ES2276973T3 - Liposomas que contienen (ester) lisolecitina. - Google Patents
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Abstract
Un liposoma que contiene a) de 10 a 50% en moles de (éster)-lisolecitina de Fórmula I en la que R1 es un resto hidrocarburo de 13 a 23 átomos de C, R2 representa H, OH u OR3, donde R3 es un resto alquilo-C1-C3 o alilo, y n significa 2, 3 ó 4 b) de 10 a 50% en moles de colesterol, c) de 10 a 50% en moles de lecitina y d) de 5 a 25% en moles de un vehículo de carga negativa seleccionado entre el grupo compuesto por fosfatidilmono-, -di-, -tri-, y -tetragliceroles, colesterolfosfomono- y -oligogliceroles.
Description
(Éster)-lisolecitinas en
liposomas.
La presente invención se refiere a nuevas
preparaciones de liposomas que contienen compuestos de
(éster)lisolecitina. Los liposomas son particularmente
adecuados para empaquetar sustancias activas.
Numerosas sustancias activas, que presentan una
buena eficacia respecto a diversas enfermedades, no se pueden
aplicar en la práctica o solamente de forma reducida. Esto a menudo
se basa en que los compuestos presentan una mala solubilidad en
soluciones acuosas, lo que los hace inadecuados para una
administración intravenosa (IV) y también para una administración
oral en forma de soluciones bebibles. Además, muchos compuestos
farmacéuticamente eficaces se reabsorben mal o no se reabsorben en
el cuerpo cuando se administran por vía oral. Además, muchos
compuestos farmacéuticamente eficaces presentan, en la
administración en forma libre, especialmente en la administración
sistémica, considerables efectos secundarios, de forma que no se
pueden administrar durante un tiempo prolongado y/o a altas
dosis.
Por ello se realizaron numerosos intentos de
"empaquetar" las sustancias activas de forma adecuada, para
superar las desventajas que se han mencionado anteriormente. Un
método de empaquetado usado a menudo es la utilización de
liposomas.
Sin embargo, sigue habiendo una gran necesidad
de sistemas de empaquetado para sustancias terapéuticamente
activas, particularmente también debido a la diversidad de las
sustancias activas que se tienen que encapsular y las posibles vías
de administración.
La invención se refiere por lo tanto a un
liposoma que contiene
- a)
- 10 a 50% en moles de (éster)-lisolecitina de Fórmula I
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- en la que
- R^{1} es un resto hidrocarburo de 13 a 23 átomos de C,
- R^{2} representa H, OH o OR^{3}, donde R^{3} es un resto alquilo-C_{1}-C_{3} o alilo, y
- n significa 2, 3 ó 4.
- b)
- 10 a 50% en moles de colesterol,
- c)
- 10 a 50% en moles de lecitina y
- d)
- 5 a 25% en moles de un vehículo de carga negativa, seleccionado entre le grupo compuesto por fosfatidil- mono-, -di-, -tri- y -tetragliceroles y colesterolfosfomono- y -oligogliceroles.
La invención se refiere por lo tanto a un
liposoma que contiene
- a)
- 10 a 90% en moles, particularmente 10 a 50% en moles de (éster)-lisolecitina de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que
- R^{1} es un resto hidrocarburo de 13 a 23 átomos de C,
- R^{2} representa H, OH o OR^{3}, donde R^{3} es un resto alquilo-C_{1}-C_{3} o alilo, y
- n significa 2, 3 ó 4.
- b)
- 0 a 60% en moles, particularmente 10 a 50% en moles de colesterol,
- c)
- 0 a 50% en moles, particularmente 10 a 50% en moles de lecitina y
- d)
- 3 a 50% en moles, particularmente 5 a 25% en moles de un vehículo de carga negativa, seleccionado entre el grupo compuesto por fosfatidilmono-, -di-, -tri- y -tetragliceroles y colesterolfosfomono- y -oligogliceroles, alquilfosfogliceroles, alquilfosfooligogliceroles, alquilfosfoglicoles, alquilfosfopropandioles-(1.3) y/o al- quilfosfopropandioles-(1.2).
Sorprendentemente, se comprobó que los liposomas
de acuerdo con la invención con la composición que se ha indicado
presentan características excepcionales como vehículo de sustancias
activas. Particularmente se pudo comprobar que, en los liposomas de
acuerdo con la invención, las sustancias activas empaquetadas
muestran una actividad claramente mayor respecto a las
correspondientes sustancias activas libres.
