ES2283067T3 - Comprimido recubierto comprendiendo acido nicotinico o un compuestp mebolizado de acido nicotinico de liberacion prolongada y un recubrimiento conteniendo un inhibidor de la rerductassa hmg-coa de liberacion inmediata. - Google Patents

Abstract

Un comprimido recubierto para su administración oral para alterar los lípidos en un individuo sin causar hepatotoxicidad inducida por fármaco, miopatía o rhabdomiolisis, comprendiendo dicho comprimido recubierto una cantidad modificadora de lípidos de ácido nicotínico o un compuesto metabolizado en ácido nicotínico por el cuerpo, seleccionado de tartrato de alcohol nicotínico, hexanicotinato de d-glucitol, nicotinato de aluminio, niceritrol, d, 1alfa-tocoferil nicotinata, ácido 6-OH-nicotínico, ácido nicotínico, nicotinamida, nicotinamida-N-oxido, 6-OH-nicotinamida, NAD, N-metil-2-pirridina-8-carboxamida, N-metil-nicotinamida, N-ribosil-2-piridona-5-carboxida, N-metil4-piridona-5-carboxamida, bradilian, sorbinicato, hexanicita, ronitol, y ésteres de alcoholes de metilo, etilo, propilo o butilo de ácidos nicotínicos o combinaciones de éstos, en una forma de liberación prolongada, y un recubrimiento que contiene una cantidad modificadora de los lípidos de un inhibidor de la HMG-CoA reductasaen una forma deliberación inmediata.

Description

Comprimido recubierto comprendiendo ácido nicotínico o un compuesto metabolizado de ácido nicotínico de liberación prolongada y un recubrimiento conteniendo un inhibidor de la reductasa HMG-CoA de liberación inmediata.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un comprimido recubierto para su administración oral que comprende ácido nicotínico o un compuesto de ácido nicotínico o mezclas de éstos en una forma de liberación prolongada y un recubrimiento que contiene un inhibidor de la (HMG-CoA) reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en una forma de liberación inmediata que es útil para alterar los niveles lipídicos en suero en personas si se administra una vez al día en dosis individuales en las horas nocturnas, sin causar hepatotoxicidad inducida por fármaco, miopatía o rhabdomiolisis.

Antecedentes

La hiperlipidemia o una elevación de los lípidos en el suero está asociada con una mayor incidencia de enfermedad cardiovascular y ateroesclerosis. Las formas específicas de hiperlipidemia incluyen, por ejemplo la hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia familiar, dislipidemia diabética, dislipidemia nefrótica e hiperlipidemia familiar combinada. La hipercolesterolemia está caracterizada por una elevación del colesterol-lipoproteína de baja densidad en el suero y del colesterol total en suero. La lipoproteína de baja densidad (colesterol LDL) transporta el colesterol en la sangre. La disbetalipoproteinemia familiar, también conocida como hiperlipidemia de tipo III, se caracteriza por una acumulación de partículas de colesterol-lipoproteína de muy baja densidad (colesterol VLDL) llamadas beta VLDL, en el suero. Asociado con este estado, existe también un sustituto de la apolipoproteína E3 normal con apolipoproteína isoforme anormal E2. La dislipidemia diabética se caracteriza por múltiples anormalidades en las lipoproteínas, tales como sobreproducción de colesterol VLDL, lipólisis de triglicéridos VLDL anormal, actividad reducida de los receptores de colesterol LDL, y, en ocasiones, hiperlipidemia de tipo III. La dislipidemia nefrótica es difícil de tratar y frecuentemente incluye hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Las hiperlipidemias combinadas familiares están caracterizadas por múltiples fenotipos de hiperlipidemia, es decir, tipo IIa, IIb, IV, V o hiperapobetalipoproteinemia.

Es bien sabido que la probabilidad de enfermedad cardiovascular puede reducirse, si se pueden reducir los lípidos en suero, particularmente el colesterol LDL. También es bien sabido que la progresión de ateroesclerosis puede retrasarse o puede inducirse la regresión de ateroesclerosis si pueden reducirse los lípidos del suero. En tales casos, los individuos a los que se les ha diagnosticado hiperlipidemia o hipercolesterolemia deberían considerar la terapia reductora de lípidos para retardar la progresión o para inducir la regresión de la ateroesclerosis para reducir su riesgo de enfermedad cardiovascular, y especialmente, la enfermedad arterial coronaria.

La hipertrigliceridemia es también un factor de riesgo independiente de la enfermedad cardiovascular, tal como la enfermedad arterial coronaria. Muchas personas con hiperlipidemia o hipercolesterolemia también han elevado sus niveles de triglicéridos. Es sabido que una reducción de los triglicéridos elevados puede tener como resultado la reducción secundaria del colesterol. Dichos individuos deberían considerar también la terapia reductora de lípidos para reducir sus triglicéridos elevados para reducir la incidencia de ateroesclerosis y enfermedad arterial coronaria.

El colesterol se transporta en la sangre por complejos de lipoproteínas, tales como el colesterol VLDL. El colesterol LDL y la lipoproteína de alta densidad-colesterol (colesterol HDL). El LDL transporta el colesterol de la sangre hacia los espacios subendoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos. Se cree que la peroxidación de colesterol LDL dentro del espacio subendotelial de las paredes de los vasos sanguíneos conduce a formación de placas de aterosclerosis. Por otro lado, HDL colesterol se cree que contrarresta la formación de la placa y retrasa o evita el inicio de la enfermedad cardiovascular y síntomas ateroescleróticos. Hasta la fecha, han sido identificados diversos subtipos de colesterol HDL tales como el colesterol HDL_{1}, el colesterol HDL_{2} y el colesterol HDL_{3}.

En el pasado, se han propuesto numerosos métodos para reducir niveles de colesterol elevados y para aumentar los niveles de colesterol HDL. Normalmente, esos métodos incluyen dieta y/o administración diaria de agentes modificadores de los lípidos o hipolipidémicos. Otro método propuesto se refiere a la degradación periódica de plasma mediante un sistema de filtración de flujo continuo, tal y como se describe en la patente estadounidense núm. 4.895.558. Se han desarrollado diversos tipos de agentes hipolipidémicos para tratar la hiperlipidemia o hipercolesterolemia o normolipidémicos diagnosticados con enfermedad cardiovascular. Por lo general, estos agentes actúan (1) reduciendo la producción de las lipoproteínas del suero o lípidos, o (2) mejorando su eliminación del suero o plasma. Los fármacos que reducen la concentración de lipoproteínas o lípidos en el suero incluyen los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la enzima de control de la velocidad del camino biosintético del colesterol. Los ejemplos de inhibidores de reductasa HMG-CoA incluyen la mevastatina, patente estadounidense núm. 3.983.140, la lovastatina denominada también mevinolina, patente estadounidense núm 4.231.938, la pravastatina, patente estadounidense núms. 4.346.227 y 4.410.629, las lactonas de pravastatina, patente estadounidense núm. 4.448.979, la velostatina, denominada también sinvinolina, simvastatina, patente estadounidense núms. 4.448.784 y 4.450.171, la rivastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina. Para otros ejemplos de inhibidores de la reductasa HMG-CoA, véase las patentes estadounidenses núms 3.217.992; 5.196.440; 5.189.180; 5.166.364; 5.157.134; 5.110.940; 5.106;992: 5.099.035; 5.081.136; 5.049.696; 5.049.577; 5.025.017; 5.011.947; 5.010.105; 4.970.221; 4.940.800; 4.866.058; 4.686.237; 4.647.576; las solicitudes europeas núms. 0142146A2 y 0221025A1: y las solicitudes PCT núms. WO 86/03488 y WO 86/07054.

Los demás fármacos que reducen el colesterol del suero incluyen, por ejemplo, el ácido nicotínico, los secuestrantes de ácidos biliares, por ej., colestiramina, colestipol DEAE Sephadex (Secholex® y Polidexide®), probucol y compuestos relacionados según se describe en la patente estadounidense núm. 3.674.836, lipostabil (Rhone-Poulanc). El eisai E5050 (un derivado de etanolamina con N sustituido), imanixil (HOE-402) tetrahidrolipstatina (THL), isitigmastanil fosforilcolina (SPC. Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035. El American Cyanimid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados disubstituidos de urea), el ronitol (que posees un alcohol que se corresponde al ácido nicotínico) la neomicina, el ácido p-aminosalicílico, aspirina, poli(cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria y ionenos tales como los descritos en la patente estadounidense núm. 4.027.009, derivados de poli(diallilmetilamina) tales como los descritos en la patente estadounidense núm. 4.759.923, los ácidos grasos omega 3 que se encuentran en diversos suplementos de aceite de pescado, derivados de ácido fíbrico, por ej., gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato y clinofibrato, y otros agentes reductores del colesterol en suero tales como los descritos en la patente estadounidense núm. 5.200.424; la solicitud de patente europea núm. 0065835A1, la patente europea núm. 164-698-A, la patente G.B. núm. 1.586.152 y la solicitud de patente G.B. núm. 2162-179-A.

El ácido nicotínico, también conocido como niacina, se ha usado durante muchos años en el tratamiento de la hiperlipidemia o hipercolesterolemia. Desde hace tiempo se sabe que este compuesto presenta los efectos beneficiosos de reducir el colesterol total, el colesterol VLDL, y los restos de colesterol VLDL, colesterol LDL, triglicéridos y apolipoproteína a, conocido como "Lp(a)", en el cuerpo humano, aumentando el colesterol HDL deseable.

Normalmente el ácido nicotínico se ha administrado tres veces al día después de las comidas. Se sabe que este régimen de dosificación proporciona un efecto muy beneficioso en los lípidos de la sangre según se describe en Knopp et al.; "Contrasting Effects of Unmodified and Time-Release Forms of Niacin on Lipoproteins in Hyperlipidemic Subjects: Clues to Mechanism of Action of Niacin"; Metabolism (34)7:642-647 (1985). La principal ventaja de este perfil es la capacidad del ácido nicotínico de reducir el colesterol total. El colesterol LDL, triglicéridos y L_{p}(a) aumentando las partículas de colesterol HDL. Mientras que dicho régimen no produce efectos beneficios, enrojecimiento cutáneo y otros similares siguen produciéndose en los hiperlipidémicos a quienes se les administra el ácido nicotínico.

Para evitar o reducir el enrojecimiento cutáneo resultante de la terapia de ácido nicotínico, se han sugerido una serie agentes para su administración con una cantidad antihiperlipidémica efectiva de ácido nicotínico tal como la goma guar tal y como se describe en la patente estadounidense núm. 4.965.252. los sales minerales según se describe en la patente estadounidense núm. 5.023.245, los sales de magnesio inorgánicos según se muestra en la patente estadounidense núm. 4.911.917, y los anti-inflamatorios no esteroidales, como la aspirina, según se describe en la solicitud PCT núm. 96/32942. Se ha informado que dichos agentes evitan o reducen el efecto secundario de enrojecimiento cutáneo asociado comúnmente con el tratamiento de dosis divididas de ácido nicotínico.

