ES2281911T3 - Composiciones para controlar los niveles (eh) de oxidacion-reduccion microbiana de la cavidad oral. - Google Patents
Composiciones para controlar los niveles (eh) de oxidacion-reduccion microbiana de la cavidad oral. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2281911T3 ES2281911T3 ES97913855T ES97913855T ES2281911T3 ES 2281911 T3 ES2281911 T3 ES 2281911T3 ES 97913855 T ES97913855 T ES 97913855T ES 97913855 T ES97913855 T ES 97913855T ES 2281911 T3 ES2281911 T3 ES 2281911T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- zinc
- compound
- oral
- oral composition
- chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/40—Peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/20—Halogens; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/22—Peroxides; Oxygen; Ozone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/27—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/88—Two- or multipart kits
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Birds (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION ORAL QUE CONTIENE UN COMPUESTO DE ZINC QUE INCLUYE UN ION DE ZINC LIBRE Y DISPONIBLE Y, POR LO MENOS, UN COMPUESTO ESTABILIZADO O ESTABLE E H ELEVANDO EL COMPUESTO DISTRIBUIDO EN UN VEHICULO ORAL. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE ADEMAS A UN PROCEDIMIENTO DE INHIBICION DE LA FORMACION DE ANIONES QUE CONTIENE AZUFRE, Y DE PREVENCION DE UNA REDUCCION DEL E H DE LA CAVIDAD ORAL. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UN PROCEDIMIENTO DE REDUCCION DE MALOS OLORES ORALES, ASI COMO A LA GINGIVITIS Y LA PARODONTITIS.
Description
Composiciones para controlar los niveles
(E_{h}) de oxidación-reducción microbiana de la
cavidad oral.
La presente invención da a conocer composiciones
orales que comprenden un compuesto de zinc que contiene zinc
disponible libremente y, como mínimo, un compuesto con un E_{h}
creciente estable o estabilizado distribuido en un vehículo oral.
La presente invención está dirigida además a una composición para la
inhibición de la formación de especies de azufre aniónicas en la
cavidad oral y para la prevención de una disminución del E_{h} de
la cavidad oral. En la presente invención también se da a conocer
una composición para reducir simultáneamente el mal olor de la
boca, la gingivitis y la periodontitis mediante la prevención o
reducción de la putrefacción oral.
Los tejidos duros y blandos de la boca están
cubiertos de poblaciones de microbios que contienen bacterias con
diferentes capacidades metabólicas. Las bacterias
Gram-positivas en estas poblaciones de microbios
catabolizan fácilmente carbohidratos para producir ácidos que
atacan los tejidos duros de la cavidad oral, dando lugar a la
formación de lesiones de caries dentales (cavidades). En cambio, las
bacterias Gram-negativas, especialmente las
anaerobias metabolizan fácilmente varios aminoácidos contenidos en
péptidos y proteínas de la salivaes (y en menor grado otros) en la
cavidad oral para formar productos finales que favorecen la
formación de mal olor de la boca y periodontitis. A este proceso de
degradación de péptidos, proteínas y aminoácidos por las bacterias
de la boca se denomina putrefacción bacteriana oral. La mezcla de
compuestos responsables del mal olor producidos por bacterias
anaeróbicas Gram-negativas durante la degradación
putrefactiva de proteínas, péptidos y aminoácidos incluye sulfuro
de hidrógeno, metil mercaptano, y sulfuro de dimetilo (formados a
partir del azufre que contienen los aminoácidos cisteína, cistina y
metionina); indol y escatol (formados durante el metabolismo del
triptófano); cadaverina y putrescina (producidos a partir de lisina
y ornitina); y butirato y valerato (producidos a partir del
metabolismo de otros aminoácidos). La producción de estos compuestos
responsables del mal olor en la cavidad oral da lugar a un estado
denominado habitualmente como mal olor de la boca.
El sulfuro de hidrógeno, el metil mercaptano, el
butirato y el propionato son productos finales de la putrefacción
que también tienen funciones no inflamatorias que alteran a células
y tejidos en el proceso de la periodontitis. El sulfuro de
hidrógeno y metil mercaptano son compuestos particularmente eficaces
en facilitar la penetrabilidad del epitelio oral de toxinas y otros
compuestos de peso molecular grande producidos por bacterias
Gram-negativas, y que conducen a las
características de inflamación y degradación del tejido de la
gingivitis y periodontitis. La gingivitis es un estado en el que
las encías están rojas, se hinchan y sangran. Si se dejan sin
tratar, la gingivitis puede desarrollarse a periodontitis, un
estado caracterizado por la destrucción del periodontio, incluyendo
la pérdida de adherencia epitelial, destrucción de la membrana y el
ligamento periodontal, y la pérdida de hueso de la encía y
alveolar. La periodontitis severa que da lugar a bolsillos
periodontales profundos puede dar lugar en último término a la
pérdida del diente.
Los estudios previos se han centrado ampliamente
en la utilización de agentes germicidas para tratar la
gingivitis-periodontitis y el mal olor de la boca.
Hasta los hallazgos de la presente invención, los estudios previos
no han reconocido que la gingivitis-periodontitis y
el mal olor de la boca surjan de un proceso común, la putrefacción
bacteriana oral; también que esta putrefacción se puede inhibir
disminuyendo simultáneamente la capacidad de las bacterias orales
para reducir el potencial de oxidación-reducción
(E_{h}) de la cavidad oral y a la vez, aumentando el E_{h}
existente a donde el E_{h} del medio oral no es propicio para la
putrefacción oral y la producción de enfermedades orales.
El metabolismo y el crecimiento de bacterias
anaeróbicas en la cavidad oral están favorecidos cuando disminuye
E_{h}. La presente invención ha descubierto que el potencial de
oxidación-reducción (E_{h}) es un factor de
regulación clave en la putrefacción bacteriana oral. Se ha observado
que la disminución del E_{h} de la cavidad oral tiene lugar en
dos etapas, un agotamiento del oxígeno seguido de la generación de
compuestos ricos en electrones. La presente invención ha
descubierto a partir de estudios en el aislamiento y catabolismo
por las bacterias orales de sustratos de nitrógeno en saliva humana,
que los compuestos principales responsables de la disminución del
E_{h} de la cavidad oral son aniones que contienen azufre, no
volátiles, derivados ampliamente de cisteína y cistina (Tabla 1).
Entre éstos se incluyen especies de azufre aniónicas, sulfuro
(S^{2-}), sulfuro de hidrógeno (HS^{-}) y metil mercaptano
(CH_{3}S^{-}). Dichos aniones favorecen un medio ecológico de
reducción (E_{h} inferior) que permite que en la boca crezcan las
bacterias anaeróbicas Gram-negativas, se ocupen de
la putrefacción oral y produzcan compuestos ricos en electrones que
conducen y mantienen una disminución prolongada del E_{h} de la
cavidad oral y las condiciones no deseadas del mal olor de la boca,
gingivitis y periodontitis. Un E_{h} inferior favorece el proceso
de putrefacción bacteriana oral, mientras que un E_{h} superior
es inhibidor.
La presente invención da a conocer compuestos
que simultáneamente (i) inhiben la formación de estos compuestos
ricos en electrones y evitan así que el E_{h} disminuya hasta
niveles perjudiciales y (ii) reaccionan con cualquier compuesto
rico en electrones formado y, de este modo, los neutralizan,
aumentando el E_{h} hasta niveles más seguros. Sorprendentemente,
se ha descubierto, de acuerdo con la presente invención, que una
composición oral que contiene un compuesto de zinc capaz de
proporcionar zinc disponible libremente y un compuesto con E_{h}
creciente estabilizado o estable puede evitar de manera eficaz la
disminución del E_{h}. Esto es indispensable para evitar la
putrefacción bacteriana oral, el proceso metabólico que es la base y
que da lugar al desarrollo tanto de un mal olor de la boca como de
gingivitis-periodontitis.
Los compuestos de zinc, el peróxido de
hidrógeno, y el dióxido de cloro se han utilizado, cada uno de
ellos, como agentes terapéuticos en composiciones orales para
destruir bacterias perjudiciales implicadas en la formación del mal
olor de la boca y gingivitis-periodontitits. Los
estudios previos en los que se ha identificado el zinc como un
agente que tiene efectos antimicrobianos y de antiplaca no han hecho
ninguna distinción entre compuestos de zinc en los que el zinc se
dispone libremente y compuestos en los que no. (Ver, por ejemplo,
la Patente U.S.A. No. 4.289.755 de Dhabhar). Las especies de zinc
son un elemento importante de la presente invención, ya que se
requiere que el zinc disponible libre (ion de zinc) dentro de la
cavidad oral inhiba la capacidad de disminución de E_{h} de una
microbiota putrefacta y patogénica. Los compuestos de zinc
utilizados en las composiciones descritas previamente incluyen
compuestos en los que el zinc no está libremente disponible. Se
evita que el zinc que está unido o forma complejos con varios
ligandos y las especies de zinc que tienen una solubilidad baja y
forman precipitados reaccionen con las enzimas y productos que
disminuyen el E_{h} producidos por la microbiota putrefacta y,
por lo tanto, son poco adecuados para los objetivos de la presente
invención.
La solubilidad de los compuestos de zinc varía
tal como se muestra en la siguiente tabla.
A partir de esta tabla, es evidente que la
cantidad de zinc que será soluble y disponible en la cavidad oral
para controlar la microbiota patogénica variará considerablemente.
Los compuestos de zinc que proporcionan niveles bajos de ion zinc
en solución, tal como óxido de zinc, no son adecuados para la
presente invención. La diferencia entre los diversos compuestos de
zinc no fue descrita antes de la presente invención. Esencialmente,
a efectos de inhibir el E_{h} de la disminución hasta niveles
perjudiciales, es fundamental que los iones de zinc estén
libremente disponibles.
