ES2278333T3

ES2278333T3 - Antagonistas de vegf para el tratamiento de la diabetes.

Info

Publication number: ES2278333T3
Application number: ES04758372T
Authority: ES
Inventors: Mark W. Sleeman; Stanley J. Wiegand
Original assignee: Regeneron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2003-03-28
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2007-08-01
Anticipated expiration: 2024-03-26
Also published as: JP2006521397A; EP1608685B1; DE602004004883D1; HK1080092A1; DE602004004883T2; CA2519787C; CA2519787A1; AU2004226417B2; BRPI0408749A; US20040213787A1; CY1106530T1; MXPA05008972A; PL1608685T3; ATE354592T1; WO2004087206A2; JP4730909B2; US7052691B2; EP1608685A2; PT1608685E; DK1608685T3

Abstract

El uso del antagonista de VEGF VEGFR1R2-FcDeltaC1(a) (SEC ID Nº 1) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes en un mamífero.

Description

Antagonistas de VEGF para el tratamiento de la diabetes.

Antecedentes Campo de la invención

El campo de la invención está relacionado en general con métodos para tratar la diabetes.

Descripción de la técnica afín

Se ha publicado que los ratones db/db, un modelo murino de diabetes de tipo 2, tratados con un anticuerpo frente a VEGF muestran una mejora de los cambios renales diabéticos, pero no presentan un descenso en el peso corporal, niveles de glucosa en suero, niveles de insulina o consumo de alimentos (Flyvbjerg et al. (2002) Diabetes 51:3090-3094). Además, los documentos WO00/75319, WO02/060489 y US2003/0017977 se refieren a antagonistas formados por proteínas de fusión específicos de VEGF basados en componentes del receptor de VEGF, y usos de los mismos.

Breve compendio de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona el uso del antagonista de VEGF VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) (SEC ID Nº 1) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes en un mamífero. En realizaciones específicas, la invención da como resultado una disminución en los niveles de glucosa en suero, una mejor tolerancia a la glucosa, una mejor sensibilidad a la insulina, una reducción de la hiperinsulinemia, y/o un mejor control glicémico.

En una realización específica, la diabetes es diabetes de Tipo 2 (también denominada diabetes mellitus no dependiente de insulina) (NIDDM, del inglés "non-insulin dependent diabetes mellitus").

En condiciones específicas, la invención es aplicable también a la diabetes de Tipo 1 o a la diabetes gestacional.

La administración del antagonista de la invención puede ser por cualquier método conocido en la técnica, incluyendo las vías de administración subcutánea, intramuscular, intradérmica,

\hbox{intraperitoneal, intravenosa, intranasal  u
oral.}

El mamífero es preferiblemente un sujeto humano que adolece de diabetes.

La invención es aplicable también a un sujeto en riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2 que muestre uno o más síntomas de la diabetes de tipo 2 o de una afección asociada con el desarrollo de la diabetes de tipo 2, tales como, por ejemplo, resistencia a la insulina, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, obesidad, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, e hipertensión.

La invención encuentra también aplicación en la inhibición o ralentización de la progresión de la diabetes de tipo 2 en un mamífero.

Otros objetivos y ventajas resultarán evidentes a partir de la revisión de la siguiente descripción detallada.

Breve descripción de las figuras

Figs. 1A-B: (A) Niveles de glucosa en suero y (B) peso corporal a las 4 semanas en ratones diabéticos (db/db) y no diabéticos (db/?) tratados con VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a).

Fig. 2: Niveles de glucosa en suero a lo largo de 8 semanas de tratamiento de controles y ratones diabéticos (db/db) y no diabéticos (db/?) tratados con VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a).

Fig. 3: Ensayo de tolerancia a glucosa oral a las 4 semanas de tratamiento para el control y ratones diabéticos (db/db) y ratones no diabéticos (db/?) tratados con VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a).

Fig. 4: Ensayo de tolerancia a glucosa oral a las 8 semanas de tratamiento para el control y ratones diabéticos (db/db) y ratones no diabéticos (db/?) tratados con VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a).

