ES2278896T3 - Procedimiento de terapia de sustitucion hormonal y su forma de administracion. - Google Patents
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Abstract
Uso de un estrógeno (E) en combinación con un gestágeno (G) para la fabricación de una forma de administración para la terapia de sustitución hormonal que comprende unidades de dosificación diaria para la administración oral, en el que las dosificaciones diarias del estrógeno (E) son de 0, 5 a 6 mg de estradiol (E2), de 0, 5 a 6 mg de valerato de estradiol (VE), de 0, 5 a 6 mg de estriol, de 0, 25 a 3 mg de estrógenos conjugados, de 0, 01 a 0, 005 etinilestradiol (EE), de 0, 05 a 0, 8 mg de sulfamatos de estrógeno (ES), o de 0, 025 a 0, 05 mg de mestranol, y las dosificaciones diarias del gestágeno (G) son de 0, 5 a 3 mg de acetato de clormadinona (ACM), de 1 a 3 mg de acetato de ciproterona (ACP), de 0, 05 a 0, 2 mg desogestrel (DSG), de 1 a 3 mg de dienogest (DNG), de 0, 035 a 0, 1 mg de gestodeno (GSD), de 0, 025 a 0, 5 mg de levonorgestrel (LNG), de 0, 25 a 3, 0 mg de linestrenol (LYN), de 10 a 200 mg de acetato de medroxiprogesterona (AMP), de 0, 175 a 1, 5 mg de noretisterona (NET), de 0, 1 a 0, 3 mg de norgestimato (NGM), de 0, 015 a 0, 75 mg de norgestrel (NG), de 0, 25 a 3 mg de acetato de noretisterona (ANET), de 100 a 300 mg de enantato de noretisterona (ENET), o de 1, 5 a 4 mg de drospirenona (DRSP), en cuya terapia de sustitución hormonal (a) durante la perimenopausia, se hace uso de un régimen secuencial con un periodo sin ingestión según el diagrama de ingestión {E[1-a]G[b-c]P[d-e]}, en el que [1-a] significa una fase de ingestión con unidades de dosificación diaria de estrógeno, [b-c] significa una fase de ingestión con unidades de dosificación diaria de gestágeno, y [d-e] significa una pausa de ingestión en la que o bien no se administran unidades diarias o bien se administran placebos (P) o unidades diarias con un contenido de estrógeno y gestágeno mucho menor que durante la(s) fase(s) de ingestión, y a, b, c, d y e son números enteros, en el que a y c son aproximadamente iguales a 21, b es igual a o mayor que 1 y como máximo 1 mayor que a e igual a o menorque c, d es el máximo aumentado en 1 de a y c, y e es igual a o mayor que d; (b) durante la fase de transición, que se extiende desde antes del final de la perimenopausia hasta la posmenopausia, las fases de ingestión se extienden sucesivamente; y (c) durante la posmenopausia tiene lugar una ingestión continua según el diagrama de ingestión {E[1-a]G[1-a]}, en el que [1-a] significa una fase de ingestión con unidades diarias de estrógeno, y [1-a] significa una fase de ingestión con unidades de dosificación diaria de gestágeno, y a es un número entero al azar igual a o mayor que 1,
Description
Procedimiento de terapia de sustitución hormonal
y su forma de administración.
La invención se refiere a un procedimiento de
terapia de sustitución hormonal, en el que al menos en la
posmenopausia establecida tiene lugar la administración, diariamente
de manera permanente y continua, de una unidad diaria de al menos
un componente hormonal, concretamente con al menos un estrógeno (E)
y/o al menos un gestágeno (G), así como una forma de administración
para llevar a cabo el mismo, con una pluralidad de unidades de
envasado, de las cuales al menos una tiene al menos un conjunto de
unidades diarias de hormonas que van a administrarse de manera
continua al menos en la posmenopausia establecida, en cada caso
teniendo un contenido de al menos un componente hormonal,
concretamente al menos un estrógeno (E) y/o al menos un gestágeno
(G).
En las terapias de sustitución hormonal
conocidas hasta la fecha para la ingestión por mujeres, ha tenido
lugar de manera secuencial, continuamente secuencial o continua de
un estrógeno solo, un gestágeno solo o una combinación de un
estrógeno y un gestágeno. Pueden usarse las siguientes notaciones
para una descripción más precisa de los regímenes conocidos.
