ES2199293T3 - Formulacion farmaceutica combinada, estuche y metodo para la contracepcion hormonal. - Google Patents
Formulacion farmaceutica combinada, estuche y metodo para la contracepcion hormonal.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE UN PREPARADO FARMACEUTICO COMBINADO BIFASICO PARA LA CONTRACEPCION HORMONAL, QUE CONTIENE AL MENOS 30 UNIDADES DE DOSIFICACION DIARIAS. EN SU PRIMERA FASE, ESTE PREPARADO CONTIENE EN COMBINACION COMO SUSTANCIA ACTIVA HORMONAL, UN PREPARADO ESTROGENO Y UNA CANTIDAD MINIMA DE PREPARADO GESTAGENO EN FORMA DE FASE SIMPLE QUE SEA SUFICIENTE PARA EVITAR LA OVULACION, CONTENIENDO EN SU SEGUNDA FASE COMO SUSTANCIA ACTIVA HORMONAL SOLO UN PREPARADO ESTROGENO. LA PRIMERA FASE INCLUYE AL MENOS 25 Y COMO MAXIMO 77 UNIDADES DE DOSIFICACION DISCRETAS DIARIAS O CONTINUAS Y LA SEGUNDA FASE 5, 6 O 7 UNIDADES DE DOSIFICACION DISCRETAS DIARIAS O CONTINUAS, SIENDO EL NUMERO TOTAL DE UNIDADES DIARIAS IGUAL AL NUMERO TOTAL DE DIAS DEL CICLO DESEADO, ESTO ES, COMO MINIMO 30 Y COMO MAXIMO 84 DIAS. DICHO PREPARADO COMBINADO, PRESENTADO POR EJEMPLO EN PAQUETES MENSUALES, QUE SIRVE PARA EL CONTROL DE LA FERTILIDAD FEMENINA, REDUCE HASTA UN MINIMO EL CONTENIDO DE ESTROGENOS EN CADA UNA DE LAS UNIDADES DE DOSIFICACION Y MUESTRA ADEMAS UN MENOR CONTENIDO TOTAL DE HORMONAS POR CADA CICLO DE ADMINISTRACION. ESTE PREPARADO SE CARACTERIZA POR MOSTRAR UNA ELEVADA SEGURIDAD CONTRACEPTUAL Y TENER UNA MENOR INCIDENCIA EN EL DESARROLLO DE FOLICULOS, PERMITIENDO CONTROLAR DE UN MODO SEGURO LOS CICLOS Y EVITANDO QUE SE PRODUZCAN HEMORRAGIAS MENSTRUALES INTERCICLICAS, ASI COMO EFECTOS SECUNDARIOS NO DESEADOS.
Description
Formulación farmacéutica combinada, estuche y
método para la contracepción hormonal.
El presente invento se refiere a una formulación
combinada farmacéutica de dos etapas para la contracepción
hormonal, que contiene por lo menos 30 unidades de dosificación
diarias, que en su primera etapa contiene como sustancia activa
hormonal en combinación una formulación de un agente estrógeno y,
en una dosificación suficiente por lo menos para inhibir la
ovulación, una formulación de un agente gestágeno en una
estructura de una sola etapa, y que en la segunda etapa contiene
como sustancia activa hormonal solamente una formulación de un
agente estrógeno, abarcando la primera etapa por lo menos 25 y
como máximo 77 unidades de dosificación diarias, aplicadas discreta
o continuamente, y abarcando la segunda etapa 5, 6 ó 7 unidades de
dosificación diarias, aplicadas discreta o continuamente, y siendo
el número total de las unidades diarias igual al número total de
los días del deseado ciclo que dura por lo menos 30 días y como
máximo 84 días,
así como a un correspondiente envase, que
contiene esta formulación combinada (estuche contraceptivo), y
a un método contraceptivo, que se sirve de la
precedente formulación para la contracepción.
Los agentes anticonceptivos orales en forma de
formulaciones combinadas se conocen desde 1960 como las denominadas
formulaciones monofásicas. Estas formulaciones constan de 21
unidades de dosificación que contienen sustancias activas y de 7
tabletas o grageas exentas de sustancias activas. La unidad de
dosificación diaria se compone de un agente estrógeno y agente
gestágeno. En las formulaciones monofásicas, la dosis a administrar
diariamente de las sustancias activas es de igual magnitud en cada
unidad de dosificación. Cuando la dosis de los constituyentes
activos, que se ha de administrar diariamente, es diversa en las
unidades de dosificación individuales en segmentos individuales a
lo largo del ciclo de administración, se trata de las denominadas
formulaciones multifásicas. Como representante especialmente famoso
se ha de mencionar el Triquilar® (documento de solicitud de patente
alemana DE-A 23 65 103).
Mediante el desarrollo de nuevos agentes
gestágenos, más eficaces que los contenidos en los primeros agentes
anticonceptivos orales, se pudo disminuir de un modo continuo la
dosificación diaria del agente gestágeno. También se pudo disminuir
la dosificación diaria del agente estrógeno, aún cuando como agente
estrógeno en agentes anticonceptivos hormonales siga estando
contenido en la mayor parte de los casos el
etinil-estradiol.
En el desarrollo de nuevos agentes
anticonceptivos orales mejorados predominaban (y predominan) los
siguientes tres puntos de vista:
Se deben garantizar
- (1)
- la seguridad contraceptiva,
- (2)
- un buen control del ciclo, es decir una escasa incidencia de hemorragias intermedias y
- (3)
- un mínimo de efectos colaterales indeseados.
La seguridad contraceptiva es producida sobre
todo mediante el componente gestágeno.
La cantidad de dosificación diaria de éste
corresponde en cada caso por lo menos a la dosis límite, que se
considera como necesaria para el correspondiente agente gestágeno
con el fin de inhibir la ovulación. El
etinil-estradiol utilizado en la mayor parte de los
casos como agente estrógeno en formulaciones combinadas debe
aumentar el efecto inhibidor de la ovulación que presenta el
agente gestágeno, y sobre todo debe garantizar la estabilidad del
ciclo. La dosis diaria en el caso de una administración a solas del
etinil-estradiol, que se debe utilizar para una
inhibición de la ovulación, asciende a 100 \mug.
