ES2275147T3 - Composicion para regeneracion de tejidos. - Google Patents
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Abstract
Una matriz para restaurar, remodelar, sustituir o reparar un tejido de las vías urogenitales, un tejido del tracto gastrointestinal, tejido de la piel, tejido nervioso o tejido conectivo, que comprende: una membrana basal epitelial desvitalizada, y la túnica propia inmediatamente subyacente a la membrana basal.
Description
Composición para regeneración de tejidos.
Esta solicitud se basa y reclama prioridad sobre
la solicitud de patente provisional de EE.UU. con número de serie
60/171.733, presentada el 22 de diciembre de 1999.
Esta invención ha sido financiada por las Becas
del Instituto Nacional de Sanidad
1-R43-HL85 761-01,
1-R43-DC-04387-01,
y
1-R43-DC-4387-02.
Esta invención se refiere a composiciones
acelulares y desvitalizadas para la regeneración de tejidos, a
métodos de preparación, y a métodos de uso.
Los tejidos sub-mucosos de
vertebrados de sangre caliente son útiles en materiales para el
injerto de tejidos. Por ejemplo, las composiciones para injerto de
tejidos sub-mucosos derivadas del intestino delgado
se han descrito en la Patente de EE.UU. Nº 4.902.508 (en lo
sucesivo, la "patente `508") y en la Patente de EE.UU. Nº
4.956.178 (en lo sucesivo, la "patente `178"), y se han
descrito composiciones de injerto de tejidos
sub-mucosos derivadas de la vejiga en la Patente de
EE.UU. Nº 5.554.389 (en lo sucesivo, la "patente `389"). Todas
estas composiciones consisten, esencialmente, en las mismas capas
de tejido y se preparan por el mismo método, siendo la diferencia
en que el material de partida es, por una parte, intestino delgado,
y vejiga, por otra. El procedimiento detallado en la patente `508,
incorporada como referencia en la patente `389, y el procedimiento
detallado en la patente `178, incluyen etapas de abrasión mecánica
para separar las capas interiores del tejido, incluida al menos la
porción luminal de la túnica mucosa del intestino o la vejiga, es
decir, la lámina epitelial mucosa (epitelio) y la lámina propia,
como se describe de forma detallada en la patente `178. La abrasión,
descamación o rascado de la mucosa determinan la deslaminación de
las células epiteliales y su membrana basal asociada, así como de
la mayor parte de la lámina propia, al menos hasta el nivel de una
capa de tejido conectivo denso y organizado, el estrato compacto.
De esta forma, el material de injerto de tejido anteriormente
reconocido como material de sustitución de tejido blando está
exento de la membrana basal epitelial y consiste en la submucosa y
el estrato compacto.
La membrana basal epitelial es una delgada
lámina de material extracelular contigua al aspecto basilar de las
células epiteliales. Láminas de células epiteliales agregadas de
tipo similar forman un epitelio. Las células epiteliales y su
membrana basal epitelial asociada se encuentran situadas en la
porción luminal de la túnica mucosa, y constituyen la superficie
interna de los órganos y tejidos tubulares y huecos del cuerpo. Las
células epiteliales y su membrana basal epitelial asociada se
encuentran situadas, también, en la superficie externa del cuerpo,
es decir, la piel. Ejemplos de un epitelio típico que posee una
membrana basal incluyen, sin limitaciones, los siguientes: epitelio
de la piel, intestino, vejiga, esófago, estómago, córnea, e
hígado.
Las células epiteliales están situadas en la
cara luminal o superficial de la membrana basal epitelial, opuestas
a los tejidos conectivos. Los tejidos conectivos, o la submucosa,
por ejemplo, están dispuestos en la cara abluminal o profunda de la
membrana basal. Ejemplos de tejidos conectivos situados en la cara
abluminal de la membrana basal epitelial son la submucosa del
intestino y vejiga, y la dermis y tejidos subcutáneos de la
piel.
La presente invención proporciona composiciones
desvitalizadas regenerativas de tejidos que comprenden una membrana
basal epitelial como parte de una matriz o soporte para la
reparación o regeneración tisular. La inclusión de la membrana
basal epitelial en composiciones desvitalizadas y regenerativas de
tejidos de mamíferos tiene como resultado una mejor propagación
in vivo de células endógenas y la restauración tisular en
comparación con las matrices submucosas anteriormente descritas,
que no incluyen una membrana basal epitelial. A los efectos de esta
invención, el término desvitalizado significa acelular o
sustancialmente acelular. A los efectos de esta invención, membrana
basal epitelial significa, al menos, una porción de la membrana
basal epitelial intacta.
De acuerdo con la invención, una matriz
desvitalizada preferida para la reparación o regeneración de tejidos
de mamíferos comprende al menos una porción de una membrana basal
epitelial de mamífero, preferentemente la membrana basal epitelial
completa, y la túnica propia inmediatamente subyacente a la membrana
basal. Matrices desvitalizadas de la invención restauran o
sustituyen el tejido enfermo, defectuoso o ausente cuando se ponen
en contacto con el tejido hospedador. En una realización preferida,
la invención comprende una matriz desvitalizada adaptada para
conformarse al tejido enfermo o defectuoso. En una realización
particular, la matriz comprende una lámina de matriz derivada de la
vejiga, del intestino, o de cualquier otro tejido epitelial de
mamífero. En otra realización, la matriz es inyectable gracias a su
transformación en una emulsión, gel o extracto particulado fino.
Una matriz según la invención puede actuar como vehículo para un
producto farmacéutico. Una aplicación preferida de la matriz según
la invención es la reparación o restauración de tejido cardiaco. En
particular, una matriz o composición según la invención es de
utilidad para restaurar o sustituir al menos una porción de una
válvula cardiaca, el tabique inter-auricular, el
tabique inter-ventricular, o el miocardio. A los
efectos de esta invención, matriz y composición son términos
intercambiables.
En una realización, la invención consta de una
composición desvitalizada que comprende una membrana basal
epitelial y la túnica propia inmediatamente subyacente a la membrana
basal. La membrana basal epitelial y la túnica propia
inmediatamente subyacente a la membrana basal están deslaminadas de
células de un epitelio de mamífero y de las porciones abluminales
de la túnica propia. El tejido epitelial de mamífero utilizado en
este aspecto de la invención deriva, preferentemente, de vejiga,
intestino, o cualquier otro tejido epitelial de mamífero.