Además, es posible introducir diversas
sustancias activas de forma sencilla, por ejemplo, por simple
adición o mezcla, en los liposomas de acuerdo con la invención. A
menudo es suficiente una leve agitación para la formación de los
liposomas con la sustancia activa encapsulada, de forma que no se
necesitan grandes medidas en el proceso. Además, los liposomas de
acuerdo con la invención se pueden esterilizar por filtración, por
ejemplo, mediante filtros con tamaños de poro de 0,8 \mum, 0,45
\mum o 0,2 \mum. Los liposomas de acuerdo con la invención,
especialmente aquellos que contienen colesterolfosfomono- u
-oligoglicerol como componente c), también se pueden esterilizar
térmicamente, particularmente con temperaturas de > 70ºC,
>80ºC, >90ºC y preferiblemente >95ºC. Por tanto, los
liposomas de acuerdo con la invención son estables al calor. Además,
también son estables en un gran intervalo de pH, por ejemplo de pH
3 a pH 9, preferiblemente de pH 2 a pH 10.
Los liposomas de acuerdo con la invención
contienen una éster-lisolecitina como componente a).
En este documento también se denominan lisolecitinas los compuestos
que no presentan ningún grupo OH libre, sino un resto hidrocarburo
de cadena corta unido al oxígeno, particularmente un resto
alquilo-C_{1}-C_{3} o alilo, ya
que estos compuestos también presentan características similares a
las de la lisolecitina. En el componente a), el resto de hidrato de
carbono R^{1} puede contener de 13 a 23 átomos de C, se prefiere
especialmente de 15 a 21, y más preferiblemente de 16 a 19 átomos
de C. Se prefiere especialmente que R^{1} sea un resto alquilo,
particularmente un resto
alquilo-C_{1}-C_{3} o un resto
alquenilo, particularmente un resto alquenilo
C_{15}-C_{23} o un resto alcadieno o resto
alcatrieno, particularmente un resto alcadieno
C_{15}-C_{23} o un resto alcatrieno
C_{15}-C_{23}. El resto hidrocarburo R^{1}
puede estar esencialmente saturado o monoinsaturado o
poliinsaturado. Además, el resto hidrocarburo puede ser ramificado
o lineal, se prefieren restos resto hidrocarburo lineales. Se
prefiere especialmente que R^{1} sea un resto hexadecilo,
heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo, hexadecenilo,
heptadecenilo, octadecenilo, octadecadienilo, octadecatrienilo,
nonadecenilo o eicosenilo.
R^{2} en la Fórmula I es preferiblemente H, OH
u OCH_{3}, especialmente preferido H u OH.
El componente polar del compuesto de Fórmula I
está compuesto preferiblemente por fosfocolina (PC), es decir, n es
preferiblemente = 2.
La cantidad de compuesto de
éster-lisolecitina de la Fórmula I en los liposomas
de acuerdo con la invención comprende de 10 a 50% en moles,
preferiblemente de 20 a 45% en moles, y mucho más preferiblemente de
25 a 40% en moles.
La cantidad de compuesto de
éster-lisolecitina de Fórmula I en los liposomas de
acuerdo con la invención comprende de 10 a 90% en moles,
particularmente de 15 a 90% en moles, preferiblemente de 10 a 50% en
moles, más preferiblemente de 20 a 45% en moles, y mucho más
preferiblemente de 25 a 40% en moles.
Como componente adicional, los liposomas de
acuerdo con la invención comprenden colesterol (componente b)). Por
colesterol, como se usa en este documento, se entiende el propio
colesterol y los derivados del colesterol. Los derivados del
colesterol adecuados son, por ejemplo, colesterololigogliceroles o
colesterolfosfocolinas, donde se prefieren derivados del colesterol
con un grupo hidrófilo para mejorar la solubilidad en medios
acuosos.
La cantidad de colesterol en los liposomas de
acuerdo con la invención comprende preferiblemente de 20 a 45% en
moles, especialmente de 25 a 40% en moles.
La cantidad de colesterol en los liposomas de
acuerdo con la invención comprende de 0 a 60% en moles,
preferiblemente de 10 a 50% en moles, más preferiblemente de 20 a
45% en moles, especialmente de 25 a 40% en moles.
