [patentes de EE.UU. Nº 5.475.092;
5.585.499; 5.846.545, R. V. J. Chari y col., Cancer Res.,
55, 4079-4084 (1995)]. Estos combinados de
agente citotóxico-agente de unión a células tienen
uso terapéutico porque suministran el agente citotóxico a una
población celular específica de una forma dirigida. En estos
agentes citotóxicos, denominados en esta invención DC1 y sus
derivados, la subunidad CPI alquilante "A" se sustituyó por el
análogo benzofusionado ciclopropanobenzoindol (CBI).
La unidad CBI puede existir en la forma de
ciclopropilo de anillo cerrado o en la forma seco
(clorometilo) de anillo abierto. Las subunidades "B" y
"C" se sustituyeron con unidades indol. Además, la unidad indol
terminal lleva un sustituyente que permite el enlace a agentes de
unión a células.
\vskip1.000000\baselineskip
El CBI es el precursor requerido para la
síntesis de fármacos DC1 y de sus derivados. La síntesis original
del compuesto CBI se describió por parte de D. L. Boger y col.,
[J. Org. Chem., 55, 5823-5833 (1990)].
Una síntesis "mejorada", también descrita por parte de D. L.
Boger y col., [J. Org. Chem., 57,
2873-2876 (1992)] es un procedimiento de 15 etapas a
partir de naftalenodiol. También se han descrito otros caminos para
las síntesis del compuesto CBI a partir de diferentes materiales de
partida [K. J. Drost y M. P. Cava, J. Org. Chem., 56,
2240-2244 (1991), P. A. Aristoff y P. D. Johnson,
J. Org. Chem., 57, 6234-6239 (1992)].
Estas síntesis son largas, lentas, caras y proporcionan pobres
rendimientos.
Una etapa clave en la síntesis de CBI es la
resolución de los enantiómeros en la etapa seco-CBI. Solo es
biológicamente activo el enantiómero seco(-) y es importante
eliminar de forma eficaz el isómero (+) inactivo. La separación de
los isómeros se puede lograr, por ejemplo, mediante HPLC quiral.
Este procedimiento no es muy eficaz cuando se aplica al compuesto
seco-CBI debido a que la separación entre los dos
enantiómeros es mala. Además, incluso la separación optimizada en
una columna quiral es mala (la diferencia en el tiempo de retención
entre los dos isómeros es inferior a 5 minutos) y requiere un
sistema de disolvente que sea muy apolar, tal como una mezcla del
95% de hexano y el 5% de isopropanol (Boger y col., 116, J. Am.
Chem. Soc., 7996-8006 (1994)). En estas condiciones,
el compuesto seco-CBI es pobremente soluble, lo que da como
resultado una baja eficacia (cantidades de carga pequeñas) en la
columna y, de este modo, tiempos de procesado largos. De forma
alternativa, la mezcla enantiomérica se puede convertir en un
conjunto de diastereoisómeros mediante esterificación con un ácido
quiral, tal como ácido mandélico, seguido de separación mediante
HPLC. Sin embargo, el éster separado tiene que hidrolizarse y a
continuación purificarse de nuevo, lo que añade de esta forma una
etapa de procesamiento adicional.
D. L. Boger y col. (Tet. Let., 39
2227-2230 (1998)) describe el uso de un radical de
ciclización intramolecular 5 exo-trig en un
cloruro de vinilo ligado para producir un compuesto seco-CBI
protegido por bencilo y por t-BOC.
La utilidad y la promesa terapéutica de fármacos
tales como el DC1 y sus derivados, por ejemplo en el tratamiento de
varios tipos de cánceres, hace deseable que se desarrollen
procedimientos sintéticos mejorados a fin de ser capaces de
fabricar el compuesto CBI a gran escala, mediante un procedimiento
simple, fácilmente escalable, con alto rendimiento y económico, que
use materiales de partida económicos y fácilmente disponibles.
La presente invención proporciona un
procedimiento sintético mejorado que se dirige a las deficiencias
citadas de la técnica anterior. Todas estas desventajas y más se
proporcionan por la invención descrita en esta solicitud, tal como
será evidente para un experto en la materia tras la lectura de la
siguiente descripción y de los siguientes ejemplos.
Los inventores han descubierto una síntesis
nueva, económica y eficaz para el compuesto seco(-)CBI que
puede usar, por ejemplo, el compuesto
1,3-dihidroxinaftaleno disponible comercialmente y
barato, como material de partida y que se puede llevar a cabo en
sólo siete etapas.
Además, los inventores han proporcionado
síntesis flexibles y eficaces compatibles para la conversión del
compuesto seco(-)CBI en una amplia variedad de fármacos DC1.
Aunque hay varias diferencias entre el esquema sintético para el
compuesto seco(-)CBI descrito en esta invención y los
procedimientos descritos anteriormente, una diferencia a título de
ejemplo es el uso del mismo grupo protector para los grupos amino e
hidroxi del precursor clave, la
4-hidroxi-2-naftilamina.
Así, en una forma de realización del procedimiento descrito en esta
invención, para el grupo hidroxilo se usa un compuesto protegido
con di-terc-butiloxicarbonilo (di-t-boc) en lugar de
un grupo protector bencilo independiente y para la función amina se
usa un grupo protector terc-butiloxicarbonilo
(t-boc), descrito anteriormente. Así, en las síntesis de la
presente invención, se han eliminado algunas de las etapas
redundantes de protección y de desprotección. Estos y otros cambios
han acortado el tiempo de síntesis, han mejorado considerablemente
el rendimiento de producto y también han mejorado la separación de
los enantiómeros.
En la presente invención, se prefiere el uso de
dos grupos protectores t-boc y se proporciona una mezcla
enantiomérica del compuesto seco-CBI que se separa bien en
una columna de HPLC quiral. Además, la columna puede ponerse a
funcionar con una mezcla de disolventes con una polaridad mayor,
por ejemplo con una mezcla que contenga el 20% de isopropanol, en la
que el compuesto tenga buena solubilidad. Estas dos características
aumentan mucho la capacidad de carga de la columna y por
consiguiente la eficacia del procedimiento de separación y, de esta
forma, disminuye considerablemente el tiempo de procesamiento.
Así, en un primer aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto
seco(-)CBI de fórmula (I):
en el que se usa un compuesto
di-protegido de fórmula (II), en la que R es un
grupo protector de forma que el grupo amino y el grupo hidroxilo
están protegidos por el mismo
compuesto:
y en el que el compuesto de fórmula
(II) se convierte mediante reacciones de alquilación y de cierre de
anillo para proporcionar una mezcla racémica representada por un
compuesto de fórmula
(III):
El isómero (-) del racemato (III) se puede
aislar, por ejemplo mediante cromatografía quiral y el isómero (-)
aislado del compuesto de fórmula (III) se desprotege para producir
el compuesto de fórmula (I).
En formas de realización preferidas, R es
terc-butiloxicarbonilo y la etapa de alquilación emplea
1,3-dicloropropeno.
En ciertas formas de realización, un compuesto
de fórmula (II) se puede preparar de forma conveniente a partir de
un material de partida económico y fácilmente obtenible, tal como
1,3-dihidroxinaftaleno, mediante la aminación y la
desprotección de los grupos hidroxilo y amino (Fig. 1).
