PT1274471E - Utilização de películas de politrifluoroetoxipolifosfazenos para o revistimento de dispositivos médicos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Utilização de películas de politrifluoroetoxipolifosfazenos para o revestimento de dispositivos médicos" 0 presente invento refere-se à utilização de películas de um polímero antitrombogénico e fisiologicamente compatível, para a cobertura de dispositivos médicos, como por exemplo extensores ("stents") .

Como uma das maiores complicações provocadas por implantes artificiais deve ser considerado, por um lado, o depósito aumentado de trombócitos na superfície estranha ao corpo. Um papel central desempenha, por outro lado, o comportamento em relação a bactérias, macrófagos e proteínas que se depositam nas superfícies dos implantes, uma vez que estes depósitos contribuem de um modo essencial para o aparecimento de inflamações e outros problemas na integração dos implantes no corpo.

Um dos problemas que podem aparecer é, por exemplo, a proliferação celular reforçada e a inflamação de tecido lesionado que entra em contacto com o implante artificial. Por exemplo em implantes vasculares, por exemplo nos chamados extensores, ocorrem além dos problemas de uma formação reforçada de trombos, que já se conhecem, restenoses (isto é, o re-estreitamento do vaso sanguíneo na zona dilatada através de uma angioplastia, frequentemente a zona do extensor) . Estas complicações são provocadas, entre outras coisas, devido à activação do sistema imunitário e de coagulação através do corpo estranho implantado, assim como uma lesão da parede vascular na implantação do extensor, no decurso de uma angioplastia. A consequência é a chamada restenose (re-oclusão do vaso) assim como possíveis inflamações na zona tratada, as quais necessitam de um tratamento imediato medicamentoso e muitas vezes também cirúrgico.

Uma possibilidade com a qual se tenta prevenir estas complicações originadas por uma proliferação celular reforçada na zona do extensor, é a utilização de extensores com cobertura, os chamados "covered stents". Do estado da técnica conhece-se uma multiplicidade de materiais e também 2

ΕΡ 1 274 471 /PT de extensores com cobertura que foram ensaiados e são utilizados para a fabricação de coberturas deste género. Assim por exemplo, em WO 98/56312 é utilizado para esta finalidade um invólucro expansível feito de e-PTFE. Outros materiais destinados a esta utilização são citados em EP 0810845, mencionando-se por exemplo polímeros citados nas publicações US 4883699 e US 4911691. Outros polímeros que foram mencionados para a finalidade indicada são por exemplo poliacrilnitrilo hidrolisado (US 4480642), poliéteres hidrófilos (US 4798876) e poliuretano-di-acrilatos (US 4424395), conhecendo-se além disso diferentes hidrogeles que podem ser utilizados para este fim. Além disso, a série de materiais potencialmente utilizáveis pode ser completada por polímeros de polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcoois vinílicos) (PVA), polímeros de p-poli(óxido de etileno) (PEO) e poli(metacrilatos de hidroxietilo) p(HEMA). Além disso há publicações que mencionam a utilização de uma série de materiais normalizados, como por exemplo poliuretanos, polietilenos e polipropilenos, como materiais potenciais. Também se conhecem misturas destes materiais entre si. De EP 0804909 conhece-se uma série de outros materiais.

As propriedades destes compostos diferem e pode partir-se da suposição de que cada um destes materiais apresenta propriedades particulares para determinadas aplicações. Assim, por exemplo, o PVA é muito solúvel em líquidos. Outros materiais apresentam uma boa hemocompatibilidade. Ainda outros materiais têm uma ductilidade muito boa. Infelizmente no entanto, todos os materiais apresentam falhas em determinadas áreas. O PVA, por exemplo, não apresenta uma hemocompatibilidade muito boa. O ε-PTFE, por exemplo, é muito dúctil e também apresenta uma boa hemocompatibilidade, mas este material é no entanto particularmente difícil de manusear e o fabrico de invólucros deste género requer uma série de operações de processamento (WO 96/00103). Noutros materiais, as propriedades elásticas podem apenas ser obtidas pela adição de plastificantes, os quais diminuem a compatibilidade com o sangue e com o corpo e que representam uma carga adicional para o paciente devido ao fenómeno de "lixiviação" dos plasticizantes. 3

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Isto significa entre outras coisas que, presentemente, devido às propriedades não satisfatórias dos materiais existentes, é necessário administrar aos pacientes durante o tratamento pós-intervenção após uma angioplastia, entre outros, inibidores de coagulação (antagonistas de vitamina K), cujo doseamento no entanto é problemático.

