ES2278747T3 - Peliculas de poli-tri-fluoro-etoxipolifosfaceno para recubrir dispositivos medicos. - Google Patents

Peliculas de poli-tri-fluoro-etoxipolifosfaceno para recubrir dispositivos medicos. Download PDF

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Abstract

Utilización de una película de polímeros biocompatibles con la siguiente fórmula general (I) En donde n está comprendida entre 2 y 8, R1 hasta R6 son idénticos o distintos, y son un radical de alcoxi-, alquilosulfunilo-, dialquilamino- o ariloxi- o un radical de heterocicloalquilo- o heteroarilo con un átomo de nitrógeno, para envoltura de dispositivos médicos.

Description

Películas de poli-tri-fluoro-etoxipolifosfaceno para recubrir dispositivos médicos.
La invención se refiere a la utilización de películas de polímeros antitrombógenos y corporalmente compatibles como fundas de dispositivos médicos como por ejemplo, endoprótesis.
Las mayores complicaciones que aparecen debidas a implantes artificiales, pueden verse por un lado en una sedimentación de trombocitos de la superficie extraña al cuerpo. Por otro lado, el comportamiento frente a bacterias, macrófagos y proteínas que se depositan en las superficies de los implantes juega un papel importante, ya que éstas sedimentaciones conducen esencialmente a inflamaciones y otro tipo de problemas al integrarse los implantes en el tejido.
Uno de los problemas que pueden aparecer es por ejemplo la potenciada proliferación de células y la inflamación de tejido dañado que entra en contacto con el implante artificial. Por ejemplo aparecen en el caso de implantes vasculares, p. ej. las así denominadas endoprótesis, a parte de los problemas ya conocidos de formación potenciada de trombos, las reestenosis (es decir, se vuelve a estrechar el vaso sanguíneo en una zona expandida por una angioplastia, frecuentemente la zona de la endoprótesis). Éstas complicaciones son causadas, entre otros motivos, debido a la activación del sistema inmunológico por el cuerpo extraño implantado así como a un daño causado al tabique vascular durante la implantación de la endoprótesis en el transcurso de una angioplastia. La consecuencia es la así denominada reestenosis (se vuelve a cerrar la vena) así como posibles inflamaciones en la zona tratada, que hacen necesario un tratamiento farmacológico y frecuentemente también un tratamiento quirúrgico.
Una posibilidad con la cual se intenta evitar estas complicaciones que se crean debido a una proliferación potenciada de las células en la zona de la endoprótesis, es la utilización de endoprótesis enfundadas, denominadas prótesis cubiertas. En el estado de la técnica se conoce y se han investigado una buena cantidad de materiales y también endoprótesis enfundadas que sirven para la fabricación de tales fundas. Así por ejemplo se emplea para tal acometido en la WO 9856312 una funda expansible de e-PTFE. Otros materiales para este acometido se citan en la EP 0810845 y nombran por ejemplo polímeros citados en los documentos US 4,424,699, y US 4,911,691. Otros polímeros que se han nombrado para el uso referido son por ejemplo poliacrilnitrilo hidrolizado (US 4,480,462) poliéter hidrófilo (U.S. 4.798.876) y poliuretano-di-acrilato (U.S. 4.424.395), además se conocen distintos hidrogeles que pueden emplearse para este uso. La serie de materiales potencialmente aplicables puede seguir completándose con polímeros de polivinilo-pirrolidona (PVP), alcoholes de polivinilo (PVA), polímeros de p(óxido de polietileno) (PEO) y poli-hidroxi-etil-metacrilatos p(HEMA). Además hay algunos documentos que mencionan el empleo de una serie de materiales estándar tales como poliuretanos, polietilenos, y polipropilenos como posibles materias primas. Igualmente se conocen las mezclas de estas materias primas entre sí. Una serie de otros materiales se conocen de la EP0804909.