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de DC1 mediante la
reacción del grupo amino de un compuesto seco(-)CBI de
fórmula (I) para formar un enlace peptídico, en el que el compuesto
seco(-)CBI se puede preparar de acuerdo con el procedimiento
de la presente invención.
Así, en una primera forma de realización de este
segundo aspecto de la invención, se forma un enlace peptídico
mediante la reacción del grupo amino del compuesto
seco(-)CBI con el grupo carboxilo de, por ejemplo, un
compuesto de fórmula (IV) en condiciones adecuadas,
en el que R_{1} representa, en
esta forma de realización, un grupo alquilo o arilo que forma un
enlace disulfuro dentro de un compuesto de fórmula (IV) tal como,
por ejemplo, un alquil o aril tiol, o, de forma más específica,
-S-CH_{3} o -S-piridilo. Dichos
disulfuros se pueden usar para enlazar el compuesto DC1 a, por
ejemplo, un agente dirigido a dianas celulares a través de un enlace
que se pueda romper en el interior de la célula
diana.
Esta forma de realización no se limita solo a la
síntesis del compuesto DC1 que se corresponde con el producto de la
reacción que usa el compuesto (IV), sino que también se puede
adaptar fácilmente para producir una amplia variedad de compuestos
DC1, que incluye a aquellos en los que el grupo que es capaz de
unirse a un agente dirigido a dianas celulares puede ser distinto
de un grupo tio o disulfuro, tal como, por ejemplo, un grupo
ácido-lábil, un grupo foto-lábil,
un grupo peptidasa-lábil o un grupo
esterasa-lábil, dependiendo del análogo del
compuesto (IV) que se seleccione.
En una forma de realización adicional de este
aspecto de la invención, no se requiere que tenga lugar el
acoplamiento del compuesto seco(-)CBI como etapa terminal de
la síntesis. Así, en esta forma de realización, el compuesto DC1 se
sintetiza a partir de un resto bis-indolilo, de un
resto que contiene disulfuro y del compuesto seco(-)CBI,
mediante su acoplamiento a través de enlaces peptídicos y en el que
el orden en el que estos tres componentes de DC1 se ensamblan no es
crítico. Por ejemplo, el resto bis-indolilo y el
compuesto seco(-)CBI se pueden unir antes del acoplamiento
del resto que contiene disulfuro.
La Fig. 1 ilustra una síntesis del compuesto
seco(-)CBI
(5-hidroxi-3-amino-1-[S]-(clorometil)-1,2-dihidro-3H-benz(e)indol)
de acuerdo con el procedimiento de la presente invención.
La Fig. 2 ilustra una síntesis a modo de ejemplo
(ruta A) de DC1 de acuerdo con el procedimiento de la presente
invención.
La Fig. 3 ilustra una segunda síntesis a modo de
ejemplo (ruta B) de DC1 de acuerdo con el procedimiento de la
presente invención.
La presente invención proporciona una síntesis
mejorada del compuesto seco(-)CBI
(5-hidroxi-3-amino-1-[S]-(clorometil)-1,2-dihidro-3H-benz(e)indol)
(7) y también muestra síntesis mejoradas de DC1 y de sus compuestos
derivados que usan el compuesto seco(-)CBI como reactivo.
De forma opcional, la síntesis del compuesto
seco(-)CBI puede usar como material de partida
1,3-dihidroxinaftaleno, material que es económico y
que se encuentra fácilmente disponible.
La presente invención también proporciona nuevos
compuestos de fórmula (II):
en la que R es un grupo protector
tal como se define en esta
invención.
La expresión "DC1 y sus derivados" tal como
se usa en esta invención, se refiere a análogos del
CC-1065 que tienen, como su subunidad alquilante
"A", una subunidad de ciclopropanobenzoindol (CBI) en su forma
abierta de clorometilo en lugar de la unidad de
ciclopropanopirroloindol (CPI) del CC-1065. Además,
los compuestos de DC1 comprenden subunidades "B" y "C"
que son unidades indol o análogos de las mismas. Las subunidades
"B" y "C" están unidas mediante un enlace amida y
proporcionan grupos funcionales carboxilo y amino para el
acoplamiento a través de enlaces amida a la subunidad "A" y de
un resto que contiene disulfuro, respectivamente.
Así, las subunidades "B" y "C" no
están limitadas en particular y pueden ser, por ejemplo, cualquiera
de los compuestos de fórmulas (V)-(XII), o compuestos relacionados
descritos en las patentes de EE.UU. Nº 5.585.499; 5.475.092 y
5.846.545.
\vskip1.000000\baselineskip
Así, las subunidades "B" y "C" de DC1
pueden incluir derivados de
2-carboxi-indol o de
2-carboxi-benzofurano, o ambos, tal
como se representa mediante los compuestos de fórmulas (V)-(XII).
Tal como se puede constatar a partir del CC-1065
natural y a partir de las propiedades de los análogos que se han
publicado (por ejemplo, Warpehoski y col., 31 J. Med. Chem.
590-603 (1988), Boger y col., 66 J. Org.
Chem. 6654-6661 (2001)), las subunidades
"B" y "C" también pueden llevar diferentes sustituyentes
en diferentes posiciones sobre los anillos indo) o benzofurano,
correspondientes a las posiciones R_{1}-R_{6}
de las fórmulas (V)-(XII) y mantener una actividad citotóxica
potente.
Dentro de las formulas (V)-(XII), R_{1} a
R_{6}, que pueden ser iguales o diferentes, representan de forma
independiente hidrógeno, alquilo lineal
C_{1}-C_{3}, metoxi, hidroxilo, amino primario,
amino secundario, amino terciario o amido. Ejemplos de
sustituyentes que contienen grupos amino son metilamino, etilamino
e isopropilamino. Ejemplos de sustituyentes que contienen grupos
amino secundarios son dimetilamino, dietilamino y
etil-propilamino. Ejemplos de sustituyentes que
contienen grupos amino terciarios son trimetilamino, trietilamino y
etil-isopropil-metilamino. Ejemplos
de grupos amido incluyen
N-metil-acetamido,
N-metil-propionamido,
N-acetamido y N-propionamido.
Dentro de las formulas (V)-(XII), R'' representa
una amina o una alquil amina C_{1}-C_{20}
sustituida o no sustituida que es capaz de formar un enlace amida a
un carboxilo del resto que contiene disulfuro del DC1. La forma de
realización preferida de R'' es -NH_{2}.
El resto que contiene disulfuro que se usa en la
síntesis de DC1 tiene la estructura
HOOC-R_{7}-S-R_{8},
en la que R_{7} representa una región enlazante que no está
limitada en particular y que puede ser, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido,
un espaciador de polietilenglicol y similares. Así, R_{7} puede
representar metilo, alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo
cíclico, arilo o heterociclo simple o sustituido o una cadena de
polietilenglicol. Los ejemplos de grupos alquilo lineales
representados por R_{7} incluyen metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo y hexilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados
representados por R_{7} incluyen isopropilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, isopentilo
y 1-etil-propilo. Los ejemplos de
grupos alquilo cíclicos representados por R_{7} incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos
de grupos arilo simples representados por R_{7} incluyen fenilo y
naftilo. Los ejemplos de grupos arilo sustituidos representados por
R_{7} incluyen aritos tales como fenilo o naftilo sustituidos con
grupos alquilo, con halógenos, tales como Cl, Br, F, grupos nitro,
grupos amino, grupos de ácido sulfónico, grupos de ácido
carboxílico, grupos hidroxi y grupos alcoxi. Los grupos
heterocíclicos representados por R_{7} son compuestos en los que
los heteroátomos se seleccionan entre O, N y S y los ejemplos
incluyen furilo, pirrolilo, piridilo (por ejemplo un grupo
pirimidina 2-sustituido) y tiofeno.