Significa também que a frequência de restenoses em extensores usualmente comercializados é de cerca de 30-50% no espaço de 6 meses após a realização da angioplastia.

Pretende-se que esta taxa seja reduzida pela utilização de extensores com cobertura, por se impedir que tecido celular possa crescer para dentro do espaço vascular. No entanto, esta técnica chega aos seus limites, os quais são definidos sobretudo pelos materiais e suas propriedades fisico-quimicas e a sua constituição superficial. O composto polimero poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] apresenta, como material de volume, um bom efeito antitrombogénico (compare-se Tur, "Untersuchungen zur Thrombenresistenz von Poly[bis(triftuoroethoxy)phosphazen]" e Hollemann Wiberg, "Stickstoffverbindungen des Phosphors", Lehrbuch der anorganischen Chemie, 666-669, 91-100a edição, Walter de Gruyter Verlag, 1985, assim como Tur, Vinogradova, et al., "Entwicklungstendenzen bei polymerananalogen Umsetzungen von Polyphosphazen", Acta Polymerica 39, 424-429, Nr. 8, 1988). Além disso, na publicação de patente DE 19613048, o polifosfazeno foi utilizado como revestimento de implantes artificiais.

No entanto, esta substância por si só não pode limitar ou diminuir o crescimento celular, que conduz a restenoses.

Em WO 01/70296 Al descrevem-se derivados de polifosfazeno e sua utilização, os quais apresentam propriedades biocompativeis e conferem resistência a bactérias à cobertura de um objecto como, por exemplo, um aparelho médico. Em WO 99/16477 refere-se um polimero antitrombogénico marcado radioactivamente e a sua utilização como componente de dispositivos terapêuticos para a prevenção de uma proliferação celular excessiva ou da formação de cicatrizes, 4

ΕΡ 1 274 471 /PT assim como dispositivos que compreendem o polímero antitrombogénico marcado radioactivamente, como por exemplo emplastros ou implantes artificiais com um invólucro biocompatível. Em DE-A-19613048 A descrevem-se implantes artificiais com um invólucro biocompatível que contém, pelo menos, um composto com propriedades antitromboqénicas, de preferência poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno], assim como a processos para a sua produção. Allcock, "Polyphosphazenes", Inorganic Polymers, 1992, pp. 95 e seg.) descreve de um modo geral polifosfazenos, seu desenvolvimento, sua síntese, suas propriedades e sua utilização, por exemplo como materiais biomédicos. A patente US 5548060 descreve um processo para a alquilossulfonação de fosfazenos polímeros e trímeros cíclicos, que compreende a reacção do fosfazeno com uma sulfona. O processo pode ser utilizado para a síntese de fosfazenos sulfonados utilizáveis como materiais biomédicos, membranas, polímeros reticuláveis transversalmente de forma reversível, agentes tensioactivos e polielectrólitos.

Deste modo, o problema a resolver pelo presente invento é o de disponibilizar um invólucro para dispositivos médicos, como por exemplo cateteres ou extensores de todo o tipo, o qual, por um lado, deve apresentar excelentes propriedades mecânicas e de compatibilidade com o corpo, para melhorar, assim, a biocompatibilidade de dispositivos médicos revestidos, devendo ser também impedidos ou diminuídos por outro lado os prejuízos subsequentes anteriormente mencionados, que ocorrem após a realização de um tratamento ou um implante. Através da disponibilização do invólucro pretende-se prevenir ou diminuir em especial um crescimento celular incontrolado que, por exemplo a seguir à implantação de extensores, provoca restenoses. Além disso pretende-se obter adicionalmente uma diminuição das reacções inflamatórias que, devido à introdução de um corpo estranho no organismo, é uma reacção normal e exige a administração de antibióticos.