Otro método para evitar o reducir los efectos secundarios asociados con la liberación inmediata de niacina es el uso de formulaciones de liberación prolongada o sostenida. Las formulaciones prolongadas o sostenidas han sido diseñadas para liberar lentamente la sustancia activa del comprimido o cápsula, lo cual permite una reducción de la frecuencia de dosificación en comparación con la frecuencia posológica normal asociada con formas posológicas convencionales o inmediata. La liberación lenta del fármaco reduce y prolonga los niveles en sangre del fármaco, y así, se reducen o minimizan los efectos secundarios de enrojecimiento cutáneo asociados con productos de niacina de liberación inmediata o convencional. Se han desarrollado formulaciones de liberación prolongada o sostenida de niacina, tales como cápsulas de Nicobid® (Rhone-Poulenc Rorer), Endur-acin® (Innovite Corporation), y las formulaciones descritas en las patentes estadounidenses núm. 5.126.145 y 5.268.181, que describen una formulación de niacina de liberación sostenida que contiene dos tipos diferentes de metilcelulosas de hidroxipropilo y un componente hidrofóbico.

Se han realizado estudios en pacientes hiperlipidémicos con una serie de productos de niacina de liberación prolongada o sostenida. Dichos estudios han demostrado que los productos de liberación prolongada o sostenida no tienen los mismos ventajosos efectos de modificación de lípidos como la niacina de liberación inmediata, y de hecho, poseen un peor perfil de efectos secundarios en comparación con el producto de liberación inmediata. La principal desventaja de las formulaciones de liberación sostenida, según se muestra en Knopp et al.: Metabolism, 34(7):642-647 (1985), es la significativamente inferior reducción de triglicéridos (-2% de la liberación sostenida respecto a - 38% de la liberación inmediata) y un menor aumento del colesterol HDL (+8% para la liberación sostenida respecto a +22% de la liberación controlada) y partículas de colesterol HDL_{2}, conocidas por la técnica como más beneficiosos (-5% para la liberación sostenida respecto +37% de la liberación inmediata). Adicionalmente, se sabe que las formulaciones de niacina de liberación prolongada o sostenida tienen una mayor incidencia en la toxicidad del hígado, tal y como describe Henken et al.: Am J Med, 91:1991 (1991) y Dalton et al.: Am J Med, 93: 102 (1992). Existe una gran preocupación sobre el potencial de estas formulaciones en la disrupción del metabolismo de la glucosa y los niveles de ácido úrico.

En una edición anterior del Journal of the American Medical Association (JAMA), apareció un artículo que presentaba los resultados de una investigación sobre los problemas de toxicidad del hígado asociada con una forma de liberación sostenida de ácido nicotínico. "A Comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained-vs. Immediate-Release Niacin in Hypercholesterolemic Patients", McKenney et al., JAMA, 271 (9): 672 (2 de marzo de 1994). El artículo presentaba un estudio de veintitrés pacientes. De ellos, 18 o un 78% fueron forzados a retirarse debido al aumento en los análisis de función hepática (LFT) indicando daños hepáticos potenciales. La conclusión de los autores de dicho artículo fue que la forma de liberación sostenida de niacina "debería ser de uso restringido".

Se llegó a una conclusión similar en un artículo escrito por representantes de la Food and Drug Administration y titulado "Hepatic Toxicity of Unmodified and Time-Release Preparations of Niacin", Rader et al.: Am J Med, 92:77 (enero, 1992). Debido a que estos estudios y conclusiones similares extraídas por otros profesionales de la salud, las formas de liberación sostenida de la niacina han experimentado una utilización limitada.

Asimismo, los inhibidores de la reductasa HMG-CoA se han utilizados durante muchos años para tratar la hiperlipidemia. Se sabe que dichos compuestos presentan efectos beneficios en la reducción del colesterol total y del colesterol LDL en el cuerpo humano y en la elevación de los niveles de colesterol HDL en algunos individuos. Grundy SM: N Engl J Med, 319 (1): 24-32, en 25-26 y 31 (7 de julio de 1988). La conversión de la HMG-CoA en mevalonato es uno de los primeros pasos de la biosíntesis del colesterol. La inhibición de la HMG-CoA reductasa, que interfiere en la producción de mevalonato, es la base mediante la cual los inhibidores de la HMB-CoA reductasa ejercen su reducción del colesterol total y efectos de reducción del colesterol LDL. Grundy SM: N Engl J Med, 319 (1): 24-32, en 25 y 26 (7 de julio de 1988).

Sin embargo, los inhibidores de la HMB-CoA reductasa no están libres de inconvenientes. Se sabe que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa inducen hepatotoxicidad, miopatía y rabdomiólisis, según se muestra en, por ejemplo, Garnett WR: Am J Cardiol, 78 (Supl. 6A): 20-25 (26 de sept. de 1996); El grupo de estudio de lovastatina pravastatina: Am J Cardiol. 71:810-815 (1 de abril de 1993); Dujovne CA et al.: Am J Med, 91 (Supl. 1B): 25S-30S (31 de julio de 1991), y Mantell GM et al.: Am J Cardiol, 66: 11B-15B (18 de sept. de 1990).

Además, en la página 1700, en la columna 3 de Physicians' Desk Reference (PDR) 50th Ed., 1996, se muestra que la lovastatina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa puede usarse con cuidado en pacientes con un historial de enfermedad hepática, y que la terapia de lovastatina esta contraindicada en aquellos individuos con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicadas de las transaminasas. El PDR de 1996 muestra además, en la página 1701, en la columna 1, que la rabdomiólisis se ha asociado con la terapia solo de lovastatina y combinada con dosis reductoras de los lípidos (\geq 1 g/día) de ácido nicotínico, y que los médicos que contemplan la terapia combinada con lovastatina y dosis reductoras de lípidos de ácido nicotínico deberían ponderar con cuidado los beneficios y riesgos potenciales y deben supervisar cuidadosamente a los individuos para detectar cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad, o debilidad; especialmente durante los primeros meses de la terapia y durante cualquier periodo de titulación ascendente de la dosis de cualquier fármaco. El PDR de 1996 muestra además, en la página 1701, en la columna 1, que los casos de miopatía se han asociado con pacientes que tomaban lovastatina de forma concomitante con las dosis reductoras de los lípidos de ácido nicotínico. El PDR de 1996 también muestra contraindicaciones similares (1) para la fluvastatina en la página 2267, columna 3, y en la página 2268, columna 1 (2), para la pravastatina en la página 767, columna 1, y (3) para la simvastatina en la página 1777, columna 2. Es más, el PDR recomienda en la página 768, columna 3, que la terapia concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y dichos agentes [dosis reductoras de lípidos de ácido nicotínico] por lo general no es recomendable.

Independientemente de las recomendaciones del PDR de 1996, Grundy SM: N Engl J Med, 319 (1): 24-33 (7 de julio de 1988), informa que utilizar solos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (en las páginas 29-30) y utilizar solo ácido nicotínico (en la página 24) resulta efectivo para reducir los niveles de colesterol en sangre elevados. Grundy muestra además en la página 24, en la columna 2, líneas 10-25, que "debido a su eficacia, los secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina y colestipol) y niacina son probablemente los fármacos de elección para la hipercolesterolemia. A pesar de que dichos fármacos pueden resultar muy efectivos y su uso resulta satisfactorio en muchos pacientes con niveles elevados de colesterol, desgraciadamente no son bien tolerados por todos los pacientes. Por lo tanto, a pesar de su utilidad demostrada, los secuestrantes de ácidos biliares y la niacina no son agentes reductores del colesterol ideales". Es más, Grundy informa en la página 30, en la columna I en las líneas 13-17, que la "... administración de inhibidores de la [HMG-CoA] reductasa dos veces al día es más efectivo que su administración una vez al día, con la misma dosis total". Grundy también informa en la página 29, en la columna 1, en las líneas 7-11 "... que la combinación de lovastatina y ciclosporina, gemfibrozil o ácido nicotínico puede predisponer a los pacientes a sufrir miopatía y ocasionalmente incluso rabdomiólisis". Aún más, Grundy informa en la página 30, en la columna 1 en las líneas 54-59, que "[la combinación de lovastatina y niacina no ha demostrado ser segura en un ensayo clínico controlado; además, puede producirse una manifestación de una interacción adversa entre los agentes tal como miopatía". Pero observa Gardner SF et al.: Pharmacotherapy. 16 (3): 421-423 (1996): Pasternak RC et al.: Ann Intern Med, 125 (7): 529-540 (1 de oct. de 1996); O'Keefe JH et al.: Am J Cardiol, 76:480-484 (sept. de 1995); y Davignon J et al.: Am J Cardiol, 73:339-345 (15 de feb. de 1994).

En Vacek JL et al.: Am J Cardiol, 76:182-184 (15 de julio de 1995), los autores informaron en la página 183 que "...debido al estado actual de conocimiento de los riesgos de hepatotoxicidad con las formas de liberación lenta de ácido nicotínico, este fármaco no debería usarse [en combinación con lovastatina] en futuros ensayos o prácticas clínicas".

De acuerdo con los informes de Vacek JL et al. y el PDR de 1996, el artículo de Jacobson TA y Amorosa LF: Am J Cardiol, 73:25D-29D (26 de mayo de 1994), afirma, en las páginas 28D-29D, que debido a "anormalidades en los perfiles de las enzimas hepáticas, el fallo hepático fulminante también ha sido asociado con el uso de niacina, en especial con preparados de liberación sostenida ... el uso de fluvastatina en combinación con un preparado de niacina de liberación sostenida no puede ser recomendado generalmente en base a este estudio que solo examinó niacina cristalina o de liberación inmediata".

Por lo tanto, de la literatura científica se desprende que existe la necesidad de desarrollar productos farmacéuticos modificadores de los lípidos o hipolipidémicos y métodos de administración de dichos productos farmacéuticos, que proporcionarían a los pacientes una "modificación de líquidos equilibrada". es decir, reducciones en el colesterol total. El colesterol LDL, los triglicéridos y Lp(a), así como los aumentos en las partículas HDL, con un perfil de seguridad aceptable, especialmente en lo que concierne a toxicidad hepática, efectos en el metabolismo de la glucosa, niveles de ácido úrico, miopatía y rabdomiólisis.

El documento US 5.260.350 describe una combinación farmacéutica de un inhibidor de la HMg-CoA reductasa y ácido nicotínico o un ácido asociado. La combinación resulta útil para reducir el colesterol del suero y los triglicéridos y evitar o tratar la ateroesclerosis sin provocar miopatía o rabdomiólisis inducida por el fármaco.

Resumen de la invención

En resumen, la presente invención alivia o supera algunos de los problemas y desventajas identificados anteriormente del estado actual de la terapia de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y de la terapia de ácido nicotínico a través del descubrimiento de una nueva combinación farmacéutica de HMG-CoA reductasa/ácido nicotínico para su administración oral, según se define en las reivindicaciones.