R_{8} representa cualquier grupo saliente de
tiol adecuado que sea capaz de sufrir una reacción de intercambio
de disulfuro mediante la cual se puede acoplar el DC1, por ejemplo,
a un reactivo celular específico tal como a un anticuerpo o a
cualquiera de los agentes de unión a células descritos en la
patente de EE.UU. Nº 5.475.092. Las formas de realización preferidas
de R_{8} incluyen -SCH_{3} y tiopiridilo. Otros ejemplos
incluyen -S-alquilo, -S-arilo,
glutatión, cisteina y similares.
La expresión "grupo protector" (R) tal como
se usa en esta invención, representa cualquier grupo que sea capaz
de proteger al grupo amino o al hidroxilo fenólico al que se acopla
desde una reacción adicional y que además es capaz de la
eliminación posterior controlada, por ejemplo mediante tratamiento
con un ácido o con una base. Así, los grupos protectores estables
al tratamiento con bases se eliminan de forma selectiva con
tratamiento ácido y viceversa, y se pueden usar para proteger al
grupo amino en esta invención en la síntesis del compuesto
seco(-)CBI. Ejemplos de dichos grupos son el FMOC (E.
Atherton y R. C. Sheppard in The Peptides, S. Udenfriend, J.
Meienhofer, Eds., Academic Press, Orlando, 1987, volumen 9, p. 1) y
varios carbamatos sulfoniletil sustituidos ejemplificados por el
grupo Nsc (Samukov y col., Tetrahedron Left, 1994, 35:7821; Verhart
y Tesser, Rec. Trav. Chimr. Pays-Bas, 1987,
107:621). Los grupos protectores de amino adicionales incluyen,
pero no se limitan a ellos, grupos protectores de carbamato, tales
como 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc),
1-metil-1-(4-bifenilil)etoxicarbonilo
(Bpoc), t-butoxicarbonilo (BOC), aliloxicarbonilo
(Alloc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc),
difeniloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetil
oxicarbonilo, diisopropilmetil oxicarbonilo,
1-adamantil oxicarbonilo, vinil oxicarbonilo,
metoxi bencil oxicarbonilo, nitrobencil oxicarbonilo, ciclohexil
oxicarbonilo, ciclopentil oxicarbonilo y benciloxicarbonilo (Cbz);
grupos protectores de amida, tales como formilo, acetilo,
trihaloacetilo, benzoilo y nitrofenilacetilo; grupos protectores de
sulfonamida, tales como 2-nitrobencenosulfonilo y
grupos protectores de imina y de imida cíclica, tales como
ftalimido y ditiasuccinoilo. Los expertos en la materia están
familiarizados con dichos grupos protectores de amino equivalentes.
Como ejemplo, que no se pretende que sea limitante, se pueden usar
los grupos protectores de amino tales como
2,6-dinitrobencenosulfonilo,
4-nitrobencenosulfonilo o
2,4-dinitrobencenosulfonilo. De forma alternativa,
se puede usar otro grupo protector amino en lugar de un grupo
protector sulfonilo.
En la presente invención se prefiere
terc-butoxicarbonilo (BOC).
La formación de los enlaces amida en la síntesis
del compuesto seco(-)CBI y de DC1 se puede catalizar mediante
una variedad de agentes conocidos por los expertos en la materia.
Por ejemplo, las carbodiimidas se usan para mediar en la formación
de un enlace peptídico entre un carboxilato y una amina y se pueden
seleccionar como apropiadas especies de carbodiimida solubles e
insolubles en agua. Se prefiere el EDC (clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida).
Otros ejemplos de reactivos de acoplamiento de amida útiles en la
presente invención incluyen al EDC junto con
sulfo-NHS, CMC
(1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)
carbodiimida), DCC (diciclohexil carbodiimida), DIC (diisopropil
carbodiimida), reactivo K de Woodward,
N,N'-carbonildiimidazol, PyBOP (hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio),
TBTU (tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tretrametiluronio),
HBTU (hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tretrametiluronio),
BOP (hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio),
PyBrOP (hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio)
y similares.
El aislamiento del enantiómero (-) del precursor
del compuesto seco(-)CBI diprotegido, un compuesto de fórmula
(III), es una etapa importante en la síntesis del compuesto
seco(-)CBI. El aislamiento del enantiómero (-) se puede
llevar a cabo mediante cualquier procedimiento conocido por los
expertos en la materia para la separación de enantiómeros. Por
ejemplo, se prefiere el uso de una matriz quiral y de cromatografía
líquida. Lo más preferentemente, se usa HPLC sobre una columna
quiral. Un beneficio de la presente invención es que la separación
del enantiómero (-) se lleva a cabo bajo el precursor
di-protegido, en lugar de bajo el compuesto
seco(-)CBI (7), tal como se describió anteriormente. Las
matrices quirales adecuadas incluyen, por ejemplo, una columna
Chiralpak AD (Diacel), Chiralcel OD, Chiralcel OJ y similares.
La expresión "condiciones adecuadas", según
se aplica en esta invención a aspectos específicos de la síntesis
del compuesto seco(-)CBI y de DC1, tal como en referencia a
las reacciones de alquilación o de cierre del anillo, representa
tanto los procedimientos específicos descritos en los ejemplos de
esta invención, como aquellos procedimientos equivalentes,
adaptados de forma adecuada a las especies DC1 específicas que se
van a sintetizar, conocidos por los expertos en la materia.
La síntesis de DC1 requiere el acoplamiento, a
través de enlaces amida, del compuesto seco(-)CBI, una
subunidad "B" y "C" y un resto que contenga disulfuro. El
orden en el que se acoplen estos componentes no es crítico y la
síntesis se puede adaptar fácilmente de manera que los
acoplamientos tengan lugar en cualquier orden. Así, el compuesto
seco
(-)CBI y las subunidades "B" y "C" se pueden acoplar primero y a continuación se puede acoplar el resto que contiene disulfuro, o primero se pueden acoplar el resto que contiene disulfuro y las subunidades "B" y "C" y a continuación se puede acoplar el compuesto seco(-)CBI. En los ejemplos de esta invención se ilustran ambos procedimientos.
(-)CBI y las subunidades "B" y "C" se pueden acoplar primero y a continuación se puede acoplar el resto que contiene disulfuro, o primero se pueden acoplar el resto que contiene disulfuro y las subunidades "B" y "C" y a continuación se puede acoplar el compuesto seco(-)CBI. En los ejemplos de esta invención se ilustran ambos procedimientos.
Además, dentro del alcance de la presente
invención está que las subunidades "B" y "C" no necesitan
acoplarse primero a través de un enlace amida en la síntesis de DC1
de acuerdo con la presente invención. Así, dentro del alcance de la
presente invención está que, por ejemplo, el compuesto
seco(-)CBI y la subunidad "B" se acoplan, a continuación
se acoplan la subunidad "C" y el resto que contiene disulfuro
y a continuación se sintetiza el DC1 mediante acoplamiento a través
de las subunidades "B" y "C". Debido a que el DC1
comprende una secuencia lineal de 4 partes, será evidente que de
acuerdo con la presente invención son posibles fácilmente muchas
permutaciones de la síntesis de DC1.