Formulaciones combinadas con la generación más
reciente de agentes gestágenos son p.ej. las formulaciones
monofásicas Femovan (documento de patente alemana
DE-PS 2546062) o Marvelon (documento de publicación
de solicitud de patente alemana DE-OS
2361120).
Como formulación multifásica, cuyas unidades de
dosificación contienen un agente gestágeno de la generación más
reciente, a saber el gestoden, se ha de mencionar por ejemplo
Milvane® (documento de patente europea EP 0.148.724). En el caso de
estas formulaciones trifásicas, se administran en la primera fase
en la mayor parte de los casos 4-6 grageas, en que
cada gragea contiene una cierta cantidad de un agente estrógeno en
pequeña dosis y un agente gestágeno en pequeña dosis. En la segunda
fase de 4-6 grageas, cada unidad de dosificación
contiene un agente estrógeno con una dosis igual o un poco
aumentada, como máximo acrecentada hasta un valor 2 veces mayor, y
un agente gestágeno con una dosis igual o un poco aumentada, como
máximo elevada a un valor 1,5 veces mayor. En una tercera fase de
9-11 unidades, cada gragea contiene un agente
estrógeno con una dosis igual o disminuida de nuevo, reducida como
máximo hasta el valor inicial, y un agente gestágeno con una dosis
aumentada aún más, acrecentada como máximo hasta un múltiplo de 3
veces del valor inicial. A esto le siguen 7 días sin uso de
píldoras.
Recientemente, se han propuesto también
formulaciones combinadas multifásicas, que pueden prever una
ingestión prolongada, es decir hasta durante 24 días, de unidades
de dosificación que contienen sustancias activas en un ciclo de 28
días. En tal caso, la cantidad de dosificación diaria del agente
gestágeno o bien aumenta (según el documento EP-A
0.491.415) o bien disminuye (documento EP-A
0.491.438) desde la primera fase, pasando por la segunda fase,
hasta la tercera fase. Para completar el ciclo que tiene una
duración de 28 días siguen en el primer caso 4 días en vacío sin
píldoras, 4 placebos o también 4 unidades de dosificación que
exclusivamente contienen un agente gestágeno, o en el segundo caso
4 a 7 días en vacío sin píldoras o 4 a 7 placebos.
El desarrollo de nuevos agentes anticonceptivos
orales con una dosis diaria disminuida de hormonas, tenía como meta
minimizar los efectos colaterales que se han descrito en estudios
epidemiológicos. Los más recientes datos epidemiológicos apuntan a
una tendencia de este tipo para la mejor compatibilidad de las
formulaciones dosificadas en cantidad más baja, en lo que se
refiere a los efectos colaterales cardiovasculares. [Thorogood M.,
Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease: An Epidemiologic
Overview; Pharmacoepidemiology and Drug Safety, [Agentes
anticonceptivos orales y enfermedades cardiovasculares: Una
recopilación epidemiológica; Farmacoepidemiología y seguridad de
los fármacos], volumen 2: 3-16 (1993); Gerstman
B.B., Piper J.M., Tomita D.K., Ferguson W.J., Stadel B.V., Lundin
F.E.; Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous
Thromboembolic Disease [Dosis del agente estrógeno en
anticonceptivos orales y el riesgo de una enfermedad tromboembólica
venosa profunda], Am. J.E., volumen 133, Nº 1,
32-36 (1991); Lidegaard O, Oral contraception and
risk of a cerebral thromboembolic attack: results of a
case-control study [Contracepción oral y riesgo de
un ataque tromboembólico cerebral: resultado de un estudio de
casos - testigos]; BMJ, volumen 306, 956-63 (1993);
Vessey M, Mant D, Smith A, Yeates D., Oral contraceptives and
venous thromboembolism: findings in a large prospective study
[Anticonceptivos orales y tromboembolia venosa: hallazgos en un
estudio prospectivo amplio]; BMJ, volumen 292, (1986); Mishell
D.R., Oral Contraception: Past, Present, and Future Perspectives
[Contracepción oral: Perspectivas pasadas, presentes y futuras];
Int. J. Fertil, 36º Suplemento, 7 - 18 (1991)].
Se supone una conexión entre la magnitud de la
dosis diaria del agente estrógeno y la frecuencia de las
complicaciones cardiovasculares.
La formulación que tiene la cantidad de estrógeno
dosificada en un valor más bajo en el momento actual, se encuentra
en el comercio como Mercilon® y contiene 20 \mug de
etinil-estradiol en combinación con 150 \mug de
desogestrel en cada unidad de dosificación diaria durante 21 días,
con un intervalo sin píldoras durante 7 días, que sigue a
continuación. El control del ciclo por esta formulación es algo
peor, de acuerdo con lo esperado, en comparación con las
formulaciones que tienen una dosis más alta del agente estrógeno.
Otro problema, clínicamente importante, lo constituye la
observación, hecha coincidentemente en varios estudios, de una
supresión ovarial menor de la formulación que contiene 20 \mug de
etinil-estradiol. Se llega manifiestamente con esta
muy baja dosis de agente estrógeno en muchas mujeres a la
maduración de folículos, que se pudieron comprobar con
investigaciones por ultrasonidos o investigaciones con hormonas
Lunell N.O., Carlström K., Zador G., Ovulation inhibition with a
combined oral contraceptive containing 20 \mug ethinylestradiol
and 250 \mug levonorgestrel [Inhibición de la ovulación con un
anticonceptivo oral combinado, que contiene 20 \mug de
etinil-estradiol y 250 \mug de levonogestrel];
Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suplemento 88: 17-21
(1979); Mall-Haefeli M,
Werner-Zodrow 1, Huber P.R., Klinische Erfahrungen
mit Mercilon und Marvelon unter besonderer Berücksichtigung der
Ovar-Funktion [Experiencias clínicas con Mercilon y
Marvelon tomando en consideración especial la función de los
ovarios]; Geburtsh. und Frauenheilk., 51, 35-38,
Editorial Georg Thieme, Stuttgart-Nueva York
(1991); Strobel E., Behandlung mit oralen Kontrazeptiva
[Tratamiento con anticonceptivos orales]; Fortschr. Med. 110ª
anualidad, Nº 20 (1992); Letter to Editor [Carta al Editor],
Contraception 45: 519-521 (1992); Teichmann A.T.,
Brill K., Can Dose Reduction of Ethinylestradiol in OCs jeopardize
Ovarian Suppression and Cycle Control? [¿Puede la reducción de la
dosis de etinil-estradiol en medicamentos sin
receta perjudicar a la supresión ovarial y al control del ciclo?