Una "E" designa un estrógeno al azar en una
dosis predeterminada o preseleccionada, de modo que la letra
"E" es un campo destinado a información tal como "2 mg de
E2" o "1 mg de EE2", y opcionalmente para hacer que esta
información sea más fácil de entender, se pone entre paréntesis. Una
"G" designa un gestágeno al azar en una dosis predeterminada o
preseleccionada, de modo que la letra "G" es un campo destinado
a información tal como "1 mg de ACP" o "0,1 mg de LNG", y
tal información pueden ponerse opcionalmente entre paréntesis.
Si va a tomarse o ingerirse un estrógeno en
n-m+1 días sucesivos, se designa
"E[m-n] o G [m-n]". Por
ejemplo, "E[1-21]" significa la
ingestión de un estrógeno no especificado adicionalmente en el
presente documento con una dosis predeterminada durante 21 días
sucesivos y "(1 mg de ACP)[21-28]" significa la
ingestión diariamente de 1 mg de acetato de ciproterona (ACP)
durante 8 días sucesivos.
Un periodo sin ingestión de
n-m+1 días sucesivos se designa como
"P[m-n]" y esto también se aplica para
la ingestión de un placebo. Si se toman simultáneamente un estrógeno
y un gestágeno, esto se designa con periodos solapantes. Por tanto,
la expresión
"E[1-21]G[12-21]"
significa que en 11 días sucesivos se toman un estrógeno solo y en
los 10 días siguientes un estrógeno y un gestágeno simultáneamente.
Se acuerda finalmente que el primer día de una terapia de
sustitución hormonal se designa siempre como "1".
La notación facilitada anteriormente describe
claramente un régimen. Sin embargo, existen diferentes sistemas de
notación para un régimen dado. Por tanto, la ingestión de un
estrógeno durante un periodo de 28 días sucesivos puede designarse
tanto como E[1-28] como
E[1-14]E[15-28].
En la notación anterior, los regímenes
desarrollados hasta la fecha pueden describirse tal como sigue:
Una monoterapia secuencial con estrógenos puede
describirse en la notación completa como
E[1-21]P[22-28]E[29-49]P[50-56]E[57-77]P[78-84]
y en la notación abreviada como
{E[1-21]P[22-28]}.
Una monoterapia continua con estrógenos puede
describirse en la notación completa como
E[1-28]E[29-56]E[57-84]
y en la notación abreviada como
{E[1-28]}.
La monoterapia continua con gestágenos conocida
puede describirse en la notación completa como
G[1-28]G[29-56]G[57-84]
y en la notación abreviada como
{G[1-28]}.
La terapia de combinación secuencial conocida
puede facilitarse en la notación completa como
E[1-21]G[12-21]P[22-28]E[29-49]G[40-49]P[50-56]
y en la notación abreviada como
{E[1-21]G[12-21]P[22-28]}.
Las terapias de combinación secuenciales
continuas, en las que la dosis diaria de E' es inferior a la dosis
diaria de E, pueden describirse en la notación completa como
E[1-21]G[12-21]E[22-28]E[29-49]G[40-49]E[50-56]
y en la notación abreviada como
{E[1-21]G[12-21]E[22-28]}
o
E[1-21]G[12-21]E'[22-28]E[29-49]G[40-49]E'[50-56]
y en la notación abreviada como
{E[1-21]G[12-21]E'[22-28]}.
Finalmente, una terapia de combinación continua
puede describirse en la notación completa como
E[1-28]G[1-28]E[29-56]E[57-84]G[57-84]
y en la notación abreviada como
{E[1-28]G[1-28]}.
Debe tenerse en cuenta que en la terminología de
esta patente, una pausa de ingestión no sólo se produce si no se
administran unidades diarias de hormonas o placebo, sino también si
las unidades diarias de hormonas se proporcionan con una dosis de
estrógeno y/o gestágeno mucho menor que en las fases de
ingestión.
A continuación en el presente documento y en
toda la patente se usan las siguientes reglas de abreviación. Una
secuencia recurrente de fases de ingestión o de fases de ingestión y
pausas de ingestión se denomina un periodo de ingestión y sus
elementos posteriores se denominan ciclos de ingestión. Los periodos
de ingestión pueden representarse por llaves entre las que aparece
el primer ciclo de ingestión. Por tanto, por ejemplo, el régimen
E[1-21]P[22-28]E[29-49]P[50-56]E[57-77]P[78-84],
que consiste sólo en un periodo de ingestión, también puede
designarse como
{E[1-21]P[22-28]}.