Este problema é resolvido através da utilização de uma película feita de um polímero biocompatível tendo a fórmula geral (I) seguinte 5 ΕΡ 1 274 471 /PT R* k* R5 R6 n (!) em que n representa 2 a R1 a R6 são iguais ou diferentes, significando um radical alcoxi, alquilsulfonilo, dialquil-amino ou ariloxi ou um radical heterocicloalquilo ou heteroarilo com azoto como heteroátomo, para a cobertura de dispositivos médicos.

Pretende-se que o grau de polimerização do polímero de acordo com a fórmula (I) utilizado para a produção da película e da cobertura feita com base na mesma, seja 2 a °°. Prefere-se no entanto um grau de polimerização no intervalo de 20 a 200 000, sendo mais preferido de 40 a 10 000 000.

Pretende-se além disso que o polímero utilizado para a produção cumpra os requisitos seguintes:

De preferência, pelo menos um dos radicais R1 a R6 do polímero utilizado é um radical alcoxi substituído com, pelo menos, um átomo de flúor.

Os radicais alquilo existentes nos radicais alcoxi, alquilsulfonilo e dialquilamino são, por exemplo, radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono, podendo os radicais alquilo estar substituídos, por exemplo, com pelo menos um átomo de halogéneo, como por exemplo um átomo de flúor.

Exemplos de radicais alcoxi são os grupos metoxi, etoxi, propoxi e butoxi, os quais de preferência podem estar substituídos com, pelo menos, um átomo de flúor. Particularmente preferido é o grupo 2,2,2-trifluoroetoxi. Exemplos de radicais alquilsulfonilo são os grupos metil-, etil-, propil- e butil-sulfonilo. Exemplos de radicais dialquilamino são os grupos dimetil-, dietil-, dipropil- e dibutil-amino. O radical arilo existente no radical ariloxi é, por exemplo, um composto com um ou vários sistemas anelares 6

ΕΡ 1 274 471 /PT aromáticos, sendo que o radical arilo pode estar substituído, por exemplo, com, pelo menos, um dos radicais alquilo definidos anteriormente. Exemplos de radicais ariloxi são os grupos fenoxi e naftoxi e seus derivados. 0 radical heterocicloalquilo é, por exemplo, um sistema anelar contendo 3 a 7 átomos, sendo que pelo menos um átomo do anel é um átomo de azoto. O radical heterocicloalquilo pode estar substituído, por exemplo, com pelo menos um dos radicais alquilo definidos anteriormente. Exemplos de radicais heterocicloalquilo são os grupos piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo e morfolinilo e seus derivados. 0 radical heteroarilo é, por exemplo, um composto com um ou vários sistemas anelares aromáticos, sendo que pelo menos um átomo do anel é um átomo de azoto. 0 radical heteroarilo pode estar substituído, por exemplo, com pelo menos um dos radicais alquilo definidos anteriormente. Exemplos de radicais heteroarilo são os grupos pirrolilo, piridinilo, piridinolilo, isoquinolinilo e quinolinilo e seus derivados.

Numa forma de concretização preferida do presente invento, a película e a cobertura produzida com a mesma consistem no polímero que é um poli [bis(trifluoroetoxi)-fosfazeno] marcado com isótopos de 32P, 33P ou As ou Sb.

Implantes artificiais, emplastros, vasos sanguíneos artificiais, extensores, cateteres, ureteres ou outros implantes sem contacto directo com o sangue podem estar envolvidos pela película feita de um polímero biocompatível. 0 invólucro produzido pode ser utilizado em conjunto com um revestimento ou sem tratamento especial prévio do implante. Além disso, os extensores com cobertura de acordo com o invento podem ser utilizados não só em vasos arteriais, como também em vasos venosos, no tracto gastro-intestinal, no esófago, na traqueia ou nas vias urinárias. 0 invólucro biocompatível de um implante artificial apresenta, por exemplo, uma espessura de cerca de 1 nm até cerca de 100 pm, de preferência até cerca de 10 pm e de particular preferência até cerca de 1 pm. 7