Abstract Book, VIIIth World Congress on Human Reproduction [Libro
de resúmenes del VIII Congreso Mundial Acerca de la Reproducción
Humana], Bali, Indonesia (1993)].
Hasta hace poco tiempo se consideraba como
necesaria una interrupción durante varios días de la ingestión de
grageas que contenían sustancias activas, con el fin de provocar
una hemorragia por privación y garantizar un suficiente control
del ciclo.
Se describieron otras formulaciones, que
contienen una sustancia activa estrógena y una sustancia activa
gestágena, y que por lo general se administran durante 21 días en
cantidades constantes en cada unidad de dosificación individual, en
las que a la ingestión de estas unidades de dosificación que
contienen una sustancia activa estrógena y una sustancia activa
gestágena le precede la ingestión de unidades de dosificación que
contienen exclusivamente un agente estrógeno (Ijzerman, documento
de patente de los EE.UU. US-A 3.502.772; Pasquale,
documento US-A 4.921.843; Kuhl y colaboradores,
documento EP-A 0.499.348). En los casos de estas
formulaciones, al comienzo de la ingestión, o bien ya en el primer
día del ciclo (Kuhl) o como muy pronto en el segundo día del ciclo
(Pasquale), se comienza con la ingestión de unidades de
dosificación, que contienen solamente una sustancia activa
estrógena, y concretamente en una dosificación, que está situada
por debajo de la dosis que inhibe la ovulación del componente
estrógeno, con lo cual se puede llegar a desarrollos de folículos,
en particular en el primer ciclo de ingestión. Los desarrollos de
folículos son hechos responsables de ovulaciones de traspasamiento
(Chowdhury y colaboradores, ``Escape'' ovulation in women due to
the missing of low dose combination oral contraceptive pills [La
ovulación de ``escape'' en mujeres, debida a la falta de píldoras
anticonceptivas orales en una combinación en baja dosis],
Contraception, 22: 241-247, 1980; Molloy B.G. y
colaboradores, ``Missed pill'' conception: fact or fiction?
[Concepción por ``falta de píldoras'', ¿realidad o ficción?] Brit.
Med. J. 290, 1474-1475, 1985). La protección
anticonceptiva se pone en cuestión con ello. El riesgo de un
embarazo es por lo tanto alto en particular en el caso de errores o
faltas de ingestión en el tratamiento con las formulaciones que
contienen 20 \mug de etinil-estradiol.
El documento DE-OS 43 13 926
contiene una formulación farmacéutica por lo menos tetrafásica para
la contracepción, a base de una combinación por lo menos trifásica,
fija o secuencial, de etinil-estradiol o mestranol
o de otro agente estrógeno sintético, así como de una formulación
de un agente gestágeno y una formulación de un agente estrógeno que
se ha de aplicar por lo menos en la cuarta fase del ciclo, que
contiene etinil-estradiol o mestranol y/u otro
agente estrógeno sintético y/o propio del cuerpo. Esta formulación
ha de administrarse a lo largo de todo el ciclo de la mujer, y está
limitada a una administración durante 28 días.
Es común a todas las formulaciones que se
encuentran en el mercado para la contracepción hormonal, el hecho
de que su respectiva unidad de envase se centra en un ciclo de
ingestión durante 28 días (en el ritmo de 4 semanas). Para un
período de tiempo de prevención de un año, es decir de 12 meses, se
necesita por lo tanto la ingestión del contenido de 13 unidades de
envases.
Sin embargo, ya es conocido desde hace mucho
tiempo que el comienzo de la menstruación mediando la ingestión de
un agente anticonceptivo oral por ingestión diaria continua de
unidades de dosificación que contienen tanto un agente estrógeno
como en particular un agente gestágeno, se puede aplazar hasta la
terminación de la ingestión de las unidades de dosificación que
contienen un agente gestágeno [Hamerlynck J. V. Th. H. y
colaboradores, Contraception 35,3: 199-205 (1987);
Luodon N.B., IPPF Med. Bull. 13,1: 2-3 (1979);
Luodon N.B. y colaboradores, Brit. Med. J. 60085:
487-490 (1977/2)]. Después de la retirada de las
unidades de dosificación que contienen un agente gestágeno, aparece
una hemorragia por privación. El agente inhibidor de la ovulación
de acuerdo con el documento EP-A 0.499.348 no está
limitado ciertamente a un deseado ciclo de ingestión de 28 días,
pero allí el número de las unidades diarias de hormonas, que
contienen tanto un agente estrógeno como también un agente
gestágeno, está limitado a un límite superior de 23 unidades
diarias.
La misión del presente invento es poner a
disposición una formulación combinada con un contenido de agente
estrógeno lo más bajo que sea posible en cada unidad de
dosificación individual, pero también con un bajo contenido global
de hormonas por cada ciclo de administración, realizándose que
junto con una alta seguridad anticonceptiva también ya en el primer
ciclo de ingestión se alcanzan una incidencia lo más baja que es
posible del desarrollo de folículos, un irreprochable control del
ciclo mediando evitación confiable de hemorragias intermedias,
tales como hemorragias de traspasamiento y ``spottings'' (=
manchas), y efectos colaterales indeseados.