Los estudios previos también han identificado el
peróxido de hidrógeno y el dióxido de cloro como agentes
germicidas. El dióxido de cloro se deriva habitualmente del ion
clorito. El peróxido de hidrógeno debe su actividad germicida a la
liberación de oxígeno y la formación de radicales libres que
proporciona mecanismos químicos y mecánicos para matar las
bacterias anaeróbicas orales y limpiar las heridas y eliminar el
tejido y otros restos de áreas inaccesibles (por ejemplo entre los
dientes). La liberación de oxígeno del peróxido de hidrógeno es
particularmente pronunciada en presencia de catalasa, materia
orgánica, metales y composiciones metálicas. En la presente
invención, este hecho se inhibe mediante la utilización de ion
cloruro, de manera que el peróxido servirá como un compuesto con
E_{h} creciente en vez de como agente germicida. Las Patentes
U.S.A. Nos. 5.104.644, 5.174.990 y 5.310.546 de Douglas describen la
utilización de peróxido de hidrógeno como agente germicida.
Específicamente, en la composición oral descrita por Douglas, el
peróxido de hidrógeno libera oxígeno molecular en presencia de
catalasa y peroxidasa de tejido para actuar contra las bacterias
anaeróbicas orales. Los estudios previos no estabilizan el peróxido
de hidrógeno, de manera que no se descompone.
La composición oral descrita en la presente
invención actúa como compuesto con E_{h} creciente en lugar de
dar lugar a la formación de productos descompuestos. En la presente
invención, se evita la degradación de estas especies para producir
un efecto germicida. El peróxido de hidrógeno en la composición
descrita en la presente invención se estabiliza utilizando ion
cloruro, un pH ácido, y evita su mezcla con ion zinc hasta justo
antes de su utilización.
El dióxido de cloro es un compuesto oxihalógeno
utilizado ampliamente en la industria para la desinfección y
control de la bioincrustación bacteriana. También se utiliza para
controlar el gusto, olor, oxidación de iones metálicos y la
eliminación del color en otras aplicaciones. Varios estudios han
descrito la utilización de dióxido de cloro como agente
antimicrobiano en aplicaciones de enjuagues bucales. Por ejemplo, la
Patente U.S.A. No. 4.696.811 de Ratcliff describe un método y
composición para destruir compuestos responsables del mal olor; la
Patente No. UK2290233A de Drayson y Butcher describe composiciones
para el blanqueamiento dental. Otros incluyen invenciones en las
que las capacidades oxidantes y germicidas del dióxido de cloro se
activan mediante la formación de dióxido de cloro justo antes de su
utilización. La principal razón por la que el dióxido de cloro se
genera de esta manera es porque el dióxido de cloro es un gas
inestable a temperatura ambiente (punto de ebullición de 11ºC) y es
sensible a la descomposición por luz visible y ultravioleta. En
estudios previos, el dióxido de cloro se genera habitualmente a
partir de ion clorito mediante acidificación. Habitualmente se
proporciona como clorito sódico tamponado a un pH alrededor de 7 a 8
y superior, y como tal, se denomina como dióxido de cloro
estabilizado (Patentes U.S.A. Nos. 4.689.215 y 4.837.009 de
Ratcliff, Patente No. UK 2290233A de Drayson y Butcher y Patente
No. WO 95/27472 de Richter). El dióxido de cloro al igual que el
peróxido de hidrógeno anterior, se genera habitualmente con el
objetivo de matar las bacterias de la boca. Cuando se lleva a cabo
la acidificación del clorito, los niveles de dióxido de cloro
producido son habitualmente adecuados para su objetivo germicida.
Sin embargo, en las composiciones en las que el dióxido de cloro se
estabiliza como clorito sódico a pH neutro o alcalino, la formación
de dióxido de cloro a partir de ion clorito es un proceso
relativamente lento. Por consiguiente, muy poca cantidad de dióxido
de cloro está disponible en la cavidad oral como agente
antibacteriano en estas composiciones. En cambio, en las
composiciones de la presente invención, los iones clorito no se
utilizan como agentes germicidas. En cambio, se utilizan como
compuestos con E_{h} creciente eficientes y estables, si se evita
su degradación a dióxido de cloro.
En invenciones anteriores, la utilización del
ion clorito implica la disposición (en lugar de la eliminación) de
electrones para permitir la desproporción del ion clorito y la
formación del compuesto bactericida, dióxido de cloro, un proceso
estimulado por la adición de ácido. El cambio de
oxidación-reducción implica el cambio en el estado
de oxidación de +3 a +4. Por otro lado, cuando el clorito actúa como
un compuesto con E_{h} creciente como en la presente invención,
su estado de oxidación desciende de +3 a -1. La reducción del ion
clorito a cloruro se produce después de una serie de reacciones que
implican varios intermedios. Lo que es evidente a partir de este
análisis es que el ion clorito es capaz de actuar como un agente
oxidante o como un agente reductor dependiendo de las condiciones
de reacción. Varios compuestos muestran dichas etapas múltiples y,
por lo tanto, efectos de tampón redox atípicos. Sin embargo, esto
les permite contrarrestar o resistir junto con el ion zinc los
tipos de cambios en el nivel de E_{h} que permiten que se
desarrolle la putrefacción oral y sea adecuada para la presente
invención.
Utilizando clorito sódico como compuesto con
E_{h} creciente en lugar de cómo fuente de dióxido de cloro es
muy importante, ya que el dióxido de cloro a niveles elevados
combina con ciertos aminoácidos para producir compuestos que son
potencialmente mutagénicos. Por lo tanto, la inhibición o prevención
de formación significativa de dióxido de cloro a partir de clorito
sódico es deseable y preferente, y está contraindicada la
utilización de clorito sódico para generar grandes cantidades de
dióxido de cloro a partir del mismo a efectos de matar suficientes
bacterias para tener efectos orales significativos.
Un pH neutro y superior es esencial para la
estabilidad del ion clorito y para evitar la formación de dióxido
de cloro. Además, el ion cloruro es útil para la estabilización
adicional del clorito sódico cuando hay un descenso en el pH. Esto
es debido a que el ion cloruro se produce cuando el clorito se
transforma en ácido cloroso y tiene lugar la desproporción del
ácido cloroso.
5HClO_{2}
\rightarrow 4ClO_{2} + Cl^{-} + H^{+} +
2H_{2}O
Esta reacción se inhibe por la acción de la masa
cuando se proporciona ion cloruro.
El peróxido de hidrógeno como el clorito sódico
se comporta como un compuesto con E_{h} creciente en que puede
también reaccionar fácilmente como un agente oxidante o un agente
reductor. Un sistema análogo al sistema dióxido de
cloro/clorito/cloruro es el sistema oxígeno molecular/peróxido de
hidrógeno/agua, en el que el ion clorito y el peróxido de hidrógeno
se sitúan de forma similar como intermedios de
oxidación-reducción. En estudios previos, el
peróxido se utiliza para generar oxígeno y/o especies reactivas de
oxígeno para matar bacterias orales implicadas en la enfermedad
oral. Tal como se ha observado para el ion clorito, el peróxido en
la presente invención actúa como un compuesto con E_{h} creciente
mediante la eliminación de los electrones en exceso de la
putrefacción y la producción de iones hidroxilo en lugar de ceder
electrones y experimentar la desproporción tal como en las patentes
anteriores.
La reacción de desproporción del peróxido de
hidrógeno
2H_{2}O_{2}
\rightarrow 2H_{2}O +
O_{2}
es muy lenta en condiciones
normales pero es rápida en presencia de las enzimas catalasa y
peroxidasa, halladas en ciertas bacterias de la cavidad oral. Una
vez más, el peróxido de hidrógeno es una especie como el ion
clorito que es termodinámicamente inestable con respecto a la
desproporción y puede actuar como intermedio en las reacciones de
oxidación-reducción. De manera adicional y
nuevamente, el ion clorito inhibe la desproporción del peróxido de
hidrógeno pero lo hace a través de la inhibición de
catalasa.
El enlace simple oxígeno-oxígeno
en el peróxido de hidrógeno es uno de los enlaces covalentes más
débiles conocidos. Se rompe fácilmente indicando que acepta
fácilmente electrones y como resultado es capaz de producir iones
hidroxilo. Alternativamente, el peróxido de hidrógeno se convierte
en la molécula de oxígeno estable. Los estudios anteriores han
demostrado, utilizando peróxido de hidrógeno marcado con ^{18}O,
que el oxígeno producido deriva completamente de las especies de
peróxido y no del agua. Esto sugiere que la descomposición del
peróxido no implica la ruptura del enlace O-O pero
proporciona electrones a un agente oxidante apropiado. El
H_{2}O_{2} cuando se utiliza como compuesto con E_{h}
creciente no se utiliza como fuente para el oxígeno molecular.
Los estudios recientes de Douglas (Patentes Nos.
5.104.644, 5.174.990 y 5.310.546) han descrito composiciones orales
que combinan cloruro de zinc y peróxido de hidrógeno para tratar la
gingivitis-periodontitis. La Patente No. 5.174.990
describe un enjuague bucal que contiene cloruro de zinc y peróxido
de hidrógeno. En estas patentes de Douglas, es necesario
contrarrestar la inestabilidad antes de la utilización de las
formulaciones descritas, que está provocada principalmente debido a
la presencia de zinc metálico. Para ayudar a la estabilización del
zinc, se añaden ligandos que se pueden unir de manera satisfactoria
a zinc, tales como citrato y laurilsulfato. Sin embargo, estas
adiciones reducen la disponibilidad de zinc libre, especialmente
cuando estos ligandos están presentes en proporciones elevadas de
ligando con respecto a zinc. Los enjuagues bucales en las Patentes
Nos. 5.174.990 y 5.310.546 tienen una concentración de cloruro de
zinc que varía desde un 0,005% hasta un 0,1% y una concentración de
peróxido de hidrógeno que varía desde un 0,25% hasta un 0,65%. En
ausencia de ligandos que unen a zinc, el ion de zinc en estos
niveles de cloruro de zinc varía en una concentración entre un
0,002% y un 0,047%. Además, estudios recientes han demostrado que el
peróxido de hidrógeno en las concentraciones descritas en los
mismos se degrada mediante la catalasa de bacterias orales y no son
eficaces in vivo. Ryan y Kleinberg (1995) Archs. Oral
Biol., 40, 753-763. Por consiguiente, para
compensar la rápida descomposición del peróxido de hidrógeno por la
catalasa, es necesaria la utilización de concentraciones más
elevadas de peróxido de hidrógeno (1% o superior). A
concentraciones de peróxido de hidrógeno por encima de un 3,0 a
3,5%, los estudios han demostrado que el peróxido de hidrógeno
puede ser perjudicial para los tejidos blandos de la cavidad oral.
