ES2271433T3 - Uso de deerivados de flavonoides para el tratamiento del eczema atopico. - Google Patents

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Abstract

Uso de un compuesto de la forma IA en el cual R1, R2 son cada uno independientemente del otro, OH, CH3COO, un radical alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un radical monoglicósido, R3 es OH R4 es un radical mono- o diglucósido, en donde al menos un grupo seleccionado de donde R5, R6 y R7 pueden, cada uno independientemente del otro, ser H o tener el significado de los radicales R1 a R3, está unido al radical glucósido, en cada caso vía un grupo ¿O¿, y en el cual uno o más átomos de hidrógeno en los grupos OH del radical o de los radicales glucósido, pueden, cada uno independientemente del otro, ser también reemplazados por radicales acetil o alquil que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y que, en cada caso independientemente del otro, el sulfato o fosfato pueden también estar ligados a uno o más grupos hidroxilo de los compuestos de la fórmula IA para la preparación de una formulación posterior que comprende un excipiente tolerado por la piel, resultando en una formulación que es apropiada para la profilaxis y/o terapia del eczema atópico.

Description

Uso de derivados de flavonoides para el tratamiento del eczema atópico.
La invención se refiere al uso de ciertos derivados de flavonoides para la preparación de formulaciones apropiadas para la profilaxis y/o terapia del eczema atópico, y a formulaciones que comprenden derivados de flavonoides de este tipo.
De acuerdo con http://yavivo.lifeline.de (BertelsmannSpringer Medizin Online GmbH), el eczema atópico es una enfermedad común en los países industrializados. Los estudios han mostrado que en un día cualquiera en particular acerca del 2.5% de la población total de Europa está sufriendo de cambios de piel con pizazón causados por el eczema atópico.
De acuerdo con ROCHE Lexikon Medizin [ROCHE Lexicon de Medicina], 3a. Edición, el eczema es una enfermedad aguda, subaguda o crónica de la epidermis con extensivas [lacuna] que no están claramente delimitadas por la piel saludable, como por ejemplo nodulación, vesiculación y escamas con un enrojecimiento acompañante e inicial de la piel (eritema), posiblemente con hornificación (eczema callosum) y también con la intervención de capas de piel más profundas (claramente el término eczema no puede ser delimitado por los términos dermatitis y es frecuentemente reemplazado por este último en regiones de lengua anglosajona). Una creciente respuesta inmune, abrasiones y daño de la piel y sus capas protectoras ("barreras"), basadas en el sudor y en la actividad de las glándulas sebáceas - y la infestación con patógenos (bacterias, hongos) pueden tener una acción promotora o iniciadora, formas especiales son endógenas o eczema constitucional (eczema atopicum), eczema microbial (debido a las bacterias y hongos como los eczematógenos) y eczema seborréico (eczema seborrhoicum).
El eczema atópico (eczema atópicum, eczema endógeno, eczema esencial, dermatitis atópica) es un eczema como resultado de una hipersensibilidad constitucional (atopia), en donde a menudo no es posible observar un eczematógeno particular. Las manifestaciones de la piel de "diatesis atópica" son dependientes de la edad y están relacionadas con el lugar y tipo de la reacción: en niños, como eczema facial (crusta láctea, eczema infantil); en niños en la edad escolar y en adultos, como neurodematitis, también en adultos con focos más bien distribuidos con pápulas (prurigo) en el tronco y miembros; también en muy discretas formas, por ejemplo dermatitis seca; a menudo acompañada por asma o rinoconjuntivitis.
Los cambios inflamatorios de la piel de este tipo se tratan generalmente con una preparación leve o moderada de glucocorticoide con el fin de contrarrestar la formación de cambios crónicos en la piel. Sin embargo, una descontinuación repentina del glucocorticoide puede ocasionar problemas ya que ello puede favorecer la reacción de inflamación que reaparece de nuevo. Además los ungüentos y cremas que contienen glucocorticoides solamente pueden ser empleados a corto plazo ya que la piel puede volverse más delgada cuando son aplicados por varias semanas.
Debido a estas desventajas, existe una demanda de ingredientes activos alternativos o complementarios para la profilaxis y/o terapia del eczema, en particular del eczema atópico.
El objeto de la presente invención fue por lo tanto proporcionar ingredientes activos adecuados.