El problema planteado por esta misión se resuelve
mediante la puesta a disposición de la formulación combinada de
dos etapas, que se ha descrito al comienzo, así como de un
correspondiente envase que contiene esta formulación combinada
(estuche contraceptivo), y de un método contraceptivo, que se sirve
de la formulación contraceptiva descrita.
Formas preferidas de realización del presente
invento se refieren a una formulación farmacéutica combinada del
tipo indicado al comienzo, en la que
- la primera etapa abarca de 25 a 26 unidades de
dosificación diarias,
- la primera etapa abarca por lo menos 28 y como
máximo 84 unidades de dosificación diarias,
- la primera etapa abarca 28 unidades de
dosificación diarias,
- la primera etapa abarca 28 más 7 ó 28 más un
múltiplo de 7 unidades de dosificación diarias,
- la segunda etapa abarca 7 unidades de
dosificación diarias,
- la primera etapa abarca 25 ó 26 unidades de
dosificación diarias y la segunda etapa abarca 5 ó 6 unidades de
dosificación diarias, de manera tal que la formulación combinada
tiene en total 30 ó 31 unidades de dosificación diarias.
El presente invento se refiere además a un
estuche contraceptivo, que contiene por lo menos 30 y como máximo
84 unidades de dosificación diarias, que contiene en cada caso por
lo menos una sustancia activa hormonal, con una primera etapa y una
segunda etapa, que en su primera etapa contiene como sustancia
activa hormonal, en combinación, una formulación de un agente
estrógeno y, en una dosificación suficiente por lo menos para la
inhibición de la ovulación, una formulación de un agente gestágeno
en una estructura de una sola etapa y en la segunda etapa contiene
como sustancia activa hormonal solamente una formulación de agente
estrógeno, abarcando la primera etapa por lo menos 25 y como máximo
77 unidades de dosificación diarias, aplicadas discreta o
continuamente, y abarcando la segunda etapa 5, 6 ó 7 unidades de
dosificación diarias, aplicadas discreta o continuamente, y el
número total de las unidades diarias es igual al número total de
los días del deseado ciclo con una duración de por lo menos 30 días
y como máximo 84 días.
Los estuches anticonceptivos preferidos de
acuerdo con el presente invento se distinguen porque en ellos
- la primera etapa abarca de 25 a 26 unidades de
dosificación diarias,
- la primera etapa abarca por lo menos 28 y como
máximo 84 unidades de dosificación diarias,
- la primera etapa abarca 28 unidades de
dosificación diarias,
- la primera etapa abarca 28 más 7 ó 28 más un
múltiplo de 7 unidades de dosificación diarias,
- la segunda etapa abarca 7 unidades de
dosificación diarias,
- la primera etapa abarca 25 ó 26 unidades de
dosificación diarias y la segunda etapa abarca 5 ó 6 unidades de
dosificación diarias, de manera tal que el estuche tiene en total
30 ó 31 unidades de dosificación diarias.
En una forma de realización adicional del estuche
contraceptivo conforme al invento, las unidades de dosificación de
la primera etapa se encuentran parcialmente en subunidades que se
repiten periódicamente, las cuales están separadas unas de otras en
el espacio y/o por otras marcaciones.
Preferiblemente, las unidades de dosificación se
encuentran como muy pronto a partir de la 26ª unidad de
dosificación diaria en subunidades, las subunidades individuales se
pueden separar unas de otras por perforaciones o por otros
dispositivos apropiados para la separación, en las subunidades
separadas están contenidas en cada caso 7 unidades de dosificación,
la primera etapa abarca 28 más 7 ó 28 más un múltiplo de 7 unidades
de dosificación diarias, y/o la segunda etapa abarca 7 unidades de
dosificación diarias.
En el caso del método contraceptivo conforme al
invento, que se sirve de la formulación combinada descrita, en la
primera etapa, comenzando con el primer día del ciclo, se
administra una unidad de dosificación, que contiene un agente
estrógeno en combinación con un componente gestágeno, diariamente
durante por lo menos 25 días y como máximo durante 77 días. A ello
le sigue la segunda etapa, en la que durante el período de tiempo
remanente para el ciclo que abarca por lo menos 30 días y como
máximo 84 días, se administra durante 5, 6 ó 7 días un agente
estrógeno. Por lo tanto, en cada día del ciclo se administra una
unidad de dosificación que contiene una sustancia activa
hormonal.
En el caso de la ingestión de la formulación
combinada conforme al invento se reprime eficientemente el
reclutamiento del folículo dominante, que se efectúa en el ciclo
espontáneo durante los primeros 6 días del ciclo de menstruación.
Por consiguiente, con la formulación mencionada del presente
invento se puede reprimir el desarrollo de folículos y por
consiguiente se pueden evitar las ovulaciones de traspasamiento,
con lo que se aumenta la seguridad contraceptiva.
Esto es de importancia trascendental sobre todo
en el caso de errores de ingestión, y concretamente en particular
en el caso de anticonceptivos hormonales con una baja cantidad de
dosis diaria de etinil-estradiol. Puesto que en un
25% de las mujeres, que toman la píldora, se conocen errores y
faltas de ingestión (omisiones de unidades de dosificación o
prolongación del intervalo hasta más de 24 horas entre la ingestión
diaria de dos unidades de dosificación) (Finlay I.G., Scott M.B.G.:
Patterns of contraceptive pill-taking in an inner
city practice [Pautas de toma de píldoras anticonceptivas en una
práctica de ciudad], Br.Med.J. 1986, 293: 601-602);
la formulación combinada conforme al invento, cuando se utiliza
como agente inhibidor de la ovulación, aumenta la seguridad
anticonceptiva. Esto es válido en particular en el caso de las
formulaciones dosificadas con una cantidad más baja.
En particular, sin embargo, este número más
elevado de unidades de dosificación diarias que contienen tanto un
agente estrógeno como también un agente gestágeno, conduce a una
prolongación del ciclo y a una menor frecuencia de las hemorragias
de interrupción.