Realizaciones adicionales constan de una composición adaptada para
conformarse a una válvula cardiaca enferma o defectuosa tal como al
menos una porción de una válvula pulmonar, válvula aórtica, válvula
aurículo-ventricular derecha o izquierda, o el
miocardio.
En todavía otra realización, la invención consta
de una composición que comprende membrana basal epitelial, túnica
propia y submucosa. La membrana basal epitelial y la túnica propia
están deslaminadas de células de un epitelio, y de la túnica
muscular del tejido epitelial de un mamífero.
En todavía otra realización, la invención consta
de una composición que comprende membrana basal epitelial, túnica
propia y células musculares lisas de la túnica muscular, todas ellas
deslaminadas de células epiteliales de un epitelio de mamífero.
La composición según la invención no está
limitada a exclusivamente las realizaciones incluidas. Por el
contrario, la composición según la invención comprende una o
múltiples capas de un tejido epitelial en combinación con al menos
una porción, preferentemente la totalidad de la membrana basal
epitelial intacta.
En otro aspecto, la invención ofrece métodos
para inducir la restauración o reparación de tejido cardiaco
enfermo o defectuoso. Un método preferido de la invención comprende
la etapa de poner en contacto un tejido hospedador con una matriz
desvitalizada, derivada de un mamífero. La matriz desvitalizada
comprende al menos una porción de una membrana basal epitelial y de
la túnica propia inmediatamente subyacente a la membrana basal. En
realizaciones preferidas, los métodos según la invención comprenden
la inducción de la reparación endógena del epitelio utilizando
composiciones regenerativas del tejido según la invención.
Los dibujos no están realizados a escala, sino
que, por el contrario, se presta especial atención en general a
ilustrar los principios de la invención.
Fig. 1A es una vista en sección transversal de
la pared intestinal.
Fig. 1B es una vista en sección transversal de
la pared de la vejiga.
Una composición desvitalizada y regenerativa de
tejido según la presente invención comprende membrana basal
epitelial o al menos una porción de la membrana basal epitelial, y
al menos la porción subyacente de la túnica propia recolectada del
tejido epitelial de mamífero. Tejidos epiteliales preferidos para
ser utilizados en la invención incluyen, sin limitaciones, tejido
de la vejiga y otros tejidos de las vías urogenitales, intestino
delgado, esófago y otros tejidos del tracto gastrointestinal, piel,
hígado, y arterias tales como la aorta y otros tejidos del sistema
cardiovascular. En una realización preferida, la invención
proporciona una composición para injerto de tejido que comprende al
menos una porción de la membrana basal epitelial y de la túnica
propia subyacente, desprovista de las células epiteliales
luminales, las capas adventicia abluminal, serosa y de músculo
liso, y de las capas de tejido submucoso. Las técnicas de separación
de tejidos o de deslaminación, según la invención, proporcionan una
capa de material de matriz extracelular desvitalizada, que incluye
membrana basal epitelial o, al menos, una porción de la membrana
basal epitelial sustancialmente exenta de células. A continuación,
se separa cualquier elemento celular residual mediante etapas de
procesamiento adicionales tales como enjuague en solución salina
hipotónica, ácido peracético o agua
estéril.
estéril.
En consonancia, y haciendo referencia a las
Figs. 1A y 1B, una realización preferida de la invención comprende
la membrana basal epitelial B y el tejido conectivo biotrópico
conocido como túnica propia C, que se encuentra inmediatamente
subyacente y situada en la cara abluminal de la membrana basal
epitelial del intestino que se ilustra en la Fig. 1A, o de la
vejiga ilustrada en la Fig. 1B, o cualquier otro tejido epitelial.
Esta realización de la invención muestra la membrana basal
epitelial B y porciones de la túnica propia C adyacente a la
membrana basal epitelial B. La membrana basal epitelial B y la
túnica propia C están deslaminadas de células epiteliales A, la
submucosa D, la túnica muscular E y la serosa F. De esta forma, en
esta realización de la invención, las porciones de la túnica mucosa
H adyacente a la luz L, es decir, las porciones luminales de la
túnica mucosa, forman una composición de matriz de tejido
preferida.
En otra realización preferida, y haciendo
referencia nuevamente a las Figs. 1A y 1B, una composición según la
invención comprende membrana basal epitelial B, túnica propia C y la
túnica submucosa D. La membrana basal epitelial B, la túnica propia
C y la túnica submucosa D están deslaminadas de células epiteliales
A, túnica muscular E y túnica serosa F. En esta realización, las
porciones de la túnica mucosa H que incluyen la membrana basal
epitelial, y la túnica submucosa, constituyen una composición de
matriz de tejido preferida.
En todavía otra composición, una realización
preferida de la invención comprende la membrana basal epitelial B,
la túnica propia C que se encuentra en posición subyacente a la
membrana basal epitelial B, la túnica submucosa D y al menos una
porción de la túnica muscular E.
El material para las composiciones de
regeneración tisular según la invención se prepara, típicamente, a
partir de tejidos procedentes de animales criados para la
producción de carne, incluidos, sin limitaciones, cerdos, ganado
vacuno y ovino. Otros vertebrados de sangre caliente son también
útiles como fuentes de tejido, pero la mayor disponibilidad de
estos tejidos a partir de animales usados en la producción de carne
hace que estos tejidos sean preferidos. Existen, en consecuencia,
fuentes comerciales económicas de tejido para usar en la
preparación de composiciones tisulares de acuerdo con la presente
invención. Puede haber razas especialmente criadas o manipuladas
por ingeniería genética de determinadas especies que se utilizan
como fuentes de tejido. Por ejemplo, los cerdos tratados por
ingeniería genética para estar exentos de galactosilo,
alfa-1,3-galactosa (epitopo GAL),
se pueden usar como fuente de tejidos para la producción de la
composición. De manera alternativa, piaras de cerdos criados para
estar exentos de patógenos específicos, se pueden utilizar como
fuente de tejidos. El tejido de mamífero empleado como fuente de
tejido para la fabricación de la composición según la invención se
puede recolectar de animales de cualquier grupo de edad, incluido
tejido embrionario, peso de mercado, sexo o fase de madurez
sexual.