Las propiedades características de estos compuestos son de distinta naturaleza y se puede partir de la base que cada una de estas materias primas muestra características especiales para determinadas aplicaciones. Así por ejemplo, el PVA es excelentemente soluble en líquidos. Otros materiales muestran una buena compatibilidad sanguínea. Otros materiales más son altamente extensibles. Sin embargo desafortunadamente todos los materiales muestran deficiencias en determinadas áreas. El PVA por ejemplo no muestra una compatibilidad sanguínea especialmente buena. El \varepsilon-PTFE es por ejemplo altamente extensible y muestra también una buena compatibilidad sanguínea, pero sin embargo este material es extremamente difícil de manejar y la producción de tales fundas requiere una serie de etapas de fabricación (WO 96/00103). Con otros materiales las propiedades elásticas solamente se pueden lograr mediante la adición de plastificantes, que reducen la compatibilidad corporal y sanguínea y debido al desprendimiento de estos agentes plastificantes, le suponen al paciente una molestia añadida.
Esto significa entre otras cosas, que actualmente debido a las propiedades insuficientes de los materiales existentes durante el tratamiento postoperatorio, el paciente está obligado a recibir entre otros un tratamiento con anticoagulantes (antagonistas de la vitamina K), cuya dosificación sin embargo es problemática.
Asimismo significa que la frecuencia de reestenosis en las endoprótesis habituales en el mercado se sitúa en aproximadamente el 30 al 50% dentro de los seis meses tras la angioplastia realizada.
Esta tasa debe de reducirse con la utilización de endoprótesis enfundadas, evitando que el tejido celular pueda crecer en el recinto de la vena. Sin embargo esta técnica se topa con limitaciones que sobre todo se deducen de los materiales y sus características químicas y físicas así como de su estructura de superficie.
El compuesto polimérico poli[bis(tri-fluoro-etoxi)fosfaceno] muestra como material de volumen un buen efecto antitrombógeno (véase Tur, Investigaciones sobre la resistencia a trombos del poli[bis(trifluoretoxi)fosfaceno] y Holeman Wisberg, "compuestos nitrogenizados del fósforo", Enciclopedia de la química inorgánica, 666-669, 91.-Edición nº 100, Editorial Walter de Gruyter, 1985, así como Tur, Vinogradova, y otros "tendencias evolutivas en descomposiciones polimérico-análogas del polifosfaceno", Acta Polimérica 39, 424-429, no 8, 1988). Por lo demás se emplearon polifosfacenos en el documento de patente DE 196 13 048 como recubrimiento para el recubrimiento de implantes artificiales.
\newpage
Sin embargo esta sustancia no puede por sí sola ni disminuir ni limitar el crecimiento celular que conduce a las reestenosis.
WO 01/70296A1 describe unos derivados de polifosfaceno y su aplicación, que muestran características biocompatibles y que confieren a la funda de un objeto así como de un aparato médico una resistencia a las bacterias. La WO 99/16477 se refiere a un polímero antitrombógeno marcado radiactivamente y su aplicación como componente de dispositivos terapéuticos para la supresión de una excesiva proliferación celular o formación de cicatrices, así como dispositivos que comprenden el polímero antitrombógeno radiactivamente marcado, como por ejemplo emplastes o implantes artificiales con una funda biocompatible. DE- A-196 13 0 48 describe implantes artificiales con una funda biocompatible que contiene por lo menos un compuesto con características antitrombógenas, preferentemente poli[bis(trifluoretoxi)fosfaceno], así como procedimientos para su fabricación. Allcock ("Sobre polifosfacenos", Polímeros Inorgánicos, 1992, págs 95 y siguientes) describe polifosfacenos en general, su evolución, síntesis, propiedades y su uso por ejemplo como materias primas biomédicas. La patente US-5.548.060 describe un procedimiento para la alquilo-sulfonación de polímeros y fosfacenos ciclo-triméricos, que incluye la reacción del fosfaceno tensoactivo con una sulfona. El procedimiento puede aplicarse para la producción de fosfacenos sulfonados, que son aplicables como materias primas biomédicas, membranas, polímeros reversibles transversalmente enlazables, agentes tensoactivos y poli-electrolitos.