A continuación la invención se ilustrará en
referencia a ciertos ejemplos no limitantes. A no ser que se
indique lo contrario, todos los porcentajes, proporciones, partes y
similares son en peso. Un resumen de las síntesis a título de
ejemplo (Figs. 1-3) viene seguido de una descripción
detallada de cada etapa.
La síntesis mejorada del compuesto CBI
ejemplificada en esta invención (Fig. 1) comienza con
1,3-dihidroxi-naftaleno (1). La
aminación mediante el tratamiento con amoníaco a entre 125 y 140ºC
en un recipiente a presión proporcionó
4-hidroxi-2-naftilamina
2, que se convirtió a continuación en el compuesto di-t-boc
3 mediante tratamiento con di-terc-butildicarbonato. La
yodación con N-yodosuccinimida transcurrió con un
86% de rendimiento para producir el compuesto 4, que se alquiló
para proporcionar el compuesto 5 con un rendimiento del 93%. El
cierre del anillo del compuesto 5 usando hidruro de tributilestaño
en presencia de 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN)
transcurre sin problemas con un rendimiento del 94% para
proporcionar el
di-t-boc-seco-CBI racémico.
La separación de la mezcla racémica se lleva a cabo fácilmente
usando una columna de HPLC quiral eluyendo con isopropanol al 20%
en hexano, en la que los tiempos de retención de los dos isómeros
difieren en 17 minutos, para proporcionar el isómero
di-t-boc-seco (-) CBI 6b
deseado. La desprotección con ácido clorhídrico proporcionó el
compuesto seco(-)CBI, 7.
Se ejemplifican dos rutas sintéticas
independientes para la conversión del compuesto seco(-)CBI 7
en el compuesto DC1-SMe 16a y se denominan Ruta A
(Fig. 2) y ruta B (Fig. 3).
En la Ruta A (Fig. 2), se sintetizó el resto
bis-indolilo que lleva un sustituyente que contiene
disulfuro y a continuación se acopló en la etapa final al compuesto
seco-CBI. En la Ruta B, el resto bis-indolilo
se unió al compuesto seco-CBI y el sustituyente que contiene
disulfuro se introdujo en la etapa final (Fig. 3).
En la Ruta A, se hidrolizó
5-nitroindol-2-carboxilato
de etilo (8), que se encuentra disponible comercialmente, al ácido
9, el cual se convirtió a continuación en el éster
terc-butílico 10. La reducción catalítica del compuesto 10
con hidrógeno proporcionó el amino éster 11 con un rendimiento
cuantitativo. El acoplamiento del compuesto 11 con el ácido
5-nitroindol-2-carboxílico
(9) en presencia de tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio
(TBTU) proporcionó el éster
nitro-bis-indolílico 12 con un
rendimiento del 89%. La reducción del grupo nitro mediante
hidrogenación catalítica, seguida del acoplamiento del compuesto
amino 13 resultante con ácido 3-(metilditio)propanóico
proporcionó el compuesto 14a. En el compuesto 14a el grupo éster se
hidrolizó con ácido trifluoroacético para proporcionar el ácido
carboxílico 15a. El acoplamiento del compuesto 15a con el compuesto
seco-CBI, en presencia de EDC proporcionó el compuesto
DC1-SMe (16a). La reducción del compuesto DC1SMe
con ditiotreitol proporcionó el compuesto DC1 (17).
En la Ruta B, el ácido
5-nitroindol-2-carboxílico
9 se condensó primero con
5-aminoindol-2-carboxilato
de etilo 18 para proporcionar el éster bis-indólico
19. La hidrólisis alcalina del compuesto 19, seguida por el
acoplamiento con seco-CBI proporcionó el compuesto bis
indolil-seco-CBI 21. La reducción del grupo nitro en el
compuesto 21 con hidrógeno sobre Pd/C proporcionó el compuesto
amino-bis-indolil-seco-CBI
22. El acoplamiento del compuesto 22 con ácido
3-(metilditio)propanóico proporcionó el compuesto
DC1-SMe 16a.
Los puntos de fusión se midieron usando un
aparato Electrothermal y están sin corregir. Los espectros de RMN
se registraron en un espectrómetro Bruker AVANCE400 (400 MHz). Los
desplazamientos químicos se presentan en ppm en relación con TMS
como patrón interno. Los espectros de masas se obtuvieron usando un
sistema Bruker Esquire 3000. Los espectros ultravioleta se
registraron en un espectrofotómetro Hitachi U1200. La HPLC analítica
se llevó a cabo usando un sistema Beckman Coulter GOLD 125 equipado
con un detector de longitud de onda variable Beckman Coulter system
GOLD 168 y de una columna Chiralcel OD de 4,6 x 250 mm. La HPLC
preparativa se llevó a cabo en un sistema R & S Technology
Zonator equipado con un detector UV Hitachi, que usa una columna
autoempaquetada Chiralcel OD de 7,5 x 50 cm. La cromatografía de
capa fina se llevó a cabo en placas de CCF de gel de sílice
Analtech GF. El gel de sílice para la cromatografía ultrarrápida en
columna de gel de sílice era de Baker. Todos los disolventes usados
tenían calidad de reactivo o calidad HPLC.
Ejemplos
1-5
Ejemplo
1
Una disolución de
1,3-dihidroxinaftaleno (compuesto 1, 50 g, 0,312
mol) en amoníaco líquido (200 ml) a -78ºC se selló en una bomba de
acero de 1 L que contenía un revestimiento de vidrio. La mezcla de
reacción se calentó a 135 \pm 10ºC y a 8963,2 kPa (1300 psi)
durante 14 h con agitación vigorosa. Se permitió que el recipiente
enfriase a 60ºC y el amoníaco se liberó lentamente. Las trazas
restantes del amoníaco se eliminaron mediante la
co-evaporación con THE (2 x 150 ml) bajo una
corriente de argón a 60ºC. El compuesto intermedio
4-hidroxi-2-naftilamina
(2) no se aisló, sino que se convirtió inmediatamente en el
compuesto protegido di-terc-butiloxicarbonilo 3. Se
añadieron de forma secuencial a la bomba una disolución de
dicarbonato de di-terc-butilo (175 g, 0,801 mol) en THF seco
(300 ml) y N,N-diisopropiletilamina (140 ml, 0,803 mol). La
bomba se selló de nuevo y los contenidos se calentaron a 100ºC con
agitación durante 4 h. La bomba se enfrió a temperatura ambiente,
se abrió y el residuo se repartió entre disolución acuosa saturada
de NaCl (800 ml) y acetato de etilo (500 ml). La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se
concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice (entre 1:8 y 1:4 de acetato de etilo/hexano) y
la cristalización de nuevo con acetato de etilo/etanol/hexano
proporcionó 77,41 g puros (69%) del compuesto del título (3).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,14 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,66 (d,
1H, J = 8,1 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 6,8, 8,2 Hz), 7,35 (dd, 1H, J =
6,8, 8,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,15 (a, 1H, NH), 6,69 (s,
1H), 1,59 (s, 9H), 1,37 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 153,71,
152,9, 136,11, 135,20, 128,12, 128,01, 126,81, 126,03, 123,61,
107,94, 102,95, 82,98, 82,10, 28,93, 27,69; EM m/z 382,52
(M+Na)^{+}.