Según la presente invención, se proporciona una combinación farmacéutica para su administración oral para modificar los niveles de lípidos en el suero de individuos, por ej., reduciendo la hiperlipidemia e inhibiendo la aterosclerosis, sin provocar hepatoxicidad, rabdomiólisis o miopatía inducida por el fármaco. En términos generales, las combinaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden ácido nicotínico, un derivado de ácido nicotínico, un compuesto que el cuerpo metaboliza para formar ácido nicotínico o cualquier mezcla de ellos en una forma de liberación prolongada, y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Las combinaciones farmacéuticas se administran en cantidades que son efectivas para modificar o reducir los niveles de lípidos en suero tales como el colesterol total. El colesterol VLDL. Los niveles de colesterol LDL, Lp(a) y de triglicéridos, y para mejorar o aumentar los niveles de colesterol HDL. Esto se consigue sin provocar hepatotoxicidad, rabdomiólisis o miopatía inducida por el fármaco y sin afectar de forma adversa al metabolismo de la glucosa o a los niveles de ácido úrico, o al menos, sin provocar dichos efectos secundarios en al menos un número apreciable de individuos en tal grado que exigiera la interrupción de dicha terapia.

Según la presente invención, las combinaciones farmacéuticas se administran una vez al día como una dosis oral única. Preferiblemente, y para aquellos individuos con un horario diurno, la dosis oral única se administra durante el anochecer, durante o después de la cena, o antes de ir a la cama, para conseguir durante la noche los niveles in vivo efectivos para reducir el colesterol total, el colesterol VLDL. El colesterol LDL. los niveles de Lp(a) y triglicéridos y para mejorar o aumentar los niveles de colesterol HDL, algunos de cuyos componentes lípidos se biosintetizan especialmente durante la noche en dichos individuos. Para aquellos individuos con un horario nocturno habitual, a diferencia de los horarios diurnos, por ej., aquellos individuos que trabajan por la noche y duermen durante el día, puede ser preferible administrar las combinaciones farmacéuticas de la presente invención como una dosis oral única alrededor de la hora en que se van a dormir.

También se ha descubierto que, cuando se administra una combinación farmacéutica de la presente invención, una vez al día como dosis oral única, la dosis única proporciona colesterol total adicional. colesterol LDL, y efectos de reducción de los triglicéridos que se obtiene usando solo el ácido nicotínico. De hecho, se ha descubierto que las combinaciones farmacéuticas de la presente invención, cuando se administran como dosis oral única, reducen el colesterol total. Los niveles de colesterol LDL y de triglicéridos en una medida sustancialmente mayor que cuando se administra solo un fármaco reductor de los lípidos en una dosis oral única con una misma cantidad de dosis. Además, se ha descubierto que las combinaciones farmacéuticas de la presente invención, cuando se administran en una dosis oral única, aumentan los niveles de colesterol HDL en un nivel sustancialmente mayor que cuando se administra solo el inhibidor de la HMG-CoA reductasa como dosis oral única con la misma cantidad de dosis. También se cree que, cuando se administran las composiciones farmacéuticas de la presente invención una vez al día como una dosis única, la dosis oral única (1) es al menos tan efectiva como la combinación de una dosis diaria igual o mayor de ácido nicotínico administrado en dosis orales divididas y una dosis oral diaria igual de inhibidor de la HMG-CoA reductasa administrado por separado de las dosis divididas de ácido nicotínico, y (2) tiene menos capacidad de provocar hepatotoxicidad que la terapia de dosis divididas.

Sorprendentemente, las combinaciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse para tratar efectivamente, por ejemplo, hiperlipidemia (por ej., enfermedad cardiovascular asociada al colesterol) y ateroesclerosis de etiología múltiple, y normolipidémicos diagnosticados con o con predisposición a enfermedad cardiovascular, sin provocar daños hepáticos inducidos por el fármaco, y sin afectar de forma adversa al metabolismo de la glucosa o a los niveles de ácido úrico.

Las combinaciones farmacéuticas de la presente invención contemplan la combinación de (a) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una forma de liberación inmediata y (b) ácido nicotínico, así como derivados de ácido nicotínico, compuestos que el cuerpo metaboliza en ácido nicotínico y combinaciones de ellos en una forma de liberación prolongada.

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Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA preferidos incluyen atorvastatina, cervastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina.

Al desarrollar el método de la presente invención pueden administrarse combinaciones farmacéuticas de la presente invención a humanos y otras especies animales, tales como bovinos, caninos, felinos, porcinos, equinos, ovejas, conejos, ratones, ratas, roedores, monos, etc. Pueden incluirse otros agentes modificadores de los lípidos o hipolipidémicos así como agentes que se sabe reducen o previenen el enrojecimiento cutáneo en las combinaciones o bien administrarse de forma concomitante con las combinaciones farmacéuticas en los regímenes adecuados que complementan los efectos beneficiosos de las combinaciones farmacéuticas de la presente invención, siempre que dichos aditivos no anulen los objetivos de la presente invención.

La presente invención también contempla pretratar sujetos con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) antes del inicio de la terapia de ácido nicotínico para reducir o eliminar el enrojecimiento inducido por el ácido nicotínico que limita el cumplimiento del paciente. El pretratamiento con dosis bajas de un NSAID tal como aspirina, al ser usado según un calendario de predosificación, suprime de forma acumulativa la producción de prostaglandina D_{2} (PGD_{2}) haciendo que la administración de ácido nicotínico sea más tolerable. Según la presente invención, predosificar a un sujeto con un NSAID implica administrar una dosis baja de NSAID, tal como aspirina, de una a cuatro veces al día al menos durante 7 días, y preferiblemente durante al menos 14 días, previamente a la administración de ácido nicotínico.

Las dosis administradas deben ajustarse con cuidado según la edad, peso y estado del paciente, así como la ruta de administración, la forma posológica, el régimen y el resultado deseado.

Así, para la administración oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio empleando un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en dosis según se indica, por ejemplo, en el Physician's Desk Reference de 1996 o en los prospectos de dichos productos, en una cantidad dentro del intervalo de desde alrededor de 0,05 mg a alrededor de 160 mg, y preferiblemente desde alrededor de 0,05 a 80 mg, y más preferiblemente desde alrededor de 0,2 mg a alrededor de 40 mg, en combinación con ácido nicotínico en dosis normalmente empleadas, según se indica en el Physician's Desk Reference de 1996, para ácido nicotínico, en una cantidad dentro del intervalo desde alrededor de 250 mg a alrededor de 3000 mg, y preferiblemente de alrededor de 500 mg a alrededor de 2500 mg, y más preferiblemente desde alrededor de 1000 mg a alrededor de 2000 mg, empleándose conjuntamente el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y ácido nicotínico en la misma forma posológica oral o en formas posológicas orales independientes tomadas al mismo o alrededor del mismo tiempo. Por lo tanto, el ácido nicotínico, puede dosificarse diariamente en incrementos de, por ejemplo, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 2500 mg y 3000 mg. Así, las formas posológicas orales de la presente invención puede incluir ácido nicotínico en cantidades posológicas de, por ejemplo, 250 mg, 375 mg, 500 mg, 750 mg y 1000 mg.

Los expertos en la técnica deben comprender que la dosificación exacta de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa dependerá del inhibidor de la HMG-CoA reductasa determinado usado. Por lo tanto, y según la presente invención, las formas de dosificación oral pueden incluir lovastatina, atorvastatina o pravastatina en cantidades de dosis de, por ejemplo, entre alrededor de 10 mg y alrededor de 80 mg o más, tal como 10 mg, 20 mg. 40 mg o 80 mg, simvastatina en cantidades posológicas de, por ejemplo, entre aproximadamente 5 mg y alrededor de 80 mg o más, como 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg, fluvastatina en cantidades posológicas de, por ejemplo, entre aproximadamente 20 mg y 80 mg o más, como 20 mg, 40 mg o 80 mg, y cerivastatina en cantidades posológicas de por ejemplo, entre aproximadamente 0,05 mg y alrededor de 0,3 mg o más, como 0,5 mg, 0,1 mg, 0,2 mg y 0,3 mg, para conseguir la dosificación diaria deseada.

Así, y según la presente invención, una forma de administración sólida oral, como los comprimidos, puede contener el inhibidor de la reductasa HMG-CoA en una cantidad que oscila de aproximadamente 0,05 mg a alrededor de 40 mg, y preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a alrededor de 20 mg, y el ácido nicotínico en una cantidad que oscila de aproximadamente 250 mg a alrededor de 1000 mg, y preferiblemente que oscila de 500 mg a aproximadamente 1000 mg. Los ejemplos de formas de administración sólidas orales según la presente invención incluyen: los comprimidos de ácido nicotínico/atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, o simvastatina en concentraciones posológicas de, por ejemplo, comprimidos de 250 mg/5 mg, 500 mg/5 mg, 750 mg/5 mg, 1000 mg/5 mg, 250 mg/7,5 mg, 500 mg/7,5 mg, 750 mg/7,5 mg, 1000 mg/7,5 mg, 250 mg/10 mg, 500 mg/10 mg, 750 mg/10 mg, 1000 mg/10 mg, 250 mg/20 mg, 500 mg/20 mg, 750 mg/20 mg, 1000 mg/20 mg, 250 mg/40 mg, 500 mg/40 mg, 750 mg/40 mg, y 1000 mg/40 mg y comprimidos de ácido nicotínico/cerivastatina por ejemplo en concentraciones posológicas de comprimidos de 250 mg/0,05 mg, 500 mg/0,05 mg, 750 mg/0,05 mg, 1000 mg/0,05 mg, 250 mg/0,1 mg, 500 mg/0,1 mg, 750 mg/0,1 mg, 1000 mg,/0,1 mg, 250 mg/0,15 mg, 500 mg/0,15 mg, 750 mg/0,15 mg, 1000 mg/0,15 mg, comprimidos de 250 mg/0,2 mg, 500 mg/0,2 mg, 750 mg/0,2 mg, 1000 mg/0,2 mg, comprimidos de 250 mg/0,3 mg, 500 mg/0,3 mg, 750 mg/0,3 mg y 1000 mg/0,3 mg.

Por lo tanto, es objeto de la presente invención proporcionar una combinación farmacéutica para su administración oral que comprende (a) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, y (b) ácido nicotínico, derivados de ácido nicotínico, compuestos que metaboliza el cuerpo para formar ácido nicotínico y combinaciones de este en una forma de liberación sostenida para modificar los lípidos del suero para tratar sujetos, por ej., sujetos diagnosticados con hiperlipidemia, ateroesclerosis y lipidemia en normolipidémicos.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar una combinación farmacéutica sólida oral con características de liberación prolongada para el ácido nicotínico, un derivado de ácido nicotínico, un compuesto metabolizado en ácido nicotínico por el cuerpo, o mezclas de ellos, y con características de liberación inmediata para el inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

Por lo general, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica mejorada antihiperlipidemia o modificadora de los lípidos de tipo oral que emplea una cantidad efectiva modificadora de lípidos o antihiperlipidémica de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y ácido nicotínico, en donde la combinación farmacéutica comprende componer el ácido nicotínico con, por ejemplo, desde alrededor de 5% a alrededor de 50% partes en peso de hidroxipropil metilcelulosa por cien partes en peso del comprimido o formulación y recubrir el comprimido con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa desde alrededor de 0,01% a alrededor de 30% partes en peso del comprimido o fórmula.

La presente invención también proporciona una composición antihiperlipidemia o modificadora de lípidos que comprende desde alrededor de 0,01% a alrededor de 30% de partes en peso de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; partes en peso desde alrededor de un 30% a alrededor de un 90% de ácido nicotínico; y, partes en peso desde alrededor de un 5% a alrededor de un 50% de metilcelulosa de hidroxipropilo.