Por tanto, la expresión
{E[1-28]P[22-28]}
significa una secuencia aleatoriamente larga de 28 intervalos de
tiempo y en los primeros 21 días se toma un estrógeno y esto va
seguido por una pausa de ingestión de siete días. Un número fijo de
elementos/ciclos de ingestión r posteriores se designa en que r
precede a la expresión. Por tanto, la expresión
2{E[1-21] es una abreviación de la expresión
E[1-21]E[22-42].
Un régimen que consiste en varios periodos de
ingestión se somete a una notación en la que los periodos de
ingestión se escriben en sucesión. La expresión
2{E[1-21]P[22-28]}
1{E1-42]P[43-49]} es,
en consecuencia, una abreviación del régimen
E[1-21]P[22-28]E[29-49]P[50-56]E[57-98]P[99-105].
El documento US 5.980.940 describe una
preparación de combinación farmacéutica con dos componentes
hormonales (1CH+2CH) que se fabrican físicamente separados en una
unidad de envasado y que se destinan para la administración oral
secuencial en el tiempo. El primer componente hormonal (1CH)
comprende de 23 a 24 unidades diarias, el segundo componente
hormonal (2CH) comprende 4, 3 ó 2 unidades diarias y entre estos dos
componentes hormonales están presentes 2 ó 1 unidades diarias sin
principio activo o están indicados 2 ó 1 días de placebo (P) y el
total de unidades diarias de hormonas es igual al número total de
días del ciclo deseado que es de 28 días.
Martindale (1993) The Extra Pharmacopeia,
Pharmaceutical Press, Londres, páginas 1164-1170
describe el uso de un estrógeno y un progestágeno para la terapia
de sustitución en mujeres posmenopáusicas. No se describen unidades
de envasado específicas.
Los regímenes de ingestión conocidos hasta la
fecha han demostrado ser satisfactorios, al menos en parte, pero
frecuentemente se produce hemorragia irregular en la perimenopausia,
volviéndose claramente más variable la duración de los ciclos
menstruales de una mujer. Por un lado, puede disminuir hasta menos
de 20 días, pero por otro lado puede aumentar hasta más de 40 días.
Además, puede incrementarse el número de hemorragias
intermenstruales y puede aumentar la intensidad de la hemorragia.
Durante este periodo, surgen los primeros síntomas menopáusicos.
El problema de la invención es mejorar la forma
de administración mencionada anteriormente de tal manera que, en
particular en la perimenopausia, puede obtenerse una estabilización
de la menstruación, acompañada por una reducción simultánea de los
síntomas menopáusicos.
En un desarrollo adicional de la forma de
administración mencionada anteriormente, este problema se soluciona
según la invención porque en al menos un periodo de ingestión que
precede a la administración permanente de unidades diarias de
hormonas, se prevé una pausa de ingestión (P), en la que o bien no
se proporcionan unidades diarias o bien se proporcionan placebos o
unidades diarias con un contenido de estrógeno y/o gestágeno mucho
menor que durante la administración permanente de las unidades
diarias de hormonas en la posmenopausia establecida y durante
la(s) fase(s) de ingestión del periodo de ingestión
mencionado anteriormente.
La administración permanente de unidades diarias
de hormonas puede estar precedida por al menos dos periodos de
ingestión cuando las fases de ingestión se extienden sucesivamente
entre periodos de ingestión individuales.
También puede preverse que la administración
permanente de unidades diarias de hormonas esté precedida por tres
periodos de ingestión, en los que las fases de ingestión se
extienden sucesivamente entre periodos de ingestión
individuales.
También es posible que los periodos de ingestión
que preceden cada administración permanente de unidades diarias de
hormonas comprendan un máximo de dos ciclos de ingestión con, en
cada caso, una fase de ingestión y en cada caso una pausa de
ingestión.
Además, puede preverse que esencialmente a
partir del inicio de la perimenopausia en una pluralidad de
secuencias sustancialmente de tiempo ilimitado, opcionalmente de
varios años de periodos de ingestión sucesivos, siguientes, en cada
caso de al menos un ciclo de ingestión con una fase de ingestión de
varios días, de duración constante dentro del periodo de ingestión
particular y una pausa de ingestión de varios días, en la(s)
fase(s) de ingestión particular(es) al día, tiene
lugar la administración de una unidad diaria con al menos un
componente hormonal, concretamente al menos un estrógeno y/o al
menos un gestágeno, y en la(s) pausa(s) de ingestión
tiene lugar o bien la administración de placebos sin componentes
hormonales o bien de unidades diarias con un contenido hormonal
mucho menor que durante la(s) fase(s) de ingestión, o
la pausa de ingestión sigue siendo completamente sin administración
y la duración de la(s)
fase(s) de ingestión dura al menos 20 días, preferiblemente al menos 21 días y en la perimenopausia sólo se produce un periodo de ingestión; que desde un momento antes del (probable) final de la perimenopausia y extendiéndose hasta la posmenopausia, las fases de ingestión se extienden sucesivamente en una fase de transición; que la administración permanente de unidades diarias de hormonas comienza con el avance de la posmenopausia; y que sólo hay un periodo de ingestión en la posmenopausia establecida.