Como componente adicional c), los liposomas de
acuerdo con la invención contienen lecitinas. Las lecitinas son
glicerofosfolípidos que se forman por esterificación a partir de
ácidos grasos, glicerol, ácido fosfórico y colina. Las lecitinas
también se denominan a menudo fosfatidilcolinas (PC). De acuerdo con
la invención, se prefiere usar lecitinas con la fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y R^{5}
representan respectivamente de forma independiente un resto
hidrocarburo de 12 a 30 átomos de C, especialmente de 14 a 24
átomos de C. Los restos R^{4} y R^{5} pueden ser lineales o
ramificados y monoinsaturados o poliinsaturados. Preferiblemente,
los restos R^{4} y R^{5} son restos de ácidos
grasos.
La cantidad de componente c) en los liposomas de
acuerdo con la invención comprende preferiblemente de 20 a 45% en
moles, especialmente preferido de 25 a 40% en moles.
La cantidad de componente c) en los liposomas de
acuerdo con la invención comprende de 0 a 50% en moles,
especialmente de 0 a 40% en moles o de 10 a 50% en moles,
preferiblemente de 20 a 45% en moles, especialmente preferido de 25
a 40% en moles.
Finalmente, los liposomas de acuerdo con la
invención todavía contienen un vehículo de carga negativa como
componente adicional. Este vehículo de carga negativa se selecciona
especialmente entre el grupo compuesto por fosfatidilmonogliceroles
y fosfatidiloligogliceroles, y colesterolfosfomonogliceroles y
colesterolfosfooligogliceroles. Los oligogliceroles comprenden
preferiblemente de 2 a 4 restos glicerol. Los
fosfatidiloligogliceroles se esterifican, especialmente en las
posiciones 1-sn y 2-sn, con ácidos
grasos, que pueden ser saturados o mono o poliinsaturados y que
pueden comprender de 12 a 30 átomos de C, especialmente de 14 a 26
átomos de C. Se prefieren fosfatidilgliceroles con restos ácidos
grasos que presentan un doble enlace cis. Se prefieren
fosfatidilgliceroles que contienen al menos un resto oleilo. Tales
compuestos preferidos abarcan compuestos dioleilo, como por ejemplo
dioleil-sn-glicero-3-fosfoglicerol,
dioleil-sn-glicero-3-fosfodiglicerol,
dioleil-sn-glicero-3-fosfotriglicerol
y
dioleil-sn-glicero-3-fosfotetraglicerol,
que se pueden usar preferiblemente como sales de Na^{+}. También
se pueden usar compuestos con dos restos diferentes, por ejemplo, un
resto oleilo y un resto palmitoilo. La carga la aportan las cargas
negativas presentes en el fosfato.
En otra realización preferida, los liposomas de
acuerdo con la invención contienen como componente d) un
colesterolfosfoglicerol o un colesterolfosfooligoglicerol,
particularmente con 1 a 4 restos glicerol. Sorprendentemente, se
comprobó que utilizando colesterolfosfogliceroles o
colesterolfosfooligogliceroles se pueden obtener liposomas que son
estables al calor, y por lo tanto, se pueden esterilizar
térmicamente. Esto supone una ventaja considerable respecto a
muchas otras formulaciones de liposomas, particularmente en vista de
una posible administración intravenosa o subcutánea de los
liposomas. Como compuestos de colesterolfosfoglicerol se prefieren
especialmen-
te:
te:
\vskip1.000000\baselineskip
1)
Col-fosfo-glicerol, sal de
Na^{(+)}
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
2)
Col-fosfo-diglicerol, sal de
Na^{(+)}
3)
Col-fosfo-triglicerol, sal de
Na^{(+)}
4)
Col-fosfo-tetraglicerol, sal de
Na^{(+)}
Otros compuestos que se pueden usar como
componentes d) adecuados son alquilfosfogliceroles,
alquilfosfooligogliceroles, alquilfosfoglicoles,
alquilfosfopropandioles-(1.3) y/o alquilfosfopropandioles-(1.2). El
grupo alquilo en estos compuestos comprende preferiblemente de 13 a
23 átomos de C, donde el grupo alquilo del compuesto del componente
d) es preferiblemente idéntico al grupo R^{1} del compuesto
correspondiente a) usado. El componente d) se presenta
preferiblemente en una cantidad de 3 a 50% en moles, especialmente
de 5 a 25% en moles, y más preferiblemente de 10 a 20% en moles en
los liposomas de acuerdo con la invención.