Un método para tratar hiperlipidemia en un hiperlipidémico o lipidemia en un normolipidémico comprende dosificar al hiperlipidémico o normolipidémico una cantidad efectiva modificadora de los lípidos de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y ácido nicotínico, un derivado de ácido nicotínico, un compuesto metabolizado en ácido nicotínico por el cuerpo o mezclas de ellos. La dosis se administra una vez al día, preferiblemente al anochecer o por la noche, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una reducción significativa del colesterol total y del colesterol LDL así como una reducción significativa de los triglicéridos y Lp(a), con un aumento significativo del colesterol HDL.

Las características y ventajas anteriores de la presente invención se comprenderán mejor en relación con la siguiente descripción detallada y ejemplos.

Descripción detallada

A modo de ilustración y para proporcionar una apreciación más completa de la presente invención y de muchas de las ventajas que de ella derivan, se aportan la siguiente descripción detallada y ejemplos relativos a los métodos y sustancias farmacéuticas nuevos.

La presente invención emplea un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y ácido nicotínico, un derivado de ácido nicotínico o un compuesto diferente del propio ácido nicotínico que el cuerpo metaboliza en ácido nicotínico y mezclas de ellos, produciendo así el mismo efecto que el descrito en esta memoria. Los derivados de ácido nicotínico y otros compuestos incluyen específicamente los siguientes: tartrato de alcohol nicotínico, hexanicotinato de d-glucitol, nicotinato de aluminio, niceritrol, d,1-alfa-tocoferil nicotinata, ácido 6-OH-nicotínico, ácido nicotínico, nicotinamida, nicotinamida-N-oxido. 6-OH-nicotinamida, NAD, N-metil-2-pirridina-8-carboxamida, N-metil-nicotinamida, N-ribosil-2-piridona-5-carboxida, N-metil-4-piridona-5-carboxamida, bradilian, sorbinicato, hexanicita, ronitol, y ésteres de ácidos nicotínicos tales como ésteres de alcoholes inferiores tales como ésteres de metilo, etilo, propilo o butilo. En lo sucesivo se hará referencia a cualquiera de dichos derivados colectivamente como "compuesto de ácido nicotínico".

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa específicos incluyen lovastatina y compuestos relacionados según se describe en la patente estadounidense núm. 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados según se relata en las patentes estadounidenses núms. 4.346.227 y 4.448.979, mevastatina y compuestos relacionados según se describe en la patente estadounidense núm. 3.983.140, velostatina y simvastatina y compuestos relacionados según se detalla en las patentes estadounidenses núms. 4.448.784 y 4.450.171, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina y fluindostatina (Sandoz XU-62-320), siendo preferidos la fluvastatina, lovastatina, pravastatina, atorvastatina, simvastatina y cerivastatina. Los demás inhibidores de la HMG-CoA reductores que pueden emplearse según la presente memoria incluyen, análogos de pirazol de derivados mevalonolactona tal como los descritos en la patente estadounidense 4.613.610, análogos indentados de derivados de mevalonolactona como los descritos en la solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol sustituido 1-il)alquil]piran-2-onas y sus derivados según se describe en la patente estadounidense núm. 4.647.576, SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico sustituido en 3) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona según se describe en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfórico según se describe en la patente francesa núm. 2.596.393, pirrol 2,3-di-sustituido, furano y derivados de tiofeno según se describe en la solicitud de patente europea núm. 0221025 A 14, análogos de naftil de mevalonolactona según se describe en la patente estadounidense núm. 4.686.237, octahidro-naftalenos como se describe en la patente estadounidense núm. 4.499.289, cetoanalogos de lovastatina según se describe en la solicitud de patente europea núm. 0142146 A2, así como los demás inhibidores de la reductasa HMG-CoA conocidos, como los que se describen en las patentes GB núm. 2.205.837 y 2.205.838; y en las patentes estadounidenses núms. 5.217.992; 5.196.440; 5.189.180; 5.166.364; 5.157.134; 5.110.940; 5.106.992; 5.099.035; 5.081.136; 5.049.696; 5.049.577; 5.025.017; 5.011.947; 5.010.105; 4.970.221; 4.940.800; 4.866.058; 4.686.237.

Como se ha indicado anteriormente, en el pasado se han utilizado inhibidores de la HMG-CoA reductasa y ácido nicotínico para el tratamiento de hiperlipidemia, enfermedad caracterizada por la presencia de grasas en exceso tales como colesterol y triglicéridos en el torrente sanguíneo. Según el aspecto de la presente invención, se prepara como ejemplo una composición de liberación prolongada o sostenida de ácido nicotínico recubierto con un recubrimiento de liberación inmediata de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Con "liberación prolongada" o "liberación sostenida" se entiende una composición que al ser administrada oralmente a un paciente que debe ser tratado, el principio activo como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, ácido nicotínico, un compuesto de ácido nicotínico o mezclas de ellos se liberará para su absorción en el torrente sanguíneo durante un periodo de tiempo. Por ejemplo, se prefiere liberar en una dosis de alrededor de 1500 miligramos (en lo sucesivo "mgs") de ácido nicotínico, aproximadamente 100 por ciento del ácido nicotínico se liberará en el torrente sanguíneo en alrededor de 4 a alrededor de 8 horas y preferiblemente durante alrededor de 6 horas tras su ingesta.

Mientras el ácido nicotínico se libera de la combinación farmacéutica en una forma de liberación sostenida, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se formular para su liberación inmediata tras su ingesta. Con "liberación inmediata" se entiende que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa, que al ser administrado oralmente a un paciente a tratar, se liberará completamente de la composición para su absorción en el torrente sanguíneo durante alrededor de 30 minutos tras su ingestión.

Una composición de liberación sostenida específica según la presente invención emplea una cantidad modificadora de lípidos de ácido nicotínico recubierto con una cantidad efectiva modificadora de lípidos de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Por "cantidad efectiva modificadora de lípidos" o "cantidad efectiva antihiperlipidémica" se entiende una cantidad que al ser administrada oralmente a un paciente a tratar, tendrá un efecto beneficios en la fisiología del paciente, para incluir al menos cierta reducción de uno o más de los siguientes, colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos y Lp(a) y al menos cierto aumento del colesterol HDL y más especialmente, un aumento en, por ej., colesterol HDL_{2} y/o colesterol HDL_{3}, en el torrente sanguíneo del paciente. El efecto beneficioso también incluirá cierta disminución de la relación colesterol total-colesterol HDL y en la relación colesterol LDL-colesterol HDL en el torrente sanguíneo del paciente. En algunos individuos, el efecto beneficioso puede incluir también una reducción de la apolipoproteína B, reducción de apolipoproteína E y/o un aumento de la apolipoproteína A-I. Una cantidad efectiva modificadora de lípidos ejemplar de ácido nicotínico sería desde alrededor de 250 mg a alrededor de 3000 mg de ácido nicotínico que se administrará según la presente invención, tal y como se describirá más detalladamente a continuación. Una cantidad efectiva modificadora de lípidos ejemplar de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa sería desde alrededor de 0,1 mg a alrededor de 80 mg. Por supuesto, estas cantidades variarán en función de una serie de variables, incluidas las necesidades psicológicas del paciente a tratar.

Preferiblemente, también se incluye en una composición de liberación sostenida según la presente invención, un agente de hinchazón o de liberación sostenida, compuesto con el ácido nicotínico, y/o compuestos de ácido nicotínico, de modo que cuando la composición se administra oralmente al paciente, el agente de hinchazón se hinchará con el paso del tiempo en el tracto gastrointestinal del paciente liberando el ácido nicotínico activo, y/o compuesto de ácido nicotínico durante un periodo de tiempo. Como es sabido en la técnica, dichos agentes de hinchazón y cantidades de ellos, podrán seleccionarse previamente para controlar el tiempo de liberación del ingrediente activo de ácido nicotínico. Dichos agentes de hinchazón incluyen polímeros tales como carboximetilcelulosa de sodio y etilcelulosa y ceras tales como cera de abejas y materiales naturales como gomas y gelatinas o mezclas de ellos. Puesto que la cantidad de agente de hinchazón variará en función de la naturaleza del propio agente, el las necesidades de liberación temporal del paciente, entre otros, se prefiere emplear cantidades del agente que cumplan los objetivos de la invención.

Un agente de hinchazón ejemplar y preferido es hidroxipropil metilcelulosa, en una cantidad desde alrededor del 5% a alrededor de 50% en partes en peso de comprimido o formulación. Un ejemplo preferido garantizará un tiempo de liberación sostenido durante un periodo de aproximadamente 4-8 horas.

También puede emplearse un aglutinante en las presentes composiciones. Aunque cualquier material aglutinante resulta útil en la presente invención, se prefiere emplear un material tal como uno o más de un grupo de polímeros con la unidad repetida 1-etenil-2-pirrolidinona. Estos polímeros de pirrolidinona polivinílica poseen por lo general unos pesos moleculares de entre alrededor de 10.000 y 700.000, y también se conocen como "povidona o PVP".

Por supuesto, las cantidades del material aglutinante variarán en función de la naturaleza del propio aglutinando y de la cantidad de los otros ingredientes de la composición. Una cantidad ejemplar de povidona en las presentes composiciones sería sería desde alrededor de un 1% a alrededor de un 5% en peso de povidona por 100 partes en peso de la formulación total.

También pueden emplearse elementos de ayuda del procesamiento tales como los lubricantes, incluido el ácido esteárico, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, talco y dióxido de silicio coloidal, tal y como se conoce en la técnica. Una cantidad ejemplar de un lubricante, tal como es el ácido esteárico, en las presentes composiciones sería desde alrededor de un 0,5% a alrededor de un 2,0% en peso por 100 partes en peso del comprimido o formulación.

Asimismo, de acuerdo con la presente invención, las composiciones de liberación sostenida que contienen el ácido nicotínico y/o compuestos de ácido nicotínico se recubren con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa para su liberación inmediata tras su administración oral. Un recubrimiento ejemplar de acuerdo con la presente invención comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un plastificante, agente formador de película y/o agente de recubrimiento y un agente colorante. Los ejemplos específicos de plastificantes incluyen benzoato de bencilo, clorobutanol, dibutil sebacato, ftalato de dietilo, glicerina, aceite mineral y alcoholes de lanolina, petrolatum y alcoholes de lanolina, polietilenglicol, propilenglicol, sorbitol, triacetina y citrato de trietilo. Una cantidad ejemplar de un plastificante utilizado en los recubrimientos de la presente invención sería desde alrededor de un 0,01 % a alrededor de un 5% en peso del comprimido.

Los ejemplos específicos de agentes formadores de película y/o agentes de recubrimiento incluyen carboximetilcelulosa sódica, cera carnauba, ftalato de acetato de celulosa, alcohol cetílico, azúcar de pastelería, etilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, glucosa líquida, maltodextrina, metilcelulosa, cera microcristalina, polimetacrilatos, alcohol polivinílico, shellac, sacarosa, talco, dióxido de titanio y zein. Una cantidad ejemplar de un agente formador de película/recubrimiento en los recubrimientos de la presente invención sería desde alrededor de un 0,01% a alrededor de un 5% en peso del comprimido. Por lo general, para preparar un recubrimiento según la presente invención, se suspende o disuelve un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una solución acuosa de polietilénglicol y hidroxipropil metilcelulosa y a continuación se pulveriza en los comprimidos de liberación sostenida mediante un proceso de recubrimiento de película hasta un espesor que contiene una cantidad antihiperlipidémica efectiva de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Los ejemplos de espesores de recubrimiento adecuados según la presente invención son desde alrededor de un 0,1 mm a alrededor de 2,0 mm o más.