De este modo, para una composición oral que contiene peróxido de
hidrógeno para que sea eficaz como agente terapéutico y a la vez,
no dañar los tejidos blandos o duros de la cavidad oral o ser
perjudicial si se ingiere, su concentración debe estar comprendida
entre aproximadamente un 1% y un 3%.
En cambio, las composiciones orales descritas en
la presente invención contienen iones clorito suficientes para
inhibir la hidrólisis del peróxido por la catalasa, permitiendo de
este modo que el peróxido se mantenga intacto incluso a niveles de
peróxido inferiores a un 1% y para que el peróxido actúe como un
compuesto con E_{h} creciente cuando se evita la formación de
productos tóxicos a partir de peróxido.
Muchas reacciones que implican peróxido de
hidrógeno en la solución dan lugar a la producción de especies
radicales libres, tales como HO_{2} y OH. Éstos son agentes
eficaces para matar bacterias y dicha formación es la base para la
utilización de peróxido de hidrógeno como desinfectante. La
descomposición de peróxido de hidrógeno, catalizada por un ion de
un metal de transición, puede ocasionar fácilmente la formación de
radicales libres. Los efectos desestabilizantes del zinc se evitan
en la presente invención mediante la utilización de un enfoque de
dos compartimentos en la que la combinación con el compuesto de zinc
se produce justo antes de utilizarse para asegurar la
disponibilidad máxima de zinc libre. Las composiciones descritas en
la presente invención dan lugar a un sinergismo entre los iones de
zinc, el peróxido utilizado como compuesto con E_{h} creciente y
los iones cloruro. Este sistema de dos compartimentos es un enfoque
más deseable y eficaz que las composiciones orales descritas
anteriormente.
El azul de metileno se ha utilizado como
compuesto con E_{h} creciente. Acepta fácilmente electrones y, de
esta manera, ayuda a evitar la acumulación de electrones que
producen el E_{h} bajo que favorece la putrefacción oral. En la
Patente U.S.A. No. 5.087.451 de Wilson y Harvey, el azul de metileno
se utiliza para inhibir la periodontitis. El efecto beneficioso del
azul de metileno solo es significativamente menor que cuando se
utiliza conjuntamente con iones de zinc como con las composiciones
de la presente invención.
La presente invención se refiere a composiciones
orales con un primer compartimento que contiene un compuesto de
zinc en el que el ion de zinc está disponible libremente y un
segundo compartimento con, como mínimo, un compuesto con un E_{h}
creciente estable o estabilizado, distribuido en un vehículo oral.
En una realización, la composición oral contiene un compuesto de
zinc que contiene iones de zinc disponibles libremente, peróxido de
hidrógeno y un compuesto que contiene iones cloruro. En otra
realización, la composición oral contiene un compuesto de ion de
zinc y un compuesto oxihalógeno. Una realización adicional de la
presente invención incluye una composición oral que contiene un
compuesto de iones de zinc y azul de metileno.
La presente invención se refiere además a una
composición para inhibir la formación de especies de azufre
aniónicas y, de este modo, evitar una disminución del E_{h} de la
cavidad oral. Específicamente, el método comprende la liberación en
la cavidad oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición oral que contiene un compuesto de zinc libre disponible
y, como mínimo, un compuesto con un E_{h} creciente estable o
estabilizado distribuido en un vehículo oral.
Una realización adicional de la presente
invención es una composición para reducir tanto el mal olor de la
boca como una gingivitis-periodontitis que comprende
la liberación en la cavidad oral de una cantidad terapéuticamente
eficaz de una composición oral que contiene un compuesto de iones de
zinc y, como mínimo, un compuesto con un E_{h} creciente estable
o estabilizado.
La figura 1 muestra la relación entre la
concentración de iones de zinc y la velocidad a la que las bacterias
orales son capaces de producir compuestos de azufre volátiles y los
aniones de azufre asociados a partir de cisteína. La inhibición es
exponencial y tiene lugar un máximo una vez que la concentración de
iones de zinc alcanza aproximadamente el 0,2%.
\newpage
La figura 2 muestra los cambios en el E_{h}
durante una incubación de bacterias orales mezcladas y (i)
sobrenadante de la saliva (ii) glucosa (iii) sobrenadante de la
saliva y glucosa y (iv) un control con agua.
La figura 3 muestra los cambios en E_{h}
durante una incubación de bacterias orales mezcladas y sobrenadante
de la saliva con (i) cloruro de zinc (ii) peróxido de hidrógeno y
(iii) ion de cloruro de zinc más peróxido de hidrógeno. También se
muestra una incubación de control que contiene bacterias orales
mezcladas con sobrenadante de la saliva. El peróxido de hidrógeno
por sí mismo pierde parte de su capacidad de inhibir la disminución
de E_{h} debido a la degradación del peróxido de hidrógeno por la
catalasa bacteriana durante la incubación.
La figura 4 muestra el índice de olor promedio
de E_{h}, el nivel de compuestos de azufre volátiles (VSC) y el
nivel de indol/escatol producidos en muestras tomadas a intervalos
de un periodo de 4 horas después del enjuague con un enjuague bucal
que contiene cloruro de zinc (0,08%), peróxido de hidrógeno (1%) y
NaCl (2,9%). Los niveles de VSC se miden con un instrumento llamado
Halímetro.
La figura 5 muestra la concentración de los
compuestos de azufre volátiles y el E_{h} in vivo después
del enjuague con cisteína (respuestas de VSC y E_{h}) antes y
después de un enjuague bucal que contiene cloruro de zinc a 6 mM
(0,08%).
La figura 6 muestra la concentración de los
compuestos de azufre volátiles y el E_{h} in vivo después
del enjuague con cisteína (respuestas de VSC y E_{h}) antes y
después de un enjuague bucal que contiene cloruro de zinc a 6 mM
(0,08%), peróxido de hidrógeno al 1% y cloruro sódico a 500 mM
(2,9%).
La figura 7 muestra la concentración de los
compuestos de azufre volátiles y el E_{h} in vivo después
del enjuague con cisteína (respuestas de VSC y E_{h}) antes y
después de un enjuague bucal que contiene cloruro de zinc a 6 mM
(0,08%) y clorito sódico al 0,5%.
La figura 8 muestra la concentración de los
compuestos de azufre volátiles in vivo después del enjuague
con cisteína (respuestas de VSC y E_{h}) antes y después de un
enjuague bucal que contiene clorito sódico al 0,1%.
La figura 9 muestra la concentración de los
compuestos de azufre volátiles in vivo después del enjuague
con cisteína (respuestas de VSC y E_{h}) antes y después de un
enjuague bucal que contiene clorito sódico al 0,1% y cloruro de
zinc a 6 mM (0,08%).
A continuación se describen los componentes
esenciales y sus proporciones pertinentes en las composiciones de
la presente invención.
La presente invención se refiere a una
composición oral que contiene un compuesto de iones de zinc, en la
que se dispone una concentración elevada de zinc libremente
disponible y, como mínimo, un compuesto con un E_{h} creciente
estable o estabilizado distribuido en un vehículo oral. Un compuesto
de iones de zinc según se define por la presente invención es un
compuesto que contiene iones de zinc libremente disponibles capaces
de inhibir la disminución del E_{h} de la cavidad oral. En este
aspecto, es importante la descomposición de cisteína o cistina de
la saliva, tejidos mucosos (especialmente la lengua) y alimentos por
las bacterias orales. Los iones de zinc libremente disponibles son
iones que no están unidos. Entre los compuestos de zinc presentes
en las composiciones orales de la presente invención se incluyen,
por ejemplo, cloruro de zinc, acetato de zinc, lactato de zinc,
salicilato de zinc, sulfato de zinc y nitrato de zinc. En una
realización de la presente invención, el compuesto de zinc es
cloruro de zinc. La concentración del ion de zinc en la composición
oral puede variar de un 0,02% a un 0,2%. En una realización
preferente, la concentración de iones de zinc varía de un 0,04% a
un 0,12%.
Un compuesto con un E_{h} creciente
estabilizado se define en la presente invención como un compuesto
capaz de aumentar directa o indirectamente el E_{h} de la cavidad
oral. Entre los ejemplos de compuestos con E_{h} creciente se
incluyen, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, especies de
oxihalógeno, tales como clorito sódico y tampones de
oxidación-reducción (redox) biológicamente
compatibles, tales como azul de metileno. Entre los ejemplos
adicionales de compuestos con E_{h} creciente se incluyen azúcares
fermentables habituales, tales como glucosa, galactosa, fructosa,
maltosa y sacarosa. Estos compuestos, cuando se metabolizan mediante
bacterias orales y en particular, los estreptococos orales, en
presencia de oxígeno, producen, entre otros, peróxido de
hidrógeno.
La concentración del compuesto con E_{h}
creciente en los compuestos orales de la presente invención puede
variar desde un 0,1% a un 3,0% en peso de la composición. En una
realización preferente, la concentración del compuesto con E_{h}
creciente es aproximadamente de un 0,1% a aproximadamente un 1,0%.
Cuando el compuesto con E_{h} creciente es peróxido de hidrógeno
o un azúcar fermentable, se añade un compuesto que contiene ion
cloruro a la composición oral en una cantidad suficiente para
inhibir la catalasa en la cavidad oral de la descomposición del
peróxido de hidrógeno. El compuesto que contiene iones cloruro es un
compuesto capaz de inhibir la actividad de catalasa en la cavidad
oral. Entre los compuestos que contienen iones cloruro adecuados se
incluyen sales de cloruros de metales alcalinos y sales de cloruros
de metales alcalinotérreos tales como, por ejemplo, NaCl y
CaCl_{2}. Generalmente, la concentración del compuesto que
contiene iones cloruro en la composición oral varía de un 0,5% a un
2,5% en peso de la composición. Dado que parte de la microbiota
oral produce peróxido de hidrógeno en presencia de azúcares
fermentables, los iones cloruro también se añaden para hacerlo más
eficaz.