Una fuente preferida de membrana basal epitelial
es la vejiga, ilustrada en la Fig. 1B, de vertebrados de sangre
caliente tales como cerdos. De los componentes de la membrana basal
epitelial se derivan excelentes propiedades de remodelamiento
biológico del tejido, que sirven de soporte y estímulo para el
crecimiento celular sin invasión, y de la matriz de la túnica
propia, que permite y fomenta la adhesión, crecimiento y
diferenciación celular endógena. La matriz, a la que se hará
referencia en lo sucesivo como matriz vesical (UBM, en sus siglas
en inglés), incluye la membrana basal epitelial B del epitelio
vesical y la túnica propia C subyacente. En esta realización, la
membrana basal epitelial B y la túnica propia C subyacente se
encuentran deslaminadas de las células epiteliales A y de la matriz
extracelular de la túnica submucosa D, la túnica muscular E, y la
túnica serosa F. La UBM se obtiene a partir de cualquier vertebrado
de sangre caliente, pero de forma muy preferida, se hace a partir
de cerdos. La UBM se utiliza como soporte biológico para la
reparación o restauración de tejidos y órganos corporales tales
como estructuras músculo-esqueléticas y
cardiovasculares, tejidos dermatológicos y gastrointestinales,
tejidos urogenitales y reproductivos, tejidos neurológicos, hígado,
riñón, y tejidos de cabeza y cuello.
Una composición regenerativa de tejido UMB
preferida comprende membrana basal epitelial, preferentemente
membrana basal epitelial de la vejiga, y la estructura molecular
biotrópica que se encuentra situada en posición subyacente
inmediata a la membrana basal epitelial del tejido vesical de
vertebrados de sangre caliente. En esta realización, la membrana
basal epitelial está deslaminada de células epiteliales luminales,
tejido adventicio abluminal, serosa y tejidos musculares lisos, y
de tejido submucoso. Las composiciones para injertos de tejidos
según la invención exhiben características de crecimiento tisular
marcadamente superiores en comparación con las composiciones
submucosas para injerto de tejidos que se han descrito
anteriormente, implantadas o inyectadas en un hospedador vertebrado
para producir la reparación o la sustitución de tejidos u órganos
dañados, ausentes o defectuosos.
Los métodos de la presente invención evitan la
pérdida completa de la membrana basal epitelial, y dan como
resultado una composición regenerativa de tejidos que incluye al
menos una porción de la membrana basal epitelial. En una
realización preferida, la membrana basal epitelial está
sustancialmente intacta, según se determina mediante técnicas
histoquímicas o inmuno-histoquímicas convencionales,
y por microscopia óptica o electrónica. El material desvitalizado
resultante, obtenido por los métodos de la presente invención,
contrasta con los métodos utilizados para preparar composiciones
para injerto de tejidos, derivadas del intestino delgado o de la
vejiga, que se han descrito en las patentes `508 y `389, que dan
como resultado un material de injerto que incluye submucosa
exclusiva de la membrana basal epitelial. Las etapas usadas en la
preparación de UBM a partir del tejido vesical difieren de las
etapas anteriormente descritas para la preparación de composiciones
submucosas para el injerto de tejidos que se describen en las
patentes `508 y `389. En los métodos para preparar la composición
submucosa para el injerto de tejidos descritos en las patentes `508
y `389, la mucosa se separa de forma mecánica, por abrasión.
De acuerdo con la presente invención, UBM se
prepara mediante la separación de tejido de la vejiga de un
vertebrado de sangre caliente, por ejemplo un cerdo, y deslaminar
el tejido, empapándolo, en primer lugar, en una solución de
desepitelización, por ejemplo, una solución salina hipertónica, de
forma especialmente preferida, solución salina 1,0 N, durante
períodos de tiempo comprendidos en el intervalo de 10 minutos a 4
horas. La exposición a una solución salina hipertónica separa de
manera eficaz las células epiteliales de la membrana basal epitelial
subyacente. El tejido remanente tras el procedimiento inicial de
deslaminación incluye la membrana basal epitelial y las capas de
tejido abluminal hasta la membrana basal epitelial. Seguidamente,
este tejido se somete a tratamiento adicional para separar la
mayoría de tejidos abluminales, pero no la membrana basal epitelial.
Se separan los tejidos serosos, adventicios, muscular liso, la
submucosa y la porción abluminal de la túnica propia del tejido
desepitelizado remanente por abrasión mecánica, o mediante una
combinación de tratamiento enzimático, hidratación y abrasión. Se
logra la separación mecánica de estos tejidos por medio de la
separación de los tejidos mesentéricos con, por ejemplo, fórceps de
Adson-Brown y tijeras Metzenbaum, y retirando por
frotación la túnica muscular y la túnica propia abluminal,
aplicando un movimiento longitudinal de frotación con el asa de un
escalpelo u otro objeto rígido envuelto en una gasa húmeda. Después
de separar estos tejidos, el soporte tisular resultante consiste en
membrana basal epitelial y la túnica propia subyacente. Este tejido
difiere de las composiciones tisulares anteriormente conocidas,
derivadas de tejidos epiteliales de animales, por la inclusión de
una membrana basal epitelial básicamente intacta en la presente
invención. Los tejidos se pueden procesar, adicionalmente, mediante
enjuague con solución salina hipertónica, ácido peracético o agua
estéril. Asimismo, se pueden usar otros métodos para separar capas
de tejido, por ejemplo, un micrótomo, para obtener la composición
tisular de la invención.
El método para preparar las composiciones
regenerativas de tejidos según la invención no está limitado al uso
de tejido vesical como material de partida. El método según la
invención es aplicable también a otros tejidos de partida, por
ejemplo, tejidos de piel, esófago, estómago e intestino.
Después de preparar la UBM según el método de la
invención, la estructura tisular resultante consiste en un material
con un grosor de aproximadamente 10-120 micrómetros
formado principalmente (es decir, en más de 90%) por matriz
extracelular (ECM, en sus siglas en inglés) que incluye la membrana
basal epitelial. Este material puede conservar o no algunos de los
elementos celulares que formaban parte del tejido original tales
como células del endotelio capilar o fibrocitos. Estos elementos
celulares se separan por la subsiguiente exposición a ácido
peracético como parte de la desinfección de este material biológico.