Pueden prepararse comprimidos recubiertos de liberación sostenida de diversos tamaños, por ej., de alrededor de 265 mg a 1650 mg en peso total, que contengan ambas sustancias activas en los intervalos descritos anteriormente, siendo el resto un vehículo fisiológicamente aceptable de otros materiales según la práctica farmacéutica aceptada. Por supuesto, dichos comprimidos recubiertos pueden incorporar una ranura para poder fraccionarlos. Pueden formularse de forma similar cápsulas de gelatina.

De acuerdo con la presente invención, dichas formas de dosificación deben administrarse a individuos en un régimen de una dosis al día, preferiblemente durante las horas vespertinas.

Combinaciones de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y ácido nicotínico y/o compuestos de ácido nicotínico en el mismo producto farmacéutico resultan más cómodas en forma de comprimido recubierto para su administración oral.

Opcionalmente, las combinaciones farmacéuticas orales de la presente invención pueden incluir otros ingredientes activos. Adicionalmente, la presente invención contempla que pueden administrarse otros principios activos de forma simultánea con las combinaciones farmacéuticas de la presente invención. Los ejemplos de otros principios activos incluyen los agentes antilipidémicos y los agentes inhibidores del enrojecimiento. Los ejemplos específicos de agentes antilipidémicos incluyen los secuestrantes de ácidos biliares, por ej., colestiramina, colestipol DEAE Sephadex (Secholex® y Polidexide®), probucol y compuestos relacionados tal y como se describe en la patente estadounidense núm. 3.674.836, lipostabil (Rhone-Poulanc). El eisai E5050 (un derivado de etanolamina con N sustituido), imanixil (HOE-402) tetrahidrolipstatina (THL), isitigmastanil fosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo). Sandoz 58-035, American Cyanimid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados disubstituidos de urea), neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, poli(cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria y ionenos tales como los descritos en la patente estadounidense núm. 4.027.009, derivados de poli(diallilmetilamina) tales como los descritos en la patente estadounidense núm. 4.759.923, ácidos grasos omega 3 procedentes de diversos suplementos de aceite de pescado, derivados de ácido fíbrico, por ej., gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato y clinofibrato, y otros agentes reductores del colesterol en suero tales como los descritos en la patente estadounidense núm. 5.200.424; la solicitud de patente europea núm. 0065835A1, la patente europea núm. 164-698-A, la patente G.B. núm. 1.586.152 y la solicitud de patente G.B. núm. 2162-179-A.

Los ejemplos específicos de agentes inhibidores del enrojecimiento incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como aspirina y sales de salicilato; ácidos propiónicos tales como ibuprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, carprofeno y suprofeno; derivados de ácido indoleacético tales como indometacina, etodolac y sulindac, ácidos benceneacéticos tales como aclofenac, diclofenac y fenclofenac; ácidos pirroleacéticos tales como zomepirac y tolmectina; pirazoles tales como fenilbutazona y oxifenbutazona; oxicams tales como piroxicam; y ácidos antranílicos tales como meclofenamato y ácido mefenámico.

Al formular las composiciones, las sustancias activas, en las cantidades descritas anteriormente, se componen según la práctica farmacéutica aceptada con un vehículo fisiológicamente aceptable, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizador, aroma, etc., en el tipo determinado de forma de dosis unitaria.

A continuación se incluyen ilustraciones adicionales de coadyuvantes que pueden incorporarse a los comprimidos. un aglutinante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico u otros similares; un agente endulzante tal como sacarosa, aspartasa, lactosa o sacarina; un aroma tal como naranja, menta, aceite de pirola o cereza. Pueden estar presentes diversos materiales como recubrimiento o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con shellac, azúcar o ambos.

Algunos de los agentes activos descritos anteriormente forman sales farmacéuticamente aceptables comúnmente conocidas tales como metales alcalinos y otras sales básicas comunes o sales de adición ácida, etc. Por lo tanto, las referencias a los agentes de base pretenden incluir aquellas sales comunes que se sabe son sustancialmente equivalentes al compuesto madre.

Al realizar el objetivo de la presente invención, el ácido nicotínico, los compuestos de ácido nicotínico pueden formularse en gránulos de liberación sostenida, partículas de liberación sostenida, partículas recubiertas de liberación sostenida o perlas o microgránulos de liberación sostenida según cualquier método conocido por los expertos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas para su incorporación en una variedad de formas de dosificación oral adecuadas para su uso oral, tales como comprimidos, tales como comprimidos de desintegración rápida, comprimidos recubiertos por compresión, comprimidos entéricos recubiertos, cápsulas, comprimidos en forma de cápsulas y sobres para su administración dispersada. Además, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden formularse en gránulos de liberación inmediata o materiales brutos recubiertos de liberación inmediata para su incorporación a las formas de dosificación orales de la presente invención.

Una forma de dosificación ácido nicotínico de liberación sostenida preferida son los comprimidos Niaspan Los comprimidos Niaspan® pueden recubrirse con un recubrimiento que contienen un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en forma de liberación inmediata para formular una combinación farmacéutica de la presente invención en la que el ácido nicotínico tiene una forma de liberación prolongada y el inhibidor de la HMG-CoA reductasa está en forma de liberación inmediata.

En otra realización, la combinación farmacéutica de la presente invención puede estar entéricamente recubierta para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo. (1) gránulos de ácido nicotínico de liberación sostenida o gránulos de inhibidor de la HMG-CoA reductasa inmediata puede estar individualmente recubiertos entéricamente y comprimidos para formar un comprimido o una capa de un comprimido bicapa, o (2) el propio comprimido o una de sus capas puede estar recubierto con un recubrimiento entérico.

Las formas de dosificación recubiertas entéricamente no se disuelven o son absorbidas por seres humanos necesariamente hasta que pasan a través del entorno de bajo pH del estómago y pasan al pH relativamente más elevado del intestino pequeño. Los materiales típicos usados convencionalmente como recubrimientos entéricos incluyen, aunque sin por ello limitarse, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo. Dichos materiales pueden usarse individualmente o en combinación. Los agentes de formulación adicionales, tales como plastificantes (por ej., uno o más glicoles de polietileno o glicol de propileno) pueden añadirse para garantizar la resistencia física y procesabilidad, por ej., para evitar el agrietado producido por la tensión, baja humedad u otros factores.

Pueden prepararse gránulos de ácido nicotínico o de inhibidores de la HMG-CoA reductasa recubiertos entéricamente en un granulador de lecho fluido recubriendo o aglomerando polvo de niacina con uno o más materiales de recubrimiento entérico, de modo que se forman microesferas o pequeñas partículas de ácido nicotínico recubierto entéricamente. Alternativamente, un comprimido o cápsula que contiene un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o ácido nicotínico puede recubrirse con materiales de recubrimiento entérico.

Normalmente, el proceso de recubrimiento entérico comprende recubrir la forma de dosificación con una pluralidad de capas, por ej., una o dos capas o más, de material de recubrimiento entérico, como polímero de metacrilato tal como EUDRAGIT S-100, disponible de Rohm, preferiblemente sumergiendo el comprimido o cápsula en una solución recién preparada del material durante cinco segundos. La solución de material(es) de recubrimiento entérico puede prepararse disolviendo una cantidad adecuada de material en, por ej., 100 ml de una mezcla 4:6 de acetona y alcohol isopropílico. Tras cada inmersión, se deja secar el recubrimiento al aire, por ej., durante 30 minutos, antes de la siguiente inmersión de cinco segundos. Normalmente un solo recubrimiento es suficiente para evitar que la cápsula o comprimido se disuelva en el estómago Alternativamente, los gránulos, comprimidos o cápsulas pueden recubrirse o secarse por pulverización en máquinas de recubrir estándar tales como las empleadas normalmente en la industria farmacéutica.

La presente invención también contempla métodos para pretratar sujetos, antes del inicio de la terapia de ácido nicotínico o de combinación con ácido nicotínico, con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) en una cantidad efectiva para inhibir o reducir la síntesis de la prostaglandina PGD_{2}, de modo que se reduce o evita cualquier reacción de enrojecimiento inducida por la terapia de ácido nicotínico. Al realizar este aspecto de la presente invención, el pretratamiento debería iniciar al menos unos 7 días antes de la administración del ácido nicotínico, y preferiblemente por al menos unos 14 días. Mientras que el pretratamiento con una duración inferior no proporciona al sujeto la protección adecuada contra el enrojecimiento, puede observarse cierto efecto protector y, por lo tanto, dichos periodos de pretratamiento más breves pueden efectuarse dentro del alcance de la presente inven-
ción.

Durante el pretratamiento de sujetos con un NSAID, el NSAID seleccionado se administra oralmente en al menos una a cuatro o más dosis diarias. Sin embargo, mientras que es preferible tres o menos dosis al día, se prefieren una o dos dosis al día para la comodidad y mayor cumplimiento de los sujetos. El NSAID puede administrarse oralmente como forma de dosificación de liberación inmediata o prolongada. Por supuesto, si se selecciona una forma de dosificación de liberación prolongada, el NSAID puede administrarse menos veces al día que una forma de dosificación de liberación inmediata comparable, aunque proporciona una protección similar contra enrojecimiento inducido por ácido nicotínico.

Aunque es preferible tomar un NSAID durante el pretratamiento, la presente invención también contempla la administración continuada del NSAID durante el tratamiento con ácido nicotínico o con compuestos de ácido nicotínico. Esto puede conseguirse tomando el NSAID como forma de dosificación separada de forma diaria, o tomando un componente farmacéutico de la presente invención que incluye un NSAID.

Los NSAID especialmente preferidos incluyen indometacina, ibuprofeno, naproxeno, aspirina, quetoprofeno, flurbiprofeno, fenilbutazona y piroxicam. Dichos NSAID pueden administrarse en sus dosis normales para el tratamiento de inflamaciones. La aspirina se prefiere de forma especial. Puede administrarse aspirina en dosis diarias de al menos entre alrededor de 60 mg y alrededor de 1000 mg, y más preferiblemente al menos entre alrededor de 80 mg y 650 mg, y más preferiblemente entre alrededor de 80 mg y 325 mg. Incluso aunque pueden consumirse dosis diarias más elevadas de aspirina para suprimir el enrojecimiento según la presente invención, existe el riesgo de que dichas dosis mayores, así como el final de las dosis preferidas, puede inducir molestias gastrointestinales y ulceración.

Aunque formas de liberación prolongada están comercialmente disponibles para algunos NSAID, otras formulaciones de liberación prolongada pueden prepararse mediante métodos convencionales para aquellos versados en la técnica, o mezclando el NSAID con ácido nicotínico durante la etapa de granulación o durante la etapa de mezclado del polvo según los métodos descritos en la presente memoria para generar una combinación farmacéutica formada por ácido nicotínico y un NSAID en forma de liberación prolongada. Alternativamente, el NSAID puede mezclarse con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en un recubrimiento para la liberación inmediata del NSAID. Como otra alternativa contemplada por la presente invención, comprimidos de ácido nicotínico de liberación prolongada, tales como Niaspan, pueden recubrirse entéricamente para su liberación retrasada, que a continuación pueden ser recubiertos con una capa formada por una HMG-CoA reductasa y un NSAID para su liberación
inmediata.