La siguiente etapa, en la que a lo largo de 5, 6
ó 7 días se administran diariamente unidades de dosificación, que
contienen solamente un componente estrógeno como sustancia activa
hormonal, garantiza una hemorragia de interrupción, y produce una
estimulación de los receptores de progesterona en el endometrio,
con lo que en el ciclo de administración se alcanza una tasa de
hemorragias intermedias, que ha disminuido en comparación con
formulaciones habituales, en dosificación baja.
En unión con la fase prolongada de la
administración de unidades de dosificación que contienen agentes
estrógenos y agentes gestágenos, es posible de esta manera por
ejemplo una prolongación de los ciclos de menstruación a 30 ó 31
días (envase para un mes).
De acuerdo con las variantes preferidas, es
posible un aplazamiento arbitrario hasta después del día 77 de la
hemorragia de interrupción, que se inicia después de la retirada de
las unidades de dosificación que contienen agentes estrógenos y
agentes gestágenos.
Una manipulación variable de la iniciación de la
hemorragia de interrupción es posible con el estuche contraceptivo
de acuerdo con el presente invento, en el que las unidades de
dosificación de la primera etapa se encuentran como muy pronto a
partir de la 26ª unidad de dosificación diaria en subunidades, que
se pueden separar unas de otras por causa de perforaciones
existentes u otros dispositivos apropiados para la separación.
El estuche contraceptivo conforme al invento está
estructurado por ejemplo en forma de un envase blister [de
burbuja], en el que en cada caso segmentos individuales, que
contienen preferiblemente cada vez 7 unidades de dosificación de la
primera etapa, se pueden aislar y cortar de una manera cómoda y
sencilla por causa de perforaciones dispuestas en la placa de base
del envase blister.
Sin embargo, también es posible que las
subunidades se presenten en cada caso como envases blister
separados propios, o que las por ejemplo 28 unidades de
dosificación de la primera etapa se encuentren en un primer envase
blister, y que las siguientes unidades de dosificación de la
primera etapa se encuentren en un segundo envase blister, con lo
que, del modo descrito, las subunidades se pueden separar mediante
perforaciones.
De modo preferido, en todas las formas de
realización del invento, el agente estrógeno del primer componente
hormonal se selecciona entre el conjunto de los compuestos
17\beta-estradiol,
etinil-estradiol y
valerato de
17\beta-estradiol
y el agente gestágeno se selecciona entre el
conjunto de los compuestos
dienogest,
gestoden,
levonorgestrel,
desogestrel,
3-cetodesogestrel,
drospironenona,
acetato de ciptoerona,
norgestimato y
noretisterona, así como
el agente estrógeno del segundo componente
hormonal se selecciona entre el conjunto de los compuestos
17\beta-estradiol,
etinil-estradiol y
valerato de
17\beta-estradiol.
Preferiblemente, en el presente invento, el
agente estrógeno del primer componente hormonal se presenta en cada
unidad de dosificación diaria en una dosis de
1,0 a 6,0 mg de
17\beta-estradiol,
0,015 a 0,025 mg de
etinil-estradiol,
1,0 a 4,0 mg de valerato de
17\beta-estradiol
y el agente gestágeno está contenido en cada
unidad de dosificación en una dosis de
1,0 a 3,0 mg de dienogest,
0,05 a 0,075 mg de gestoden,
0,05 a 0,125 mg de levonorgestrel,
0,06 a 0,15 mg de desogestrel,
0,06 a 0,15 mg de
3-cetodesogestrel,
1,0 a 3,0 mg de drospironenona,
1,0 a 2,0 mg de acetato de ciptoerona,
0,2 mg a 0,3 mg de norgestimato,
0,35 a 0,75 mg de noretisterona.
El segundo componente hormonal contiene el agente
estrógeno en cada unidad de dosificación diaria preferiblemente en
una cantidad de
1,0 a 6,0 mg de
17\beta-estradiol,
0,002 a 0,04 mg de
etinil-estradiol,
1,0 a 4,0 mg de valerato de
17\beta-estradiol.
De acuerdo con una forma de realización
especialmente preferida, el segundo componente hormonal contiene
como agente estrógeno etinil-estradiol en cada
unidad de dosificación diaria en una cantidad de 0,01 a 0,015
mg.
Como agente estrógeno tanto para el primer
componente hormonal como también para el segundo componente
hormonal entra en consideración en primer término
etinil-estradiol o el estradiol natural.
De los agentes gestágenos mencionados para el
segundo componente hormonal ha de resaltarse el gestoden; también
se prefiere el levonorgestrel.
El valerato de
17\beta-estradiol, que puede estar contenido como
agente estrógeno tanto en el primer componente hormonal como
también en el segundo componente hormonal, se menciona solamente
como un representante posible de estos ésteres de
17\beta-estradiol; también otros ésteres homólogos
de este tipo pueden encontrar utilización como componentes
estrógenos dentro del marco del presente invento.
El siguiente Ejemplo sirve para efectuar una
explicación más detallada del presente invento:
| Ejemplo 1: | |||||||
| Día | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 22 | 23 | 24 | 25 | |||
| Composición | C | C | C | C | |||
| Día | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | ||
| Composición | E | E | E | E | E | ||
| Ejemplo 2: | |||||||
| Día | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | ||
| Composición | C | C | C | C | C | ||
| Día | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | ||
| Composición | E | E | E | E | E | ||
| Ejemplo 3: | |||||||
| Día | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 22 | 23 | 24 | 25 | |||
| Composición | C | C | C | C | |||
| Día | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | |
| Composición | E | E | E | E | E | E | |
| Ejemplo 4: | |||||||
| Día | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
(Continuación)
| Ejemplo 4: | |||||||
| Día | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 |
| Composición | E | E | E | E | E | E | E |
| Ejemplo 5: | |||||||
| Día | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
(Continuación)
| Ejemplo 5: | |||||||
| Día | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 |
| Composición | E | E | E | E | E | E | E |
| Ejemplo 6: | |||||||
| Día | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 |
| Composición | C | C | C | C | C | C | C |
| Día | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 |
| Composición | E | E | E | E | E | E | E |
| Día = día del ciclo de menstruación, el día 1 es el | |||||||
| primer día de hemorragia | |||||||
| C = combinación de un agente estrógeno y un agente gestágeno (= primer | |||||||
| componente hormonal) | |||||||
| E = agente estrógeno (= segundo componente hormonal). | |||||||
| P = perforación |
La formulación de las unidades de dosificación se
efectúa convencionalmente mediando utilización de sustancias
coadyuvantes conocidas para la producción de tabletas, píldoras,
grageas, etc., que contienen un agente estrógeno y un agente
gestágeno, así como exclusivamente un agente estrógeno.