Fig. 5A-B: Niveles de glucosa e insulina en suero en ayunas tras 8 semanas de tratamiento del control y ratones diabéticos (db/db) y ratones no diabéticos (db/?) tratados con VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a).

Descripción detallada de la invención

Debe entenderse que esta invención no está limitada a los métodos particulares y condiciones experimentales descritos, ya que tales métodos y condiciones pueden variar. Debe entenderse también que la terminología usada en la presente memoria tiene el propósito de describir únicamente realizaciones particulares, y no pretende ser limitante, puesto que el alcance de la invención quedará limitado sólo por las reivindicaciones que acompañan.

Tal como se usan en esta memoria y las reivindicaciones que acompañan, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias al plural a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.

A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente alguien con una experiencia normal en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque pueden usarse cualesquier métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, a continuación se describen los métodos y materiales preferidos.

Descripción General

La invención se basa en parte en el descubrimiento de que la administración de un antagonista de VEGF es capaz de disminuir la glucosa en suero y mejorar la eliminación de glucosa en mamíferos diabéticos. Estos descubrimientos representan la primera vez que se demuestra que un antagonista de VEGF mejora la diabetes.

Definiciones

Por el término "dosis terapéuticamente eficaz" se entiende una dosis que produce el efecto deseado para el cual se administra. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y será establecida por el experto en la técnica usando técnicas conocidas (véase, por ejemplo, Lloyd (1999) "The Art, Science and Technology of Pharmaceutial Compounding").

Por el término "antagonista" se entiende una sustancia que retarda o impide una reacción o respuesta química o fisiológica. La invención se refiere al antagonista basado en el receptor de VEGF VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) (SEC ID Nº 1). Para una descripción completa de los antagonistas basados en el receptor de VRGF incluyendo VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a), véase la publicación PCT WO 00/75319.

Una "molécula pequeña" se define en la presente memoria como que tiene un peso molecular por debajo de aproximadamente 500 Daltons, y puede incluir moléculas químicas así como peptídicas.

Construcciones de Ácidos Nucleicos

Los componentes individuales de los antagonistas formados por proteínas de fusión específicos de VEGF de la invención pueden construirse por métodos de biología molecular conocidos en la técnica con las instrucciones proporcionadas por la presente memoria. Estos componentes se seleccionan entre una primera proteína receptora celular, tal como, por ejemplo, VEGFR1; una segunda proteína receptora celular, tal como, por ejemplo, VEGFR2; un componente que confiera carácter multimérico, tal como un Fc.

Las realizaciones específicas de los antagonistas formados por proteínas de fusión específicos de VEGF útiles en los métodos de la invención comprenden un componente que confiere carácter multimérico que permite a las proteínas de fusión asociarse, por ejemplo, como multímeros, preferiblemente dímeros. Preferiblemente, el componente que confiere carácter multimérico comprende un dominio derivado de inmunoglobulina. Los componentes que confieren carácter multimérico adecuados son secuencias que codifican la región bisagra de la cadena pesada de una inmunoglobulina (Takahashi et al., 1982, Cell 29:671-679); secuencias

\hbox{génicas de
inmunoglobulinas,  y porciones de las mismas.}

Las construcciones de ácidos nucleicos que codifican los antagonistas formados por proteínas de fusión útiles en los métodos de la invención se insertan en un vector de expresión por métodos conocidos en la técnica, en el que la molécula de ácido nucleico está unida operativamente a una secuencia control de la expresión. Los sistemas hospedante-vector para la producción de proteínas que comprenden un vector de expresión introducido en una célula hospedante adecuada para la expresión de la proteína son conocidos en la técnica. La célula hospedante adecuada puede ser una célula bacteriana, tal como E. coli, una célula de levadura, tal como Pichia pastoris, una célula de insecto, tal como Spodoptera frugiperda, o una

\hbox{célula de mamífero, tal como una célula  COS, CHO, 293,
BHK ó NSO.}

Población a Tratar

Se espera que el número de personas que adolece de diabetes mellitus alcance los 300 millones en el año 2009 (Type 2 Diabetes Prediction and Prevention (1999) ed. G. A. Hitman, John Wiley & Sons), de las cuales aproximadamente un 80-90% son diabetes de tipo 2. La retinopatía diabética es una causa destacada de ceguera; otras complicaciones de la diabetes incluyen enfermedad renal, problemas en los pies y afecciones neuropáticas. En la diabetes mellitus de tipo 1 o dependiente de insulina (IDDM, del inglés "insulin dependent diabetes mellitus"), las células B productoras de insulina del páncreas son destruidas por lo que es probablemente una enfermedad autoinmune. La reposición de insulina es la terapia preferida.