En otro aspecto de la presente invención, las combinaciones farmacéuticas sólidas para su administración oral pueden formularse en varias formas. Por ejemplo, los comprimidos pueden ser redondos/planos, redondos/convexos, ovales/planos, ovales/convexos, o en forma de cápsulas (cápsulas de forma oval), mientras que las cápsulas pueden tener forma redonda o alargada. Actualmente se cree que cuando se recubren comprimidos según la presente invención, los recubrimientos pueden mejorarse si los comprimidos tienen forma oval/convexa. Por ejemplo, se cree que al formular los comprimidos de ácido nicotínico de liberación sostenida, tales como comprimidos de Niaspan®, en formas ovales/convexas, los recubrimientos que contienen un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se mejoran, en comparación con recubrimientos similares de comprimidos que tienen por ejemplo forma de cápsula (comprimidos de forma ovalada).

Las formulaciones descritas anteriormente se administrarán durante un periodo prolongado, es decir, mientras el potencial de colesterol en suero elevado y ateroesclerosis permanezca o persistan los síntomas. Un periodo de dosificación de al menos 4 semanas puede ser necesario para conseguir los beneficios terapéuticos deseados.

A continuación se ilustrarán más en detalle los ejemplos de distintas realizaciones de la presente invención en relación con siguientes ejemplos.

Ejemplo I

(De referencia)

Para demostrar la efectividad de las composiciones de la presente invención en relación con composiciones antihiperlipidémicas conocidas y métodos conocidos en la técnica hasta ahora, se preparó una serie de composiciones sustancialmente idénticas según lo descrito en la presente memoria. Los ingredientes de la composición y sus cantidades se muestran en la TABLA IA que sigue a continuación.

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TABLA IA

1

Los ingredientes se compusieron para formar un comprimido. Más específicamente. En los comprimidos de Niaspan® de dosis única diaria según la presente invención se utiliza un sistema de administración de fármaco controlado de matriz hidrofílica. Se trata de un sistema dinámico compuesto de humectante polimérico, hidratación polimérica y desintegración/disolución polimérica. El mecanismo mediante el cual se controla la liberación del fármaco depende de, por ejemplo, la humectación inicial del polímero, la expansión de la capa de gel, la erosión del comprimido y la solubilidad de la niacina. Tras la humectación inicial, el polímero hidrofílico comienza a hidratar parcialmente, formando una capa de gel. A medida que el agua penetra en el comprimido aumentando el espesor de la capa de gel, el fármaco se difunde en la capa de gel. A medida que la capa exterior del comprimido está totalmente hidratada se erosiona. Se cree que esta erosión tiene como resultado la liberación adicional del fármaco. La liberación controlada de este sistema de administración de matriz puede modificarse en función del tipo y peso molecular del polímero hidrofílico usado.

Una formulación de Niaspan® está formada de Niacina. Methocel® E10M Premium, Povidone K90 e Hystrene 5016 (ácido esteárico). Methocel® E10M Premium se utiliza como agente de liberación controlada en la formulación de Niaspan®. Methocel es una celulosa parcialmente O-metilada y O-(2-hidroxipropilada) y está disponible en diversos grados que varían en lo que respecta a su viscosidad y grado de sustitución. El Methocel es fabricado por Dow Chemical.

La povidona K90 se emplea como agente granulador/aglutinante en la formulación de Niaspan®. La povidona es un polímero sintético formado por grupos lineales de 1-vinil-2-pirrolidona, cuyo grado de polimerización tiene como resultado polímeros de diversos pesos moleculares, o según se ha indicado anteriormente. Se caracteriza por su viscosidad en solución acuosa, relativa a la del agua, expresada como un valor K, que va de 10-120. La povidona K90 posee un peso molecular aproximado de 1.000.000. La povidona es un material higroscópico soluble en agua. La povidona K90 presente en una formulación de Niaspan® es fabricada por ISP (International Speciality Productos). El histrene 5016 se utiliza como lubricante externo en la formulación de Niaspan®. El histrene 5016 es una mezcla de ácido esteárico y ácido palmitrico. El contenido de ácido esteárico no es inferior a alrededor de 40,0% y la suma de los dos ácidos no es inferior a alrededor del 90,0%. El histrene 5016 es fabricado por Witco. Véase en la Tabla IB los detalles de la formulación de Niaspan®.

Cualitativamente, las formulaciones de los cuatro comprimidos son idénticas. El principal componente de cada una de ellas es una mezcla granulada de niacina. Methocel E10M y povidona K90. El proceso de granulación mejora las propiedades de compresión.

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TABLA IB

2

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Las formulaciones de Niaspan® se presentan en comprimidos en forma de cápsulas blancas. Las dimensiones de la cápsula de forma ovalada difieren en relación con la concentración del producto. Los comprimidos de 375 mg y de 500 mg de Niaspan® se comprimen con herramientas que miden aproximadamente 0,687'' de longitud x 0,281'' de ancho. La longitud y el ancho de los comprimidos de 750 mg y 1000 mg se mide con herramientas de aproximadamente 0,750'' x. 0,320''. El peso del comprimido objetivo y la dureza determinan el espesor en los cuatro productos de Niaspan®. Ahora se describirá la producción de los comprimidos de Niaspan® según se establece a continuación.

Diagrama de flujo del proceso de granulación de Niaspan®

3

Descripción del proceso de granulación de Niaspan®

Las materias primas de granulación de Niaspan® se dispensan y granulan en un granulador de alta cizalladura. Los gránulos húmedos se tamizan en un secador de lecho fluido y se secan. Una vez completado el proceso de secado, los gránulos se muelen. La molienda garantiza una distribución uniforme del tamaño de partículas en toda la granulación de Niaspan®

Diagrama de flujo del proceso para comprimido de Niaspan®

100

Descripción del proceso para comprimido de Niaspan®

La mezcla para comprimido de Niaspan® se fabrica mezclando la granulación Niaspan, extragranular Methocel E10M e Hystrene 5016. Las cantidades de cada componente de la mezcla de comprimido de Niaspan® dependerá de la dosis de Niaspan® determinada fabricada (véase la Tabla IB). Una mezcla de comprimido de Niaspan® se comprime para formar comprimidos de Niaspan® Las propiedades físicas del comprimido de Niaspan® variarán en función de la dosis de Niaspan® determinada fabricada.

A continuación se describirá con mayor detalle la producción de comprimidos de Niaspan®. La etapa inicial de fabricación es la misma para las cuatro concentraciones de comprimidos de Niaspan® (375, 500, 750, y 100 mg). Un lote de granulación de Niaspan® está compuesto por cuatro unidades individuales de 40,0 kg de granulación que se procesan por separado, pero bajo las mismas condiciones. Se toman muestras de cada una de las cuatros granulaciones y se ensayan individualmente y posteriormente pasan a ser mezcladas. La granulación base no tiene una concentración específica y puede usarse para fabricar comprimidos de Niacin de cualquier concentración.

En la Tabla IC se describen los ingredientes de la granulación base:

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TABLA IC

4

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Las materias primas se dispensan cuantitativamente en recipientes revestidos de polietileno con doble etiquetado usando escalas calibradas. Agua purificada, se dispensa USP en un recipiente adecuado que posteriormente se bombea durante la operación de humectación de la masa.

Se carga un granulador Littleford FM130 con aproximadamente la mitad de la niacina, USP necesaria para la unidad de procesamiento (\sim17,4 kg) seguido por alrededor de 4,00 kg de Methocel, USP E 1 OM Premium grado CR; alrededor de 1,20 kg de Povidona, USP; y el resto de la niacina, SP (\sim17,40 kg). El lecho de polvo se mezcla en seco en el granulador Littleford FM130, con las cuchillas activadas, durante aproximadamente 1 minuto. Tras finalizar el ciclo de premezclado de 1 minuto, se pulveriza alrededor de 12,0 \pm 0,05 kg de agua purificada, USP sobre el lecho de polvo a una velocidad de alrededor de 2,40 \pm 24 kg/minuto. Inmediatamente tras la adición del agua purificada. USP, la unidad se granula durante alrededor de 5 minutos.

La unidad granulada se descarga en recipientes con revestimiento de polietileno doble y se cargaron manualmente en un recipiente Glatt pasándola a través de un tamiz de malla #4. El recipiente Glatt se carga en un secador de lecho fluido Glatt TF0-60 con un parámetro de temperatura del aire entrante de alrededor de 70ºC \pm 5ºC. La unidad se seca hasta que se obtiene un nivel de humedad de \leq 1,0% según se determine usando un analizador de humedad Computrac®, modelo MA5A. La granulación seca descarga en tambores con revestimiento de polietileno doble, debidamente etiquetados y se unifica.

La granulación seca y unificada se pasa a través de un molino Kemutec BetaGrind equipado con un tamiz de 1,5 mm y que funciona a aproximadamente 1500 RPM. La granulación molida se recoge en tambores con revestimiento de polietileno doble, debidamente etiquetados, y se unifica. El Control de Calidad toma muestras de la granulación molida y las analiza y se liberan antes de su ulterior procesamiento.

Las unidades de granulación liberadas se cargan en un mezclador en V Patterson-Kelly 20 f^{t3} después de lo cual se mezclan entre sí durante alrededor de 10 \pm 1 minutos y a continuación se descargan en recipientes con doble revestimiento de polietileno, debidamente etiquetados.

Como se ha indicado anteriormente, los comprimidos de Niaspan® se formulan a partir de una granulación común que se mezcla con cantidades adecuadas de Methocel. USP E10M Premium grado CR y ácido esteárico, NF para conseguir la formulación de dosis final. Las Tablas IA y IB describen la formulación para cada concentración de comprimido de Niaspan, 375 mg, 500 mg, 750 mg, y 1000 mg, respectivamente.

Se formaron dos grupos de estudio formados por once y catorce pacientes cada uno. Se tomaron muestras de sangre de los pacientes, que fueron analizadas para determinar el colesterol total. El colesterol LDL, los triglicéridos y el colesterol HDL para establecer niveles de referencia con los que poder comparar las fluctuaciones de dichos lípidos. A continuación, a los pacientes se les instauró un régimen con los comprimidos anteriormente descritos, que suponía un total aproximado de 1500 mg de ácido nicotínico, una vez al día antes de ir a dormir. Pasadas ocho semanas con este régimen, se volvieron a determinar los perfiles de los lípidos de los pacientes. Los resultados de los análisis realizados tras ocho semanas, mostrando los cambios en los perfiles de los lípidos como cambio porcentual respecto a la línea de referencia, se indican en la siguiente tabla.

Las cifras positivas reflejan aumentos porcentuales y las cifras negativas reflejan reducciones porcentuales en esta tabla.

