CN1250212C - 血中脂类改善剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于降低血液中总胆固醇量的组合物，该组合物包含普伐他汀和一种或多种选自核黄素类、d-α-生育酚类、抗坏血酸类和烟酸肌醇酯的维生素。

Description

血中脂类改善剂组合物
技术领域
本发明涉及包含有普伐他汀以及选自核黄素类、d-α-生育酚类、抗坏血酸类和烟酸肌醇酯的至少一种维生素的血液中总胆固醇降低剂组合物。
背景技术
普伐他汀是一种具有在机体中通过抑制HMG-CoA还原酶，使血液中总胆固醇量降低作用的药物。
已知核黄素类、d-α-生育酚类、抗坏血酸类以及烟酸肌醇酯分别具有以单剂降低血液中总胆固醇的作用。
此外，已知通过HMG-CoA还原酶抑制剂与d-α-生育酚类或抗坏血酸类组合，在保持降低血液中总胆固醇量的效果的同时，还能补充因HMG-CoA还原酶抑制剂作用而减少的机体内的d-α-生育酚和抗坏血酸(特表平8-505853号)。
但是，通过普伐他汀和核黄素类、d-α-生育酚类、抗坏血酸类或烟酸肌醇酯联合给药来协同降低血液中总胆固醇量，则不为人所知。
此外，虽然普伐他汀是安全性高的药物，但由于需长期服用，所以希望能用更少的剂量来降低血液中总胆固醇量。
发明的公开
本发明者们对降低血液中总胆固醇量的组合物进行了持续、深入的研究，结果发现通过普伐他汀和某种维生素联合给药，用比以往更少剂量的普伐他汀钠就能降低血液中总胆固醇的量，从而完成了本发明。
本发明是包含有普伐他汀以及选自核黄素、d-α-生育酚、抗坏血酸和烟酸肌醇酯的至少一种维生素的血液中总胆固醇降低剂组合物。优选所述组合物包含普伐他汀和选自核黄素四丁酯、d-α-生育酚丁酸酯、抗坏血酸和烟酸肌醇酯的至少一种维生素的组合。
普伐他汀(化学名：(+)-(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基丁酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酮)是指下式所示化合物及其盐(特别是钠盐)，其制备方法在特开昭57-2240号等中有记载，因为市面上有售，所以很容易获得。
核黄素类是指核黄素本身和核黄素四丁酯这样的核黄素酸酯。
生育酚类是指生育酚本身(外消旋体和旋光体)和生育酚乙酸酯(外消旋体和旋光体)这样的生育酚酸酯。
抗坏血酸类是指抗坏血酸本身、抗坏血酸钠这样的抗坏血酸盐，以及抗坏血酸硬脂酸酯这样的抗坏血酸的酸酯。
烟酸肌醇酯是指肌醇中的6个羟基被烟酸酯化的化合物。
血液中总胆固醇量是指血液中的胆固醇和胆固醇酯的总量。
血液中总胆固醇量降低剂中的“降低”是指降低到有临床意义的程度。
本发明的血脂改善剂组合物是固体制剂时，所含有的普伐他汀的重量百分比通常是0.01～5％，优选0.05～3％；核黄素类的重量百分比通常是0.002～40％，优选0.01～20％；抗坏血酸类的重量百分比通常是0.05～50％，优选0.5～25％；生育酚类的重量百分比通常是0.002～40％，优选0.02～20％；烟酸肌醇酯的重量百分比通常是0.05～50％，优选0.5～25％。
本发明的血液中总胆固醇量降低剂组合物是溶液剂时，所含有的普伐他汀的含量通常是0.01～10mg/ml，优选0.05～5mg/ml；核黄素类的含量通常是0.05～5mg/ml，优选0.1～3mg/ml；抗坏血酸类的含量通常是1～10mg/ml，优选3～7mg/ml；生育酚类的含量通常是0.5～5mg/ml，优选1.5～3mg/ml；烟酸肌醇酯的含量通常是1～40mg/ml，优选2～20mg/ml。