Ejemplo
2
Una disolución del compuesto 3 (24,50 g, 68,24
mmol) y N-yodosuccinimida (NIS) (17,70 g, 74,73 mmol) en 250
ml de THF/metano) (1:1) se agitó en la oscuridad a -40ºC en
atmósfera de argón durante 5 min. A continuación se añadió ácido
toluenosulfónico (0,86 g, 4,52 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó en la oscuridad en atmósfera de argón a -40ºC durante 2 h y a
continuación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó
con éter (800 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3
y con disolución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación
mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de
etilo/hexano 1:10) fue seguida del aislamiento del producto
deseado. La cristalización en etanol/acetato de etilo/hexano
proporcionó 28,46 g (86%) del compuesto del título 4. R_{f} = 0,48
(10% de acetato de etilo/hexano). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
8,27 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,83 (s,
1H), 7,55 (m, 2H), 7,18 (a, 0,8H, NH), 1,62 (m, 18H); EM m/z 508,36
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una disolución del compuesto 4 (940 mg, 1,86
mmol) en 20 ml de DMF seca se añadió NaH (60% en aceite mineral,
150 mg, 3,75 mmol) en atmósfera de argón. Después de agitar la
mezcla a 0ºC durante 30 min, se añadió E,
Z-1,3-dicloropropeno (1,50 ml, 14,57
mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC en atmósfera de argón
durante 2 h, a continuación se neutralizó con NaH_{2}PO_{4} 1,0
M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. La
purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexano 1:9) proporcionó 1,01 g (93%) del
compuesto deseado 5. R_{fZ} = 0,37, R_{fE} = 0,32 (1:8 acetato
de hexilo/hexano). (rotámeros E:Z de cloruros de vinilo y de
di-t-boc). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,26 (d, 2H, J =
7,7 Hz), 7,96 (m, 2H), 7,59 (a, 4H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (s, 1H),
6,17-6,07 (m, 4H), 4,64 (dd, 1H, J = 6,2, 15,2 Hz),
4,53 (dd, 1H, J = 6,2, 14,7 Hz), 4,31 (dd, 1H, J = 6,0, 15,0 Hz),
3,84 (dd, 1H, J = 7,5, 15,0 Hz), 1,58 (S, 9H); 1,33 (s, 9H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) 153,78, 151, 08, 150, 98, 133, 31,
133,29, 128,66, 128,61, 127, 50, 127,41, 126,41, 121,68, 119,03,
84,22, 84,11, 80,99, 77,20, 28,20, 27,66; EM m/z 582,8
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una disolución del compuesto 5 (1,36 g, 2,43
mmol) en benceno seco (100 ml) se añadieron hidruro de
tri-n-butilestaño (0,70 ml, 2,52
mmol) y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (AIBN)
(30 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agitó en atmósfera de argón a
temperatura ambiente durante 30 min y a continuación se calentó a
reflujo a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y el
disolvente se eliminó a vacío. La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de
etilo/hexano 1:9) proporcionó 1,01 g (94%) del compuesto deseado 6.
R_{f} = 0,34 (1:9 acetato de etilo/hexano); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) 8,12 (a, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,69
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,50 (dt, 1H, J = 1,0, 6,9, 7,0 Hz), 7,37 (dt,
1H, J = 0,9, 6,9, 6,9 Hz), 4,27 (a, 1H), 4,12 (t, 1H, J = 9,0 + 10,0
Hz), 3,99 (m, 1H), 3,90 (dd, 1H, J = 2,4, 11,0 Hz), 3,45 (t, 1H, J
= 10,8 + 10,8 Hz), 1,58 (S, 18H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 152,27,
151,84, 147,99, 130,17, 127,62, 124,33, 122,46, 122,22, 108,95,
83,78, 52,80, 46,13, 28,36, 27,79; EM m/z 456,9
(M+Na)^{+}.
Resolución del compuesto (6): La mezcla
enantiomérica del compuesto 6 (1,0 g en 20 ml de acetato de etilo)
se resolvió en una columna de HPLC preparativa (20 mm, 7,5 x 50 cm,
empaquetada con Diacel Chiralcel OD) usando como eluyente
isopropanol al 15%-hexano (180 ml/min). Los dos enantiómeros
eluyeron con tiempos de retención de 18,5 minutos [enantiómero (+)
6a] y 35,8 minutos [enantiómero (1S) natural (-) 6b]. 6b (-)-(1S):
[\alpha]^{25} = -49,6º (c = 5,25 CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A una disolución del compuesto 6b (100 mg, 0,25
mmol) en 5 ml de acetato de etilo se añadió HCl concentrado (0,2
ml) y trietilsilano (0,2 ml). Después de agitar durante 6 h en
atmósfera de argón, la mezcla se diluyó con 10 ml de
diclorometano/tolueno 1:1 y se evaporó hasta sequedad. El sólido
seco se co-evaporó tres veces con
diclorometano/tolueno y a continuación se usó de inmediato para el
acoplamiento a compuestos di-indol sin purificación
adicional, (90% pureza), EM m/z 234,78 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplos
6-15
Ejemplo
6
A una disolución agitada de
5-nitroindol-2-carboxilato
de etilo (8) (25,0 g, 106,8 mmol) en 500 ml de
THF-metanol (1:1, v/v) a temperatura ambiente, se
añadió una disolución de NaOH (40 g, 1,0 mmol) en 300 ml de agua. La
disolución resultante de color rojo parduzco intenso se agitó
durante 3 h, a continuación se inactivó mediante acidificación
hasta pH 1 con HCl diluido. El producto precipitado se recogió
mediante filtración a vacío y el producto disuelto restante se
extrajo con THF/acetato de etilo (1:2, v/v, 2 x 400 ml). El
precipitado se disolvió en THF y esta disolución se combinó con las
capas orgánicas de las extracciones anteriores. El secado sobre
sulfato de magnesio, la filtración, la concentración a vacío y la
cristalización del residuo en THF/acetato de etilo/hexano
proporcionó 21,1 g (96% de rendimiento) de ácido
5-nitroindol-2-carboxílico
(9). 1H RMN (DMSO), 11,50 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,85
(s, 1H), 6,70 (m, 2H).