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TABLA II

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Los datos mostrados en la TABLA II muestran que los niveles de LDL de los pacientes del Grupo A presentaron una disminución media del 13,9% y una disminución de los triglicéridos de -18,9% de los niveles de colesterol HDL, el colesterol bueno aumentó en este grupo un 23,0%. Se obtuvieron resultados similares en los pacientes del Grupo B. Estos estudios demuestran que al dosificar la formulación de liberación sostenida durante las horas vespertinas o por la noche proporciona reducciones de los niveles de colesterol LDL iguales a los de la niacina de liberación inmediata miligramo por miligramo, pero se obtiene una reducción superior de los triglicéridos en comparación con formulaciones de liberación sostenida dosificadas durante las horas diurnas, miligramo por miligramo. Adicionalmente, los aumentos del colesterol HDL obtenidas de dosificar la formulación de liberación sostenida durante el anochecer o la noche fueron de +23,0% para un grupo y de +25,3% para el otro. Por lo tanto, la dosificación durante la noche proporciona reducción del colesterol LDL además de reducciones significativas de los triglicéridos y aumento del colesterol HDL con una sola dosis al día.

También se analizaron los Grupos A y B para comprobar las enzimas hepáticas (AST, ALT y fosfatasa alcalina), ácido úrico y niveles de glucosa en ayunas al inicio del estudio descrito anteriormente (para formar una línea de referencia) y a intervalos de dos, cuatro y ocho semanas. Los resultados de estos ensayos se muestran en las TABLAS III-VII que siguen a continuación.

TABLA III

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TABLA IV

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TABLA V

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TABLA VI

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TABLA VII

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Con objeto de proporcionar una comparación entre el estado de la técnica anterior a la presente invención y para cuantificar la magnitud de la mejora que proporciona la invención respecto a la técnica anterior, se efectuó otro estudio. Este estudió incluyó 240 pacientes que recibieron la dosificación según la presente invención del modo descrito anteriormente. Este grupo se comparó con un grupo de pacientes estudiados por McKenny et al., tal y como se ha descrito anteriormente. Los resultados de este estudio se presentan en la TABLA VIII que sigue a continuación.

TABLA VIII

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Los resultados de la comparación de los estudios reseñados en la TABLA VIII demuestran que el grupo de control (el grupo McKenney), 18 de 23, o el 78% de los pacientes abandonaron debido a un aumento de sus respectivos análisis de función hepática. Los pacientes se retiraron a instancias del investigador. En comparación con esto, un grupo de 240 pacientes tratados según la presente invención, presentó un abandono cero, en base a los mismos criterios de retirada. Los resultados de los análisis indicados anteriormente indican que esta forma de dosificación de liberación sostenida no provocó ninguna elevación en los análisis de función hepática (es decir, sin daños hepáticos), ninguna elevación del ácido úrico, y solo un pequeño aumento del 7,5% en los niveles de glucosa en ayuna que, de hecho, disminuyó durante la terapia continuada.

Así, resulta evidente que las composiciones y método de la presente invención son muy efectivos en el control de la hiperlipidemia en hiperlipidémicos, reduciendo los niveles de colesterol LDL, triglicéridos y Lp(a), aumentando al mismo tiempo los niveles de colesterol HDL. La presente invención también demostró no provocar elevaciones en los análisis de función hepática, ácido úrico o niveles de glucosa para los hiperlipidémicos.

Ejemplo II

Para demostrar la efectividad de las combinaciones farmacéuticas y métodos de la presente invención respecto a un compuesto y método antihiperlipidemia, se preparan composiciones de ácido nicotínico de liberación sostenida recubiertas con diferentes inhibidores de la HMG-CoA reductasa según lo descrito anteriormente y según lo descrito a continuación. Los ingredientes de la composición se muestran en la Tabla IXA y IXB y los resultados del estudio se muestran en las Tablas X y XI que siguen a continuación.

TABLA IXA

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TABLA IXB

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Los ingredientes del núcleo del comprimido se componen juntos para formar comprimidos de liberación sostenida, tal y como se describe en el Ejemplo I. Los comprimidos de liberación sostenida se recubren del siguiente modo. La lovastatina. El Methocel E5 y Pluracol E1450 se premezclan en una bolsa de polietileno durante alrededor de 2-3 minutos. A continuación la mezcla se pasa a través de un tamiz de 710 mm. Se coloca un mezclador de palas propulsadas supercortante en un recipiente de acero inoxidable que contiene agua purificada, USP. Se ajusta la velocidad del mezclador hasta que se forma una espiral. Se añade lentamente la mezcla de la bolsa de polietileno al agua purificada. De ser necesario, se regulará la velocidad del mezclador durante la adición de la mezcla seca de modo que se mantienen las condiciones de la espiral. Se continúa mezclando hasta que el material mezclado está totalmente
dispersado.

Se coloca el recipiente de acero inoxidable en una báscula y se anota el peso bruto. Se calcula el peso neto de la suspensión de recubrimiento del siguiente modo:

\text{Peso neto de la suspensión de recubrimiento = peso bruto de la suspensión de recubrimiento - tara del recipiente}.

Tras elaborar la suspensión de recubrimiento, los comprimidos de liberación sostenida se recubren del siguiente modo. En primer lugar se limpia adecuadamente la recubridora de comprimidos Hicoater HCT 48/60 según el procedimiento FM700 del SOP para la limpieza de la recubridora de comprimidos Hicoater HCT 48/60. La recubridora de comprimidos Hicoater HCT 48/60 debe estar equipada con un bombo de 9 litros, prop de engranaje de 0,6 cc, barra de pulverización de pistola única, tapón de 2,5 mm y puerto de boquilla de 1,5 mm.

Según el procedimiento FM500 del SOP para los operarios de la recubridora Hicoater HCT 48/60 en modo manual, la presión del aire de atomización debe ajustarse a 150 litros/min y la presión del patrón de aire debe ajustarse a 100 litros/min. Una vez ajustados la presión del aire de atomización y la presión del aire patrón, la suspensión de recubrimiento se coloca en una báscula y la línea de alimentación de suspensión se coloca en la suspensión de recubrimiento. La línea de retorno de la suspensión se coloca entonces en otro recipiente Se coloca el mezclador de baja cizalladura en la suspensión de recubrimiento y se inicia el mezclado. Debe dejarse un periodo de alrededor de 60 minutos antes de pasar al siguiente paso.

Pasados alrededor de 60 minutos, se activan la bomba de suspensión y las líneas de purga. Cuando las líneas están llenas con la suspensión de recubrimiento, debe volverse a colocar la línea de retorno de la suspensión al recipiente de suspensión de recubrimiento. La solución que va a pasar por las pistolas debe ajustarse a alrededor de 40 g/min según SOP FM500.

A continuación, se carga el lote de comprimidos de ácido nicotínico de liberación sostenida en la recubridora. Se cierra la puerta de cristal de la máquina. Se pone en marcha los sopladores de aire de entrada y de escape. Se ajusta el soplador de aire de entrada y de escape hasta que el flujo de aire es 170(\pm20)cfm y la presión negativa del bombo está entre -½ pulgada y 1 pulgada.

Los comprimidos se recubren del siguiente modo. Ajustar el bombo para que avance a 3,3 rpm, 5 segundos activado y 30 segundos apagado. Encender el calentador de aire de entrada y ajustar a 60ºC Proceder con la fase de recubrimiento de película cuando la temperatura del aire de escape alcance los 40ºC. Para continuar el recubrimiento, poner el bombo en funcionamiento. Aumentar la velocidad del bombo a 15 rpm e iniciar la pulverización. Calcular el punto final del recubrimiento o el peso objetivo del comprimido recubierto del siguiente modo:

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El punto final de recubrimiento debe ser aproximadamente \pm10% del intervalo del peso del comprimido recubierto objetivo.

Continuar aplicando la suspensión de recubrimiento hasta alcanzar el punto final. Ir al siguiente paso, que es el enfriamiento tras alcanzar el punto final.

Para enfriar, dejar de pulverizar. Ajustar el bombo para que avance a 3,3 rpm. Apagar el calentador del aire de entrada y dejar que los comprimidos recubiertos se enfríen a aproximadamente 35ºC. Detener el bombo y apagar los sopladores de entrada y escape.

Para descargar, utilice el botón JOG situado en la parte frontal de la máquina para girar el bombo hasta que la puerta de la trampa esté por encima de la superficie del lecho del producto. Colocar un recipiente con doble revestimiento de polietileno tarado con desecante presente en la bolsa exterior por debajo de la rampa de descarga. Abrir la puerta de la trampa. Girar el botón JOG hasta que empiecen a descargarse comprimidos recubiertos. Seguir rotando el bombo hasta que haya descargado todo el producto del bombo. Detener el bombo y extraiga el recipiente. A continuación pesar los comprimidos recubiertos de liberación sostenida.

Ejemplo III

(De referencia)

Se formó un grupo de estudio formado por 382 pacientes. Se tomaron muestras de sangre de los pacientes, y se analizaron para determinar el colesterol total, el colesterol LDL, los triglicéridos y el colesterol HDL para establecer niveles de referencia a partir de los cuales pudieran componerse fluctuaciones de dichos lípidos. Los pacientes se sometieron al siguiente régimen. De 382 pacientes, 258 tomaron aproximadamente 2000 mg de Niaspan, una vez al día antes de irse a la cama, y 122 de 124 pacientes tomaron de forma concomitante, una vez al día por la noche antes de ir a la cama, aproximadamente 2000 mg de Niaspan® (dos comprimidos de Niaspan® de 1000 mg) y un comprimido inhibidor de la HMG-CoA reductasa, según se muestra en la Tabla X. Más específicamente, 4 pacientes tomaron dos comprimidos de Niaspan® de 1000 mg y un comprimido de fluvastatina de 20 mg al mismo tiempo una vez al día al irse a la cama; 12 pacientes tomaron dos comprimidos de Niaspan® de 1000 mg y un comprimido de lovastatina de 20 mg al mismo tiempo una vez al día por la noche antes de irse a la cama; 69 pacientes tomaron dos comprimidos de Niaspan® de 1000 mg y un comprimido de pravastatina de 20 mg al mismo tiempo una vez al día por la noche antes de irse a la cama; 27 pacientes tomaron dos comprimidos de Niaspan® de 1000 mg y un comprimido de simvastatina de 10 mg al mismo tiempo una vez al día por la noche antes de irse a la cama; y 10 pacientes tomaron dos comprimidos de Niaspan® de 1000 mg y un comprimido inhibidor de la HMG-CoA reductasa al mismo tiempo una vez al día por la noche antes de irse a la cama. Sin embargo, durante el estudio, estos 10 pacientes cambiaron entre diferentes inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No obstante, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa específicos tomados por dichos 10 pacientes fueron los que se muestran en la Tabla X.

Tras el tratamiento, con una duración media del tratamiento de aproximadamente 43 semanas, se volvieron a analizar los perfiles de lípidos de los pacientes. Los resultados de los análisis realizados, en los que se muestra el cambio en los perfiles de los lípidos como cambio porcentual respecto a la línea de referencia, se muestran a continuación en las Tablas X y XI. Los resultados de los análisis realizados, en los que se muestra el cambio en los perfiles químicos clínicos como cambio porcentual respecto a la línea de referencia, tal y como se muestra a continuación en la Tabla XII, y mostrando el número de pacientes el % del total de pacientes del estudio que han presentado elevaciones por encima de los límites superiores a lo normal (ULN) de los parámetros químicos clínicos seleccionados, se muestran a continuación en las Tablas XIII y XIV.