El material difiere en su aspecto histológico y en su arquitectura
de las composiciones submucosas para el injerto de tejidos debido a
la membrana basal epitelial lisa que delimita la superficie
luminal, y la ECM colágena, densa y parcialmente organizada, que
delimita la superficie abluminal. El material ECM adquiere un tono
rosa con la tinción H+E y azul con la tinción tricrómica de
Masson.
De manera similar, las etapas usadas en la
preparación de composiciones regenerativas de tejidos a partir de
otros órganos epiteliales que poseen capas de tejido similares a la
vejiga, tales como piel, o esófago, son semejantes a las etapas
descritas anteriormente para preparar UBM. Al igual que la matriz
vesical, el material remanente tras la separación de las células
epiteliales, la túnica serosa, la túnica muscular y la túnica
propia abluminal, incluye al menos una porción de la membrana basal
epitelial, y la túnica propia adyacente.
También se deriva una composición regenerativa
de tejidos según la invención a partir de los tejidos epiteliales
del tracto gastrointestinal tales como del intestino delgado. Las
etapas usadas en la preparación de una composición regenerativa de
tejidos que incluye al menos una porción de la membrana basal
epitelial del intestino delgado, y la túnica propia subyacente,
denominada SIM (en sus siglas en inglés), son similares a las etapas
descritas anteriormente para la formación de UBM. Se puede utilizar
solución salina 1,0 N para separar las células del epitelio
intestinal de la membrana basal epitelial. Un método alternativo
para separar las células epiteliales consiste en empapar el tejido
epitelial en un detergente tal como un detergente no iónico, por
ejemplo, Triton X-100, a concentraciones de 0,025 a
1%, durante 5 minutos hasta varias horas.
En una realización, la composición deslaminada
regenerativa de tejido derivada de un tejido epitelial, se almacena
en estado hidratado congelado o se seca al aire a temperatura
ambiente y, a continuación, se almacena. De manera alternativa, la
composición regenerativa de tejido se liofiliza y almacena en estado
deshidratado a temperatura ambiente o congelada. En todavía otra
realización, la composición regenerativa de tejido se puede
triturar y fluidificar mediante la digestión del material en
proteasas, por ejemplo, pepsina o tripsina, durante períodos de
tiempo suficientes para solubilizar el tejido y formar una solución
sustancialmente homogénea. La viscosidad del material solubilizado
se puede variar ajustando el pH para producir un gel, un
gel-sol, o un estado completamente líquido. La
preparación de submucosa intestinal fluidificada se describe, por
ejemplo, en la Patente de EE.UU. Nº 5.275.826, incorporada
expresamente como referencia a este documento.
En todavía otra realización, la presente
invención contempla el uso de formas en polvo de la composición
regenerativa de tejido. En una realización, se produce una forma en
polvo de la composición regenerativa de tejido triturando o
moliendo el material deslaminado para producir partículas cuyo
tamaño se encuentra dentro del intervalo de 0,005 mm^{2} hasta
2,0 mm^{2}. El material, deslaminado de las capas tisulares no
deseadas, se congela, por ejemplo en nitrógeno líquido, para llevar
a cabo el procedimiento de trituración. De manera alternativa, el
material se deshidrata para efectuar el procedimiento de
trituración. A continuación, la forma triturada del material se
liofiliza para formar una composición regenerativa de tejido
particulada y anhidra.
Las composiciones tisulares de la presente
invención son adecuadas para numerosas aplicaciones quirúrgicas y
no quirúrgicas destinadas a inducir la cicatrización reconstructiva
de heridas y la restauración de tejidos. Por ejemplo, se les
utiliza para sustituir válvulas cardiacas, arterias, venas, vejigas,
hígados, porciones del tracto gastrointestinal dañados, enfermos o
ausentes, o se les puede utilizar como moldes para la reparación o
sustitución de estructuras de cabeza y cuello. El material, en
cualquiera de sus múltiples formas sólidas o fluidificadas, se
puede usar como soporte para la reparación dérmica o epidérmica,
inyectado en diversos esfínteres del cuerpo tales como el esfínter
urinario o el esfínter esofágico o gástrico, plegado en un tubo o
un tubo parcial en forma de conducto para la restauración de tejido
nervioso, o extrusionado o moldeado en cualquier forma apropiada
para su aplicación como composición regenerativa de tejido. La
composición regenerativa de tejido de la invención se puede fijar
mediante suturas en su forma de lámina sólida, se puede aplicar
sobre heridas o zonas del cuerpo en forma de gel, o se puede
inyectar en forma de líquido o en forma particulada. Las
composiciones tisulares de la presente invención inducen el
crecimiento de tejidos endógenos, incluidos los tejidos epitelial y
conectivo, cuando los tejidos diana se colocan, in vivo, en
contacto con composiciones desvitalizadas de tejidos, derivados de
mamíferos, que comprenden al menos una porción de una membrana basal
epitelial.
Las composiciones de UBM comprenden al menos
colágeno de tipo I y tipo IV, glicosaminoglicanos, incluido ácido
hialurónico, sulfatos de condroitina A y B, heparina y sulfato de
heparina. Adicionalmente, en la UBM se encuentran presentes uno o
múltiples factores básicos de crecimiento de fibroblastos, factores
de crecimiento celular del endotelio vascular, y
TGF-beta.
Las propiedades físicas de UBM se han
caracterizado parcialmente. UBM posee una resistencia uniaxial de
aproximadamente 0,05-1,0 kg por banda de 1 cm de
ancho (medida con una máquina de sistema de ensayo de materiales a
través de los Estándares Norteamericanos de Ensayo de Materiales,
con una extensión de 0,5 cm/minuto). La fuerza de retención de la
sutura del material es de aproximadamente 1,0-4,0
Newtons (N) por capa de lámina, específicamente
4-18 N para una matriz de 4 capas, y 30 N - 120 N
para una matriz de 30 capas. La fuerza de fracaso en el ensayo de
rotura de bola es de aproximadamente 2-10 kg para
cada capa, específicamente 32-80 N para 8 capas,
16-40 N para 4 capas, y 36-120 N
para 12 capas.
El índice de porosidad se define como la
cantidad de agua que fluye a través de un material por
cm^{2}/minuto a una presión de 120 mmHg. La porosidad al agua
difiere de una cara a otra de la UBM, dependiendo de la dirección
de flujo. El agua fluye desde la membrana basal epitelial hacia la
cara abluminal a aproximadamente 20% de la velocidad de flujo del
agua desde la cara abluminal hacia la cara de la membrana basal
epitelial de la matriz. La UBM tiene también propiedades
viscoelásticas.