fase(s) de ingestión dura al menos 20 días, preferiblemente al menos 21 días y en la perimenopausia sólo se produce un periodo de ingestión; que desde un momento antes del (probable) final de la perimenopausia y extendiéndose hasta la posmenopausia, las fases de ingestión se extienden sucesivamente en una fase de transición; que la administración permanente de unidades diarias de hormonas comienza con el avance de la posmenopausia; y que sólo hay un periodo de ingestión en la posmenopausia establecida.
Se prevé que la terapia de sustitución hormonal
durante la perimenopausia tiene lugar según el diagrama de
ingestión
{E[1-a]G[b-c]P[d-e]},
en el que [1-a] representa una fase de ingestión con
unidades diarias de hormonas que tienen un contenido predeterminable
de al menos un estrógeno (E), [b-c] una fase de
ingestión con unidades diarias de hormonas con un contenido
predeterminable de al menos un gestágeno (G) y [d-e]
una pausa de ingestión, en la que tiene lugar la administración o
bien de ninguna unidad diaria o bien de placebo (P) o unidades
diarias con un contenido hormonal mucho menor que durante
la(s) fase(s) de ingestión y a, b, c, d y e son
números enteros, en los que a y c son aproximadamente iguales a 21,
pero no es necesario que completamente iguales, b es igual a o
mayor que 1 y como máximo es 1 mayor que a e igual a o menor que c,
d es el máximo de a y c aumentado en 1 y e es igual a o mayor que
d.
Se prevé finalmente que la administración de
hormonas durante la posmenopausia tiene lugar según el diagrama
{E[1-a]G[1-a]},
en el que [1-a] significa una fase de ingestión con
unidades diarias de hormonas que tienen un contenido
predeterminable de al menos un estrógeno (E) y [1-a]
significa una fase de ingestión con unidades diarias de hormonas
que tienen un contenido predeterminable de al menos un gestágeno (G)
y a es un número entero al azar igual a o mayor que 1.
La forma de administración según la invención se
caracteriza porque al menos una de las unidades de envasado tiene
al menos un conjunto de unidades diarias que van a administrarse en
un periodo de ingestión, precediendo a la administración permanente
de hormonas, con al menos una fase de ingestión y al menos una pausa
de ingestión, que forman un ciclo de ingestión y que comprende
varias unidades diarias de hormonas correspondientes a la duración
de la(s) fase(s) de ingestión y opcionalmente varios
placebos o unidades diarias, correspondientes a la duración de
la(s) pausa(s) de ingestión con un contenido hormonal
mucho menor que en las unidades diarias de hormonas que van a
administrarse en la(s) fase(s) de ingestión.
Se prevé que existan al menos tres unidades de
envasado, de las cuales una primera tiene al menos un conjunto de
unidades diarias de hormonas que van a administrarse de manera
continua al menos en la posmenopausia establecida y una segunda al
menos dos conjuntos de unidades diarias que van a administrarse en
el (los) periodo(s) de ingestión que preceden a la
administración permanente de hormonas, aumentando sucesivamente la
duración de las fases de ingestión en los periodos de ingestión
mencionados anteriormente entre los periodos de ingestión
individuales.
También puede preverse que la segunda de las
unidades de envasado tenga al menos tres conjuntos de unidades
diarias correspondientes a los periodos de ingestión que preceden a
la administración continua de hormonas.
También puede preverse que cada conjunto de
unidades diarias, correspondientes a los periodos de ingestión que
preceden la administración continua de hormonas, comprenda un máximo
de dos unidades diarias correspondientes a ciclos de ingestión.
También puede haber una forma de administración,
que se caracteriza por una pluralidad de unidades de envasado que
tienen al menos un conjunto de unidades diarias que van a
administrarse durante la perimenopausia, al menos un conjunto de
unidades diarias que van a administrarse durante la fase de
transición y al menos un conjunto de unidades diarias que van a
administrarse durante la posmenopausia.