No se describieron ni observaron incidencias o síntomas de miopatía o rabdomiólisis en los 122 individuos que recibieron la terapia de combinación según este ejemplo III.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA X

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En la Tabla XI también se muestran resultados de los análisis realizados. Más específicamente, la Tabla XI muestra los datos de eficacia completa (resultados de lípidos) de 53 de los 124 pacientes, que tomaron de forma concomitante, una vez al día por la noche antes de irse a la cama, Niaspan® y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, según se ha indicado anteriormente en este Ejemplo III. En la Tabla XI también se muestran los datos de eficacia completa (resultados de lípidos) de 16 pacientes, que tomaron de forma concomitante, una vez al día por la noche antes de irse a la cama, Niaspan® y BAS, un secuestrante de ácidos biliares (es decir, colestiramina o colestipol). En la Tabla XI también se muestran los datos de eficacia completa (resultados de lípidos) de 15 pacientes, que tomaron de forma concomitante, una vez al día por la noche antes de irse a la cama, Niaspan® y BAS, un secuestrante de ácidos biliares (es decir, colestiramina o colestipol) y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

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La Tabla XII muestra los parámetros químicos clínicos (función hepática) de los 124 pacientes que tomaron, de forma concomitante, una vez al día por la noche antes de irse a la cama, Niaspan® y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La Tabla XII muestra los parámetros químicos clínicos (función hepática) de 22 pacientes que tomaron, de forma concomitante, una vez al día por la noche antes de irse a la cama, Niaspan® y BAS (un secuestrante de ácidos biliares, es decir colestiramina o colestipol). La Tabla XII también muestra los parámetros químicos clínicos (función hepática) de 17 pacientes que tomaron, de forma concomitante, una vez al día por la noche antes de irse a la cama, Niaspan®, BAS (un secuestrante de ácidos biliares, es decir colestiramina o colestipol) y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

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TABLA XII

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En las Tablas X-XII, las cifras positivas muestran aumentos porcentuales y las cifras negativas reflejan reducciones porcentuales.

En la Tabla XIII se muestra el número de pacientes y el % del total de pacientes del estudio que registraron elevaciones por encima de los límites máximos de lo normal (ULN) de los parámetros químicos clínicos seleccionados. Más especialmente, en la Tabla XIII se muestra el número de pacientes y el porcentaje de los 124 pacientes, que tomaron de forma concomitante una vez al día por la noche antes de irse a la cama, Niaspan, y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, que presentaron elevaciones por encima del ULN de los parámetros químicos clínicos seleccionados. La Tabla XIII muestra además el número de pacientes y el % de los 22 pacientes, que tomaron de forma concomitante una vez al día por la noche antes de irse a la cama, Niaspan®, BAS (un secuestrante de ácidos biliares, es decir colestiramina o colestipol), que presentaron elevaciones por encima del ULN de los parámetros químicos clínicos seleccionados. La Tabla XIII muestra además el número de pacientes y el de los 17 pacientes, que tomaron de forma concomitante una vez al día por la noche antes de irse a la cama, Niaspan®, BAS (un secuestrante de ácidos biliares, es decir colestiramina o colestipol), y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, que presentaron elevaciones por encima del ULN de los parámetros químicos clínicos seleccionados.

TABLA XIII

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En la Tabla XIV se muestra el número de pacientes y el % del total de pacientes del estudio que registraron elevaciones 2 o 3 veces por encima de los límites máximos de lo normal (ULN) de los parámetros químicos clínicos AST y ALT. Más especialmente, en la Tabla XIV se muestra el número de pacientes y el porcentaje de los 124 pacientes, que tomaron de forma concomitante una vez al día por la noche antes de irse a la cama, Niaspan® y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, que presentaron elevaciones 2 o 3 veces superiores al ULN para los parámetros químicos clínicos AST y ALT. La Tabla XIV coincide con los datos de la Tabla XIII.

TABLA XIV

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Los datos mostrados en las Tablas XI-XIV demuestran que una combinación farmacéutica de la presente invención, por ej., ácido nicotínico de liberación sostenida y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de liberación inmediata, administrados de forma concomitante, una vez al día por la noche antes de ir a la cama, es efectivo en la reducción de los lípidos en suero, y en particular el colesterol total, colesterol VLDL, colesterol LDL, triglicéridos, apolipoproteína B y niveles Lp(a), y es efectiva en la reducción de la relación colesterol total-colesterol HDL y de la relación colesterol LDL - colesterol HDL. Los datos mostrados en las Tablas XI-XIV demuestran también que una combinación farmacéutica de la presente invención, por ej., ácido nicotínico de liberación sostenida y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de liberación inmediata, administrados de forma concomitante, una vez al día por la noche antes de ir a la cama, es efectivo para mejorar o aumentar los niveles de colesterol HDL. Además, se cree que los datos mostrados en las Tablas XI-XIV demuestran que una combinación farmacéutica de la presente invención, por ej., ácido nicotínico de liberación sostenida y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de liberación inmediata, administrados de forma concomitante, una vez al día por la noche antes de ir a dormir, es más efectiva en la reducción de los niveles de colesterol LDL que cuando se administran ya sea el ácido nicotínico de liberación sostenida o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de liberación inmediata con una dosis similar una vez al día por la noche antes de ir a dormir, pero solos. Aún más, se cree que los datos mostrados en las Tablas XI-XIV demuestran que una combinación farmacéutica de la presente invención, por ej., ácido nicotínico de liberación sostenida y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de liberación inmediata, administrados de forma concomitante, una vez al día por la noche antes de ir a dormir, es más efectiva en el aumento de los niveles de colesterol HDL que cuando se administra un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de liberación inmediata con una dosis similar una vez al día por la noche antes de ir a dormir.

Los datos mostrados en las Tablas XI-XIV también demuestran que dicha terapia concomitante, por ej., ácido nicotínico de liberación sostenida y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de liberación inmediata, administrado una vez al día por la noche antes de ir a la cama puede administrarse y se consiguen sus beneficios sin inducir hepatotoxicidad, miopatía o rabdomiólisis, o al menos sin inducir en un número apreciable de individuos la hepatotoxicidad, miopatía o rabdomiólisis en tal grado que exigiera la interrupción de la terapia. Además, los datos mostrados en la Tablas XII demuestran que dicha terapia concomitante, por ej., ácido nicotínico de liberación sostenida y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa de liberación inmediata, administrado una vez al día por la noche antes de ir a la cama puede administrarse y se consiguen sus beneficios sin afectar de forma adversa al metabolismo de la glucosa o a los niveles de ácido úrico, o al menos sin afectar de forma adversa en un número apreciable de individuos al metabolismo de la glucosa o a los niveles de ácido úrico en tal grado que exigiera una mayor interrupción de dicha terapia.

Claims (16)

1. Un comprimido recubierto para su administración oral para alterar los lípidos en un individuo sin causar hepatotoxicidad inducida por fármaco, miopatía o rhabdomiolisis, comprendiendo dicho comprimido recubierto una cantidad modificadora de lípidos de ácido nicotínico o un compuesto metabolizado en ácido nicotínico por el cuerpo, seleccionado de tartrato de alcohol nicotínico, hexanicotinato de d-glucitol, nicotinato de aluminio, niceritrol, d,1-alfa-tocoferil nicotinata, ácido 6-OH-nicotínico, ácido nicotínico, nicotinamida, nicotinamida-N-oxido, 6-OH-nicotinamida, NAD, N-metil-2-pirridina-8-carboxamida, N-metil-nicotinamida, N-ribosil-2-piridona-5-carboxida, N-metil-4-piridona-5-carboxamida, bradilian, sorbinicato, hexanicita, ronitol, y ésteres de alcoholes de metilo, etilo, propilo o butilo de ácidos nicotínicos o combinaciones de éstos, en una forma de liberación prolongada, y un recubrimiento que contiene una cantidad modificadora de los lípidos de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una forma de liberación inmediata.

2. El comprimido recubierto de la Reivindicación 1, en donde dicho inhibidor de la reductasa HMG-CoA se selecciona de la atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina.

3. El comprimido recubierto de la Reivindicación 1, en donde dicho comprimido recubierto es oval, plano u oval, convexo en la forma.

4. El comprimido recubierto de la Reivindicación 1, en donde dicho comprimido recubierto es redondo, plano o redondo, convexo en la forma.

5. El comprimido recubierto de la Reivindicación 1, en donde dicho comprimido recubierto tiene forma de cápsula.

6. El comprimido recubierto de la Reivindicación 1, en donde dicho comprimido recubierto es recubierto con un recubrimiento entérico.

7. El comprimido recubierto de la Reivindicación 1, en donde dicho comprimido recubierto incluye un agente inhibidor del enrojecimiento que reduce la capacidad del ácido nicotínico o del compuesto metabolizado en ácido nicotínico por el cuerpo para provocar una reacción de enrojecimiento en un individuo.

8. El comprimido recubierto de la Reivindicación 7, en donde dicho agente inhibidor del enrojecimiento es un antiinflamatorio no esteroideo.

9. El comprimido recubierto de la Reivindicación 8, en donde dicho antiinflamatorio no esteroideo se selecciona de la indometacina, sulindac, etodolac, aspirina, sales de salicilato, ibuprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, suprofeno, benoxaprofeno, quetoprofeno, carprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, aclofenac, diclofenac, fenclofenac, tolmectina, zomepirac, meclofenamato, ácido mefenámico, oxifenbutazona, fenilbutazona y piroxicam.

10. El comprimido recubierto de la Reivindicación 1, en donde dicho comprimido recubierto comprende además un agente modificador de lípidos seleccionado de un secuestrante de ácido biliar, un derivado de etanolamina con N sustituido, un derivado de azuleno, un derivado disubstituido de urea, un ioneno, un derivado de poli(diallilmetilamina), un ácido graso omega 3 y un ácido fíbrico.

11. El comprimido recubierto de la Reivindicación 1, en donde dicho comprimido recubierto comprende además un agente modificador de lípido seleccionado de la colestiramina, colestipol DEAE Sephadex, probucol, lipostabil, Eisai E5050 (un derivado de etanolamina con N sustituido), imanixil (HOE-402) tetrahidrolipstatina (THL), isitigmastanilfosforilcolina, aminociclodextrina, Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida, neomicina, poli(cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato y
clinofibrato.

12. El comprimido recubierto de la Reivindicación 1, en donde dicho comprimido recubierto comprende además colestiramina.

13. El comprimido recubierto de la Reivindicación 1, en donde dicho comprimido recubierto comprende además colestipol.

14. El comprimido recubierto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en donde el recubrimiento se selecciona de carboximetilcelulosa sádica, cera carnauba, ftalato de acetato de celulosa, alcohol cetílico, azúcar de pastelería, etilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, glucosa líquida, maltodextrina, metilcelulosa, cera microcristalina, polimetacrilatos, alcohol polivinílico, shellac, sacarosa, talco, dióxido de titanio y/o zein.

15. El comprimido recubierto según se reivindica en la Reivindicación 6 en donde el recubrimiento entérico se selecciona de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y/o copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo.

16. El comprimido recubierto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde dicho comprimido recubierto se administra de forma oral una vez al día durante las horas del anochecer o antes o al irse a la cama.