La formulación combinada conforme al invento
sirve para la prevención de la concepción para una mujer por
administración de las unidades de dosificación diarias del primer
componente hormonal durante por lo menos 25 y como máximo 77 días,
comenzando en el día uno del ciclo de menstruación (primer día de
la hemorragia de menstruación), seguidas por 5, 6 ó 7 unidades de
dosificación diarias del segundo componente hormonal, que contienen
exclusivamente un agente estrógeno (E), en total durante por lo
menos 30 y como máximo 84 días en el ciclo de administración. En el
segundo (siguiente) ciclo de menstruación se sigue procediendo en
su día primero, sin ninguna pausa de ingestión, con la ingestión
de la primera unidad de dosificación del primer componente hormonal
de una nueva unidad de envase (estuche) de la formulación combinada
farmacéutica conforme al invento.
Con esta formulación combinada se puede conseguir
una pronunciada supresión ovarial, sin ninguna frecuente
maduración de folículos, así como con un sobresaliente control del
ciclo con una baja dosificación diaria del agente estrógeno, una
baja cantidad del agente estrógeno total, así como una baja
cantidad de hormonas totales por cada ciclo de administración.
Las ventajas de esta formulación combinada
(agente inhibidor de la ovulación) conforme al invento,
administrada durante por lo menos 30 días y durante como máximo 84
días por ciclo, en comparación con las formulaciones descritas
hasta ahora, en particular las que tienen una dosificación diaria
de etinil-estradiol de menos que 30 \mug y las que
tienen un intervalo sin píldoras, se pueden caracterizar de la
siguiente manera:
1. Se establece una frecuencia significativamente
menor de desarrollos de folículos en una usuaria. Esto significa
un menor peligro de ovulaciones de traspasamiento y por
consiguiente una confiabilidad contraceptiva en particular en el
caso de errores de ingestión.
2. El reclutamiento del folículo dominante se
reprime eficazmente por la prolongación de la ingestión de la
combinación.
3. La ingestión de 5, 6 ó 7 unidades de
dosificación diarias de agente estrógeno a continuación de la
administración de la dosificación combinada de la primera etapa
conduce a un control del ciclo manifiestamente mejorado y a una
incidencia menor de efectos colaterales, tales como dolores de
cabeza, dentro del marco del síndrome premenstrual.
4. Otros síntomas clínicos, que han de ser
atribuidos a niveles de agentes estrógenos endógenos muy
fluctuantes, tales como por ejemplo atirantamientos del pecho, se
disminuyen asimismo con claridad, por causa de la supresión ovarial
significativamente más intensa.
5. Mediante la ausencia de hemorragias
(amenorrea) durante un prolongado período de tiempo se aumenta la
aceptación por las usuarias; esto es válido en particular con un
número creciente de las unidades de dosificación en la primera
etapa.
6. Los efectos negativos que se establecen con o
a través de las hemorragias, tales como p.ej. anemia, convulsiones,
desasosiego, etc., aparecen más raramente.
7. Unos niveles bajos constantes de agentes
estrógenos y gestágenos, con ello una evitación de fluctuaciones
metabólicas y por consiguiente una mejora concomitante de la
compatibilidad.
8. Un eventual embarazo por causa de errores de
ingestión se hace reconocible por la hemorragia de interrupción,
entonces ausente después de la retirada de las unidades de
dosificación que contienen agentes estrógenos y gestágenos.
La formulación de un agente estrógeno y de un
agente gestágeno para la producción de una formulación combinada
conforme al invento se efectúa de manera totalmente análoga a como
ya es conocido para los agentes anticonceptivos orales habituales
con una duración de la ingestión de 21 días de las sustancias
activas, tales por ejemplo Femovan® (mezcla de
etinil-estradiol y gestoden)o Microgynon®
(mezcla de etinil-estradiol y levonorgestrel). La
formulación de las unidades de dosificación que contienen
exclusivamente un agente estrógeno se puede llevar a cabo asimismo
de manera totalmente análoga a como se conoce para los agentes que
contienen agentes estrógenos ya obtenibles, destinados a la
administración por vía oral, por ejemplo ProgynonC®.
Las unidades de dosificación de la primera etapa
de la formulación conforme al invento pueden estar estructuradas
también en forma de un emplasto (para una aplicación por vía
transdérmica), de un implante o de otra formulación de depósito (=
de entrega controlada), y de esta manera se pueden aplicar
continuamente.
Como forma de envasado para la formulación
combinada conforme al invento sirve por lo general un envase
blister, que está estructurado del modo conforme al invento; sin
embargo, se pueden concebir también otras formas de envase
conocidas para esta finalidad.
Para la determinación de cantidades equivalentes
en cuanto a su efecto de etinil-estradiol y
17\beta-estradiol, por una parte, y de diferentes
agentes gestágenos tales como gestoden, levonorgestrel, desogestrel
y 3-cetodesogestrel, por otra parte, se remite a
los datos que se presentan en el documento EP-A
0.253.607. Otros detalles para la determinación de dosis
equivalentes de diferentes sustancias activas gestágenas se
encuentran por ejemplo en la cita ``Probleme der Dosisfindung:
Sexualhormone'' [Problemas para el hallazgo de dosis: hormonas
sexuales]; F. Neumann y colaboradores en ``Arzneimittelforschung''
(Investigación de medicamentos) 27, 2a, 296 - 318 (1977) así como
en ``Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption''
[Desarrollos actuales en la contracepción hormonal]; H. Kuhl en
``Gynäkologe'' [El ginecólogo], 25: 231-240
(1992).