Finalmente, puede preverse que la administración
de hormonas durante la posmenopausia tenga lugar según el diagrama
{E[1-a]G[1-a]},
en el que [1-a] significa una fase de ingestión con
unidades diarias de hormonas que tienen un contenido
predeterminable de al menos un estrógeno (E) y [1-a]
significa una fase de ingestión con unidades diarias de hormonas
que tienen un contenido predeterminable de al menos un gestágeno (G)
y a es un número entero al azar igual a o mayor que 1.
Se señala que la perimenopausia puede durar
hasta cinco años y en particular puede cubrir el periodo de edad
entre los 45 y los 50. El inicio de la fase de transición es
aproximadamente dos años antes del final de la perimenopausia y se
extiende aproximadamente de 1 a 2 años en la posmenopausia. En el
caso de aplicación específico del procedimiento según la invención,
la mujer y el médico que la trata decidirán cuándo va a usarse el
periodo de ingestión según la invención. Esto depende
frecuentemente de la estabilidad del ciclo menstrual individual y
los deseos de la mujer referentes a la frecuencia de la hemorragia.
En la presente patente, el término "fase de transición" define
el intervalo de tiempo durante el cual la perimenopausia llega a su
fin y comienza la posmenopausia.
La invención se basa en el sorprendente hallazgo
de que es posible evitar las desventajas descritas anteriormente de
los regímenes conocidos, porque durante la perimenopausia se hace
uso de un régimen secuencial con un periodo sin ingestión, antes
del (probable) final de la perimenopausia y que se extiende en la
posmenopausia (fase de transición), en el que las fases de
ingestión se extienden sucesivamente y en el que tiene lugar una
ingestión continua durante la posmenopausia.
Durante la fase de transición, las fases de
ingestión se extienden sucesivamente, de modo que existe una
disminución en el número de hemorragias de retirada por intervalo
de tiempo. Los ciclos se extienden en el caso de una duración
predecible del ciclo y tasas de hemorragias de retirada más cortas.
Se reducen adicionalmente los síntomas menopáusicos. Durante la
posmenopausia, tiene lugar una ingestión continua con el fin de
producir la amenorrea natural acompañada por una reducción de la
hemorragia intermenstrual, una reducción simultánea de los síntomas
menopáusicos y opcionalmente una prevención de la osteoporosis.
Los síntomas menopáusicos están producidos por
la formación reducida de estrógenos naturales. La reducción se
inicia antes de la perimenopausia, es mayor durante la
perimenopausia y en la posmenopausia y desaparece durante la
posmenopausia. Según la invención, durante la fase de transición, no
sólo se aumentan los intervalos de tiempo de ingestión, sino que
también se modifican las dosificaciones de estrógenos y gestágenos.
La duración de los periodos de ingestión no está fijada a
priori. El periodo de ingestión previsto para la perimenopausia
debe terminar antes del momento en el que se produciría la
menopausia si no se usara la terapia de sustitución hormonal. El
periodo de ingestión previsto para la posmenopausia debe comenzar
después del momento en el que se produciría la menopausia si no se
usara la terapia de sustitución hormonal. Los periodos de ingestión
para la fase de transición se producen entre éstos.
En principio, la composición también puede
usarse en mujeres que comienzan la terapia de sustitución hormonal
durante la posmenopausia. Como no es necesaria la estabilización del
ciclo menstrual, debe iniciarse inmediatamente un diagrama de
ingestión en la forma proporcionada realmente para la fase de
transición.
Los estrógenos con sus dosificaciones diarias
para la administración oral (eligiendo dosificaciones equivalentes
para otras formas de administración, tales como por ejemplo,
emplastos o pomadas) en el caso de unidades diarias de hormonas
destinadas para la administración durante fases de ingestión, son de
0,5 a 6 mg de estradiol (E2), de 0,5 a 6 mg de valerato de
estradiol (VE), de 0,5 a 6 mg de estriol, de 0,25 a 3 mg de
estrógenos conjugados, de 0,01 a 0,005 mg de etinilestradiol (EE),
de 0,05 a 0,8 mg de sulfamatos de estrógeno o de 0,025 a 0,05 mg de
mestranol.