A una disolución agitada del compuesto 9 (12,8
g, 61,2 mmol) en THE seco (200 ml) en atmósfera de argón se añadió
cloruro de oxalilo (12,0 ml, 137,5 mmol) seguido de DMF (0,1 ml),
lo que causó un vigoroso desprendimiento de gas. Después de 40 min,
la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El sólido
resultante se disolvió de nuevo en THE (150 ml), se enfrió a
\sim30ºC y se agitó en atmósfera de argón. A continuación se
añadió gota a gota una disolución de t-butóxido de
potasio (1,0 M en THF, 140 ml, 140 mmol) durante 45 min y se
mantuvo la agitación durante 45 min adicionales. La reacción se
inactivó con 600 ml de agua, se neutralizó con unas pocas gotas de
una disolución acuosa de H_{3}PO_{4} al 10% y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 400 ml). Los extractos orgánicos se lavaron
con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, con agua y a
continuación se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se
concentraron y se cristalizaron con etanol/hexano para proporcionar
el compuesto 10 (9,62 g, 85% de rendimiento). R_{f} = 0,35 (1:5
acetato de etilo/hexano); ^{1}H RMN (CDCl_{3}), 11,63 (s, 1H),
8,66 (dd, 1H, J = 0,5, 1,3 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 0,5, 9,0 Hz), 7,48
(dd, 1H, J = 0,5, 9,1 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 0,9, 11,1 Hz), 1,63
(s, 9H); ^{13}C RMN 160,39, 142,12, 138,11, 132,10, 126,78,
120,22, 119,83, 111,98, 109,82, 82,91, 28,26; EM m/z 285,43
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se cargó una botella de hidrogenación Parr de
500 ml con el compuesto 10 (5,80 g, 22,14 mmol), 10% Pd/C (0,6 g) y
metanol/THF (150 ml, 1:4 v/v) y se purgó con hidrógeno. La mezcla
de reacción se agitó en atmósfera de H2 a una presión de 344,7 kPa
(50 psi) durante toda la noche. El catalizador se separó mediante
filtración y el disolvente se evaporó para proporcionar 4,98 g (97%
de rendimiento) del compuesto del título 11 en forma de un sólido
de color marrón. ^{1}H RMN (DMSO), 11,42 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 6,83 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,62
(s, 9H). Este producto es inestable y por consiguiente se usó de
inmediato en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A una mezcla de los compuestos 9 (4,70 g, 22,81
mmol) y 11 (5,20 g, 22,41 mmol) en DMF (200 ml) se añadieron en
atmósfera de argón tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU), 10,5 g, 32,70 mmol) y diisopropiletilamina (DIEA, 8,0 ml,
45,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche.
La mezcla se concentró y a continuación se puso en suspensión en
acetato de etilo y en disolución acuosa de NaHCO_{3} (sat.). El
compuesto sólido se filtró, se lavó con agua y a continuación se
puso de nuevo en suspensión con disolución acuosa 1 M de
NaH_{2}PO_{4}, pH 3,0, se filtró y se lavó de nuevo con agua. A
continuación el sólido se secó a vacío para producir el compuesto
12 (8,40 g, 89% de rendimiento). R_{f} = 0,31 (1:2 THF/hexano);
^{1}H RMN (DMSO), 12,43 (s, 1H), 11,69 (s, 1H), 10,41 (s, 1H),
8,77 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,13 (dd, 2H, J = 2,3, 9,0 Hz), 7,64 (t,
2H, J = 9,2 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,08 (s, 1H), 1,59 (s,
9H); ^{13}C RMN (DMSO), 161,48, 159,53, 142,19, 140,38, 136,30,
135,27, 132,28, 130,30, 127,43, 127,25, 120,57, 120,12, 114,08,
113,74, 108,22, 106,64, 81,74, 28,84; EM m/z 443,85
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se cargó una botella de hidrogenación Parr de
250 ml con el compuesto 12 (2,40 g, 5,71 mmol), 10% Pd/C (0,3 g) y
DMA (50 ml) y se purgó con hidrógeno. La mezcla de reacción se
agitó con atmósfera de H_{2} a una presión de 275,8 kPa (40 psi)
durante toda la noche. El catalizador se separó mediante filtración
y el disolvente se evaporó para proporcionar 2,05 g (92% de
rendimiento) del compuesto del título 13 en forma de un sólido de
color marrón. ^{1}H RMN (DMSO), 11,75, (s, 1H), 11,67 (s, 1H),
10,17 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,59 (t, 2H, J = 8,8 Hz),
7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H, J = 0,8, 8,0 Hz), 7,06
(d, 1H, J = 2,0 Hz), 1,57 (s, 9H); EM m/z 390,72
(M+Na)^{+}. Este producto es inestable y por consiguiente
se usó de inmediato en la siguiente etapa.
Ejemplo
10
A una disolución del compuesto 13 (2,0 g, 5,12
mmol) en DMA (30 ml) se añadió ácido
3-(metilditio)propionico (0,90 g, 5,92 mmol), EDC (3,0 g,
15,33 mmol) y DIEA (0,90 ml, 5,12 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante toda la noche en atmósfera de argón y a continuación
se diluyó con 70 ml de NaH_{2}PO_{4} 1,0 M, pH 6,0 y se extrajo
con THF/acetato de etilo (1:1, 4 x 70 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (1:3 acetona/tolueno) y se cristalizó en THF/hexano para
producir el compuesto 14a (2,30 g, 86% de rendimiento). Punto de
fusión = 279-283ºC (desc.), R_{f} = 0,31 (1:3
THF/tolueno); ^{1}H RMN (CD_{3}COCD_{3}), 10,75 (d, 2H, J =
3,07 Hz), 9,50 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,14
(d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,46 (dd, 2H,
J = 0,7, 8,1 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 2,0, 10,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J =
1,5 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 0,9, 2,1 Hz), 3,05 (t 2H, J = 7,1 Hz),
2,76 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,57 (s, 9H); ^{13}C RMN
169,42, 161,58, 160,32, 135,31, 134,76, 133,56, 133,40, 133,12,
130,86, 128,72, 128,27, 120,27, 118,75, 113,69, 113,09, 113,02,
112,69, 108,27, 103,58, 81,66, 37,28, 34,00, 28,41; EM m/z 547,88
(M+Na)^{+}.
Ejemplo
11
Se agitó en atmósfera de argón una mezcla del
compuesto 14a (300 mg, 0,57 mol) y Et_{3}SiH (1,5 ml) en
diclorometano (30 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (7,0 ml) y
la mezcla se agitó durante 3 h y a continuación se diluyó con
tolueno (25 ml). La mezcla se evaporó hasta sequedad y se
cristalizó con THF/tolueno/hexano para producir el compuesto 15a
(245 mg, 92% de rendimiento). ^{1}H RMN (DMSO), 11,71 (s, 1H),
11,61 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 1,9
Hz), 8,02 (d, J = 1,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, 2,0, 11,0 Hz), 7,42 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,0
Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 3,06
(t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,45 (s, 3H);
^{13}C RMN (DMSO), 168,70, 162,79, 159,47, 134,37, 133,56,
132,44, 131,98, 131,64, 126,96, 126,75, 119,62, 117,74, 113,04,
112,46, 112,35, 111,44, 107,36, 103,37, 36,03, 33,01; EM 490,81
(M+Na)^{+}.
Ejemplo
12
A una disolución de los compuestos 7 (55 mg,
0,20 mmol) y 15a (100 mg, 0,21 mmol) en DMA (7,0 ml) se añadió EDC
(120 mg, 0,62 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se
agitó durante toda la noche, a continuación se añadieron unas pocas
gotas de ácido acético al 50% y la mezcla se evaporó hasta
sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (entre el 20% y el 30% de acetona en tolueno) y
se cristalizó con THF/tolueno/hexano para proporcionar el compuesto
DC1SMe (16a) (108 mg, 79% de rendimiento). R_{f} = 0,40 (3:7
acetona/tolueno); ^{1}H RMN (CD_{3}COCD_{3}) 10,91 (s, 1H),
10,88 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,35 (d,
1H, J = 1,9 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 1,9
Hz), 8,07 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 2,0,
8,1 Hz), 7,58-7,50 (m, 3H),
7,38-7,35 (m, 2H), 7,31 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,26
(d, 1H, J = 1,7 Hz), 4,86 (dd, 1H, J = 8,7, 11,0 Hz), 4,80 (dd, 1H,
J = 2,3, 10,9 Hz), 4,30 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H, J = 3,1, 11,0 Hz),
3,83 (dd, 1H, J = 8,4, 11,2 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,83 (t,
2H, J = 7,1 Hz), 2,45 (s, 3H); ^{13}C RMN 169,56, 161,10, 160,43,
155,13, 143,50, 134,78, 134,46, 133,55, 133,34, 133,03, 132,57,
131,21, 128,80, 128,69, 128,21, 124,22, 124,02, 123,53, 123,44,
120,16, 118,79, 116,45, 113,91, 113,02, 112,95, 112,73, 106,78,
103,72, 101,63, 56,01, 47,73, 43,10, 37,25, 34,01, 23,00; EM m/z
706,71 (M+Na)+, 708,58, 707,71, 722,34 (M+K)^{+},
724,42.