La patogénesis de la diabetes mellitus de tipo 2 o no dependiente de insulina (NIDDM) se ha determinado sin embargo que resulta tanto de un defecto en las células B como de la resistencia a insulina. Por tanto, los pacientes con NIDDM de tipo 2 tienen los dos defectos fisiológicos de hipersecreción de insulina (durante la fase temprana de la diabetes de tipo 2) y la resistencia a insulina en tejidos diana. Por tanto, en la primera fase de la NIDDM, el nivel de glucosa en plasma es normal a pesar una resistencia a insulina demostrable con niveles de insulina elevados. En la segunda fase la resistencia a insulina empeora de tal forma que se desarrolla una hiperglicemia postprandial a pesar de la elevada insulina. En la tercera fase o fase tardía de la diabetes de tipo 2, la resistencia a insulina no cambia pero la disminución en la secreción de insulina causa hiperglicemia en ayunas y diabetes manifiesta.

Los trastornos asociados con la resistencia a insulina incluyen NIDDM, angiopatía diabética, ateroesclerosis, nefropatía diabética, neuropatía diabética, y complicaciones oculares diabéticas tales como retinopatía, formación de cataratas y glaucoma, así como resistencia a insulina inducida por glucocorticoides, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, obesidad, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia e hipertensión.

Por consiguiente, la población a la que se aplica la invención son sujetos que adolecen de NIDDM, sujetos que adolecen de resistencia a insulina, y sujetos en riesgo de empeorar de NIDDM o resistencia a insulina. Además, un sujeto con uno o más síntomas asociados con NIDDM es un candidato. La diagnosis de un paciente en riesgo de desarrollar NIDDM o que adolece de NIDDM la realiza preferiblemente un médico cualificado. Los métodos para diagnosticar NIDDM se describen, por ejemplo, en el documento US 5.719.022.

Administración

En un aspecto preferido, el antagonista de la invención está sustancialmente purificado (p.ej., sustancialmente libre de sustancias que limiten su efecto o produzcan efectos secundarios no deseados). El sujeto es preferiblemente un animal, p.ej., tal como vacas, cerdos, caballos, pollos, gatos, perros, etc., y es preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano. Se conocen varios sistemas de suministro y pueden usarse para administrar un agente de la invención, p.ej., encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar el compuesto, endocitosis mediada por receptor (véase, p.ej., Wu y Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432), construcción de un ácido nucleico como parte de un vector retroviral o de otra clase, etc. Los antagonistas de la invención pueden formularse para introducción entérica o parenteral, incluyendo pero sin limitarse a ellas, las vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal y oral. Los compuestos pueden formularse para su administración por cualquier vía conveniente, por ejemplo por infiltración o inyección en una sola vez, por absorción a través de recubrimientos epiteliales o mucocutáneos (p.ej., mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.), y pueden administrarse junto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser sistémica o local. La administración puede ser en periodos cortos o largos (p.ej., diariamente, semanalmente, mensualmente, etc.) o en combinación con otros agentes.

En otra realización, el agente activo puede formularse en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer (1990) Science 249:1527-1533). En otra realización más, el agente activo puede formularse en un sistema de liberación controlada. En una realización, puede usarse una bomba (véase Langer (1990) ut supra). En otra realización, pueden usarse materiales poliméricos (véase Howard et al., (1989) J. Neurosurg. 71:105).