En una realización de la presente invención, el
compuesto de zinc es cloruro de zinc, el compuesto con E_{h}
creciente es peróxido de hidrógeno y el compuesto que contiene iones
cloruro es cloruro sódico. En otra realización de la presente
invención, la composición oral contiene cloruro de zinc, un azúcar
fermentable y cloruro sódico. En una realización adicional de la
presente invención, la composición oral contiene cloruro de zinc y
las especies de oxihalógeno clorito sódico y con o sin cloruro
sódico. Una realización adicional de la presente invención consiste
en composiciones orales que contienen cloruro de zinc y azul de
metileno con o sin cloruro sódico.
Se ha descubierto que el pH de las composiciones
orales de la presente invención es específico a la combinación
utilizada de compuesto de zinc y compuesto con E_{h} creciente.
Cuando el compuesto con E_{h} creciente es peróxido de hidrógeno,
el pH preferente de las composiciones orales varía generalmente de
3,0 a 6,0. En una realización, el pH varía de 3,5 a 4,5. Un pH
ácido tiene dos efectos deseables. En primer lugar, un pH ácido
asegura la disponibilidad del ion de zinc, ya que el ion de zinc a
pH de 6,0 se combina con iones hidroxilo en solución para formar
hidróxido de zinc escasamente soluble, haciendo de esta manera que
el ion de zinc no esté disponible. En segundo lugar, un pH ácido
convierte los iones de azufre en formas ácidos que dan lugar a un
E_{h} más elevado. En el caso del sulfuro de hidrógeno, dado que
el sulfuro de hidrógeno es volátil, su formación sirve como un
medio eficaz de deshacerse de electrones transportados por el anión
sulfuro que son particularmente propicios a disminuir el E_{h}.
En tercer lugar, la degradación con la catalasa del peróxido de
hidrógeno se inhibe a un pH ácido. Un pH ácido y la presencia de ion
cloruro aseguran que el peróxido de hidrógeno en la composición no
se degrade con almacenamiento y, por lo tanto, mantiene su
eficacia.
Por otro lado, cuando el compuesto con E_{h}
creciente es el oxicloruro, clorito sódico, un pH entre 3,0 y 6,0
no es adecuado para la estabilidad del clorito sódico durante su
almacenamiento. A pH ácido, se produce dióxido de cloro inestable y
menos deseable. Para que sea de utilidad en el objetivo de la
presente invención, el pH del clorito sódico durante el
almacenamiento debe estar entre 7,0 y 8,5, que es cuando es más
estable. La inestabilidad del ion de zinc a un pH de 6,0 y la
inestabilidad del clorito a un pH de aproximadamente 6,0 e inferior
necesita que los dos se mantengan separados en un sistema de dos
compartimentos hasta que estén listos para su uso. Cuando se ponen
en contacto entre sí inmediatamente antes de utilizar la mezcla, el
pH preferente está entre 5,5 y 6,0. La adición de ion cloruro como
cloruro sódico y/o como parte de cloruro de zinc, proporciona
estabilidad junto con una actividad sinérgica. El pH de las
composiciones orales descritas en la presente invención se puede
controlar con ácido, tales como clorhídrico y benzoico, y con base,
tal como hidróxido sódico.
Además de la composición de iones de
zinc-peróxido-cloruro, la
composición de zinc-oxihalógeno y la composición de
zinc-azul de metileno, las composiciones orales
descritas según la presente invención pueden contener cualquier
ingrediente convencional para una composición oral concreta. Por
ejemplo, los enjuagues bucales líquidos pueden contener un
disolvente, tal como agua desionizada o destilada, y etanol; un
agente edulcorante, tal como sorbitol, manitol, xilitol, sacarina y
aspartamo; y un agente aromatizante, tal como esencia de menta y
hierbabuena (Ver Patentes U.S.A. Nos. 4.226.851; 4.209.754;
4.289.755; y 5.104.644). Debido a las dificultades de la formulación
asociadas con la inestabilidad de los iones de zinc,
aproximadamente, a un pH de 6,0 y superior resultante de la
formación de hidróxido de zinc escasamente soluble y las
inestabilidades de muchos compuestos con E_{h} creciente, tales
como clorito sódico y peróxido de hidrógeno, se utilizan sistemas de
dos compartimentos en los que los compuestos de iones de zinc y el
compuesto con E_{h} creciente están en los compartimentos
respectivos, pero se pueden mezclar inmediatamente antes de su
utilización. Un ejemplo de una composición de dos compartimentos
para cloruro de zinc y clorito de zinc se muestra en la Tabla 2.
Los dentífricos pueden contener, por ejemplo,
una abrasivo convencional, tal como pirofosfato cálcico, hidróxido
de aluminio, resinas, metafosfatos de metales alcalinos insolubles y
sílice en una cantidad estándar del 20 al 60% en peso; un
aglutinante, tal como hidroxietil celulosa, goma xantina y
carboximetilcelulosa sódica en una cantidad estándar de 0,5 a 5,0%
en peso; un agente de formación de espuma, tal como laurilsulfato
sódico, sulfato sódico de monoglicérido de coco y
N-metil-N-palmitoil
tauride sódico en una cantidad estándar de 0,5 a 3,0% en peso; un
agente aromatizante; un agente edulcorante; un agente antiséptico y
cualquier otro ingrediente requerido para una formulación concreta.
(Ver Patente U.S.A. No. 5.372.802). Se prefieren los sistemas de
suministro de dos compartimentos. Los comprimidos y los polvos
pueden contener, por ejemplo, un vehículo, tal como lactosa o
manitol; un aglutinante, tal como almidón de maíz o carboximetil
celulosa; y un desintegrador, una vez más en dos sistemas de
suministro de dos compartimentos.
La presente invención también se refiere a una
composición para inhibir la formación de aniones que contienen
azufre en la cavidad oral y evitar una disminución del E_{h} de la
cavidad oral mediante la liberación en la cavidad oral de una
cantidad terapéuticamente eficaz de una composición oral que
contiene un compuesto de iones de zinc y, como mínimo, un compuesto
con E_{h} creciente distribuido en un vehículo oral. Tal como se
ha definido por la presente invención, entre los aniones que
contienen azufre se incluyen, por ejemplo, sulfuro (S^{=}), anión
hidrógeno sulfuro (HS^{-}) y anión metil mercaptano
(CH_{3}S^{-}). Una cantidad terapéuticamente eficaz de
composición oral es una cantidad suficiente para inhibir la
formación de aniones que contienen azufre y evitar una disminución
del E_{h} de la cavidad oral. Por ejemplo, una cantidad
terapéuticamente eficaz de la composición oral en un dentífrico o
enjuague bucal puede variar desde un 0,5% a un 5% en peso y
preferentemente de un 2% a un 3% en peso de la composición.
Entre los vehículos orales aceptables se
incluyen, por ejemplo, cualquier sistema de suministro oral
convencional, tal como productos para el cuidado dental, productos
alimenticios y gomas de mascar. Entre los ejemplos de productos
para el cuidado dental se incluyen, por ejemplo, dentífricos,
soluciones tópicas o pastas, enjuagues bucales en forma de
líquidos, polvos, geles o comprimidos, e hilos dentales. Entre los
ejemplos de productos alimenticios que contienen las composiciones
orales descritas en la presente invención se incluyen, por ejemplo,
pastillas y dulces.
La presente invención también se refiere a un
método para reducir el mal olor de la boca, la gingivitis y la
periodontitis mediante la liberación en la cavidad oral de una
cantidad terapéuticamente eficaz de una composición oral que
contiene un compuesto de iones de zinc y, como mínimo, un compuesto
con E_{h} creciente distribuidos en un vehículo oral aceptable.
Tal como se ha definido por la presente invención, una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición oral es una cantidad
suficiente para aumentar el E_{h} de la cavidad oral hasta
niveles normales y evitar o reducir el mal olor, la gingivitis y la
periodontitis. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de
una composición oral es una cantidad suficiente para reducir o
evitar la formación de compuestos que producen mal olor, tales como
sulfuro de hidrógeno y el crecimiento de las bacterias anaeróbicas
Gram-negativas perjudiciales que pueden causar la
gingivitis y la periodontitis. Una cantidad terapéuticamente eficaz
de la composición oral en un dentífrico o un enjuague bucal puede
variar desde un 0,5% hasta un 5% en peso, y preferentemente desde
un 2% hasta un 3% en peso de la composición.
La presente invención da a conocer además un
artículo de fabricación que comprende un material de envase y las
composiciones orales descritas en la presente invención contenidas
en dicho material de envase, en el que dicha composición oral es
eficaz en la prevención y/o reducción de cualquier disminución en el
E_{h}, la putrefacción oral y el desarrollo del mal olor de la
boca, la gingivitis y la periodontitis, y en el que dicho material
de envase contiene una etiqueta que indica que dicha composición
oral es eficaz en el aumento del E_{h} y la reducción de la
putrefacción oral, el mal olor de la boca, la gingivitis y la
periodontitis. El material de envase utilizado para contener las
composiciones orales puede comprender vidrio, plástico, metal o
cualquier otro material inerte de forma adecuada. Por ejemplo, un
dentífrico que contiene la composición oral de la presente
invención puede estar contenida en un tubo aplastable, habitualmente
aluminio, revestido de plomo o plástico o un dispensador de
presión, de bomba o presurizado para la dosificación del contenido
o en una bolsita rasgable.
Con el fin de ilustrar la presente invención, se
llevaron a cabo los experimentos descritos en los siguientes
ejemplos. Los resultados obtenidos a partir de los experimentos en
los ejemplos se muestran en la tabla y figuras que se
acompañan.
Ejemplo
1
Este Ejemplo muestra la capacidad del
sobrenadante de la saliva para disminuir el E_{h} y la capacidad
de la glucosa para actuar como un compuesto con E_{h} creciente
para aumentar el E_{h} en el sistema modelo de sedimento de la
saliva desarrollado por Kleinberg (1967 y 1970) Archs. Oral
Biol. 12:1457-1473; Advances oral Biol.
(Volumen 4) Nueva York, NY Academic Press páginas
49-50 (ver figura 2). Este modelo utiliza las
bacterias orales mezcladas recogidas en el sedimento de la saliva
obtenido a partir de toda la saliva mediante centrifugación.