El componente d) se presenta preferiblemente en
una cantidad de 10 a 20% en moles en los liposomas de acuerdo con
la invención.
Los componentes a), b), c) y d), como se ha
descrito anteriormente, forman conjuntamente preferiblemente el
100% en moles de los componentes contenidos en el liposoma.
Los liposomas preparados como se ha descrito
anteriormente no presentan características propias de la sustancia
activa. Por lo tanto, se trata de liposomas neutros (en el sentido
de una actividad farmacéutica), que se pueden usar como sistemas de
vehículo. En otra realización preferida, la invención comprende por
ello también liposomas, como se ha descrito anteriormente, que
además contienen una sustancia activa farmacéutica en forma
encapsulada y/o como componente adicional de la cubierta liposomal.
Para la encapsulación se considera una amplia gama de sustancias
activas, por ejemplo Amfotericina B, ciclosporina, ceramidas
vegetales, y otros compuestos activos, como por ejemplo
éter-lisolecitinas como ET180CH3
(1-O-octadecil-2-O-metil-glicero-3-fosfocolina).
Preferiblemente, se incluyen tales sustancias activas que contienen
un grupo polar o componentes polares, por ejemplo, grupos OH o
grupos amino. Otro grupo de sustancias activas que se pueden incluir
de forma ventajosa en los liposomas de acuerdo con la invención son
las alquilfosfocolinas, particularmente fosfocolinas con un resto
hidrocarburo de 12 a 30, particularmente de 14 a 24 átomos de C, que
puede estar saturado, monoinsaturado o poliinsaturado. De esta
forma se comprobó, por ejemplo, que durante el empaquetado de
hexadecilfosfocolina en los liposomas de acuerdo con la invención,
se presenta, mediante la administración intravenosa, una actividad
excepcional con una toxicidad claramente disminuida. También al
incluir erucil-fosfocolina y
oleil-fosfocolina se observaron actividades que
estaban claramente por encima de las de compuestos libres no
encapsulados en liposomas administrados por vía
oral.
oral.
Mediante la inclusión de las correspondientes
sustancias activas se pueden, de acuerdo con la invención, producir
particularmente medicamentos para el tratamiento de enfermedades
protozoarias y para la terapia de enfermedades bacterianas o
producidas por hongos en forma de liposomas esterilizables por
filtración o esterilizables térmicamente. Las sustancias activas
adicionales, que se pueden incluir en los liposomas, abarcan
sustancias activas bactericidas, como por ejemplo oxitetraciclina,
doxiciclina o minociclina, sustancias activas fungicidas, como por
ejemplo Amfotericina B o griseofulvina, y sustancias
inmunosupresoras, como por ejemplo ciclosporina.
Son ejemplos de posibilidades de tratamiento los
siguientes: Leishmaniasis utilizando Amfotericina B, erliquiosis
usando tetraciclinas, micosis usando Amfotericina B e
inmunosupresión usando ciclosporina A como sustancia activa
adicional.
Una ventaja esencial de los liposomas de acuerdo
con la invención es por lo tanto que incluso con la administración
oral se puede conseguir una actividad claramente superior respecto a
la administración oral sin empaquetado en los liposomas de acuerdo
con la invención. Además de esto, el empaquetado en los liposomas de
acuerdo con la invención posibilita también la administración de
otra forma, por ejemplo, intravenosa o subcutánea, por lo que a
menudo se puede mejorar de nuevo la actividad.
La invención abarca además una composición que
contiene los liposomas de acuerdo con la invención. Esta composición
se compone preferiblemente de una solución acuosa, en la que se
dispersan los liposomas de acuerdo con la invención. Además de
esto, la composición puede contener otros disolventes,
particularmente un alcohol fisiológicamente compatible. Se
prefieren los alcoholes miscibles en agua con 2 a 4 átomos de
carbono, como por ejemplo, etanol, 2-propanol,
1,2-propandiol y 2-butanol o
combinaciones de los mismos.
Como se ha descrito anteriormente, los liposomas
de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para la
utilización como base medicamentosa para la introducción de
sustancias activas. Más allá de esto, la invención también se
refiere a medicamentos que contienen los liposomas de acuerdo con la
invención. Preferiblemente, en tal medicamento los liposomas
comprenden una sustancia activa en forma encapsulada y/o como
componente adicional de la cubierta de los liposomas.