Claims (29)
1. Formulación combinada farmacéutica de dos
etapas para la contracepción hormonal, que contiene por lo menos 30
unidades de dosificación diarias, que en su primera etapa contiene
como sustancia activa hormonal, en combinación, una formulación de
agente estrógeno y, en una dosificación suficiente por lo menos
para la inhibición de la ovulación, una formulación de agente
gestágeno en una estructura de una sola etapa, y que en la segunda
etapa contiene como sustancia activa hormonal solamente una
formulación de agente estrógeno, abarcando la primera etapa por lo
menos 25 y como máximo 77 unidades de dosificación diarias,
aplicadas discreta o continuamente, y abarcando la segunda etapa 5,
6 ó 7 unidades de dosificación diarias, aplicadas discreta o
continuamente, y el número total de las unidades diarias es igual
al número total de los días del deseado ciclo, con una duración de
por lo menos 30 días y de como máximo 84 días.
2. Formulación combinada de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque la primera etapa
abarca 25 ó 26 unidades de dosificación diarias.
3. Formulación combinada de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque la primera etapa
abarca por lo menos 28 y como máximo 84 unidades de dosificación
diarias.
4. Formulación combinada de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizada porque la primera etapa
abarca 28 unidades de dosificación diarias.
5. Formulación combinada de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizada porque la primera etapa
abarca 28 más 7 ó 28 más un múltiplo de 7 unidades de dosificación
diarias.
6. Formulación combinada de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque la segunda etapa
abarca 7 unidades de dosificación diarias.
7. Formulación combinada de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizada porque la segunda etapa
abarca 5 ó 6 unidades de dosificación diarias, por lo que la
formulación combinada tiene en total 30 ó 31 unidades de
dosificación diarias.
8. Formulación combinada de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 7 precedentes, caracterizada porque
el agente estrógeno de la primera etapa se selecciona entre el
conjunto de los compuestos
17\beta-estradiol,
etinil-estradiol y
valerato de
17\beta-estradiol,
y el agente gestágeno se selecciona entre el
conjunto de los compuestos
dienogest,
gestoden,
levonorgestrel,
desogestrel,
3-cetodesogestrel,
drospironenona,
acetato de ciptoerona,
norgestimato y
noretisterona, así como
el agente estrógeno del segundo componente
hormonal se selecciona entre el conjunto de los compuestos
17\beta-estradiol,
etinil-estradiol y
valerato de
17\beta-estradiol.
9. Formulación combinada de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 8 precedentes, caracterizada porque
el agente estrógeno de la primera etapa está contenido en cada
unidad de dosificación diaria en una dosis de
1,0 a 6,0 mg de
17\beta-estradiol,
0,015 a 0,025 mg de
etinil-estradiol,
1,0 a 4,0 mg de valerato de
17\beta-estradiol,
y el agente gestágeno está contenido en cada
unidad de dosificación diaria en una dosis de
1,0 a 3,0 mg de dienogest,
0,05 a 0,075 mg de gestoden,
0,05 a 0,125 mg de levonorgestrel,
0,06 a 0,15 mg de desogestrel,
0,06 a 0,15 mg de
3-cetodesogestrel,
1,0 a 3,0 mg de drospironenona,
1,0 a 2,0 mg de acetato de ciptoerona,
0,2 mg a 0,3 mg de norgestimato,
0,35 a 0,75 mg de noretisterona.
10. Formulación combinada de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 9 precedentes, caracterizada
porque, en la primera etapa, en cada unidad de dosificación diaria
está contenida una cantidad de
1,0 a 6,0 mg de
17\beta-estradiol,
0,002 a 0,04 mg de
etinil-estradiol,
1,0 a 4,0 mg de valerato de
17\beta-estradiol.
11. Estuche contraceptivo, que contiene por lo
menos 30 unidades de dosificación diarias, que en cada caso
contienen por lo menos una sustancia activa hormonal, con una
primera etapa y una segunda etapa,
que en su primera etapa contiene como sustancia
activa hormonal, en combinación, una formulación de un agente
estrógeno y, en por lo menos una dosificación suficiente para la
inhibición de la ovulación, una formulación de un agente gestágeno
en una estructura de una sola etapa, y en la segunda etapa contiene
como sustancia activa hormonal solamente una formulación de agente
estrógeno, abarcando la primera etapa por lo menos 25 y como máximo
77 unidades de dosificación diarias, aplicadas discreta o
continuamente, y abarcando la segunda etapa 5, 6 ó 7 unidades de
dosificación diarias, aplicadas discreta o continuamente, y el
número total de las unidades diarias es igual al número total de
los días del ciclo deseado, con una duración de por lo menos 30 y
como máximo 84 días.
12. Estuche contraceptivo de acuerdo con la
reivindicación 11, caracterizado porque en su primera etapa
abarca 25 ó 26 unidades de dosificación diarias.
13. Estuche contraceptivo de acuerdo con la
reivindicación 11, caracterizado porque la primera etapa
abarca por lo menos 28 y como máximo 84 unidades de dosificación
diarias.
14. Estuche contraceptivo de acuerdo con la
reivindicación 13, caracterizado porque la primera etapa
abarca 28 unidades de dosificación diarias.
15. Estuche contraceptivo de acuerdo con la
reivindicación 13, caracterizado porque la primera etapa
abarca 28 más 7 ó 28 más un múltiplo de 7 unidades de dosificación
diarias.
16. Estuche contraceptivo de acuerdo con la
reivindicación 11, caracterizado porque la segunda etapa
abarca 7 unidades de dosificación diarias.
17. Estuche contraceptivo de acuerdo con la
reivindicación 12, caracterizado porque la segunda etapa
abarca 5 ó 6 unidades de dosificación diarias, de manera tal que el
estuche tiene en total 30 ó 31 unidades de dosificación
diarias.