La aplicación previa de la patente internacional PCT/EP 02/01200 describe compuestos de la fórmula I
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en la cual
Z_{1} a Z_{4} y Z_{6} a Z_{10} son cada uno independientemente del otro, H, OH, CH_{3}COO, alcoxi, hidroxialcoxi, radicales mono- o radicales oligoglicósidos y en donde los grupos alcoxi e hidroxialcoxi pueden ser ramificados o no ramificados y pueden tener desde 1 a 18 átomos de carbono,
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Z5 es un radical mono- u oligoglicósido, en donde al menos un radical seleccionado de
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en el cual, X, X_{1}, X_{2} y X_{3} son cada uno, independientemente del otro, OH, CH_{3}COO, un radical alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos o un radical monoglicósido, n es 0, 1, 2 o 3, m es 0 o 1, k es 0, 1, 2, 3 o 4 y M es H, Na o K,
está ligado al radical glicósido, en cada caso vía un grupo -O-, y en el cual uno o más átomos de carbono en los grupos OH de los radicales glicósidos mencionados en los substituyentes Z_{1} a Z_{10} pueden, cada uno independientemente del otro, ser también reemplazados por radicales acetil o radicales alquil que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y en donde en cada caso independientemente del otro, el sulfato o fosfato puede también estar ligado a uno o más de los grupos hidroxilo de los radicales mencionados en los sustituyentes Z_{1} a Z_{10}. Estos compuestos son apropiados para su uso en formulaciones cosméticas y farmacéuticas. En particular, se describe en PCT/EP 02/01200 lo que resulta apropiado de ellos para su uso como filtros solares y como ingrediente activo para la protección contra el estrés oxidativo y para prevenir el envejecimiento de la piel. Se describe además que estos compuestos presentan propiedades antialérgicas, antiinflamatorias, propiedades que inhiben la inflamación y propiedades antiirritantes y pueden ser así utilizados para el tratamiento de alergias preventivas, inflamaciones, irritación, en particular de la piel.
De forma sorprendente, se ha encontrado ahora que estos compuestos son eminentemente apropiados para el tratamiento del eczema.
Un primer tema, materia de la presente invención es por lo tanto el uso de compuestos de la fórmula IA descritos abajo o de sus sales para la preparación de una formulación para la profilaxis y/o terapia del eczema.
Para los propósitos de la presente invención, el término formulación es tomado aquí para significar una formulación dermatológica o farmacéutica apropiada para la aplicación tópica. Formulaciones típicas comprenden excipientes convencionales que son tolerados por la piel y que han sido probados de acuerdo con el uso previsto y opcional de adyuvantes adicionales e ingredientes activos.
Un tema adicional, materia de la presente aplicación es una formulación para la aplicación tópica que comprende
a)
al menos un compuesto de la fórmula IA como se describe aquí abajo,
b)
un excipiente tolerado por la piel
c)
opcionalmente uno o más ingredientes activos adicionales que posean una acción para el cuidado de la piel y/o inhibidores de la inflamación.
Las formulaciones preferidas comprenden al menos un ingrediente activo que inhibe la inflamación c) el cual es seleccionado preferiblemente entre los glucocorticoides o tacrolimus.
El tracolimus ha sido aislado del hongo Streptomyces tsukukaensis y presenta una acción inmunosupresora.
Glucocorticoides apropiados son, por ejemplo, la prednisona, cloprednol, triamcinolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, desoximetasona, butirato de clobetasona, halcinonida, propionato de clobetasol, prednisolona, butirato de hidrocortisona, dipropionadto de betametasona, acetonida de fluocinolona, valerato de betametasona, hidrocortisona (cortisol), acetato de cortisona, prednicarbato, valerato de diflucortolona, acetonida de triamcinolona, fluocortolona y 21 hexanoato de fluocortolona.
Formulaciones de este tipo que comprenden una combinación de un ingrediente activo de al menos un compuesto de la fórmula IA y al menos uno de los ingredientes activos adicionales arriba mencionados presentan una particularmente fuerte acción inhibidora de la inflamación.
En particular, se ha encontrado que los compuestos de la fórmula IA y las formulaciones de acuerdo con la invención pueden ser empleados en particular de forma ventajosa en el tratamiento del eczema atópico, tales como, crusta láctea, neurodermatitis, prurigo y dermatitis seca en particular.