Con esto, la presente invención tiene como objeto la puesta a disposición de una envoltura para dispositivos médicos, como por ejemplo catéteres o endoprótesis de todo tipo, que por un lado debe demostrar excelentes cualidades mecánicas y de compatibilidad corporal para con ello mejorar la biocompatibilidad de dispositivos médicos enfundados, y por otro lado deben también de evitar o reducir las mencionadas consecuencias dañinas tras la realización del tratamiento o bien del implante.
Este problema se resuelve con el empleo de una película de un polímero biocompatible con la siguiente fórmula general (I)
1
en donde n sustituye 2 hasta \infty, R^{1} a R^{6} son iguales o distintas y significan un radical de alquiloxi- alquilsulfonilo-, dialquilamino- o ariloxi- o un radical de heterocicloalquilo- o heteroarilo- con nitrógeno como heteroátomo para la envoltura de dispositivos médicos.
El grado de polimerización del polímero empleado para la fabricación de la película y de la funda acabada a partir de esta, según la fórmula (I) debe de ser de 2 a \infty. No obstante es preferente un rango para el grado de polimerización de 20 a 200.000, más preferente aún de 40 a 10 millones.
Además el polímero empleado para la fabricación debe de cumplir los siguientes requisitos:
preferentemente es por lo menos uno de los radicales R1 a R6 en el polímero empleado un radical de alcoxi, el cual es sustituido por lo menos con un átomo de flúor.
Los radicales de alquilo en los radicales de alcoxi-, alquilosulfonilo- y dialquilamino- son por ejemplo radicales de alquilo de cadena recta o ramificada con de 1 a 20 átomos de carbono, pudiendo ser sustituidos los radicales de alquilo por ejemplo con por lo menos un átomo alógeno, como un átomo de flúor.
Ejemplos para radicales de alcoxi son metoxi-, etoxi-, propoxi- y grupos de butoxi-, que por ejemplo pueden ser sustituidos con por lo menos un átomo de flúor. Especialmente preferente es el grupo de 2,2,2-triflúoretoxi-. Ejemplos para radicales de alquilosulfonilo son los grupos de metil-, etil-, propil- y butilosulfonilo. Ejemplos para radicales del díalquilamino son los grupos de dimetil-, dialquil, dipropil, y dibutilamino.
El radical de arilo- y ariloxi es por ejemplo un compuesto con uno o varios sistemas anulares aromáticos, pudiéndose sustituir el radical de arilo por ejemplo con por lo menos un radical de alquilo arriba definido. Ejemplos para radicales de ariloxi son los grupos fenoxi- y naftoxi- y sus derivados.
El radical de heterocicloalquilo es por ejemplo un sistema anular que contiene de 3- a 7- átomos, en lo que por lo menos un átomo del anillo es un átomo de nitrógeno. El radical de heterocicloalquilo puede por ejemplo sustituirse con por lo menos un radical de alquilo, arriba definido. Ejemplos para radicales de heterocicloalquilo son grupos de piperidinilo, piperacinilo, pirrolidinilo- y morfolinilo y sus derivados. El radical de heteroarilo es por ejemplo un compuesto con uno o varios sistemas anulares aromáticos, siendo en ello por lo menos un átomo del anillo un átomo de nitrógeno. El radical de heteroalquilo puede por ejemplo ser sustituido con por lo menos un radical de alquilo arriba definido. Ejemplos para radicales de heteroarilo son grupos de pirrolil-, y piridinil-, isoquinolinil- y quinolinil, y sus derivados.
En una forma de realización preferente de la presente invención, la película y la funda acabada a partir de esta se componen a partir del polímero, que es un poli[bis(tri-fluoro-etoxi)fosfaceno] marcado con ^{32}P-, ^{33}P- o As- o Sb- isótopos.
Pueden ser envueltos por la película hecha a partir de polímero biocompatible los implantes artificiales, emplastes, vasos artificiales, endoprótesis, catéteres, uréteres o cualquier otro tipo de implantes.
La envoltura acabada puede emplearse conjuntamente con un recubrimiento o sin un especial tratamiento previo del implante. Además las endoprótesis enfundadas según la invención, pueden emplearse no solamente en vasos arteriales, sino también en vasos venosos, en el conducto gastro-entérico, en el esófago o el tubo bronquial, o en los conductos urinarios.