Los liposomas de acuerdo con la invención
también se pueden producir de forma sencilla por mezcla de los
componentes a), b), c) y d). Preferiblemente, la mezcla se produce
en solución acuosa, por lo que a la mezcla resultante o a la
solución acuosa se le puede añadir un alcohol miscible en agua
fisiológicamente aceptable con 2 a 4 átomos de carbono, de forma
que los componentes forman un complejo dispersado o dispersable en
agua. La proporción en moles del compuesto
(éster)-lisolecitina respecto al alcohol comprende
preferiblemente 1:0,1 a 1:500.
En la formulación liposomal final, la cantidad
de (éster)-lisolecitina comprende preferiblemente de
0,1 a 200 \mumol/g.
Debido a la fácil solubilidad de los componentes
usados de acuerdo con la invención para la formación de los
liposomas, no es necesaria la aplicación de sobrepresión para la
producción de las formulaciones liposomales de acuerdo con la
invención. Por norma es suficiente con una sencilla sonicación, en
algunas circunstancias incluso agitación. Por tanto, se simplifica
y se abarata el proceso de fabricación. Además, se pueden mantener
condiciones estériles sin problema por el almacenamiento en
soluciones alcohólicas correspondientemente concentradas. Estas
ventajas también son válidas cuando se incorpora adicionalmente una
sustancia activa de la formulación.
Por la utilización de los liposomas de acuerdo
con la invención también se ha logrado producir un medicamento
contra la enfermedad de Lorenzo
(Lorenzos-Disease).
Para ello se introdujo ácido erúcico en
lisolecitina o lecitina y después se encapsuló como sustancia activa
en los liposomas de acuerdo con la invención. La invención se
refiere por tanto también al uso de los liposomas mencionados
anteriormente para la producción de un medicamento contra la
enfermedad de Lorenzo, donde los liposomas comprenden un derivado
de ácido erúcico encapsulado, particularmente un ácido
erúcico-lisolecitina o ácido
erúcico-lecitina.
La invención se describe con más detalle
mediante los siguientes ejemplos.
Se purificó colesterol disponible en el mercado
por recristalización hasta una pureza del > 98%.
1,2-dioleil-sn-glicero-3-fosfocolina
y otras lecitinas (componente c)) se produjeron según los métodos de
la técnica antecedente, al igual que los fosfatidilgliceroles y
fosfatidiloligogliceroles usados.
Las éster-lisolecitinas
(monoacilglicerofosfocolinas) se pueden producir de forma sencilla a
partir de glicerofosfocolina. Las lisolecitinas adecuadas
comprenden por ejemplo:
1-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina
(C_{26}H_{52}NO_{7}; 521.676)
1-erucoil-sn-glicero-3-fosfocolina
(C_{30}H_{60}NO_{7}P; 577.784)
1-linoleoil-sn-glicero-3-fosfocolina
(C_{26}H_{50}NO_{7}P; 519.660)
1-palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina
(C_{24}H_{50}NO_{7}P; 495.638)
1-estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina
(C_{26}H_{54}NO_{7}P; 523.692)
1-oleoil-sn-glicero-3-fosfo-N,N,N,-trimetilpropilamonio
(C_{27}H_{54}NO_{7}P; 535.703)
1-erucoil-sn-glicero-3-fosfo-N,N,N,-trimetilpropilamonio
(C_{31}H_{62}NO7P; 591.81)
1-linoleoil-sn-glicero-3-fosfo-N,N,N,-trimetil-propilamonio
(C_{27}H_{52}NO_{7}P; 533.687)
1-palmitoil-sn-glicero-3-fosfo-N,N,N,-trimetil-propilamonio
(C_{25}H_{52}NO_{7}P; 509.687)
1-estearoil-sn-glicero-3-fosfo-N,N,N,-trimetil-propilamonio
(C_{27}H_{56}NO_{7}P; 537.719)
1-oleoil-sn-glicero-3-fosfo-N,N,N,-trimetil-butilamonio
(C_{28}H_{56}NO_{7}P; 549.730)
1-erucoil-sn-glicero-3-fosfo-N,N,N,-trimetil-butilamonio
(C_{32}H_{64}NO_{7}P; 605.838)
\global\parskip0.980000\baselineskip
Se comprobó que las
éster-lisolecitinas son muy adecuadas, debido a sus
excelentes características de dispersión, para transformar mezclas
lipídicas completamente en dispersiones liposomales. Para ello, la
formación de los liposomas se realiza en condiciones suaves, por
ejemplo por simple sonicación en un baño de ultrasonidos.