La UBM se puede esterilizar por cualquiera de
una serie de métodos convencionales, sin perder su capacidad para
inducir el crecimiento de tejido endógeno. Por ejemplo, después de
enjuagar el material en solución salina y ácido peracético a 0,05%
hasta 1,0%, se puede esterilizar por tratamiento con óxido de
etileno, tratamiento con radiación gamma (0,5 a 2,5 mRad),
esterilización por plasma gaseoso, o tratamiento con rayo e.
Igualmente, el material se puede esterilizar por tratamiento con
glutaraldehído, que produce reticulación del material proteico,
pero este tratamiento altera el material de forma sustancial, de
manera que su resorción es lenta o nula, y determina un tipo
diferente de remodelamiento del hospedador que se asemeja más a la
formación de tejido de cicatrización o encapsulación que al
remodelamiento constructivo. También se puede inducir la
reticulación del material proteico con carbodiimida o métodos de
deshidratación térmica o foto-oxidación.
Los ejemplos siguientes sirven para demostrar
con mayor exactitud la eficacia de la presente invención.
Como ejemplo de la utilidad de los métodos y
composiciones de la invención, se aplica la UBM en defectos de
válvulas cardiacas. Tal como podrán apreciar los expertos en la
técnica, los métodos y composiciones descritos en este documento
son aplicables a otras composiciones regenerativas de tejido
derivadas de fuentes de tejido epitelial distintas de la vejiga, de
fuentes de mamíferos diferentes del cerdo, y a defectos tisulares
diferentes de las válvulas cardiacas. Adicionalmente, la
composición regenerativa del tejido según la invención que puede
aplicar en una forma distinta de una lámina o una lámina multicapa
de material, por ejemplo, la UBM se puede aplicar en forma de
extracto, gel, polvo, tubo, lámina, o en forma de bandas, cuerdas, o
riostras, o mezclada con otros productos farmacéuticos, por
ejemplo, factores de crecimiento y productos génicos. La UBM se
puede extruir o moldear en un molde para adaptarla a una aplicación
particular en el cuerpo. La preparación de forma fluidificadas de
tejido se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.275.826, y la
preparación de láminas sólidas y bandas de tejido se describe en la
Patente de EE.UU. Nº 5.711.969.
Aplicación
1
Una realización, según la invención, es una
composición regenerativa de tejido para la reparación o sustitución
de tejidos cardiacos. Tejidos cardiacos incluyen, sin limitaciones,
tejido cardiaco enfermo, dañado o ausente que comprende el
miocardio, epicardio, endocardio, pericardio, tabiques
inter-auricular e
inter-ventricular, y todas las válvulas cardiacas y
valvas valvulares asociadas, incluida la válvula pulmonar, válvula
aórtica, válvula aurículo-ventricular derecha y
válvula aurículo-ventricular izquierda, y porciones
de vasos adyacentes del corazón, incluidas la arteria pulmonar,
vena pulmonar, aorta, vena cava inferior, y vena cava superior.
En esta realización de la invención que se
describe en este documento, la UBM se preparó a partir de vejiga
porcina como se ha descrito anteriormente, y se utilizó como valva
de sustitución autogénica y xenogénica de la válvula cardiaca
anterior de la válvula pulmonar en cinco cerdos y tres perros.
La UBM, configurada como una lámina simple de
material o como material de doble espesor, se cortó con tijeras o
un escalpelo en el momento de la intervención quirúrgica para
adaptarla a la valva anterior de la válvula pulmonar. La UBM se
adhirió mediante sutura directamente al anillo en la base de la
válvula. En la realización de lámina simple, la cara de membrana
basal epitelial de la UBM se dispuso sobre el lado luminal
ventricular derecho de la valva de sustitución valvular, y se
suturó directamente al anillo de la válvula pulmonar. En la
realización de lámina de doble espesor de la UBM, la UBM se plegó de
manera que la membrana basal epitelial se dispuso sobre ambas
superficies, es decir, las superficies ventricular y arterial de la
valva de sustitución de la válvula pulmonar, y se suturó
directamente al anillo de la válvula pulmonar.
Las válvulas pulmonares de los perros y cerdos
experimentales se examinaron 6 y 12 semanas después de la
sustitución valvular. Un perro fue examinado a los 5 meses después
de la sustitución de la valva valvular. Se utilizaron técnicas
convencionales de fijación de tejidos e histopatológicas para
examinar las valvas valvulares reco-
gidas.
gidas.
A las 6 semanas después de la sustitución de la
valva valvular, se observó epitelización de la valva de sustitución
valvular sobre toda la superficie de la valva valvular. Las células
migratorias sobre la superficie de la valva valvular mostraron
reacción positiva a la tinción inmunofluorescente del factor de von
Willebrand, lo que indica que estas células son de origen
endotelial. En algunas valvas valvulares, algunas de las células
endoteliales exhibieron propiedades de células madre precoces. Se
observaron neovacularización, infiltración de células endoteliales,
y depósito de matriz extracelular con origen en el tejido hospedador
presente en el anillo de la válvula pulmonar, que se extendió hacia
la valva de sustitución valvular.
A las 12 semanas y a los 5 meses después de la
sustitución de la valva valvular, no fue posible reconocer ya
ninguno de los componentes tisulares originales de la UBM, siendo
completa la restauración de la valva valvular. Hallazgos
inesperados en cualquiera de los momentos de observación incluyeron
ausencia de invasión endotelial en la valva de sustitución
valvular, ausencia de trombosis, y ausencia de calcificación o de
rechazo mediado celularmente de la valva de sustitución valvular.
Además, la forma de la valva de sustitución valvular permaneció
inalterada con respecto a la forma de la valva valvular original
durante toda la observación.
Estudios ecográficos de la válvula pulmonar en
cerdos a las 8, 12, 16 y 20 semanas después de la sustitución de la
válvula demostraron que ésta era competente.