La funda biocompatible de un implante artificial muestra por ejemplo un grosor de aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 100 \mum, preferentemente hasta aproximadamente 10 \mum y especialmente preferentemente hasta aproximadamente 1 \mum.
El material de implante utilizado como sustrato no muestra ninguna limitación en especial y puede ser cualquier material de implante, como plásticos, metales, aleaciones metálicas y cerámicas. Especialmente puede ser el material de implante un material cerámico o un material metálico de endoprótesis.
La fabricación de la película y de la funda por lo general se realiza mediante:
una solución que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula general 1 en una concentración de es de 0,1%-99%, en un diluyente, siendo este diluyente orgánico y polar. Del mismo modo son aplicables también las mezclas de estos diluyentes o pueden complementarse mediante otros diluyentes. Esta solución se añade a un sustrato que muestra una reducida o ninguna adhesión frente al polímero, como por ejemplo vidrio, silicio, distintas cerámicas u otras materias primas correspondientes, como polímeros (PDMS, teflón, PMMA, policarbonatos o siliconas). Las superficies de los sustratos nombrados también pueden ser modificadas químicamente, por ejemplo mediante introducción de determinados grupos funcionales (-NH2, -OH, -COOH, -COH, -COOMe,-CF3 etc.).
La evaporación del diluyente puede desarrollarse sin otro tipo de medidas, sin embargo en el mejor de los casos se ajusta controladamente la concentración del vapor del agente diluyente sobre el sustrato, así como también la presión y la temperatura. Al comienzo de la primera fase de secado, la atmósfera sobre el sustrato revestido debería de estar saturada con vapor del agente diluyente, reduciéndose después lentamente la concentración del vapor del agente diluyente a lo largo de varias horas. La temperatura puede variar de -30°C hasta +90°C. La presión durante la primera fase de secado puede pasar por una rampa que va desde presión normal hasta un vacío de chorro de agua (20 torr). Tras la primera fase de secado se sigue secando el sustrato revestido por un determinado espacio de tiempo en un vacío de bomba de aceite (0,1 torr).
El polímero secado sobre el sustrato del compuesto I puede después ser desprendido como película del sustrato. Según la concentración de la solución de polímero de la composición I se las condiciones mencionadas durante la primera fase de secado se puede obtener folios con distintos grosores de capa que van desde 0,1 \mum hasta 300 \mum o más gruesos, preferentemente dentro del rango de 0,5 \mum a 30 \mum, y especialmente preferente al rededor de los 5 \mum.
En una forma de realización especial, el folio o funda puede fabricarse siguiendo las etapas de trabajo mencionadas también de modo micro-estructurado.
En este caso, el sustrato sobre el que se vierte la solución de la composición I es micro-estructurado. La estructura del sustrato se transfiere a la estructura del folio del polímero empleado 1:1. En cuanto a las magnitudes de estructura del sustrato no hay nada establecido. Así, se pueden fabricar estructuras en un orden de magnitud de nanómetros, micrómetros o más grandes o más pequeñas. Además nos está sometido en la forma de realización de la estructuración a limitación alguna. De este modo se pueden fabricar y emplear todas las estructuras que puedan crearse de modo fotolitográfico o con rayo de electrones o iones, o con rayo láser o mediante otras técnicas. En particular se pueden fabricar estructuras que muestran un perfil especialmente favorable al flujo aerodinámico, como por ejemplo estructuras de loto o estructuras que se parecen a las conocidas en la construcción aeronáutica como "piel de tiburón". La especial ventaja de esas estructuras y su uso en la fabricación de folios y fundas está en la reducción de la así denominada activación de contacto del sistema de coagulación.
El polímero del compuesto I secado puede después ser desprendido del sustrato como folio estructurado y seguir siendo elaborado. Según la concentración de la solución de polímero del compuesto I y las condiciones mencionadas, durante la primera fase de secado se obtienen folios de distintos grosores de capa de 0,1 \mum a 300 \mum o más gruesos, preferentemente dentro del rango de 0,5 \mum a 30 \mum, y especialmente preferentemente alrededor de 5 \mum.