作为本发明的血液中总胆固醇量降低剂组合物的具体剂型有例如片剂、细粒剂(包括散剂)、胶囊剂、溶液剂等，可以适当选用适合各剂型的添加剂和基质，根据日本药局方等记载的常规方法制造。
在上述各剂型中，可以根据各剂型使用通常所用的各种添加剂。
例如：在片剂的情况下，可使用乳糖、结晶纤维素等作为赋形剂，使用硅铝酸镁等作为稳定剂，使用羟丙基纤维素等作为粘合剂，使用硬脂酸镁等作为润滑剂；
在细粒剂、胶囊剂的情况下，可使用乳糖、精制白糖等作为赋形剂，使用硅铝酸镁等作为稳定剂，使用玉米淀粉等作为吸收剂，使用羟丙基纤维素、聚山梨醇酯等作为粘合剂；
在溶液剂的情况下，可以使用D-山梨糖醇溶液、蜂蜜等作为甜味剂，dl-苹果酸等作为矫味剂，使用依地酸钠作为稳定剂，使用乙醇等作为助溶剂，使用聚氧乙烯硬脂酸酯氢化蓖麻油60等作为增溶剂。
上述各种剂型中，可根据需要添加交联聚维酮等崩解剂，硅酸钙等吸收剂，三氧化二铁、焦糖等着色剂，苯甲酸钠等pH调节剂，香料等。
实施发明的最佳方式
(实施例1)片剂
(1)成分
[表1]
  <核黄素>4片中(680mg)   <抗坏血酸>4片中(1440mg)   <生育酚>4片中(840mg)
  普伐他汀钠核黄素四丁酯抗坏血酸生育酚琥珀酸酯结晶纤维素硅铝酸镁蔗糖脂肪酸酯羟丙基纤维素硬脂酸镁交联聚维酮乳糖   20mg12mg--120mg144mg-96mg24mg100mg适量   20mg-500mg-12mg-140mg48mg24mg48mg适量   20mg--200mg12mg-108mg48mg24mg48mg适量
[表2]
  <烟酸肌醇酯>4片中(1400mg)   <抗坏血酸+生育酚>4片中(1400mg)
  普伐他汀钠烟酸肌醇酯抗坏血酸生育酚琥珀酸酯结晶纤维素蔗糖脂肪酸酯羟丙基纤维素硬脂酸镁交联聚维酮乳糖   20mg500mg--12mg140mg96mg24mg100mg适量   20mg-500mg200mg12mg140mg48mg24mg48mg适量
(2)制法
取上述成分与份量，按照日局制剂总则(片剂)中的规定制成片剂。
(实施例2)细粒剂
(1)成分
[表3]
  <核黄素>4包中(4g)   <抗坏血酸>4包中(5.2g)   <生育酚>4包中(4.8g)
  普伐他汀钠核黄素四丁酯抗坏血酸生育酚琥珀酸酯精制白糖甜叶菊提取物玉米淀粉聚山梨醇酯80硅铝酸镁硬脂酸镁乳糖   20mg12mg--1.4g-1.2g80mg144mg24mg适量   20mg-1.0g-1.6g16mg1.2g48mg-24mg适量   20mg--200mg1.4g-1.2g48mg128mg24mg适量
[表4]
  <烟酸肌醇酯>4包中(5g)   <抗坏血酸+生育酚>4包中(5g)
  普伐他汀钠烟酸肌醇酯抗坏血酸生育酚琥珀酸酯精制白糖甜叶菊提取物玉米淀粉聚山梨醇酯80硅铝酸镁硬脂酸镁乳糖   20mg1000mg--1400mg16mg1200mg80mg144mg24mg适量   20mg-1000mg200mg1600mg16mg1200mg48mg144mg24mg适量
(2)制法
取上述成分与份量，按照日局制剂总则(颗粒剂)中的规定制成细粒剂。
(实施例3)胶囊剂
(1)成分
[表5]
  <核黄素>4粒胶囊中   <抗坏血酸>8粒胶囊中   <生育酚>4粒胶囊中
  普伐他汀钠核黄素四丁酯抗坏血酸生育酚琥珀酸酯玉米淀粉聚山梨醇酯80硅铝酸镁硬脂酸镁乳糖   20mg12mg--960mg80mg144mg24mg适量   20mg-500mg-960mg48mg-24mg适量   20mg--200mg840mg48mg128mg24mg适量