Ejemplo
13
A una disolución del compuesto 13 (1,00 g, 2,56
mmol) en DMA (15 ml) se añadió ácido
3-(2-piridilditio)propiónico (0,475 g, 2,21
mmol), EDC (1,26 g, 6,56 mmol) y DIEA (0,20 ml). Después de agitar
durante toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó con 70 ml de
NaH_{2}PO_{4} 1,0 M, pH 3,0 y se extrajo con THF/acetato de
etilo (1:1, 4 x 60 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se evaporaron y se
purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (1:5
THF/diclorometano). El producto se aisló y se cristalizó de nuevo
con THF/acetato de etilo/hexano para producir 1,13 g (87% de
rendimiento) del compuesto del título 14b. Punto de fusión =
285-290 (desc.), R_{f} = 0,31 (1:5 THF/tolueno);
^{1}H RMN (CD_{3}COCD_{3}), 10,78 (d, 2H, J = 14,3 Hz), 9,52
(s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H, J = 0,9, 4,8 Hz), 3,23 (d, 1H,
J = 1,9 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 1,0, 8,1
Hz), 7,78 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H, J = 2,1, 8,9 Hz), 7,49 (t, 2H, J =
8,8 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 2,0, 8,9 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 1,5 Hz),
7,25 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 0,8, 2,1 Hz), 3,21 (t, 2H, J = 7,0
Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,60 (s, 9H); ^{13}C RMN 169,15,
161,57, 160,86, 150,44, 138,22, 135,30, 134,78, 133,58, 133,13,
130,86, 128,27, 125,75, 121,73, 120,26, 120,05, 118,75, 113,68,
113,09, 113,03, 112,70, 108,26, 103,56, 81,64, 36,74, 35,25, 28,41;
EM m/z 610,48 (M+Na)+, 626,56 (M + K)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se agitó en atmósfera de argón una mezcla del
compuesto 14b (115 mg, 0,195 mol) y Et_{3}SiH (0,30 ml) en
diclorometano (4,0 ml). A la mezcla de aspecto lechoso se añadió
ácido trifluoroacético (1,0 ml) y la mezcla se tornó transparente.
Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con
5 ml de tolueno. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se cristalizó
con THF/tolueno/hexano para producir 93 mg (90% de rendimiento) del
compuesto 15b. ^{1}H RMN (DMSO), 12,92 (a, 0,7 H), 11,74 (s, 1H),
11,63 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,47 (dd, 1H, J = 0,9,
4,6 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J =
9,0 Hz), 7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,10 (s,
1H), 3,15 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 6,9 Hz); ^{13}C
RMN 168,34, 162,70, 159,42, 159,16, 149,61, 137,80, 134,34, 133,53,
132,41, 131,88, 131,63, 128,96, 126,90, 126,69, 121,18, 119,60,
119,19, 112,98, 112,42, 112,31, 111,42, 107,47, 35,53, 33,97; EM
m/z 532,31, (M+H)^{+}, 553,41, 554,52
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
A una disolución de los compuestos 7 (25 mg,
0,094 mmol) y 15b (50 mg, 0,094 mmol) en 10 ml de DMA se añadió EDC
(120 mg, 0,62 mmol) en atmósfera de argón. Después de agitar
durante toda la noche, se añadieron unas pocas gotas de ácido
acético al 50% y tolueno (5 ml), la mezcla se evaporó hasta
sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (acetona al 30% en tolueno). El producto se aisló y se
cristalizó de nuevo en THF/tolueno/hexano para proporcionar 48 mg
(68% de rendimiento) del compuesto del título 16b. EM m/z 769,43
(M+Na)^{+}, 771,51, 785,62 (M+K)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
16-20
Ejemplo
16
Se cargó una botella de hidrogenación Parr de
500 ml con
5-nitroindol-2-carboxilato
de etilo (8) (5,0 g, 21,36 mmol), 10% Pd/C (0,3 g) y metanol/THF
(150 ml, 1:4 v/v) y se purgó con hidrógeno. La mezcla de reacción se
agitó en atmósfera de H_{2} a una presión de 275,8 kPa (40 psi)
durante toda la noche. El catalizador se separó mediante filtración
y el disolvente se evaporó para proporcionar 4,10 g (94% de
rendimiento) del compuesto del título 18 en forma de un sólido de
color marrón. ^{1}H RMN (CDCl_{3}), 8,77 (s, 1H), 7,26 (s, 1H),
7,23 (t, 1H, J = 0,8 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 7,03 (dd, 1H, J
= 0,7, 1,5 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 0,7, 1,6 Hz), 6,80 (dd, 1H, J =
2,2, 8,6 Hz), 4,38 (dd, 2H, J = 7,2, 14,3 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 7,2
Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 162,02, 140,30, 138,14, 131,87,
128,45, 127,77, 117,12, 112,50, 107,36, 105,86, 60,87, 14,41. Este
producto es inestable y por consiguiente se usó de inmediato en la
siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
A una mezcla de los compuestos 9 (1,020 g, 5,00
mmol) y 18 (1,02 g, 4,95 mmol) en DMF (30 ml) se añadió TBTU (4,0
g, 12,40 mmol) y DIEA (1,8 ml) en atmósfera de argón. La mezcla de
reacción se agitó durante toda la noche. Después de la
concentración, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y
con disolución saturada de NaHCO_{3} (150 ml) y el sólido se puso
en suspensión entre las dos capas. El compuesto sólido se filtró,
se lavó con agua y a continuación se puso de nuevo en suspensión
con disolución 1 M de NaH_{2}PO_{4}, pH 3,0, se filtró y se
lavó de nuevo con agua. El producto se secó a vacío para
proporcionar el compuesto 19 (1,543 g, 79% de rendimiento). R_{f}
= 0,31 (1:2 THF/hexano); ^{1}H RMN (DMSO), 12,45 (s, 1H), 11,90
(s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,77 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,15 (s, 1H),
8,13 (dd, 1H, J = 2,2, 9,1 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,46
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,18 (s, 1H), 4,35 (dd, 2H, J = 7,1, 14,1 Hz),
1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz); ^{13}C RMN (DMSO), 161,22, 158,68,
141,32, 139,50, 135,37, 134,60, 131,47, 128,01, 126,56, 126,38,
119,92, 119,27, 118,59, 113,27, 112,87, 112,60, 107,77, 105,69,
60,43, 14,31; EM m/z 443,85 (M+Na)^{+}.
Ejemplo
18
A una disolución del compuesto 19 (630 mg, 1,60
mmol) en DMSO (15 ml) se añadió NaOH (1,0 g) en 5,0 ml de H_{2}O.
Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró y se
co-evaporó tres veces con 10 ml de H_{2}O a 60ºC a
presión reducida. La disolución residual se diluyó con metanol frío
y con H2O, lo que produjo un sólido. El compuesto sólido se filtró
y se secó a vacío para proporcionar el compuesto 20 (530 mg, 90% de
rendimiento). ^{1}H RMN (DMSO), 12,48 (s, 1H), 11,75 (s, 1H),
10,44 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 9,3
Hz), 7,69 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,10 (s,
1H); ^{13}C RMN (DMSO), 161,91, 158,66, 141,32, 139,52, 135,45,
134,44, 131,26, 128,01, 126,72, 126,39, 119,47, 119,25, 118,02,
113,24, 112,88, 112,48, 107,23, 105,71; EM m/z 386,66 387,85
(M+Na)^{+}.
Ejemplo
19
A una disolución de los compuestos 7 (20 mg,
0,072 mmol) y 20 (25 mg, 0,068 mmol) en DMA (3,0 ml) se añadió EDC
(40 mg, 0,20 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se
agitó durante toda la noche, se añadieron unas pocas gotas de ácido
acético al 50% y la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se
purificó mediante CCF preparativa sobre gel de sílice (acetona al
40% en tolueno) para proporcionar 25 mg del compuesto 21. ^{1}H
RMN (DMF-d_{7}) 12,54 (s, 1H), 11,73 (s, 1H),
10,60 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,42 (d,
1H, J = 1,9 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 2,1,
9,1 Hz), 8,09 (a, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,82 (d, 1H, J =
1,5 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 2,0, 8,9 Hz),
7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58 (dt, 1H, J = 1,7, 7,0 + 7,0 Hz),
7,42 (dt, 1H, J = 1,2, 7,0 + 7,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,7 Hz),
4,91 (t, 1H, J = 11,0 Hz), 4,77 (dd, 1H, J = 2,1, 11,1 Hz), 4,33
(m, 1H), 4,13 (dd, 1H, J = 3,1, 11,1 Hz), 3,97 (dd, 1H, J = 7,9,
11,1 Hz); ^{13}C RMN 163,35, 161,48, 160,05, 155,79, 142,98,
137,18, 135,03, 133,22, 133,16, 131,50, 128,85, 128,45, 128,11,
124,62, 124,02, 123,76, 120,33, 119,36, 118,70, 116,45, 114,00,
113,08, 106,97, 105,02, 101,53; EM m/z 602,96 (M+Na)^{+},
604,78, 603,81, 618,64 (M + K)^{+}, 620,48.
Ejemplo
20
Una disolución del compuesto 21 (10 mg, 0,017
mmol) en DMA (2,5 ml) se trató con Pd/C (10 mg), 5 \mul de HCl
(conc.) y DMA (2,5 ml). Después de que se eliminó el aire
evacuándolo, se introdujo hidrógeno a través de un balón de
hidrógeno durante toda la noche. El catalizador se eliminó mediante
filtración y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto
22 en forma de un sólido de color marrón. El compuesto sólido se
usó directamente sin purificación adicional.
A una disolución del compuesto 22 en DMA (2 ml)
en atmósfera de argón se añadió ácido
3-(metilditio)propiónico (5 mg, 0,032 mmol) y EDC (15 mg,
0,078 mmol). Después de agitar durante toda la noche, se añadieron a
la mezcla dos gotas de ácido acético al 50% y la mezcla se evaporó
hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía
preparativa sobre gel de sílice (acetona al 40% en tolueno) para
proporcionar 6 mg de DC1-SMe (16b). EM m/z 706,66
(M+Na)^{+}, 708,79, 707,86; los datos de ^{1}H RMN son
iguales que los del compuesto anterior DC1.
Claims (17)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo, que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) proporcionar un compuesto de fórmula (II),
en la que R es un grupo protector de forma que el grupo amino y el
grupo hidroxilo están protegidos por el mismo compuesto;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) llevar a cabo reacciones de halogenación,
alquilación y apertura de anillo sobre el compuesto (II) en
condiciones adecuadas para proporcionar el racemato (III);
(c) aislar el isómero (-) del racemato (III)
y
(d) eliminar dichos grupos protectores R del
isómero (-) aislado del compuesto (III) en condiciones adecuadas
para producir el compuesto (I).
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que R se selecciona entre el grupo constituido por
terc-butiloxicarbonilo, difeniloxicarbonilo, fluorenilmetil
oxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetil oxicarbonilo,
2-trimetilsililetil oxicarbonilo, diisopropilmetil
oxicarbonilo, 1-adamantil oxicarbonilo, vinil
oxicarbonilo, alil oxicarbonilo, bencil oxicarbonilo, metoxi bencil
oxicarbonilo, nitrobencil oxicarbonilo, ciclohexil oxicarbonilo,
ciclopentil oxicarbonilo.
3. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en el que R es
terc-butiloxicarbonilo.
4. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa (b) comprende además la
etapa de yodación de un compuesto de
2-naftilamina.
5. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha alquilación usa
Cl-CH=CH-CH_{2}-Cl.
6. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha apertura de anillo se lleva
a cabo en presencia de hidruro de tributil estaño y de
2,2'-azobisisobutironitrilo.
7. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho isómero (-) del racemato
(III) se aísla usando una matriz quiral.
8. El procedimiento según la reivindicación 7,
en el que dicho isómero (-) del racemato (III) se aísla mediante
HPLC quiral.
9. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho compuesto de fórmula (II)
se produce a partir de 1,3-dihidroxinaftaleno.
10. Un procedimiento para la preparación del
compuesto DC1 o de un análogo del compuesto DC1, que comprende la
etapa de la reacción del grupo amino de un compuesto de fórmula (I)
para formar un enlace peptídico, en el que dicho compuesto de
fórmula (I) se prepara de acuerdo con el procedimiento de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. El procedimiento según la reivindicación
10, en el que dicho enlace peptídico se forma mediante la reacción
del grupo amino del compuesto (I) con el grupo carboxilo del
compuesto (IV) en condiciones adecuadas, en el que R_{1} es un
grupo tiol capaz de formar un enlace disulfuro en el interior del
compuesto (IV) y mediante el cual se prepara el compuesto DC1.
12. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 y 11, en el que dicho enlace peptidico se forma
usando EDC.
13. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 11 y 12, en el que R_{1} es un grupo alquiltio o
ariltio.
14. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, en el que R_{1} es
-S-CH_{3} o -S-piridilo.
15. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14, que además comprende la unión, a través
de enlaces peptídicos, en cualquier orden secuencial, del compuesto
de fórmula (I), un resto bis-indolilo o
bis-benzofurano, indolil benzofuranilo o
benzofuranil indolilo y un resto que contiene disulfuro.
16. El compuesto de formula (II):
en el que R es un grupo protector
seleccionado entre el grupo constituido por
terc-butiloxicarbonilo, difeniloxicarbonilo,
fluorenilmetil oxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetil
oxicarbonilo, 2-trimetilsililetil oxicarbonilo,
diisopropilmetil oxicarbonilo, 1-adamantil
oxicarbonilo, vinil oxicarbonilo, alil oxicarbonilo, bencil
oxicarbonilo, metoxi bencil oxicarbonilo, nitrobencil oxicarbonilo,
ciclohexil oxicarbonilo, ciclopentil oxicarbonilo; de forma que el
grupo amino y el grupo hidroxilo están protegidos por el mismo
compuesto.
17. El compuesto según la reivindicación 16, en
el que R es terc- butiloxicarbonilo.
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