En otra realización de este aspecto de la
invención, se aplican o inyectan formas fluidificadas, pulverizadas
o pulverulentas de UBM en o en las zonas adyacentes a tejido
cardiaco enfermo o defectuoso para estimular la reparación de
tejido endógeno. Por ejemplo, se inyecta UBM fluidificada en o en la
zona adyacente a un defecto congénito del tabique
inter-ventricular, un defecto congénito del tabique
inter-auricular, o en la luz de un conducto
arterioso permeable para estimular el crecimiento endógeno de tejido
en estas zonas.
La aplicación de UBM en los tejidos cardiacos se
lleva a cabo utilizando varios métodos quirúrgicos diferentes. Por
ejemplo, se utiliza un procedimiento mínimamente invasivo para
acceder al sitio de cirugía cardiaca con la ayuda de un
laparoscopio. De manera alternativa, se realiza una toracotomía. La
UBM se lleva al sitio quirúrgico en cualquiera de sus formas tales
como lámina, asa, banda o en forma de inyectable, polvo o forma
pulverizada. Las láminas o bandas de UBM se adaptan específicamente
a su aplicación cardiaca antes o durante el procedimiento
quirúrgico. Las láminas o bandas de UBM se fijan de manera adyacente
o en el propio tejido cardiaco defectuoso o enfermo mediante
suturas, grapas, adhesivo tisular o cualquier otro medio conocido
por los expertos en la técnica.
Aplicación
2
Las células endoteliales microvasculares humanas
(HMVEC, en sus siglas en inglés) forman el endotelio, una capa
simple de células organizada sobre una membrana basal in
vivo, de una forma semejante al epitelio. Se han llevado a cabo
estudios in vitro utilizando HMVEC dispuestas sobre (i) la
cara de membrana basal epitelial de una lámina de UBM, (ii) la
superficie abluminal de UBM, (iii) composición submucosa para el
injerto de tejidos (SIS), preparada de acuerdo con los métodos
descritos en las patentes `508 y `178, y (iv) la composición
tisular de submucosa vesical (UBS), preparada según el método
descrito en la patente `389.
Las HMVEC crecieron hacia el interior de la
matriz y no formaron una capa de células confluentes, después de 3
días de crecimiento, cuando se dispusieron sobre la superficie de
SIS y UBS, independientemente de si las HMVEC se depositaron sobre
la superficie luminal o abluminal de SIS o UBS.
Las HMVEC dispuestas sobre la superficie
abluminal de UBM crecieron hacia el interior de la matriz,
proliferaron y se diferenciaron en células endoteliales maduras. Al
igual que las HMVEC dispuestas sobre la superficie abluminal de SIS
y UBS, tampoco se formó una capa confluente de HMVEC sobre la
superficie abluminal de UBM después de 3 días de crecimiento.
A diferencia de otras composiciones
regenerativas de tejido anteriormente conocidas, tales como SIS y
UBS, en estos estudios las HMVEC dispuestas sobre la cara de
membrana basal epitelial (luminal) de una lámina de UBM, fijada a
UBM, proliferaron, se diferenciaron y formaron una monocapa
confluente después de 3 días de crecimiento.
Aplicación
3
Se contempla el posible uso de la composición
para injerto de tejido de la presente invención para inducir la
reparación o sustitución de tejido in vivo tales como
ligamentos, tendones, cartílago, hueso, articulaciones, y músculo,
tejidos epiteliales tales como vejiga y otros tejidos de las vías
urogenitales, estómago, esófago y otros tejidos del tracto
gastrointestinal, hígado, tejido nervioso, tejidos de cabeza y
cuello, piel y otros tejidos, utilizando los mismos procedimientos
descritos en las Patentes de EE.UU. N^{os} 4.902.508; 4.956.178;
5.281.422; 5.352.463; 5.554.389; 5.275.826; 4.902.508; 5.372.821;
5.445.833; 5.516.533; 5.573.784; 5.641.518; 5.695.998; 5.711.969;
5.755.791; 5.762.966; y 5.885.619. La composición para injerto de
tejidos según la invención se puede utilizar también con polímeros
sintéticos o no sintéticos para la restauración de tejidos.
Claims (9)
1. Una matriz para restaurar, remodelar,
sustituir o reparar un tejido de las vías urogenitales, un tejido
del tracto gastrointestinal, tejido de la piel, tejido nervioso o
tejido conectivo, que comprende:
- una membrana basal epitelial desvitalizada, y la túnica propia inmediatamente subyacente a la membrana basal.
2. La matriz según la reivindicación 1:
- (a)
- en donde la fuente de membrana basal epitelial desvitalizada es vejiga o intestino;
- (b)
- en donde la matriz comprende, adicionalmente, al menos una porción de la túnica muscular o al menos una porción de submucosa;
- (c)
- en donde la matriz tiene una forma que se adapta al tejido ausente, enfermo, dañado o defectuoso de las vías urogenitales, un tejido del tracto gastrointestinal, tejido de la piel, tejido nervioso, o tejido conectivo;
- (d)
- en donde el tejido de las vías urogenitales se selecciona del grupo consistente en esfínter urinario, tejido vaginal, genitales externos, útero, vejiga, uretra, riñón y uréter;
- (e)
- en donde el tejido del tracto gastrointestinal se selecciona del grupo consistente en esófago, estómago, intestino, hígado, páncreas, vesícula biliar, y conducto biliar;
- (f)
- en donde la piel está localizada en la cabeza o cuello de un paciente;
- (g)
- en donde la piel comprende anexos cutáneos; y, opcionalmente, en donde los anexos se seleccionan del grupo consistente en tejido mamario, folículos pilosos, y glándulas sudoríparas y, opcionalmente también en este caso, en donde la piel comprende piel de grosor parcial o total;
- (h)
- en donde el tejido nervioso comprende al menos una porción del sistema nervioso periférico o del sistema nervioso central;
- (i)
- en donde el tejido conectivo se selecciona del grupo consistente en ligamento, tendón, cartílago, hueso, articulación, o músculo;
- (j)
- en donde la matriz adquiere una forma para adaptarse a un tejido de las vías urogenitales, tejido del tracto gastrointestinal, tejido de la piel, tejido nervioso, o tejido conectivo;
- (k)
- en donde la matriz comprende una forma inyectable, una forma soluble, una forma particulada, una forma de gel, una forma liofilizada, o una forma deshidratada de la matriz;
- (l)
- que comprende, adicionalmente, un producto farmacéutico;
- (m)
- que comprende, adicionalmente, un producto génico;
- (n)
- que comprende, adicionalmente, un polímero sintético o no sintético, o
- (o)
- que comprende, adicionalmente, una célula.