  小计胶囊   1520mg320mg   1940mg640mg   1580mg320mg
  合计   1840mg   2580mg   1900mg
[表6]
  <烟酸肌醇酯>8粒胶囊中   <抗坏血酸+生育酚>8粒胶囊中
  普伐他汀钠烟酸肌醇酯抗坏血酸生育酚琥珀酸酯玉米淀粉聚山梨醇酯80硅铝酸镁硬脂酸镁乳糖   20mg500mg--960mg80mg144mg24mg适量   20mg-500mg200mg960mg48mg144mg24mg适量
  小计胶囊   2000mg640mg   2000mg640mg
  合计   2640mg   2640mg
(2)制法
取上述成分与份量，按照日局制剂总则(颗粒剂)中的规定制成细粒剂，然后装入胶囊制成硬胶囊剂。
(实施例4)溶液剂
(1)成分
[表7]
  <核黄素>100mL中   <抗坏血酸>100mL中   <生育酚>100mL中
  普伐他汀钠核黄素磷酸钠抗坏血酸d-α-生育酚乙酸酯D-山梨糖醇溶液(70％)蜂蜜dl-苹果酸依地酸钠乙醇聚氧乙烯硬脂酸酯氢化蓖麻油60苯甲酸钠香料净化水   20mg20mg--4g7g200mg20mg2mL100mg60mg微量适量   20mg-500mg-6g8g-2mg2mL100mg60mg微量适量   20mg--50mg4g7g200mg20mg2mL100mg60mg微量适量
[表8]
  <烟酸肌醇酯>100mL中  <抗坏血酸+生育酚>100mL中
  普伐他汀钠烟酸肌醇酯抗坏血酸d-α-生育酚乙酸酯D-山梨糖醇溶液(70％)蜂蜜dl-苹果酸依地酸钠乙醇聚氧乙烯硬脂酸酯氢化蓖麻油60苯甲酸钠香料净化水   20mg500mg--4g7g200mg20mg2mL100mg60mg微量适量   20mg500mg50mg6g8g200mg20mg2mL100mg60mg微量适量
(2)制法
取上述成分与份量，按照日局制剂总则(溶液剂)中的规定制成溶液剂。
(实施例5)血脂量的评价试验
<试验方法>
(1)试验物质
购入下列物质供使用：
普伐他汀：三共株式会社制造、纯度99.4％
核黄素四丁酯：三菱东京制药制造
d-α-生育酚乙酸酯：エ一ザイ制造
抗坏血酸：Nippon Roche K.K.制造
烟酸肌醇酯：白鸟制药制造
(2)试验动物
从Covance Research Products Inc.购入5月龄的雄性Beagle犬，进行约1个月的检疫和环境适应性饲养后，作为试验动物使用。
(3)给药剂型、制剂的制备方法与保存方法
根据每个试验动物的体重算出普伐他汀或各混合剂的需要量，并填充到从TORPAC公司购入的明胶胶囊(1/2盎司)中。将填充了普伐他汀的胶囊冷藏保存，混合剂填充胶囊在室温下保存到给药前。
另，对于混合剂的情况，填充在同样的胶囊里。
(4)给药方式与给药周期
一天一次，在9:00～12:30之间强制经口给予试验动物填充了普伐他汀或各混合剂的胶囊。给药前2～3小时对试验动物禁食。
给药周期：11天。
(5)受验试料的制备与试验方法
给胶囊前第14天与第7天(开始给药前第2周与第1周)、给药后第4、8及12天，从头静脉采血约10ml。采血前约18小时给试验动物禁食。将取得的血置于试管中，在室温下静置30分钟到1小时后离心分离(3000rpm、10分钟)，用CEH-COD-POD法与Bessey-Lowry法分别测定离心得到的血清中的总胆固醇与ALP。
在各含量的测定中，使用了Instrumentation Laboratory社的全自动分析装置Monarch。