Las mezclas lipídicas pueden poseer actividad
farmacéutica, por ejemplo en el caso de derivados de ácido erúcico
para el tratamiento de la X-adrenoleucodistrofia o
pueden usarse como medicamentos por la inclusión de sustancias
activas, como por ejemplo Amfotericina C, ciclosporina, etc.
Para la producción de 1000 ml de una dispersión
liposomal a partir de las mezclas lipídicas con una concentración
final de lípido total de 60 a 100 mM se procede de la siguiente
forma:
La dispersión es 100 mM respecto a lípido
y contiene \sim 4,8% de lípidos.
La dispersión es 100 mM respecto a lípido
y contiene \sim 4,7% de lípidos.
La dispersión es 100 mM respecto a lípido
y contiene \sim 5,4% de lípidos.
La dispersión es 100 mM respecto a lípido
y contiene \sim 5,5% de lípidos.
\global\parskip0.990000\baselineskip
La dispersión es 90 mM respecto a lípido
y contiene \sim 5,7% de lípidos.
La dispersión es 80 mM respecto a lípido
y contiene \sim 4,9% de lípidos.
La dispersión es 80 mM respecto a lípido
y contiene \sim 4,9% de lípidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Para ello se tiene en cuenta preferiblemente que
los sistemas sean compatibles, es decir, en una formulación muy
preferiblemente solamente se usa un único componente ácido
graso.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, también son importantes las
formulaciones que contienen (éter)-lisolecitinas,
que no tienen una calidad de sustancia activa en el sentido de una
acción antitumoral o acción antiparasitaria. Estas formulaciones
son particularmente importantes, ya que se pueden esterilizar
térmicamente y por ello se pueden manejar de forma particularmente
sencilla, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De forma correspondiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (19)
1. Un liposoma que contiene
a) de 10 a 50% en moles de
(éster)-lisolecitina de Fórmula I
en la
que
R^{1} es un resto hidrocarburo de 13 a 23
átomos de C,
R^{2} representa H, OH u OR^{3}, donde
R^{3} es un resto
alquilo-C_{1}-C_{3} o alilo,
y
n significa 2, 3 ó 4
b) de 10 a 50% en moles de colesterol,
c) de 10 a 50% en moles de lecitina y
d) de 5 a 25% en moles de un vehículo de carga
negativa seleccionado entre el grupo compuesto por
fosfatidil-
mono-, -di-, -tri-, y -tetragliceroles, colesterolfosfomono- y -oligogliceroles.
mono-, -di-, -tri-, y -tetragliceroles, colesterolfosfomono- y -oligogliceroles.
2. El liposoma de acuerdo con la
reivindicación 1,
caracterizado porque
R^{1} en la Fórmula I representa un resto
alquilo-C_{13}-C_{19}, un resto
alquenilo-C_{15}-C_{23}, un
resto alcadienilo-C_{15}-C_{23}
o un resto
alcatrienilo-C_{15}-C_{23}.
3. El liposoma de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque
n en la Fórmula I significa el número 2.
4. El liposoma de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes,
caracterizado porque
contiene adicionalmente una sustancia activa en
forma encapsulada y/o como componente adicional de la cubierta de
los liposomas.
5. Una composición que contiene
liposomas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un medicamento que contiene liposomas
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, si fuera preciso
con un medio de soporte o de dilución farmacológicamente
adecuado.
7. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 6,
caracterizado porque
comprende un liposoma de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4 y, encapsulado en él, una sustancia
activa.
8. Una base medicamentosa para la
introducción de sustancias activas, que comprende los liposomas de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3.
9. Un medicamento de acuerdo con una de
las reivindicaciones 6 ó 7 o una base medicamentosa de acuerdo con
la reivindicación 8,
caracterizado porque
se presenta en una forma adecuada para
administración oral, intravenosa o subcutánea.