3. Uso de una membrana basal epitelial
desvitalizada de mamífero en un mamífero que presenta un tejido
enfermo, defectuoso o dañado de las vías urogenitales, un tejido
del tracto gastrointestinal, tejido de la piel, tejido nervioso o
tejido conectivo, para la fabricación de una matriz que se utiliza
en un método para inducir la restauración, el remodelamiento o la
reparación de un tejido.
4. Uso según la reivindicación 3:
- (a)
- en donde la fuente de membrana basal epitelial desvitalizada es vejiga o intestino;
- (b)
- en donde la matriz comprende, adicionalmente, al menos una porción de túnica propia, al menos una porción de túnica muscular, y al menos una porción de submucosa;
- (c)
- en donde el tejido de las vías urogenitales se selecciona del grupo consistente en esfínter urinario, tejidos reproductivos, vejiga, y riñón;
- (d)
- en donde el tejido del tracto gastrointestinal se selecciona del grupo consistente en esófago, estómago, intestino o hígado;
- (e)
- en donde la piel está situada en la cabeza o cuello de un paciente;
- (f)
- en donde la piel enferma, dañada o defectuosa comprende anexos cutáneos;
- (g)
- en donde la piel enferma, dañada o defectuosa comprende capas dérmicas y epidérmicas de la piel;
- (h)
- en donde el tejido nervioso comprende al menos una porción de tejidos neurológicos;
- (i)
- en donde el tejido conectivo se selecciona del grupo consistente en ligamento, tendón, cartílago, hueso, articulación o músculo;
- (j)
- en donde la matriz comprende, adicionalmente, un producto farmacéutico;
- (k)
- en donde la matriz comprende, adicionalmente, un producto génico;
- (l)
- en donde la matriz comprende un polímero sintético o no sintético, o
- (m)
- en donde la matriz comprende, adicionalmente, una célula.
5. Una composición para restaurar, remodelar,
sustituir o reparar un tejido de las vías urogenitales, un tejido
del tracto gastrointestinal, piel, tejido nervioso o tejido
conectivo, que comprende:
- al menos una porción de membrana basal epitelial desvitalizada y túnica propia, deslaminadas del tejido epitelial de un mamífero.
6. La composición según la reivindicación 5:
- (a)
- en donde la porción de membrana basal epitelial desvitalizada es de vejiga o intestino;
- (b)
- que comprende, adicionalmente, al menos una porción de submucosa o al menos una porción de túnica muscular;
- (c)
- en donde el tejido de las vías urogenitales se selecciona del grupo consistente en esfínter urinario, tejidos vaginales, genitales externos, útero, vejiga, uretra, riñón o uréter;
- (d)
- en donde el tejido del tracto gastrointestinal se selecciona del grupo consistente en esófago, estómago, intestino, hígado, páncreas, vesícula biliar, o conducto biliar;
- (e)
- en donde la piel está situada en la cabeza o cuello de un paciente;
- (f)
- en donde la piel comprende anexos cutáneos y, opcionalmente, en donde los anexos se seleccionan del grupo consistente en tejido mamario, folículos pilosos, y glándulas sudoríparas;
- (g)
- en donde la piel comprende piel de grosor parcial o total;
- (h)
- en donde el tejido nervioso comprende al menos una porción del sistema nervioso periférico o del sistema nervioso central;
- (i)
- en donde el tejido conectivo se selecciona del grupo consistente en ligamento, tendón, cartílago, hueso, articulación o músculo;
- (j)
- que comprende, adicionalmente, un producto farmacéutico;
- (k)
- que comprende, adicionalmente, un producto génico;
- (l)
- que comprende, adicionalmente, un polímero sintético o no sintético, o
- (m)
- que comprende, adicionalmente, una célula.
7. Un método de fabricación de una composición
para injerto de tejido, que comprende:
- desepitelizar un tejido epitelial de mamífero, mediante su inmersión en una solución salina hipertónica, para formar una composición desvitalizada que comprende al menos una porción de la membrana basal epitelial.
8. El método según la reivindicación 7, en donde
el tejido es vejiga o intestino y, opcionalmente, en donde la
composición desvitalizada comprende, adicionalmente, al menos una
porción de la túnica propia subyacente a la membrana basal.
9. Uso de una membrana basal epitelial de
mamífero y de la túnica propia inmediatamente subyacente a la
membrana basal, para la fabricación de una matriz desvitalizada
para el tratamiento de un daño tisular o un defecto tisular en un
mamífero, en donde el tejido se selecciona del grupo consistente en
tejido de las vías urogenitales, tejido del tracto
gastrointestinal, tejido de la piel, tejido conectivo y tejido
nervioso, en donde el tratamiento comprende proporcionar la matriz
desvitalizada a un sitio de tejido dañado o a un sitio de tejido
defectuoso y, opcionalmente, en donde el tratamiento comprende,
adicionalmente, la inducción de la reparación del tejido en el
sitio del tejido dañado o el sitio del tejido defectuoso.