Estudios extensos han demostrado que este sistema se comporta
metabólicamente como la placa dental (Singer y otros (1983)
Archs. Oral Biol. 28:29-35; Wijeyeweera y
Kleinberg (1989 a y b) Archs. Oral Biol.
34:43-64; Salako y Kleinberg (1992) Archs. Oral
Biol. 37:821-829; Ryan y Kleinberg (1995)
Archs. Oral Biol. 40:743-752). Este modelo
es reconocido en la técnica como un documento eficaz para estudiar
los procesos metabólicos microbianos y bioquímicos relacionados de
la cavidad oral. La capacidad de los diferentes aminoácidos
disponibles a partir de los péptidos y proteínas de la saliva es
para disminuir el E_{h} en el sistema de sedimento de la saliva
se muestra en la Tabla 1.
Para recoger el sedimento de la saliva y el
sobrenadante de la saliva para el ensayo, la saliva estimulada
mascando cera de parafina se expectoró en tubos de prueba congelados
en hielo troceado. Los donantes no se habían cepillado los dientes
durante las 24 horas previas a la recogida. A los donantes también
se les ordenó que ayunaran durante, como mínimo, 12 horas para
proporcionar saliva totalmente estimulada que contiene un nivel
mínimo de carbohidratos endógenos. (Kleinberg y Jenkins (1964)
Archs. Oral Biol. 9:493-516). Tras la
recogida, la saliva se centrifugó a 1740 X g durante 15 minutos y el
sobrenadante se extrajo posteriormente mediante una pipeta y se
mantuvo en hielo hasta que se llevó a cabo el ensayo. A
continuación, el sedimento se lavó tres veces con agua destilada
fría como el hielo para eliminar cualquier residuo de sobrenadante
de la saliva. El sedimento de la saliva lavado se congeló en hielo
troceado hasta que se llevó a cabo el ensayo. Antes de la
incubación de las muestras y la realización del ensayo, el sedimento
de la saliva lavado se resuspendió en agua destilada hasta una
concentración final del 50 por ciento (v/v).
Para ensayar la capacidad de varios aminoácidos
y el sobrenadante de la saliva para producir la disminución del
E_{h}, los tubos de incubación se prepararon conteniendo lo
siguiente: 16,7% (v/v) de sedimento de la saliva, 60 mM de tampón
fosfato y, o bien un 33,3% (v/v) de sobrenadante de la saliva o bien
3 mM de aminoácido. Un tubo de control contenía sedimento y agua.
Todas las preparaciones de las mezclas de incubación se realizaron
con los tubos de prueba enfriados en hielo troceado hasta que se
transfirieron a un baño de agua para la incubación a 37ºC durante
24 horas. Las mediciones se tomaron en los siguientes intervalos de
tiempo: 0 y 30 minutos y 1, 2, 3, 8 y 24 horas.
El potencial de
oxidación-reducción (E_{h}) se determinó en cada
mezcla de incubación utilizando un electrodo de platino y un puente
salino de cloruro potásico que conduce a un electrodo de referencia
de calomelanos conectado a un pH-metro utilizado
como milivoltímetro. Todas las mediciones de E_{h} se hicieron en
referencia al electrodo de hidrógeno estándar mediante la adición
del valor de 242 milivoltios a la lectura realizada con este
sistema electrométrico. El E_{h} mínimo alcanzado con cada
aminoácido se muestra en la Tabla 1. Los correspondientes niveles
de E_{h} mínimos alcanzados con sobrenadante de la saliva y el
control con agua se muestran en la parte inferior de la Tabla. El
E_{h} con sobrenadante desciende hasta el E_{h} mínimo y sólo
está emparejado por el aminoácido, cistina. De los diversos
aminoácidos estudiados, los aminoácidos que contienen azufre -
cistina, cisteína y metionina (Grupo C) mostraron el E_{h} mínimo;
arginina, glutámico, ornitina y tirosina (Grupo B) mostraron el
siguiente mínimo; y el resto (Grupo A) mostró los niveles de E_{h}
más elevados. Los experimentos de fraccionamiento del sobrenadante
de la saliva identificaron péptidos pequeños con cistina como el
constituyente principalmente responsable de la actividad de
disminución de E_{h} del sobrenadante de la saliva.
Ejemplo
II
Se llevó a cabo un tipo similar de experimento
in vitro al del Ejemplo I para ensayar la capacidad de (i)
cloruro de zinc, (ii) peróxido de hidrógeno y (iii) cloruro de zinc
y peróxido de hidrógeno, para evitar una caída del E_{h} de la
cavidad oral. Se prepararon tubos de incubación que contenían un
16,7% de sedimento, 60 mM de tampón fosfato y (i) cloruro de zinc a
una concentración de 6,0 mM (0,08%), (ii) peróxido de hidrógeno a
una concentración de un 0,5% o (iii) cloruro de zinc a una
concentración de 6,0 mM y peróxido de hidrógeno a una concentración
de un 0,5%. Se preparó un tubo que contenía solamente sedimento de
la saliva y sobrenadante de la saliva (control con agua). La figura
2 muestra el E_{h} de las mezclas durante la incubación a 37ºC
durante un periodo de tiempo de 24 horas.
Tal como se muestra en la figura 3, el cloruro
de zinc y el peróxido de hidrógeno solos, o combinados, aumentaron
significativamente el E_{h} de la mezcla de incubación en
comparación con el sobrenadante de la saliva más el control del
sedimento de la saliva. La mezcla de incubación de control que
contenía sólo sedimento y sobrenadante mostró una disminución
rápida y extensa del E_{h}. Las mezclas de incubación con cloruro
de zinc solo y peróxido de hidrógeno solo mostraron un cierto
descenso en el E_{h}. El peróxido de hidrógeno solo perdió
progresivamente parte de su capacidad reductora de E_{h}, ya que
no había cloruro presente a diferencia del cloruro de zinc para
inhibir su degradación por la catalasa. Cuando se combinaron el
cloruro de zinc y el peróxido de hidrógeno en la incubación, sólo
tuvo lugar un ligero descenso en el E_{h}. Los resultados de este
ejemplo demostraron la capacidad de una composición que contenía
cloruro de zinc y peróxido de hidrógeno para reducir el descenso en
el E_{h} y, de este modo, reducir la putrefacción oral que es
propicia al desarrollo del mal olor de la boca, la gingivitis y la
periodontitis.
Ejemplo
III
Este ejemplo muestra la capacidad de las
composiciones de ion
zinc-peróxido-ion cloruro de la
presente invención para retardar o reducir la capacidad de
disminución del E_{h} de las bacterias orales y su capacidad de
producir mal olor. Tal como se muestra en el Ejemplo II, el peróxido
de hidrógeno puede tener un efecto inhibidor en la producción de
olor por las bacterias mezcladas que comprenden la microflora del
sistema de sedimento de la saliva. Sin embargo, será difícil para
el peróxido persistir en este sistema o en la palca
dento-gingival o de la lengua in situ, ya
que sus microfloras contienen bacterias que tienen actividades de
catalasa y peroxidasa excepcionalmente elevadas. (Ryan y Kleinberg
(1995) Archs. Oral Biol. 40:743-752).
Consecuentemente, para que el peróxido sea eficaz en la boca, es
necesario inhibir esta actividad de la catalasa. De lo contrario,
serían necesarios niveles de peróxido bastante por encima del 1%
para reducir el mal olor de la boca y esta concentración puede ser
perjudicial para los tejidos blandos orales. Un agente presente en
documentos que es inhibidor de la actividad de la catalasa es el
ion cloruro.
Este ensayo examinó los efectos del enjuague con
una combinación de ZnCl_{2}, H_{2}O_{2} y NaCl en el E_{h}
y la actividad de producción de olor de las bacterias orales. El
enjuague oral consistía en ZnCl_{2} a 6 mM (0,08%), NaCl a 500 mM
(2,9%) y H_{2}O_{2} al 1%.
Se evaluó el enjuague oral por sus efectos en la
disminución del E_{h} y la actividad de formación del mal olor de
la boca de las bacterias orales. La formación del mal olor de la
boca se evaluó organolépticamente, midiendo los VSC utilizando un
Halímetro (Modelo RH-17A Interscan Portable
Analyzer) y midiendo la formación de indol/escatol utilizando el
método de Kovac. Gadebusch H. H. y Gabriel S. (1956). "Modified
Stable Kovac's Reagent for the Detection of Indole", Amer. J.
Clin. Path. 26, 1373-1375. Las mediciones
organolépticas se realizaron haciendo oler a un individuo entrenado
el olor producido y clasificar el olor en una escala de 0 a 4,
indicando el cero que no hay mal olor y el cuatro que hay un fuerte
mal olor. En el método de Kovac, se añadió el Reactivo de Kovac
(p-dimetilaminobenzaldehído disuelto en amil alcohol
y acidificado con HCl) a cada muestra de ensayo y se midió el color
azulado/rojo a 567 nm en un espectrofotómetro.
Los experimentos se realizaron sobre sujetos que
habían ayunado y no habían realizado una higiene oral durante las
últimas 12 horas. La prueba se inició entre aproximadamente las 9 y
las 10 horas. Para la muestra de línea base, el sujeto aclaró
saliva de la boca mediante una expectoración suave y descansó
durante un periodo de 2 minutos para permitir la recogida de saliva
reciente. A continuación, esta saliva se escupió en un tubo de
prueba enfriado en hielo troceado. Si la saliva recogida era
inferior a 750 ml, se utilizó un periodo adicional de 2 minutos
para la recogida. Tras la recogida de la línea base, el sujeto
aclaró su boca con 5 ml de la solución de prueba durante 20
segundos y se recogió una muestra de saliva, tal como se ha indicado
anteriormente. Nuevamente, la recogida fue durante un periodo de 2
minutos. Las muestras de saliva también se recogieron a diferentes
tiempos hasta cuatro horas después del enjuague. 750 ml de cada
muestra de saliva se incubaron inmediatamente en un baño de agua a
37ºC y se determinaron el E_{h}, el índice de olor y los
compuestos de azufre volátiles (VSC) de cada muestra a 0, 15 y 30
minutos y a 1, 2, 3, 4, 8 y 24 horas; estos valores se promediaron
para obtener un valor promedio en el ensayo de cada parámetro en
cada muestra. Los sujetos se estudiaron en 3 días diferentes. El
día uno fue sin la utilización de un enjuague, el día dos con un
enjuague con agua y el día tres con un enjuague con ion de
zinc-peróxido-ion cloruro.