\newpage
18. Estuche contraceptivo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 11 a 17 precedentes, caracterizado
porque el agente estrógeno de la primera etapa se selecciona entre
el conjunto de los compuestos
17\beta-estradiol,
etinil-estradiol y
valerato de
17\beta-estradiol,
y el agente gestágeno se selecciona entre el
conjunto de los compuestos
dienogest,
gestoden,
levonorgestrel,
desogestrel,
3-cetodesogestrel,
drospironenona,
acetato de ciptoerona,
norgestimato y
noretisterona, así como
el agente estrógeno del segundo componente
hormonal se selecciona entre el conjunto de los compuestos
17\beta-estradiol,
etinil-estradiol y
valerato de
17\beta-estradiol.
19. Estuche contraceptivo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 11 a 18 precedentes, caracterizado
porque el agente estrógeno de la primera etapa está contenido en
cada unidad de dosificación diaria en una dosis de
1,0 a 6,0 mg de
17\beta-estradiol,
0,015 a 0,025 mg de
etinil-estradiol,
1,0 a 4,0 mg de valerato de
17\beta-estradiol,
y el agente gestágeno está contenido en cada
unidad de dosificación diaria en una dosis de
1,0 a 3,0 mg de dienogest,
0,05 a 0,075 mg de gestoden,
0,05 a 0,125 mg de levonorgestrel,
0,06 a 0,15 mg de desogestrel,
0,06 a 0,15 mg de
3-cetodesogestrel,
1,0 a 3,0 mg de drospironenona,
1,0 a 2,0 mg de acetato de ciptoerona,
0,2 mg a 0,3 mg de norgestimato,
0,35 a 0,75 mg de noretisterona.
20. Estuche contraceptivo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 11 a 19 precedentes, caracterizado
porque en la primera etapa está contenida en cada unidad de
dosificación diaria una cantidad de
1,0 a 6,0 mg de
17\beta-estradiol,
0,002 a 0,04 mg de
etinil-estradiol,
1,0 a 4,0 mg de valerato de
17\beta-estradiol.
21. Estuche contraceptivo, que contiene por lo
menos 30 unidades de dosificación diarias, que en cada caso
contienen por lo menos una sustancia activa hormonal, con una
primera etapa y una segunda etapa,
que en su primera etapa contiene como sustancia
activa hormonal, en combinación, una formulación de un agente
estrógeno y, en por lo menos una dosificación suficiente para la
inhibición de la ovulación, una formulación de un agente gestágeno
en una estructura de una sola etapa, y en su segunda etapa contiene
como sustancia activa hormonal solamente una formulación de un
agente estrógeno, abarcando la primera etapa por lo menos 25 y como
máximo 77 unidades de dosificación diarias, aplicadas discreta o
continuamente, y abarcando la segunda etapa 5, 6 ó 7 unidades de
dosificación diarias, aplicadas discreta o continuamente, y el
número total de las unidades diarias es igual al número total de
los días del ciclo deseado, con una duración de por lo menos 30 y
de como máximo 84 días, encontrándose las unidades de dosificación
de la primera etapa parcialmente en subunidades que se repiten
periódicamente, las cuales están separadas unas de otras en el
espacio y/o por marcaciones.
22. Estuche contraceptivo de acuerdo con la
reivindicación 21, caracterizado porque las unidades de
dosificación se encuentran en subunidades como muy pronto a partir
de la 26ª unidad de dosificación diaria.
23. Estuche contraceptivo de acuerdo con la
reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque las subunidades
individuales se pueden separar unas de otras por perforaciones u
otros dispositivos apropiados para la separación.
24. Estuche contraceptivo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 21, 22 ó 23, caracterizado porque las
subunidades separadas contienen en cada caso 7 unidades de
dosificación.
25. Estuche contraceptivo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 21 a 24 precedentes, caracterizado
porque la primera etapa abarca 28 más 7 ó 28 más un múltiplo de 7
unidades de dosificación diarias.
26. Estuche contraceptivo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 21 a 25 precedentes, caracterizado
porque la segunda etapa abarca 7 unidades de dosificación
diarias.
27. Estuche contraceptivo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 21 a 26 precedentes, caracterizado
porque el agente estrógeno de la primera etapa se selecciona entre
el conjunto de los compuestos
17\beta-estradiol,
etinil-estradiol y
valerato de
17\beta-estradiol,
y el agente gestágeno se selecciona entre el
conjunto de los compuestos
dienogest,
gestoden,
levonorgestrel,
desogestrel,
3-cetodesogestrel,
drospironenona,
acetato de ciptoerona,
norgestimato y
noretisterona, así como
el agente estrógeno del segundo componente
hormonal se selecciona entre el conjunto de los compuestos
17\beta-estradiol,
etinil-estradiol y
valerato de
17\beta-estradiol.
28. Estuche contraceptivo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 21 a 27 precedentes, caracterizado
porque el agente estrógeno de la primera etapa está contenido en
cada unidad de dosificación diaria en una dosis de
1,0 a 6,0 mg de
17\beta-estradiol,
0,015 a 0,025 mg de
etinil-estradiol,
1,0 a 4,0 mg de valerato de
17\beta-estradiol,
y el agente gestágeno está contenido en cada
unidad de dosificación diaria en una dosis de
1,0 a 3,0 mg de dienogest,
0,05 a 0,075 mg de gestoden,
0,05 a 0,125 mg de levonorgestrel,
0,06 a 0,15 mg de desogestrel,
0,06 a 0,15 mg de
3-cetodesogestrel,
1,0 a 3,0 mg de drospironenona,
1,0 a 2,0 mg de acetato de ciptoerona,
0,2 mg a 0,3 mg de norgestimato,
0,35 a 0,75 mg de noretisterona.
29. Estuche contraceptivo de acuerdo con una de
las reivindicaciones 21 a 28 precedentes, caracterizado
porque en la primera etapa está contenida en cada unidad de
dosificación diaria una cantidad de
1,0 a 6,0 mg de
17\beta-estradiol,
0,002 a 0,04 mg de
etinil-estradiol,
1,0 a 4,0 mg de valerato de
17\beta-estradiol.
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