ΕΡ 1 274 471 /PT Ο material utilizado como substrato do implante não apresenta nenhuma limitação especial, podendo ser qualquer material para implantes, como por exemplo plásticos, metais, ligas metálicas e cerâmicas. 0 material do implante pode ser em especial um material cerâmico ou metálico para extensores. A produção da película e do invólucro é realizada geralmente através de:

Uma solução contendo, pelo menos, um composto de fórmula geral I numa concentração de 0,l%-99% num solvente, sendo que este solvente é um solvente orgânico e polar. Neste âmbito podem ser utilizados, por exemplo, acetato de etilo, acetona, THF, tolueno ou xilenos. Utilizáveis são também misturas destes solventes ou estes podem ser suplementados com outros solventes. Esta solução é deitada sobre um substrato que não apresenta nenhuma, ou apenas uma, reduzida adesão em relação ao polímero, como por exemplo vidro, silício, diferentes cerâmicas ou outros materiais adequados, como por exemplo polímeros (PDMS, Teflon, PMMA, policarbonatos ou silicones). As superfícies dos substratos mencionados podem também estar modificadas quimicamente, por exemplo através da introdução de determinados grupos funcionais (-NH2, -OH, COOH, -COH, -COOMe, -CF3, etc.). A vaporização do solvente pode ocorrer sem se realizarem medidas adicionais, sendo no entanto a concentração do vapor de solvente em cima do substrato ajustada de modo controlado, como também a pressão e a temperatura. No início da primeira fase de secagem, a atmosfera em cima do substrato revestido deve estar saturado de vapor de solvente, sendo a concentração do vapor de solvente reduzida em seguida, lentamente, ao longo de várias horas. A temperatura pode variar de -30°C a 90°C. Durante a primeira fase de secagem, a pressão pode percorrer uma "rampa" desde a pressão atmosférica normal até ao vácuo de trompa de água (20 Torr). A seguir à primeira fase de secagem, o substrato revestido continua a ser seco durante um determinado tempo sob vácuo de bomba de óleo (0,1 Torr). A seguir, o polímero de composto I seco em cima do substrato pode ser removido do substrato sob a forma de 8

ΕΡ 1 274 471 /PT película. Conforme a concentração da solução do polímero de composto I e as condições mencionadas existentes durante a primeira fase de secagem, são obtidas películas de diferentes espessuras de camada, de 0,1 pm até 300 pm ou mais, de preferência no intervalo de 0,5 pm até 30 pm, de particular preferência à volta de 5 pm.

Numa forma de concretização preferida, a película ou o invólucro podem também ser produzidos sob a forma micro-estruturada, de acordo com as operações processuais mencionadas.

Neste caso, o substrato no qual a solução do composto I é aplicada, é micro-estruturado. A estrutura do substrato é transferida 1:1 para a estrutura da película do polímero utilizado. As dimensões da estrutura do substrato podem ser escolhidas livremente. Assim por exemplo, podem ser produzidas estruturas na ordem de grandeza de nanómetros, micrómetros ou ainda maiores ou mais pequenas. Além disso, a forma de realização da estrutura não está sujeita a nenhuma restrição. Desta maneira, podem ser produzidas e utilizadas quaisquer estruturas capazes de ser produzidas por fotolitografia ou com raios de electrões, com raios de iões, com laser ou por meio de outras técnicas. Em especial, podem ser produzidas estruturas que apresentem um perfil particularmente favorável ao fluxo, como por exemplo estruturas de lótus ou estruturas semelhantes à "pele de tubarão" que se conhece da construção de aviões. A particular vantagem destas estruturas e de sua utilização na produção de películas e invólucros consiste na diminuição da chamada activação por contacto do sistema de coagulação.

Em seguida, o polímero de composto I seco em cima do substrato pode ser removido do substrato sob a forma de película estruturada e seguir para o processamento posterior. Conforme a concentração da solução do polímero de composto I e as condições mencionadas existentes durante a primeira fase de secagem, são obtidas películas de diferentes espessuras de camada, de 0,1 pm até 300 pm ou mais, de preferência no intervalo de 0,5 pm até 30 pm, de particular preferência ao redor de 5 pm. 9

ΕΡ 1 274 471 /PT A micro-estruturação da película pode também ser obtida por se "escrever" directamente na própria película já existente, por meio de raios laser, raios de electrões ou raios X, ou então através de "estruturação por fusão", na qual um fio fininho é aquecido até à temperatura de fusão do polímero e grava então por fusão, na película, a estrutura desejada através de contacto directo.