La microestructuración del folio también se puedo obtener mediante "escritura" incluso mediante rayos láser, de electrones, o rayos X sobre el folio ya disponible, o también mediante "estructuración por fundición", en lo que un fino alambre es llevado al punto de fusión del polímero, el cual funde entonces la estructura deseada mediante contacto directo en el folio.
Se pueden lograr especiales ventajas con esta estructuración por el hecho de que se graban estructuras en el folio que conforman el comportamiento dinámico de líquidos de un modo especialmente favorable, (por ejemplo efecto de piel de tiburón o de loto).
Con ello, se puede en el caso de endoprótesis enfundadas disminuirse más la activación del contacto de sangre y se reduce aún más el peligro de agregación de trombocitos. Este tipo de estructuración sin embargo no está solamente limitada a la fabricación de endoprótesis enfundadas, sino que también se puede emplear para la producción de catéteres o tubos en sistemas con caudal, tales como sistemas de soporte, catéteres de angioplastia, uréteres, etc. También existe la posibilidad de configurar de esta manera por ejemplo la vida interior de aparatos de diálisis y con ello de reducir la demanda de heparina.
La funda es fabricada según el procedimiento siguiente.
La película de la composición I obtenida según el procedimiento precedente es recortada al tamaño de la endoprótesis (+ 2 mm). Las endoprótesis se colocan sobre un soporte y se envuelven enrollándolos con la película de la composición I de tal modo que la película sobresale uniformemente 1 mm por ambos extremos. La envoltura de las endoprótesis con la película puede tener un grosor de una capa o de varias capas. Los extremos de la funda así creada así como las capas individuales de la película son después "soldados" por todos los lados, por dentro y por fuera en vapor caliente de diluyentes. Para ello se calienta el agente del cliente a una temperatura de 40-120°C, en el mejor de los casos a 80°C o a una temperatura más alta. El vapor de diluyentes se eleva y brota de un tubo muy fino provisto de una o varias toberas. Este tubo puede haberse calentado según la longitud y el material del tubo y está dispuesto en un ángulo determinado respecto al vapor de diluyentes que se eleva, de modo que el vapor de diluyentes que en parte se condensa en el tubo de la tobera puede verterse de vuelta en el recipiente, sin con ello atascar las toberas o impedir la salida del vapor de diluyentes en elevación.
Los implantes obtenidos igualmente mediante la utilización de la película para envoltura mantienen sorprendentemente las excelentes propiedades mecánicas del material de implante, o bien del dispositivo. Con ello no solamente se mejora drásticamente la biocompatibilidad de tales implantes artificiales, sino que también se reduce un crecimiento descontrolado de las células, que conduce por ejemplo tras un implante de endoprótesis a reestenosis debido al impedimento del crecimiento celular en el recinto venoso. Además mediante el empleo de una película de microestructura según el invento se puede prácticamente cortar la activación de contacto del sistema de coagulación.

Claims (6)

1. Utilización de una película de polímeros biocompatibles con la siguiente fórmula general (I)
2
en donde n está comprendida entre 2 y \infty , R^{1} hasta R^{6} son idénticos o distintos, y son un radical de alcoxi-, alquilosulfunilo-, dialquilamino- o ariloxi- o un radical de heterocicloalquilo- o heteroarilo con un átomo de nitrógeno, para envoltura de dispositivos médicos.
2. Utilización según la reivindicación 1, en donde el dispositivo médico puede seleccionarse de entre implantes artificiales, emplastes, vasos sanguíneos artificiales, endoprótesis, catéteres, uréteres u otros implantes sin contacto directo con la sangre.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en donde la película es una película de microestructura que se obtiene gracias a la captación de polímeros biocompatibles en solución sobre un tampón microestructurado, evaporación del agente diluyente, y separación por estirado de la película de microestructura.
4. Utilización según la reivindicación 3, en donde las estructuras de la película de microestructura son regulares.
5. Utilización según la reivindicación 4, en donde la superficie de la película de microestructura es favorable al flujo aerodinámico.
6. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en donde la película es una película de microestructura, en la que la estructura se genera directamente mediante rayos láser, de electrones, o rayos X o un hilo caliente sobre la película.
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