La figura 4 muestra los resultados después del
enjuague con ion de
zinc-peróxido-ion cloruro. Tal como
se muestra en esta figura, la composición de ion de
zinc-peróxido-ion cloruro de la
presente invención favorecía un nivel de E_{h} más positivo y su
efecto en el olor era más acusado. La producción de olor determinado
organolépticamente y mediante la formación de indol/escatol se
retardó casi totalmente y la producción de VSC se redujo
significativamente. No se observaron cambios de la línea base (BL)
cuando el agua era la solución de enjuague o cuando no se realizó
enjuague. La composición oral de la presente invención afectó al
E_{h} positivamente y suprimió los parámetros de olor incluso
después de 4 horas después del enjuague. Sólo la formación de
indol/escatol se volvió a producir después de 4 horas. Estos
resultados demuestran la capacidad de las composiciones orales
descritas en la presente invención para reducir el mal olor de la
boca mediante la prevención de la capacidad de las bacterias orales
para reducir el E_{h} de la cavidad oral.
Ejemplo
IV
En este Ejemplo se estudió la capacidad de una
solución de enjuague de cloruro de zinc para reducir o prevenir la
formación de compuestos de azufre volátiles (VSC) in vivo
tras sucesivas pruebas de desafío con un enjuague de cisteína. La
solución de enjuague consistía en cloruro de zinc a 6 mM (0,08%).
Los experimentos se realizaron en sujetos que habían ayunado y no
habían realizado una higiene oral durante las últimas 12 horas. El
sujeto enjuagó su boca con 5 ml de una solución de cisteína a 6 mM
durante 30 segundos para estimular la producción sustancial de VSC
por las bacterias orales. Esta prueba es análoga a la utilización de
glucosa como un sustrato de una prueba de desafío para determinar
la actividad glucolítica de bacterias de la placa dental (Stephan,
R. M. 1944, J. dent. Res. 23, 257) o la ingestión de una
cantidad fijada de glucosa como prueba de desafío en el ensayo de
la actividad de la diabetes. Antes y después del enjuague, se
utilizó un instrumento Halímetro para medir los compuestos de
azufre volátiles producidos (VSC). Simultáneamente, se colocó un
electrodo de platino en la superficie de la parte posterior del
dorso de la lengua, justo antes de las papilas circunvaladas para
medir el E_{h}. Después de 20 minutos, se enjuagó su boca con 5 ml
de solución de cloruro de zinc durante 30 segundos. Nuevamente, se
midieron los VSC del aire de la boca del sujeto y el E_{h}. A
continuación, el sujeto se enjuagó sucesivamente con la solución de
cisteína a 6 mM a 40, 60, 140, 320 y 380 minutos y se volvieron a
medir los VSC y el E_{h} de la cavidad oral del sujeto a cada
tiempo (ver figura 5) utilizando el Halímetro y el electrodo de
platino. Tal como se muestra en la figura 5, el enjuague de cloruro
de zinc redujo la capacidad de las bacterias orales de producir las
respuestas de VSC al enjuague con cisteína y retardó la producción
de la respuesta de VSC a los posteriores enjuagues con cisteína
durante aproximadamente 5 horas desde ese momento. La misma figura
también muestra la respuesta de E_{h} que tiene lugar de manera
coincidente con la respuesta de VSC después de la prueba de desafío
con cisteína. El E_{h} se incrementó hasta un pequeño valor
durante el enjuague con la solución de cloruro de zinc. La
aclaración de la cisteína por la saliva y la rápida utilización de
la cisteína por las bacterias orales facilita la eliminación de la
cisteína y el retorno de los VSC a sus respectivas líneas base
durante cada episodio de la prueba de desafío con cisteína. Tal
como se demuestra mediante este ensayo in vivo, el cloruro
de zinc es un compuesto que es capaz de reducir la capacidad de las
bacterias orales para generar compuestos de azufre volátiles. Esto
contribuye a una actividad de putrefacción oral reducida y, a su
vez, a una producción oral y
gingivitis-periodontitis reducidas.
Ejemplo
V
La capacidad de la composición
zinc-peróxido de hidrógeno-sal para
reducir o prevenir la formación de VSC in vivo tras los
sucesivos desafíos con un enjuague de cisteína se estudió en este
Ejemplo de la misma manera que en el Ejemplo IV. El enjuague oral
consistía en cloruro de zinc a 6 mM (0,08%), peróxido de hidrógeno
al 1% y cloruro sódico a 500 nM (2,9%). Al igual que antes, 5 ml de
la composición de ion de zinc/peróxido/ion cloruro de la presente
invención se aplicó como un enjuague durante 30 segundos. Las
mediciones de VSC y E_{h} también se llevaron a cabo como antes y
los resultados se muestran en la figura 6. El enjuague de ion de
zinc/peróxido/ion cloruro de la presente invención mostró una
inhibición mayor de la producción de VSC y durante un periodo de
tiempo más largo que en el Ejemplo IV en el que el cloruro de zinc
se evaluó sin peróxido ni ion cloruro. El E_{h} aumentó
considerablemente y más con la composición de cloruro de
zinc-peróxido-cloruro sódico después
de su aplicación que con el cloruro de zinc solo en el Ejemplo IV y
las posteriores respuestas de E_{h} se inhibieron inicialmente y
se retrasó el retorno de la respuesta a la línea base. Este ejemplo
muestra que la composición oral de la presente invención es capaz
de inhibir de manera significativa la producción de VSC a partir de
cisteína y su capacidad de disminuir el E_{h}, y tiene la
capacidad de aumentar el E_{h} cuando se introduce in
vivo.
Ejemplo
VI
En este Ejemplo se estudió, de la misma manera
que en los Ejemplos IV y V, la capacidad de la composición de
cloruro de zinc-cloruro sódico para reducir o
prevenir la formación de VSC in vivo tras los sucesivos
desafíos con un enjuague con cisteína. El enjuague oral consistía
en cloruro de zinc a 6 mM (0,08%) y clorito sódico al 0,5%. Al
igual que antes, se aplicaron 5 ml de la composición de ion de
zinc/peróxido/ion cloruro de la presente invención como un enjuague
durante 30 segundos. También se llevaron a cabo como antes las
mediciones de VSC y E_{h}, y los resultados se muestran en la
figura 7. El enjuague de cloruro de zinc-clorito
sódico de la presente invención mostró, al igual que en el Ejemplo
V, una mayor inhibición de la producción de VSC y durante un tiempo
más largo que en el Ejemplo IV, en el que el cloruro de zinc se
evaluó sin clorito sódico. El E_{h} aumentó considerablemente y
más con la composición de cloruro de
zinc-peróxido-clorito sódico después
de su aplicación que con el cloruro de zinc solo en el Ejemplo IV;
las posteriores respuestas de E_{h} se inhibieron inicialmente y
se retrasó el retorno de la respuesta a la línea base. Este ejemplo
muestra que la composición oral de la presente invención es capaz
de inhibir de manera significativa la producción de VSC a partir de
cisteína y su capacidad de disminuir el E_{h}, y tiene la
capacidad de aumentar el E_{h} cuando se introduce en la cavidad
oral.
Ejemplo
VII
En este ejemplo se compararon las capacidades de
las soluciones de enjuague de clorito sódico al 0,1%, una vez sin y
otra vez con cloruro de zinc a 6 mM (0,08%), para reducir o prevenir
la formación de VSC in vivo tras las sucesivas pruebas de
desafío con un enjuague con cisteína al igual que antes. El enjuague
oral consistía en la aplicación de 5 ml durante 30 segundos de o
bien una solución de clorito sódico al 0,1% o bien una solución de
clorito sódico al 0,1% a la que se había añadido cloruro de zinc al
0,08%. Se llevaron a cabo como antes las mediciones de VSC y
E_{h} y los resultados se muestran en las figuras 8 y 9. El
clorito sódico no mostró inhibición de la producción de VSC (figura
8), mientras que la combinación de cloruro de
zinc-clorito sódico era inhibidora y más que lo
observado para el cloruro de zinc solo (figura 5) en el Ejemplo IV.
Este Ejemplo muestra que la combinación de cloruro de zinc y
clorito sódico puede producir un mayor efecto que el esperado a
partir de la simple adición de sus efectos individuales.
Claims (25)
1. Composición oral para su utilización como
medicamento, que comprende un compuesto de zinc capaz de
proporcionar iones de zinc libremente disponibles en un primer
compartimento, y, como mínimo, un compuesto con potencial de
oxidación creciente en un segundo compartimento, de manera que el
compuesto de zinc y el compuesto o compuestos con potencial de
oxidación creciente están separados hasta que están listos para
utilizar, y en la que la concentración de los iones de zinc
libremente disponibles en dichas composiciones varía desde
aproximadamente un 0,02% hasta aproximadamente un 0,2% en peso.
2. Composición oral, según la reivindicación 1,
en la que dicho compuesto de zinc y dicho compuesto o compuestos
con potencial de oxidación creciente están, cada uno de ellos,
distribuidos en un vehículo oral.
3. Composición oral, según la reivindicación 1 ó
2, en la que la concentración de iones libremente disponibles varía
desde aproximadamente un 0,04% hasta aproximadamente un 0,12% en
peso.
4. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que la concentración del compuesto o
compuestos con potencial de oxidación creciente varía desde
aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 0,3% en peso.
5. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto de zinc se selecciona
del grupo que consiste en cloruro de zinc, sulfato de zinc, acetato
de zinc, lactato de zinc, salicilato de zinc y nitrato de zinc.
6. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que el compuesto de zinc es cloruro
de zinc.
7. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que el compuesto o compuestos con
potencial de oxidación creciente se selecciona del grupo que
consiste en peróxido de hidrógeno, oxihalógeno, azul de metileno y
clorito sódico.
8. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que, como mínimo, un compuesto con
potencial de oxidación creciente es peróxido de hidrógeno.
9. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que, como mínimo, un compuesto con
potencial de oxidación creciente es clorito sódico.
10. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto de zinc es cloruro
de zinc, el compuesto o compuestos con potencial de oxidación
creciente es peróxido de hidrógeno, que comprende además un
compuesto de ion cloruro.
11. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto de zinc es cloruro
de zinc, el compuesto o compuestos con potencial de oxidación
creciente es clorito sódico, que comprende además un compuesto de
ion cloruro.
12. Composición oral, según la reivindicación 10
ó 11, en la que el compuesto de ion cloruro es cloruro sódico.
13. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, en la que la concentración del compuesto
de ion cloruro varía de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un
2,5% en peso.
14. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que dicho primer compartimento y/o
dicho segundo compartimento comprende además un medio de control de
pH.
15. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 y 10, en la que el pH del primer
compartimento que comprende el compuesto de zinc varía de
aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,0, y el pH del segundo
compartimento que comprende peróxido de hidrógeno varía
aproximadamente de 3,0 a aproximadamente 6,0.
16. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, 9 y 11, en la que el pH del primer
compartimento que comprende el compuesto de zinc varía de
aproximadamente 3,0 a aproximadamente 6,0, y el pH del segundo
compartimento que comprende clorito sódico varía aproximadamente de
7,0 a aproximadamente 8,5.
17. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 16, en la que el vehículo oral es un producto
de cuidado dental, o un producto alimenticio, o una goma de
mascar.
18. Composición oral, según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 16, en la que dicho compuesto de zinc y/o
dicho compuesto o compuestos de oxidación se distribuye en un
vehículo oral que es un producto alimenticio.
19. Composición oral, según la reivindicación 17
ó 18, en la que el producto alimenticio es una pastilla o
dulce.
20. Composición oral, según la reivindicación
17, en la que el producto de cuidado dental se selecciona del grupo
que consiste en dentífrico, solución tópica, pasta tópica, enjuague
bucal líquido, enjuague bucal en polvo, gel para el enjuague bucal,
pastillas para el enjuague bucal e hilo dental.
21. Kit para la prevención o el tratamiento de
la putrefacción bacteriana oral, que comprende la composición oral,
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, contenida en un
material de envase.
22. Utilización de la composición oral, según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la fabricación de
un medicamento destinado a la prevención o el tratamiento del mal
olor de la boca o la gingivitis y la periodontitis.
23. Utilización de la composición oral, según la
reivindicación 21 ó 22, en la que el compuesto en el primer
compartimento y el compuesto en el segundo compartimento se mezclan
antes de su uso.
24. Utilización de la composición oral, según la
reivindicación 22 ó 23, en la que dicha prevención o tratamiento
inhibe la formación de aniones que contienen azufre en una cavidad
oral y previene una disminución de potencial de oxidación en una
cavidad oral.
25. Utilización de la composición oral, según
cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, en la que dicha
prevención o tratamiento inhiben la putrefacción bacteriana
oral.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73635696A | 1996-10-23 | 1996-10-23 | |
| US736356 | 1996-10-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2281911T3 true ES2281911T3 (es) | 2007-10-01 |
Family
ID=24959565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97913855T Expired - Lifetime ES2281911T3 (es) | 1996-10-23 | 1997-10-23 | Composiciones para controlar los niveles (eh) de oxidacion-reduccion microbiana de la cavidad oral. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6409992B1 (es) |
| EP (1) | EP0957806B1 (es) |
| KR (1) | KR100567673B1 (es) |
| CN (1) | CN1248155B (es) |
| AT (1) | ATE357884T1 (es) |
| AU (1) | AU716958B2 (es) |
| BR (1) | BR9712569A (es) |
| CA (1) | CA2269132C (es) |
| DE (1) | DE69737532T2 (es) |
| DK (1) | DK0957806T3 (es) |
| ES (1) | ES2281911T3 (es) |
| HK (1) | HK1025494A1 (es) |
| ID (1) | ID22161A (es) |
| NZ (1) | NZ335780A (es) |
| PT (1) | PT957806E (es) |
| WO (1) | WO1998017195A1 (es) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ335780A (en) | 1996-10-23 | 2001-01-26 | Univ New York State Res Found | Compositions to control oral microbial oxidation-reduction (Eh) levels and treat gingivitis-periodontitis |
| US6077502A (en) * | 1998-02-27 | 2000-06-20 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite and methods |
| US6350438B1 (en) * | 1998-02-27 | 2002-02-26 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions comprising chlorite and methods |
| US6846478B1 (en) * | 1998-02-27 | 2005-01-25 | The Procter & Gamble Company | Promoting whole body health |
| IT1307262B1 (it) * | 1999-07-20 | 2001-10-30 | Zschimmer & Schwarz Italiana S | Composizioni detergenti o cosmetiche comprendenti alchilsolfati e/oalchil(poli)etossisolfati di zinco quali agenti tensioattivi e |
| US6682721B2 (en) | 2000-03-17 | 2004-01-27 | Lg Household & Healthcare Ltd. | Patches for teeth whitening |
| US7785572B2 (en) | 2000-03-17 | 2010-08-31 | Lg Household And Health Care Ltd. | Method and device for teeth whitening using a dry type adhesive |
| US6689344B2 (en) | 2000-03-17 | 2004-02-10 | Lg Household & Healthcare Ltd. | Patches for teeth whitening |
| US8652446B2 (en) | 2000-03-17 | 2014-02-18 | Lg Household & Healthcare Ltd. | Apparatus and method for whitening teeth |
| MXPA03000043A (es) | 2000-06-30 | 2003-10-15 | Procter & Gamble | Promocion de la salud en todo el cuerpo. |
| US6375933B1 (en) * | 2001-01-03 | 2002-04-23 | Colgate Palmolive Company | Dual component dentifrice for reducing mouth odors |
| JP2002236124A (ja) * | 2001-02-07 | 2002-08-23 | Takasago Internatl Corp | 口臭の判定方法 |
| US6946142B2 (en) * | 2001-06-23 | 2005-09-20 | Lg Household & Healthcare Ltd. | Multi-layer patches for teeth whitening |
| US6696047B2 (en) * | 2001-09-13 | 2004-02-24 | The Procter & Gamble Company | Stable oral care compositions comprising chlorite |
| US20030232023A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-18 | Michael Arnold | Oral hygiene system and method |
| US20040069651A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-15 | Applied Materials, Inc. | Oxide treatment and pressure control for electrodeposition |
| EP1617817B1 (en) * | 2003-04-30 | 2007-09-19 | Zicam, LLC | Oral spray to reduce cold symptoms and duration of same |
| WO2004098571A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Zicam, Llc | Cold remedy composition comprising zinc salts |
| US20070092552A1 (en) * | 2003-04-30 | 2007-04-26 | Tim Clarot | Chewable lozenge cold remedy composition and method for making same |
| US7090882B2 (en) * | 2003-06-12 | 2006-08-15 | Cargill, Incorporated | Antimicrobial salt solutions for food safety applications |
| US7883732B2 (en) * | 2003-06-12 | 2011-02-08 | Cargill, Incorporated | Antimicrobial salt solutions for cheese processing applications |
| US7658959B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-09 | Cargill, Incorporated | Antimicrobial salt solutions for food safety applications |
| US7588696B2 (en) * | 2003-06-12 | 2009-09-15 | Cargill, Incorporated | Antimicrobial water softener salt and solutions |
| US20050170013A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-04 | Douglas Jerry A. | Composition for treating a dermatological inflammatory response and method of preparation thereof |
| MY153101A (en) * | 2005-12-21 | 2014-12-31 | Colgate Palmolive Co | Improved oral compositions comprising zinc citrate and/or tocopherol agents |
| US8486472B2 (en) * | 2006-01-18 | 2013-07-16 | Cargill, Incorporated | Antimicrobial salt solutions for food safety applications |
| US8956161B2 (en) | 2008-11-04 | 2015-02-17 | Duane C Keller | Article and method for controlling oral-originated systemic disease |
| US8905760B2 (en) * | 2008-11-04 | 2014-12-09 | Duane C. Keller | Methods and systems for progressively treating and controlling oral periopathogens causing systemic inflammations |
| US20100233101A1 (en) * | 2009-02-13 | 2010-09-16 | Micropure, Inc. | Composition and method for the oxidative consumption of salivary biomolecules |
| MX347064B (es) | 2009-10-29 | 2017-04-11 | Colgate-Palmolive Company * | Dentrifico que comprende fluoruro estañoso, citrato de zinc y bajos niveles de agua. |
| IT1400707B1 (it) | 2010-06-25 | 2013-06-28 | Farmaceutici Dott Ciccarelli S P A | Uso di composti antibatterici per l'igiene del cavo orale |
| KR20200065109A (ko) | 2010-08-07 | 2020-06-08 | 더 리서치 파운데이션 포 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴욕 | 구강용 조성물 |
| US8591229B2 (en) | 2010-12-16 | 2013-11-26 | Duane C. Keller | Devices and methods for creating a positive pressure environment for treatment of oral biofilms associated with periodontal disease |
| CN103260591B (zh) | 2010-12-21 | 2016-10-26 | 高露洁-棕榄公司 | 金属盐组合物 |
| US20140065078A1 (en) * | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Dr. Fresh, Llc | Oral care composition for promoting and maintaining oral health and method of forming and using same |
| US9403181B2 (en) * | 2013-07-26 | 2016-08-02 | Paul O'Malley | Oral care product formulation |
| US11413240B2 (en) * | 2016-12-29 | 2022-08-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methylene blue solution for the treatment of oral lesions |