<试验结果>
以给药前2周及1周的血清中脂质的量的平均数作为100，换算普伐他汀、核黄素四丁酯、d-α-生育酚乙酸酯、抗坏血酸和烟酸肌醇酯各自给药量中的单剂和混合剂对应的血脂量。各数值是1组5只的平均值。
(普伐他汀和核黄素四丁酯的联合给药效果)
[表9]
 试验物质(mg/Kg)   血液中总胆固醇量
  给药后4天   给药后8天   给药后12天
 普伐他汀单剂(2)核黄素四丁酯单剂(6)普伐他汀(2)+核黄素四丁酯(6)   93.6103.991.4   90.0101.682.6   93.0100.585.8
[表10]
 试验物质(mg/Kg)   ALP量
  给药后4天  给药后8天   给药后12天
 普伐他汀单剂(2)核黄素四丁酸单剂(6)普伐他汀(2)+核黄素四丁酯(6)   97.498.190.8  96.798.889.1   92.293.989.5
(普伐他汀和d-α-生育酚乙酸酯的联合给药效果)
[表11]
  试验物质(mg/Kg)   血液中总胆固醇量
 给药后4天  给药后8天   给药后12天
  普伐他汀单剂(2)d-α-生育酚乙酸酯单剂(10)普伐他汀(2)+d-α-生育酚乙酸酯(10)  93.696.392.8  90.092.882.7   93.095.979.3
(普伐他汀和抗坏血酸的联合给药效果)
[表12]
  试验物质(mg/Kg)   血液中总胆固醇量
 给药后4天   给药后8天   给药后12天
  普伐他汀单剂(2)抗坏血酸单剂(50)普伐他汀(2)+抗坏血酸(50)  93.698.789.4   90.098.284.1   93.0103.480.9
(普伐他汀和烟酸肌醇酯的联合给药效果)
[表13]
 试验物质(mg/kg)   血液中总胆固醇量
  给药后4天   给药后8天   给药后12天
 普伐他汀单剂(2)烟酸肌醇酯单剂(400)普伐他汀(2)+烟酸肌醇酯(400)   93.699.286.5   90.099.883.3   93.0100.081.6
(普伐他汀、d-α-生育酚乙酸酯和抗坏血酸的联合给药效果)
[表14]
  试验物质(mg/Kg)   血液中总胆固醇量
 给药后4天  给药后8天   给药后12天
  普伐他汀单剂(2)d-α-生育酚乙酸酯(10)+抗坏血酸(50)普伐他汀(2)+d-α-生育酚乙酸酯(10)+抗坏血酸(50)  93.697.889.3  90.096.487.8   93.096.182.4
产业上的可利用性
本发明的普伐他汀与抗坏血酸等组合构成的组合物，因为具有很好的降低血液中总胆固醇量的作用，可用作血液中总胆固醇降低剂。

Claims (8)

1、一种降低血液中总胆固醇量的组合物，该组合物包含普伐他汀和一种或多种选自核黄素及其酯的维生素。
2、权利要求1的组合物，其中所述维生素选自核黄素、核黄素磷酸钠和核黄素四丁酯。
3、权利要求1的组合物，该组合物包含普伐他汀和核黄素四丁酯。
4、权利要求1的组合物，该组合物包含普伐他汀和核黄素磷酸钠。
5、一种包含普伐他汀和一种或多种选自核黄素及其酯的维生素的组合物在制造用于降低血液中总胆固醇量的药物中的用途。
6、权利要求5的用途，其中所述维生素选自核黄素、核黄素磷酸钠和核黄素四丁酯。
7、权利要求5的用途，其中所述药物包括普伐他汀和核黄素四丁酯。
8、权利要求5的用途，其中所述药物包括普伐他汀和核黄素磷酸钠。
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