Terapias de Combinación

En numerosas realizaciones, los antagonistas formados por proteínas de fusión específicos de VEGF de la presente invención pueden administrarse en combinación con uno o más compuestos o terapias adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica única que contiene la proteína antagonista de fusión específica de VEGF y uno o más agentes hipoglicémicos o agentes de pérdida de peso adicionales; así como la administración de un antagonista formado por una proteína de fusión especifico de VEGF y uno o más agentes hipoglicémicos o agentes de pérdida de peso adicionales en sus propias formulaciones de dosificación farmacéutica separadas. Por ejemplo, un antagonista formado por una proteína de fusión especifico de VEGF de la invención y un agente hipoglicémico pueden administrarse al paciente juntos en una única composición de dosificación oral tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación orales separadas. Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, la proteína de fusión específica de VEGF de la invención y uno o más agentes hipoglicémicos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, esto es, concurrentemente, o en momentos alternos separados, esto es, secuencialmente.

Un ejemplo de tal agente de pérdida de peso es Axokine® (Regeneron). Ejemplos de tales agentes hipoglicémicos incluyen: insulina; biguanidinas, tales como metformina Glucophage® (BMS), y buformina; sulfonilureas, tales como acetohexamida, Diabinese® (Pfizer), Amaryl® (Aventis), Glynase Pres Tabs® (Pharmacia), Glucotrol XL® (Roering Pfizer), tolazamida, tolbutamida, DiaBeta® (Hoechst), Glucotrol® (Pfizer) y gliclazida; tiazolidinadionas, tales como Rezulin® (Park Davis), Actos® (Tekada) y Avandia® (GSK); inhibidores de \alpha-glicosidasa, tales como Precose® (Bayer) y Glyset® (Bayer); Meglitinida tal como Prandin® (Novo Nordisk); Agentes Elevadores de Glucosa tales como Glucagon® (Lilly); y agonistas de adrenoreceptores \beta_{3} tales como CL-316.243.

Composiciones Farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas útiles en la práctica del método de la invención incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo, y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o de estado o incluido en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida, para usar en animales, y más particularmente en humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, coadyuvante, excipiente, o vehículo con el cual se administra el compuesto terapéutico. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los de petróleo, origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, puede contener también cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes de tamponamiento del pH. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación prolongada y similares. La composición puede formularse como un supositorio, con aglomerantes y portadores tradicionales tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir portadores estándar tales como tipos farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Los ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin.

En una realización preferida, la composición se formula conforme a procedimientos rutinarios como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa, subcutánea o intramuscular a seres humanos. Cuando sea necesario, la composición puede incluir también un agente de solubilización y un anestésico local tal como lidocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección. Cuando la composición vaya a administrarse por infiltración, puede dispensarse con un frasco de infiltración que contenga agua o solución salina de calidad farmacéutica. Cuando la composición se administra por inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua para inyección o solución salina estéril, de tal forma que los ingredientes puedan mezclarse antes de la administración.

Los antagonistas de VEGF de la invención pueden formularse como formas neutrales o como sales. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con grupos amino libres tales como los derivados de los ácidos clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., y las formadas con grupos carboxilo libres tales como los derivados de hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio, férrico, isopropilamina, trietilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína, etc.

La cantidad de antagonista de VEGF de la invención que será eficaz en el tratamiento de la diabetes puede determinarse por técnicas clínicas estándar basadas en la presente descripción. Además, pueden emplearse opcionalmente ensayos in vitro para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa a emplear en la formulación dependerá también de la vía de administración, y la gravedad de la afección, y debe decidirse conforme al juicio del médico y las circunstancias de cada sujeto. Sin embargo, los intervalos de dosificación adecuados para administración intravenosa son generalmente aproximadamente 50-5000 microgramos de compuesto activo por kilogramo de peso corporal. Los intervalos de dosificación adecuados para administración intranasal son generalmente aproximadamente de 0,01 pg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas modelo de ensayo in vitro o en animales.

Para la administración sistémica, una dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, puede formularse una dosis en modelos animales para conseguir un intervalo de concentración circulante que incluya la IC_{50} que se haya determinado en cultivo celular. Tal información puede usarse para determinar de manera más precisa las dosis útiles en humanos. Las dosificaciones iniciales pueden estimarse también a partir de datos in vivo, p.ej., modelos animales, usando técnicas que son bien conocidas en la técnica. Alguien con una experiencia normal en la técnica podría optimizar fácilmente la administración a humanos basada en los datos en animales.