| CA3067644A1 (en) * | 2017-07-10 | 2019-01-17 | Gargle Water, Inc. | Pharyngeal or buccal cavity rinse and process of use thereof |
| MX2020002119A (es) | 2017-08-25 | 2020-09-18 | AZ Solutions LLC | Sistema y método para el tratamiento y la irrigación de heridas. |
| US11918549B2 (en) * | 2017-08-25 | 2024-03-05 | AZ Solutions LLC | System and method for wound treatment and irrigation |
| US10960129B2 (en) * | 2017-08-25 | 2021-03-30 | AZ Solutions LLC | System and method for patient skin treatment and irrigation |
| WO2019210041A1 (en) * | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Allergan, Inc. | Sodium chlorite compositions with enhanced anti-microbial efficacy and reduced toxicity |
| CA3103914A1 (en) * | 2018-06-25 | 2020-01-02 | Triumph Pharmaceuticals Inc. | Methods of inhibiting microbial infections using zinc-containing compositions |
| JP2022526683A (ja) * | 2019-04-10 | 2022-05-25 | ブラック チューリップ マネージメント、インコーポレイテッド | 虫歯、歯周炎、及び口臭のもとになる病原菌を低減するための洗口用組成物 |
| CA3136627C (en) * | 2019-04-10 | 2024-01-02 | Black Tulip Management, Inc. | Oral rinse compositions for reducing pathogens underlying and for treating periodontal disease and oral malodor in the canine |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4022880A (en) | 1973-09-26 | 1977-05-10 | Lever Brothers Company | Anticalculus composition |
| US4209754A (en) | 1977-09-12 | 1980-06-24 | Nippon Electric Co., Ltd. | Ceramic capacitors |
| US4339432A (en) | 1979-06-20 | 1982-07-13 | Lever Brothers Company | Oral mouthwash containing zinc and glycine |
| US4226851A (en) | 1979-07-11 | 1980-10-07 | Sompayrac Hewitt A | Stable dental composition containing hydrogen peroxide |
| US4289755A (en) | 1980-11-03 | 1981-09-15 | Richardson-Vicks Inc. | Stable mouthwash compositions containing zinc and fluoride compounds |
| US4687663B1 (en) * | 1983-03-01 | 1997-10-07 | Chesebrough Ponds Usa Co | Dental preparation article and method for storage and delivery thereof |
| US4776500A (en) * | 1983-06-07 | 1988-10-11 | Ford Christopher W | Therapeutic dentifrice dispenser |
| US4971782A (en) * | 1983-09-14 | 1990-11-20 | Peroxydent Group | Periodontal composition and method |
| US5100652A (en) | 1984-03-21 | 1992-03-31 | Alcide Corporation | Disinfecting oral hygiene compositions and process for using the same |
| US4575457A (en) * | 1984-05-24 | 1986-03-11 | American Home Products Corporation | Periodontal toothpaste with wound-healing properties |
| US4696811A (en) | 1984-07-30 | 1987-09-29 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention and treatment of oral disease |
| US4837009A (en) | 1986-03-31 | 1989-06-06 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention of plaque formation and plaque dependent diseases |
| US4689215A (en) | 1984-07-30 | 1987-08-25 | Ratcliff Perry A | Method and composition for prevention and treatment of oral disease |
| US4689214A (en) | 1985-04-16 | 1987-08-25 | Colgate-Palmolive Company | Composition to counter breath odor |
| US5540913A (en) * | 1987-03-17 | 1996-07-30 | Turner; Robert E. | Formulations and uses thereof in the prevention and treatment of oral lesions |
| US5306509A (en) * | 1987-03-17 | 1994-04-26 | Turner Robert E | Prevention and treatment of oral lesions |
| GB8706872D0 (en) | 1987-03-23 | 1987-04-29 | Nat Res Dev | Prophylactic/therapeutic treatment of bacterial infections |
| US5125837A (en) | 1988-01-06 | 1992-06-30 | Dentsply Management Corp. | Apparatus and method for therapeutic lavage and scaling of teeth |
| US5000941A (en) * | 1989-05-16 | 1991-03-19 | Milton P. Chernack | Dentifrice containing microencapsulated oxygen |
| US5076960A (en) * | 1989-10-23 | 1991-12-31 | The Drackett Company | Deodorizing and cleaning compositions and method |
| US5174990A (en) * | 1990-02-07 | 1992-12-29 | 7-L Corporation | Mouthrinse and method of preparation |
| US5104644A (en) | 1990-02-07 | 1992-04-14 | 7-L Corporation | Mouthrinse composition |
| US5320829A (en) * | 1991-12-10 | 1994-06-14 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for inhibiting plaque formation |
| US5405836A (en) * | 1993-03-02 | 1995-04-11 | Nabisco, Inc. | Pet foods with water-soluble zinc compound coating for controlling malodorous breath |
| US5372803A (en) * | 1993-09-02 | 1994-12-13 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Dental compositions with zinc and bicarbonate salts |
| US5372802A (en) * | 1993-09-02 | 1994-12-13 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Stabilized peroxide gels containing fluoride |
| US5392947A (en) * | 1993-10-29 | 1995-02-28 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Dental mouthwash product |
| WO1995027472A1 (en) * | 1994-04-07 | 1995-10-19 | Richter Jon L | Oral rinse and method of treating halitosis |
| GB2290233B (en) | 1994-05-21 | 1998-06-17 | Medical Express | Tooth-whitening compositions containing both chlorite and chlorate salts |
| GB2289841B (en) | 1994-05-23 | 1998-04-15 | Janina International | Oral care products |
| US5632972A (en) * | 1994-06-30 | 1997-05-27 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Method for treating gingival and periodontal tissues |
| RO120038B1 (ro) * | 1995-02-28 | 2005-08-30 | U.S. Meds- Bulgaria Ltd. | Compoziţie pentru igiena, profilaxia şi tratamentul afecţiunilor cavităţii bucale |
| US5766574A (en) * | 1995-12-08 | 1998-06-16 | Colgate Palmolive Company | Dual component tooth whitening dentifrice |
| US5753217A (en) | 1996-08-14 | 1998-05-19 | William C. Christopfel | Method of reducing oral malodor |
| NZ335780A (en) * | 1996-10-23 | 2001-01-26 | Univ New York State Res Found | Compositions to control oral microbial oxidation-reduction (Eh) levels and treat gingivitis-periodontitis |
| US5814303A (en) * | 1997-09-17 | 1998-09-29 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conocpo, Inc. | Dental product |
| US6375933B1 (en) | 2001-01-03 | 2002-04-23 | Colgate Palmolive Company | Dual component dentifrice for reducing mouth odors |
-
1997
- 1997-10-22 NZ NZ335780A patent/NZ335780A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 US US09/077,249 patent/US6409992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-23 ES ES97913855T patent/ES2281911T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-23 BR BR9712569-5A patent/BR9712569A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-23 PT PT97913855T patent/PT957806E/pt unknown
- 1997-10-23 DE DE69737532T patent/DE69737532T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-23 WO PCT/US1997/019598 patent/WO1998017195A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-23 AU AU50939/98A patent/AU716958B2/en not_active Expired
- 1997-10-23 CN CN971806934A patent/CN1248155B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-23 ID IDW990367A patent/ID22161A/id unknown
- 1997-10-23 KR KR1019997003595A patent/KR100567673B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 CA CA002269132A patent/CA2269132C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-23 AT AT97913855T patent/ATE357884T1/de active
- 1997-10-23 DK DK97913855T patent/DK0957806T3/da active
- 1997-10-23 EP EP97913855A patent/EP0957806B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-17 US US09/506,662 patent/US6423300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-20 HK HK00103013A patent/HK1025494A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-24 US US10/179,312 patent/US6929790B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0957806A1 (en) | 1999-11-24 |
| WO1998017195A1 (en) | 1998-04-30 |
| HK1025494A1 (en) | 2000-11-17 |
| US6409992B1 (en) | 2002-06-25 |
| KR20000052783A (ko) | 2000-08-25 |
| AU716958B2 (en) | 2000-03-09 |
| DE69737532T2 (de) | 2008-04-10 |
| US6929790B2 (en) | 2005-08-16 |
| ATE357884T1 (de) | 2007-04-15 |
| BR9712569A (pt) | 1999-12-21 |
| AU5093998A (en) | 1998-05-15 |
| CN1248155B (zh) | 2010-04-21 |
| JP5041617B2 (ja) | 2012-10-03 |
| EP0957806B1 (en) | 2007-03-28 |
| DK0957806T3 (da) | 2007-07-30 |
| CN1248155A (zh) | 2000-03-22 |
| US20020182267A1 (en) | 2002-12-05 |
| ID22161A (id) | 1999-09-09 |
| NZ335780A (en) | 2001-01-26 |
| JP2001503402A (ja) | 2001-03-13 |
| CA2269132A1 (en) | 1998-04-30 |
| DE69737532D1 (de) | 2007-05-10 |
| KR100567673B1 (ko) | 2006-04-05 |
| US6423300B1 (en) | 2002-07-23 |
| PT957806E (pt) | 2007-05-31 |
| EP0957806A4 (en) | 2003-06-11 |
| CA2269132C (en) | 2007-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2281911T3 (es) | Composiciones para controlar los niveles (eh) de oxidacion-reduccion microbiana de la cavidad oral. | |
| KR101234172B1 (ko) | 구강 치료 및 예방 조성물 | |
| US6436370B1 (en) | Dental anti-hypersensitivity composition and method | |
| KR101308920B1 (ko) | 치아의 탈광화를 감소시키기 위한 조성물 및 방법 | |
| ES2632363T3 (es) | Composición farmacéutica antiséptica para la higiene bucal y el tratamiento de enfermedades bucales de origen microbiano | |
| AU2020299514B2 (en) | Oral care compositions and methods | |
| ES2431957T3 (es) | Dentífrico antibacteriano que muestra propiedades antiplaca y refrescantes del aliento | |
| JPH08502970A (ja) | 抗菌性口腔洗浄液 | |
| US4863722A (en) | Dentifrice compositions | |
| JPH04182419A (ja) | 口腔用組成物 | |
| US20240050334A1 (en) | Oral Care Compositions and Methods | |
| JP5041617B6 (ja) | 口内微生物による酸化―還元（Ｅｈ）レベルを制御するための組成物 | |
| RU2792275C2 (ru) | Препараты для ухода за полостью рта, содержащие хлоргексидин и аргинин или их соли | |
| MXPA99003759A (es) | Composiciones para controlar los niveles de oxidacion-reduccion (eh) microbianos orales | |
| Hefti | Drugs for the Control of supragingival Plaque | |
| Mukherjee | Chemical Plaque Control | |
| Gupta et al. | Global Journal of Medicine and Public Health |