Los gestágenos con sus dosificaciones diarias
para la administración oral (aquí han de elegirse de nuevo
dosificaciones equivalentes para otras formas de administración,
tales como por ejemplo, emplastos o pomadas) son de 0,5 a 3 mg de
acetato de clormadinona (ACM), de 1 a 3 mg de acetato de ciproterona
(ACP), de 0,05 a 0,2 mg desogestrel (DSG), de 1 a 3 mg de dienogest
(DN6), de 0,035 a 0,1 mg de gestodeno (GSD), de 0,025 a 0,5. mg de
levonorgestrel (LNG), de 0,25 a 3,0 mg de linestrenol (LYN), de 10
a 200 mg de acetato de medroxiprogesterona (AMP), de 0,175 a 1,5
mg de noretisterona (NET), de 0,1 a 0,3 mg de norgestimato (NGM), de
0,015 a 0,75 mg de norgestrel (NG), de 0,25 a 3 mg de acetato de
noretisterona (ANET), de 100 a 300 mg de enantato de noretisterona
(ENET) o de 1,5 a 4 mg de drospirenona (DRSP).
Combinaciones adecuadas de un estrógeno y un
gestágeno, en el caso de administración oral y de nuevo aquí deben
usarse dosificaciones equivalentes si se emplean otras formas de
administración, tales como por ejemplo, emplastos o pomadas, son 1
mg de acetato de ciproterona (ACP) y 2 mg de valerato de estradiol
(VE), o 0,25 mg de levonorgestrel (LNG) y 1 mg de valerato de
estradiol (VE), o 0,05 mg de gestodeno (GSD) y 1 mg de estradiol
(E2), o 0,05 mg de gestodeno (GSD) y 2 mg de estradiol (E2), o 2 mg
de drospirenona (DRSP) y 1 mg de estradiol (E2), o 3 mg de
drospirenona (DRSP) y 2 mg de estradiol (E2), por dar sólo unos
pocos ejemplos.
La administración de las unidades de
dosificación tiene lugar de tal manera que las unidades de
dosificación de un único ciclo de ingestión se reúnen en un paquete.
Si la aplicación va a tener lugar, por ejemplo, con comprimidos,
los comprimidos para un único ciclo de ingestión podrían
administrarse en un envase tipo blister. El paquete o paquetes
requeridos para un periodo de ingestión se ofrecen en un envase. Los
envases para los diferentes periodos de ingestión se marcan
claramente como tal. Como el número de ciclos de ingestión para
periodos de ingestión prolongados, particularmente el periodo final,
son demasiado largos para un envase, el número de paquetes
contenidos se basará en circunstancias no predeterminadas por el
procedimiento.
Pueden deducirse características y ventajas
adicionales de la invención a partir de la siguiente descripción de
ejemplos.
Durante la perimenopausia, tiene lugar la
ingestión según el diagrama
{E[1-21]P[22-28]},
durante la fase de transición según el diagrama
{E[1-42]P[43-49]}
y durante la posmenopausia existe una administración continua de
unidades diarias de hormonas con una dosificación de estrógenos
adecuada para la terapia de sustitución hormonal. Por tanto, esta
última representa una ingestión diaria continua de un estrógeno
solo.
Durante la perimenopausia, tiene lugar la
ingestión según el diagrama de ingestión
{G[1-24]P[25-28]}
y durante la fase de transición según el diagrama
{G[1-30]P[31-36]}{G'[1-60]P[61-66]}
en la que, también a continuación en el presente documento, el
apóstrofe significa dosificaciones diferentes. Se administra
continuamente un gestágeno durante la posmenopausia.
Durante la perimenopausia, tiene lugar la
ingestión según el diagrama
{E[1-21]G[4-28]P[29-32]}
y durante la fase de transición según el diagrama
(E[1-49]G[3-49]P[50-56]}{E'[1-77]G'[2-77]P[78-83]}{E''[1-105]P[106-110]}.
Durante la posmenopausia, se administran diariamente en combinación
un estrógeno y un gestágeno.
En el caso de mujeres que inician la terapia de
sustitución hormonal durante la posmenopausia y en las que, en
consecuencia, no fue necesaria una estabilización del ciclo
menstrual, hay un comienzo con el periodo de ingestión
{E[1-42]G[1-42]P[1-42],
seguido por
{E[1-42]G[1-42],
que representa una ingestión continua de hormonas.
En una terapia de sustitución hormonal
correspondiente al ejemplo 4 que se inicia con el periodo de
ingestión
{E[1-30]G[6-30]P[31-36]}
y seguido por un periodo de ingestión de dosificación reducida
{E'[1-60]G'[6-60]P[61-66]}
y después un periodo de ingestión de dosificación reducida
adicional
{E''[1-30]G''[1-30]}, esto
representa una ingestión continua de hormonas.