Vantagens particulares podem ser obtidas através desta estruturação, por se gravar numa película estruturas que criam um comportamento de fluxo de líquidos particularmente favorável (por exemplo criando uma "pele de tubarão" ou um efeito de lótus).

Deste modo é possível, no caso de extensores com cobertura, diminuir ainda mais a activação por contacto do sangue e reduzir mais o risco da agregação de trombócitos. No entanto, este tipo de estruturação não fica somente limitada à produção de extensores com cobertura, mas pode também ser utilizado para a produção de cateteres ou tubos em sistemas de passagem de fluidos, como por exemplo sistemas de suporte, cateteres de angioplastia, uréteres etc.. Existe igualmente a possibilidade de realizar desta maneira, por exemplo, o interior de aparelhos de diálise, reduzindo desta maneira a necessidade de administração de heparina. 0 invólucro é produzido de acordo com o procedimento seguinte: A película do composto I obtida de acordo com o processo anteriormente descrito, é cortada segundo as dimensões dos extensores (+2 mm) . Os extensores são colocados num apoio e enrola-se a película do composto I à sua volta de maneira a que a película sobressaia uniformemente 1 mm em ambas as extremidades. A cobertura dos extensores com a película pode ter a espessura de uma só camada ou também de várias camadas. A seguir, as extremidades do invólucro desta maneira obtido, assim como as camadas individuais da película são unidas por todos os lados, interior e exteriormente, por "soldadura" no vapor de solvente quente. Para este efeito, o solvente é aquecido a uma temperatura de 40-120°C, no melhor dos casos a 80°C ou a uma temperatura mais elevada. O vapor de solvente 10

ΕΡ 1 274 471 /PT sobe e sai de um tubo muito fino equipado com um ou vários bocais. Este tubo pode ser aquecido, conforme o comprimento e o material do tubo e está posicionado num determinado ângulo em relação ao vapor de solvente ascendente, de forma a que o vapor de solvente que no tubo do bocal fica parcialmente condensado, possa retornar ao seu depósito sem entupir os bocais ou impedir a saída do vapor de solvente ascendente.

Inesperadamente, os implantes igualmente obtidos através da utilização da película para a cobertura, mantêm as excelentes propriedades mecânicas do material do dispositivo ou do implante. Desta maneira não é apenas aperfeiçoada drasticamente a biocompatibilidade dos implantes artificias deste género, mas é também reduzido o crescimento celular incontrolado que, por exemplo, após uma implantação de um extensor conduz a restenoses, sendo impedido o crescimento celular para dentro do espaço do vaso. Além disso, pela utilização de uma película micro-estruturada de acordo com o invento pode praticamente ser impedida a activação por contacto do sistema de coagulação.

Lisboa,

Claims (6)

1. ΕΡ 1 274 471 /PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma película feita de um polímero biocompatível com a fórmula geral (I) seguinte Ri b3 Mt {!> R4 R5 R6 Ά em que n representa 2 a R1 a R6 são iguais ou diferentes e representam um radical alcoxi, alquilsulfonilo, dialquil-amino ou ariloxi ou um radical heterocicloalquilo ou hetero-arilo com um heteroátomo de azoto, para a cobertura de dispositivos médicos.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o dispositivo médico é seleccionado entre implantes artificiais, emplastros, vasos sanguíneos artificiais, extensores, cateteres, uréteres ou outros implantes sem contacto directo com o sangue.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a película é uma película micro-estruturada, obtenível pela aplicação do polímero biocompatível dissolvido em solução num molde micro-estruturado, evaporação do solvente e remoção da película micro-estruturada.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que as estruturas da película micro-estruturada são regulares.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que a superfície da película micro-estruturada possui características favoráveis ao fluxo.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a película é uma película micro-estruturada cuja estrutura é criada directamente na película por meio de radiação de raios laser, raios de electrões ou raios X, ou através de um fio quente. Lisboa,