La cantidad de dosificación y el intervalo pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles en plasma de los compuestos que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico. Alguien con una experiencia normal en la técnica será capaz de optimizar las dosificaciones locales terapéuticamente eficaces sin demasiada experimentación.

La cantidad de compuesto administrada dependerá, por supuesto, del sujeto que se esté tratando, del peso del sujeto, la gravedad de la afección, la manera de administración, y el juicio del médico que lo prescribe. La terapia puede repetirse intermitentemente mientras los síntomas son detectables o incluso cuando no son detectables. La terapia puede proporcionarse sola o en combinación con otros fármacos.

Otras características de la invención resultarán evidentes en el curso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se ofrecen para ilustrar la invención y no pretenden ser limitantes de la misma.

Ejemplos

El siguiente ejemplo se presenta para proporcionar a aquéllos con una experiencia normal en la técnica una exposición y descripción completas de cómo preparar y usar los métodos y composiciones de la invención, y no pretende limitar el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se han realizado esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números usados (p.ej., cantidades, temperatura, etc.), pero deberían tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio, la temperatura es en grados centígrados, y la presión es atmosférica o cerca de ella.

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Ejemplo 1

Efecto del Tratamiento con VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) en Ratones Diabéticos (db/db)

Se aclimataron ratones diabéticos (db/db) de 8-10 semanas de edad durante 1 semana y el tratamiento comenzó después de este punto. Se asignaron grupos de ratones db/db (n=6) al azar por pesos y se trataron por inyección s.c. una vez a la semana durante 4 semanas con una de las siguientes composiciones: portador (Vehículo); proteína Fc\DeltaC1 (Fc); ó 25, 12,5 ó 2,5 mg/kg de VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a). Adicionalmente, se trataron dos grupos de ratones no diabéticos (db/?) por inyección s.c. como sigue: 25 mg/kg de VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) y portador (Vehículo Diabético). Los niveles de glucosa en sangre se valoraron al mismo tiempo cada semana inmediatamente antes de la siguiente inyección para las 4 semanas de tratamiento. Todos los grupos se valoraron en este momento mediante un ensayo oral de tolerancia a glucosa. El tratamiento de los animales se continuó durante 4 semanas más (8 semanas en total) siguiendo el régimen descrito anteriormente, y los niveles de glucosa en sangre se valoraron tras 8 semanas de tratamiento.

Resultados a las 4 semanas de tratamiento. Todos los animales diabéticos (db/db) habían desarrollado hiperglicemia al comienzo del experimento como se muestra por la elevada glucosa en sangre (grupos Prefacio DIA en la Fig. 1A a tiempo 0). Los animales tratados con 25, 12,5 y 2,5 mg/kg de VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) mostraron una reducción significativa y progresiva de la glucosa en suero durante el periodo de tratamiento de 8 semanas. Los animales tratados con 25, 12,5 y 2,5 mg/kg de VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) no mostraron un reducción significativa del peso corporal comparado con los ratones control con Vehículo ó Fc\DeltaC1 durante el primer periodo de 4 semanas (ANOVA de medidas repetidas, N.S. véase la Fig. 1B).

Resultados para 8 semanas de tratamiento. Todos los animales diabéticos (db/db) seguían presentando hiperglicemia como se muestra por la elevada glucosa en sangre (grupos Prefacio DIA en la Fig. 2 a tiempo 8 semanas). Los animales tratados con 25, 12,5 y 2,5 mg/kg de VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) mostraron una reducción significativa de la glucosa sanguínea sin estar en ayunas en suero durante el periodo de tratamiento de 8 semanas (ANOVA de medidas repetidas, d.f. 4, 25, F_{Grupo}=6,36 p=0,001, F_{Tiempo}=38,5 p<0,0001; F_{Interacción}=1,8 p=0,04; véase la Fig. 1A).

Ejemplo 2

Efecto de VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) sobre la Tolerancia a Glucosa Oral en Ratones Diabéticos

Se trataron ratones diabéticos (db/db) y no diabéticos (db/?) de 8-10 semanas de edad como se describe anteriormente.