\vskip1.000000\baselineskip
En una terapia de sustitución hormonal
correspondiente a los ejemplos 4 y 5, el comienzo está constituido
por el periodo de ingestión
{E[1-49]G[3-49]P[50-56]},
que está seguido por un periodo de ingestión de dosificación
reducida
{E'[1-77]G'[2-77]P[78-83]},
y después un periodo de ingestión de dosificación reducida adicional
{E''[1-105]G''[1-105]P[106-110]}
y después el periodo de ingestión
{E''[1-105]G''[1-105]} y el
periodo de ingestión
{E''[1-105]G''[1-105], que
representa una ingestión continua de hormonas.
En los ejemplos 4, 5 y 6, el número de periodos
de ingestión, tal como se prevé para la fase de transición, está
limitado a un máximo de 3 y cada uno comprende uno o como mucho dos
ciclos de ingestión.
\vskip1.000000\baselineskip
(VE = valerato de
estradiol)
- Perimenopausia:
- {(2 mg de VE)[1-21](1 mg de ACP)[1-21]P[22-28]}
- Fase de transición:
- {(2 mg de VE)[1-42](1 mg de ACP)[1-42]P[43-49]}
- Posmenopausia:
- {(2 mg de VE)[1-42](1 mg de ACP)[1-42]}
\vskip1.000000\baselineskip
- Perimenopausia:
- {(2 mg de E2)[1-21](0,05 mg de GSD)[1-21]P[122-28]}
- Fase de transición:
- {(2 mg de E2)[1-42](0,05 mg de GSD)[1-42]P[43-9]} {(2 mg de E2)[1-66](0,05 mg de GSD)[1-66]P[67-73]}
- Posmenopausia:
- {(2 mg de E2)[1-66](0,05 mg de GSD)[1-66]}.
Las unidades de dosificación se administran de
la siguiente manera. Los envases para la perimenopausia contienen 6
envases tipo blister con, en cada caso, 21 comprimidos, los envases
para el primer periodo de ingestión de la fase de transición
contienen 4 envases tipo blister con, en cada caso, 42 comprimidos,
los envases para el segundo periodo de ingestión de la fase de
transición contiene 3 envases tipo blister con, en cada caso, 66
comprimidos y los envases para la posmenopausia contienen 3 envases
tipo blister con, en cada caso, 66 comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
- Perimenopausia:
- {(2 mg de E2)[1-24](3 mg de DRSP)[1-24]P[25-28]}
- Fase de transición:
- {(2 mg de E2)[1-48](3 mg de DRSP)[1048]P[49-52]} {(2 mg de E2)[1-72](3 mg de DRSP) [1-72]P[73-76]}{(2 mg de E2)[1-96](3 mg de DRSP)[1-96]P[97-100]}
- Posmenopausia:
- {(2 mg de E2)[1-96](3 mg de DRSP)[1-96]}
Las características de la invención descritas en
la descripción precedente y en las reivindicaciones pueden ser
esenciales para la puesta en práctica de las diferentes
realizaciones de la invención.
Claims (9)
1. Uso de un estrógeno (E) en combinación con un
gestágeno (G) para la fabricación de una forma de administración
para la terapia de sustitución hormonal que comprende unidades de
dosificación diaria para la administración oral, en el que las
dosificaciones diarias del estrógeno (E) son de 0,5 a 6 mg de
estradiol (E2), de 0,5 a 6 mg de valerato de estradiol (VE), de 0,5
a 6 mg de estriol, de 0,25 a 3 mg de estrógenos conjugados, de 0,01
a 0,005 etinilestradiol (EE), de 0,05 a 0,8 mg de sulfamatos de
estrógeno (ES), o de 0,025 a 0,05 mg de mestranol, y
las dosificaciones diarias del gestágeno (G) son
de 0,5 a 3 mg de acetato de clormadinona (ACM), de 1 a 3 mg de
acetato de ciproterona (ACP), de 0,05 a 0,2 mg desogestrel (DSG), de
1 a 3 mg de dienogest (DNG), de 0,035 a 0,1 mg de gestodeno (GSD),
de 0,025 a 0,5 mg de levonorgestrel (LNG), de 0,25 a 3,0 mg de
linestrenol (LYN), de 10 a 200 mg de acetato de medroxiprogesterona
(AMP), de 0,175 a 1,5 mg de noretisterona (NET), de 0,1 a 0,3 mg
de norgestimato (NGM), de 0,015 a 0,75 mg de norgestrel (NG), de
0,25 a 3 mg de acetato de noretisterona (ANET), de 100 a 300 mg de
enantato de noretisterona (ENET), o de 1,5 a 4 mg de drospirenona
(DRSP), en cuya terapia de sustitución hormonal
- (a)