10. Un método para la producción de
liposomas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque
se mezcla
a) de 10 a 50% en moles de
(éster)-lisolecitina de Fórmula I
en la
que
R^{1} es un resto hidrocarburo de 13 a 23
átomos de C,
R^{2} representa H, OH u OR^{3}, donde
R^{3} es un resto
alquilo-C_{1}-C_{3} o alilo,
y
n significa 2, 3 ó 4
b) de 10 a 50% en moles de colesterol,
c) de 10 a 50% en moles de lecitina y
d) de 5 a 25% en moles de un vehículo de carga
negativa seleccionado entre el grupo compuesto por
fosfatidil-
mono-, -di-, -tri-, y -tetragliceroles, colesterolfosfomono- y -oligogliceroles.
mono-, -di-, -tri-, y -tetragliceroles, colesterolfosfomono- y -oligogliceroles.
11. Uso de los liposomas de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento
para enfermedades de Lorenzo, en el que los liposomas comprenden un
derivado de ácido erúcico encapsulado, particularmente un ácido
erúcico-lisolecitina o ácido erúcicolecitina.
12. Un liposoma que contiene
a) de 10 a 90% en moles de
(éster)-lisolecitina de Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es un resto hidrocarburo de 13 a 23
átomos de C,
R^{2} representa H, OH u OR^{3}, donde
R^{3} es un resto
alquilo-C_{1}-C_{3} o alilo,
y
n significa 2, 3 ó 4
b) de 0 a 60% en moles de colesterol,
c) de 0 a 50% en moles de lecitina y
d) de 3 a 50% en moles de un vehículo de carga
negativa seleccionado entre el grupo compuesto por
fosfatidil-
mono-, -di-, -tri-, y -tetragliceroles, colesterolfosfomono- y -oligogliceroles y/o alquilfosfogliceroles, alquilfosfooligogliceroles, alquilfosfoglicoles, alquilfosfopropandioles-(1.3) y/o alquilfosfopropandioles-(1.2).
mono-, -di-, -tri-, y -tetragliceroles, colesterolfosfomono- y -oligogliceroles y/o alquilfosfogliceroles, alquilfosfooligogliceroles, alquilfosfoglicoles, alquilfosfopropandioles-(1.3) y/o alquilfosfopropandioles-(1.2).
13. El liposoma de acuerdo con la
reivindicación 12,
caracterizado porque
presenta una característica de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 4.
14. La composición que contiene liposomas
de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 ó 13.
15. El medicamento que contiene liposomas
de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 ó 13, si fuera
preciso con un medio de soporte o de dilución farmacológicamente
adecuado.
16. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 15,
caracterizado porque
comprende un liposoma de acuerdo con una de las
reivindicaciones 12 ó 13 y, encapsulado en él, una sustancia
activa.
17. Una base medicamentosa para la
introducción de sustancias activas, que comprende los liposomas de
acuerdo con una de las reivindicaciones 12 ó 13.
18. Un método para la producción de
liposomas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 ó 13,
caracterizado porque
se mezcla
a) de 10 a 90% en moles de
(éster)-lisolecitina de Fórmula I
en la
que
R^{1} es un resto hidrocarburo de 13 a 23
átomos de C,
R^{2} representa H, OH u OR^{3}, donde
R^{3} es un resto
alquilo-C_{1}-C_{3} o alilo,
y
n significa 2, 3 ó 4
b) de 0 a 60% en moles de colesterol,
c) de 0 a 50% en moles de lecitina y
d) de 3 a 50% en moles de un vehículo de carga
negativa seleccionado entre el grupo compuesto por
fosfatidil-
mono-, -di-, -tri-, y -tetragliceroles, colesterolfosfomono- y -oligogliceroles y/o alquilfosfogliceroles, alquilfosfooligogliceroles, alquilfosfoglicoles, alquilfosfopropandioles-(1.3) y/o alquilfosfopropandioles-(1.2).
mono-, -di-, -tri-, y -tetragliceroles, colesterolfosfomono- y -oligogliceroles y/o alquilfosfogliceroles, alquilfosfooligogliceroles, alquilfosfoglicoles, alquilfosfopropandioles-(1.3) y/o alquilfosfopropandioles-(1.2).
19. Uso de los liposomas de acuerdo con una
de las reivindicaciones 12 ó 13 para la producción de un
medicamento para enfermedades de Lorenzo, en el que los liposomas
comprenden un derivado de ácido erúcico encapsulado,
particularmente un ácido erúcico-lisolecitina o
ácido erúcicolecitina.
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