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---|---|---|---|---|
US6485723B1 (en) | 1995-02-10 | 2002-11-26 | Purdue Research Foundation | Enhanced submucosal tissue graft constructs |
US6576265B1 (en) | 1999-12-22 | 2003-06-10 | Acell, Inc. | Tissue regenerative composition, method of making, and method of use thereof |
US7993365B2 (en) | 2001-06-08 | 2011-08-09 | Morris Innovative, Inc. | Method and apparatus for sealing access |
JP4170897B2 (ja) | 2001-06-08 | 2008-10-22 | モリス イノヴェイティヴ リサーチ, インコーポレイテッド | 生体刺入口を封印するための方法および装置 |
JP4180509B2 (ja) * | 2001-07-26 | 2008-11-12 | ウイルソンークック メディカル インク. | 脈管閉塞部材とその分配装置 |
US8465516B2 (en) * | 2001-07-26 | 2013-06-18 | Oregon Health Science University | Bodily lumen closure apparatus and method |
EP1503789A4 (en) | 2002-05-02 | 2006-08-02 | Purdue Research Foundation | IMPROVED VASCULARIZATION BY GRAFT CONSTRUCTIONS |
WO2003092474A2 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Purdue Research Foundation | Vascularization enhanced graft constructs |
JP2005524426A (ja) | 2002-05-02 | 2005-08-18 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | 血管新生が促進された移植片構成物 |
US20040176855A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-09 | Acell, Inc. | Decellularized liver for repair of tissue and treatment of organ deficiency |
US20050025838A1 (en) | 2003-06-25 | 2005-02-03 | Badylak Stephen F. | Conditioned compositions for tissue restoration |
KR20070002057A (ko) | 2004-03-17 | 2007-01-04 | 레비비코르 인코포레이션 | 기능성 알파 1,3 갈락토실트랜스펙션스페라제의 어떠한발현도 결여된 동물로부터 유래된 조직 산물 |
WO2006124946A2 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Purdue Research Foundation | Engineered extracellular matrices |
DK1948259T3 (en) | 2005-10-26 | 2017-04-10 | Genesis Tech Ltd | ACELLULAR BIOabsorbable Tissue Regeneration Matrices Produced by Incubation of ACELLULAR BLOOD PRODUCTS |
US20070269476A1 (en) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Voytik-Harbin Sherry L | Engineered extracellular matrices control stem cell behavior |
DE112007001197T5 (de) | 2006-05-16 | 2009-04-16 | Purdue Research Foundation, West Lafayette | Dreidimensionale gereinigte Kollagenmatrices |
AU2007297611B2 (en) | 2006-09-21 | 2013-02-07 | Purdue Research Foundation | Collagen preparation and method of isolation |
US9867905B2 (en) | 2007-12-10 | 2018-01-16 | Purdue Research Foundation | Collagen-based matrices with stem cells |
US8118832B1 (en) | 2008-06-16 | 2012-02-21 | Morris Innovative, Inc. | Method and apparatus for sealing access |
US8298586B2 (en) | 2009-07-22 | 2012-10-30 | Acell Inc | Variable density tissue graft composition |
US8652500B2 (en) | 2009-07-22 | 2014-02-18 | Acell, Inc. | Particulate tissue graft with components of differing density and methods of making and using the same |
EP2741676A1 (en) | 2011-08-09 | 2014-06-18 | Cook General Biotechnology LLC | Vial useable in tissue extraction procedures |
EP2788038A1 (en) * | 2011-12-09 | 2014-10-15 | Acell, Inc. | Hemostatic device |
EP2897689A4 (en) * | 2012-09-24 | 2016-03-30 | Cormatrix Cardiovascular Inc | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING ALOPEZIA |
EP3027149B1 (en) | 2013-08-01 | 2019-04-10 | Cook Medical Technologies LLC | Tissue adjustment implant |
US9655926B1 (en) | 2013-08-23 | 2017-05-23 | Amiya Prasad | Treatment for hair thinning and hair loss |
US9878071B2 (en) | 2013-10-16 | 2018-01-30 | Purdue Research Foundation | Collagen compositions and methods of use |
WO2016172365A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Purdue Research Foundation Office Of Technology Commercialization | Cell-collagen-silica composites and methods of making and using the same |
JP6712160B2 (ja) * | 2016-03-29 | 2020-06-17 | 株式会社Adeka | エンドトキシン測定のための前処理方法及びその測定方法 |
US11051509B2 (en) | 2016-11-22 | 2021-07-06 | William Lafayette Mondy | Method and apparatus for keeping artificially created tissues alive |
WO2018175861A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Macro tissue explant, methods and uses therefor |
US11739291B2 (en) | 2017-04-25 | 2023-08-29 | Purdue Research Foundation | 3-dimensional (3D) tissue-engineered muscle for tissue restoration |
CN111093572A (zh) | 2017-06-29 | 2020-05-01 | 库克医学技术有限责任公司 | 用于重新定位组织的可植入医疗装置 |
CN108744045A (zh) * | 2018-07-06 | 2018-11-06 | 宣城南巡智能科技有限公司 | 一种面部骨骼修复用可注射的生物相容性骨基质及其制备方法 |
EP4121073B1 (en) | 2020-03-16 | 2024-07-03 | Biosearch S.A. | Biocomposites comprising probiotics, collagen and bacterial extracellular polysaccharide and uses thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4956178A (en) | 1988-07-11 | 1990-09-11 | Purdue Research Foundation | Tissue graft composition |
US4902508A (en) * | 1988-07-11 | 1990-02-20 | Purdue Research Foundation | Tissue graft composition |
US5281422A (en) | 1991-09-24 | 1994-01-25 | Purdue Research Foundation | Graft for promoting autogenous tissue growth |
US5275826A (en) | 1992-11-13 | 1994-01-04 | Purdue Research Foundation | Fluidized intestinal submucosa and its use as an injectable tissue graft |
US5641518A (en) | 1992-11-13 | 1997-06-24 | Purdue Research Foundation | Method of repairing bone tissue |
US5352463A (en) | 1992-11-13 | 1994-10-04 | Badylak Steven F | Tissue graft for surgical reconstruction of a collagenous meniscus and method therefor |
US5695998A (en) | 1995-02-10 | 1997-12-09 | Purdue Research Foundation | Submucosa as a growth substrate for islet cells |
DE69622548T2 (de) | 1995-04-07 | 2003-09-18 | Purdue Research Foundation West Lafayette | Gewebetransplantat zur blasenrekonstruktion |
US5554389A (en) | 1995-04-07 | 1996-09-10 | Purdue Research Foundation | Urinary bladder submucosa derived tissue graft |
US5711969A (en) | 1995-04-07 | 1998-01-27 | Purdue Research Foundation | Large area submucosal tissue graft constructs |
JPH09122225A (ja) * | 1995-10-31 | 1997-05-13 | Bio Eng Lab:Kk | 医用材料の原料膜材およびその製造方法 |
US5755791A (en) | 1996-04-05 | 1998-05-26 | Purdue Research Foundation | Perforated submucosal tissue graft constructs |
DE69725592T2 (de) * | 1996-08-23 | 2004-08-05 | Cook Biotech, Inc., West Lafayette | Verfahren zur gewinnung einer gereignigten matrix auf kollagenbasis aus submukosa gewebe |
US6371992B1 (en) * | 1997-12-19 | 2002-04-16 | The Regents Of The University Of California | Acellular matrix grafts: preparation and use |
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