- durante la perimenopausia, se hace uso de un régimen secuencial con un periodo sin ingestión según el diagrama de ingestión {E[1-a]G[b-c]P[d-e]}, en el que [1-a] significa una fase de ingestión con unidades de dosificación diaria de estrógeno, [b-c] significa una fase de ingestión con unidades de dosificación diaria de gestágeno, y [d-e] significa una pausa de ingestión en la que o bien no se administran unidades diarias o bien se administran placebos (P) o unidades diarias con un contenido de estrógeno y gestágeno mucho menor que durante la(s) fase(s) de ingestión, y a, b, c, d y e son números enteros, en el que a y c son aproximadamente iguales a 21, b es igual a o mayor que 1 y como máximo 1 mayor que a e igual a o menor que c, d es el máximo aumentado en 1 de a y c, y e es igual a o mayor que d;
- (b)
- durante la fase de transición, que se extiende desde antes del final de la perimenopausia hasta la posmenopausia, las fases de ingestión se extienden sucesivamente; y
- (c)
- durante la posmenopausia tiene lugar una ingestión continua según el diagrama de ingestión {E[1-a]G[1-a]}, en el que [1-a] significa una fase de ingestión con unidades diarias de estrógeno, y [1-a] significa una fase de ingestión con unidades de dosificación diaria de gestágeno, y a es un número entero al azar igual a o mayor que 1,
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
estrógeno (E) es valerato de estradiol (VE), y el gestágeno (G) es
acetato de ciproterona (ACP).
3. Uso según la reivindicación 2, en el que
- (a)
- durante la perimenopausia la terapia tiene lugar según el diagrama de ingestión {(2 mg de VE)[1-21](1 mg de ACP)[1-21]P[22-28]};
- (b)
- durante la fase de transición la terapia tiene lugar según el diagrama de ingestión {(2 mg de VE)[1-42](1 mg de ACP)[1-42]P[43-49]}; y
- (c)
- durante la posmenopausia la terapia tiene lugar según el diagrama de ingestión {(2 mg de VE)[1-42](1 mg de ACP)[1-42]}.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el
estrógeno (E) es estradiol (E2), y el gestágeno es gestodeno
(GSD).
5. Uso según la reivindicación 4, en el que
- (a)
- durante la perimenopausia la terapia tiene lugar según el diagrama de ingestión {(2 mg de E2)[1-21](0,05 mg de GSD)[1-21]P[22-28]};
- (b)
- durante la fase de transición la terapia tiene lugar según el diagrama de ingestión {(2 mg de E2)[1-42](0,05 mg de GSD)[1-42]P[43-49]}{(2 mg de E2)[1-66](0,05 mg de GSD)[1-66]P[67-73]}; y
- (c)
- durante la posmenopausia la terapia tiene lugar según el diagrama de ingestión {(2 mg de E2)[1-66](0,05 mg de GSD)[1-66]}.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que el
estrógeno (E) es estradiol (E2), y el gestágeno es drospirenona
(DRSP).
7. Uso según la reivindicación 6, en el que
- (a)
- durante la perimenopausia la terapia tiene lugar según el diagrama de ingestión {(2 mg de E2)[1-24](3 mg de DRSP)[1-24]P[25-28]};
- (b)
- durante la fase de transición la terapia tiene lugar según el diagrama de ingestión {(2 mg de E2)[1-48](3 mg de DRSP)[1-48]P[49-52]}{(2 mg de E2)[1-72](3 mg de DRSP)[1-72]P[73-76]}{(2 mg de E2)[1-96](3 mg de DRSP)[1-96]P[97-100]; y
- (c)
- durante la posmenopausia la terapia tiene lugar según el diagrama de ingestión {(2 mg de E2)[1-96](3 mg de DRSP)[1-96]}.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que la forma de administración se
caracteriza por una pluralidad de unidades de envasado que
tienen al menos un conjunto de unidades de dosificación diaria para
administrarse durante la perimenopausia, al menos un conjunto de
unidades de dosificación diaria para administrarse durante la fase
de transición, y al menos un conjunto de unidades de dosificación
diaria para administrarse durante la posmenopausia.
9. Uso según las reivindicaciones 4 ó 5, en el
que la forma de administración contiene 6 envases tipo blister con
21 comprimidos cada uno para la perimenopausia, 4 envases tipo
blister con 42 comprimidos cada uno para el primer periodo de
ingestión de la fase de transición, 3 envases tipo blister con 66
comprimidos cada uno para el segundo periodo de ingestión de la
fase de transición, y 3 envases tipo blister con 66 comprimidos
cada uno para la posmenopausia.
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