Se valoró la capacidad de eliminar una sola toma de glucosa suministrada al estómago mediante una sonda tras 4 inyecciones (semana 5) y tras 8 inyecciones (en la semana 9). Para esta valoración, los ratones son privados de comida durante aproximadamente 18 horas y tras ser introducida la toma mediante la sonda, se midió la glucosa en sangre a 0, 30, 60 y 120 min.

Resultados para 4 semanas de tratamiento. Los ratones diabéticos (db/db) tratados con vehículo y proteína Fc\DeltaC1 tenían una capacidad reducida para eliminar la glucosa comparados con los ratones control no diabéticos (db/?) delgados (Fig. 3). Tras 4 inyecciones (en la 5ª semana), los animales tratados con 25, 12,5 y 2,5 mg/kg de VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) mostraron una mejoría significativa en la capacidad para eliminar la glucosa administrada. Estos resultados demuestran que la inhibición de VEFG mejora la tolerancia a glucosa en mamíferos diabéticos. Por el contrario, los ratones diabéticos (db/db) tratados con vehículo y proteína Fc\DeltaC1 no mostraron una mejoría en la capacidad para eliminar la glucosa o tolerancia a la glucosa (Fig. 3).

Resultados para 8 semanas de tratamiento. Los ratones diabéticos (db/db) tratados con vehículo y proteína Fc\DeltaC1 tenían todavía una capacidad reducida para eliminar la glucosa comparados con los ratones control no diabéticos (db/?) delgados (Fig. 4). Tras un total de 8 inyecciones (en la 9ª semana), los animales tratados con 25, 12,5 y 2,5 mg/kg de VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) mostraron una mejoría significativa en la capacidad para eliminar la glucosa administrada. Estos resultados demuestran que la inhibición de VEFG mejora la tolerancia a glucosa en mamíferos diabéticos. Por el contrario, los ratones diabéticos (db/db) tratados con vehículo y proteína Fc\DeltaC1 no mostraron una mejoría en la capacidad para eliminar la glucosa o tolerancia a la glucosa (Fig. 4).

Ejemplo 3

Efecto del Tratamiento con VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) sobre la Glucosa e Insulina en Suero en Ayunas en Ratones Diabéticos (db/db)

Se aclimataron ratones diabéticos (db/db) durante 1 semana y el tratamiento comenzó como se describe anteriormente. Tras 8 inyecciones (en la 9ª semana) se valoró la glucosa y la insulina en sangre en ayunas (Fig. 5B).

Los ratones diabéticos (db/db) tratados con Vehículo y proteína Fc\DeltaC1 tenían niveles elevados de glucosa en sangre en ayunas comparados con los ratones control no diabéticos (db/?) delgados (Fig. 5A). Los animales tratados con VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) mostraron una reducción significativa de la glucosa en suero en ayunas comparados con los controles diabéticos (Vehículo o Fc\DeltaC1; Fig. 5A) y un nivel de insulina considerablemente reducido. Esto demuestra que la inhibición de VEGF mejora no sólo la hiperglicemia en un mamífero diabético, sino que mejora también la sensibilidad a la insulina.

SEC ID Nº1

1

Claims

1. El uso del antagonista de VEGF VEGFR1R2-Fc\DeltaC1(a) (SEC ID Nº 1) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes en un mamífero.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que la diabetes es diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM).

3. El uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento de la diabetes en un mamífero está inhibiendo el desarrollo o progresión de la diabetes de tipo 2 en un sujeto humano que adolece de la misma o está en riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el tratamiento de la diabetes da como resultado una o más entre una disminución en las concentraciones de glucosa en suero, una mejor tolerancia a la glucosa, un aumento en la sensibilidad a la insulina, una reducción de la hiperinsulinemia, y un mejor control glicémico.

5. El uso según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para mejorar la tolerancia a la glucosa o la sensibilidad a la insulina en un sujeto humano necesitado de ello.

6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que dicho mamífero es un sujeto humano que adolece de diabetes.

7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento comprende además un agente hipoglicémico o un agente de pérdida de peso.

8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para administración a través de las vías subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, intravenosa, intranasal u oral.