Se ha encontrado aquí que los compuestos de la fórmula IA
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son capaces de reducir en gran medida los síntomas agudos,
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son capaces de reducir la frecuencia de aparición de síntomas agudos,
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en general contribuyen a un mejoramiento en la apariencia de la piel.
Compuestos conocidos de la formula IA son, por ejemplo, canferol 3-(6''-galoil glucósido) y canferol 3-(6''-p-cumaril glucósido), que es también conocido como tilirosida.
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La DE 195 44 905 A1 describe, por ejemplo, un proceso para la preparación de extractos de plantas que contienen tilirosida y el uso de extractos de plantas en medicamentos de productos de alimentos.
La DE 199 22 287 A1 describe la tilirosida como un flavonoide iniciador para la preparación de ésteres de tilirosida cuya unidad ácida contiene de 3 a 30 átomos de carbono. Estos ésteres se utilizan en cosmética. Sin embargo, la DE 199 22 287 A1 no describe ninguna formulación que comprenda la tilirosida.
Además, los compuestos de la fórmula IA, como por ejemplo, la tilirosida, tienen únicamente un color débil inherente. El color débil inherente presenta, por ejemplo, una mayor ventaja si no resulta deseable por razones estéticas un color inherente del ingrediente en los productos.
En una modalidad preferida, los compuestos presentes en las formulaciones de acuerdo con la invención son seleccionados de los compuestos de la fórmula IA.
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en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno, independientemente del otro, OH, CH_{3}COO, un radical alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un radical monoglicósido,
R^{4} es un radical mono- o diglicósido, en donde al menos un grupo seleccionado entre
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donde R^{5}, R^{6} y R^{7} puede ser cada uno, independientemente del otro, H o tener la significación de los radicales R^{1} a R^{3}, está ligado al radical glicósido en cada caso vía un grupo -O- y en el cual uno o más átomos de hidrógeno en los grupos OH del radical o de los radicales glicósido pueden, cada uno independientemente del otro, ser reemplazados también por radicales acetil o alquil que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, y en donde en cada caso independientemente del otro, el sulfato o fosfato puede también estar ligado a uno o a más grupos hidroxilo de los compuestos de la fórmula IA.
En una modalidad preferida, el radical R^{2} en los compuestos de la fórmula IA se selecciona del OH, CH_{3}COO y un radical alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
En los compuestos de la fórmula IA, todos los grupos OH del radical mono- o diglicósido de R^{4} puede ser esterificado con un grupo de la fórmula
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Preferiblemente, sin embargo, únicamente uno o dos de los radicales derivados de estos radicales está (están) ligados al radical glicósido.
Si R^{4}_{ }es un radical mono- o diglicósido en el cual uno o más átomos de hidrógeno de los grupos OH han sido reemplazados por radicales acetil o alquil, todos los grupos OH para los cuales es posible el reemplazo, han sido entonces reemplazados de preferencia por acetil o alquil.
De los radicales alcoxi que tienen de 1 a 8 átomos de carbono mencionados en los compuestos de la fórmula IA, se prefiere el grupo metoxi. De los radicales alquil que tienen de 1 a 8 átomos de carbono mencionados en los compuestos de la fórmula IA, se prefiere el grupo metil.
Los radicales mono y diglicósidos mencionados en los compuestos de la fórmula IA son formados de preferencia de las unidades de glucosa.
Se indican abajo los compuestos preferidos IA1 a IA13 seleccionados entre los compuestos de la fórmula IA:
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En los compuestos de la fórmula IA1 a IA13 anteriormente mencionados, Me es metil y Ac es acetil.
De los compuestos de la fórmula IA, una preferencia particular se da a los compuestos de la fórmula IA1 e IA2. Una preferencia muy especial se da al compuesto de la fórmula IA1, es decir la tilirosida.
En una modalidad preferida adicional, los compuestos de la fórmula IA presentes en las formulaciones de acuerdo con la invención, se seleccionan de los compuestos en los cuales
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente uno del otro, OH, un radical alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un radical monoglicósido,
R4 es un radical mono- o diglicósido, en donde al menos un grupo seleccionado de
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donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente del otro, H, OH, un radical alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un radical monoglicósido, está ligado al radical glicósido, en cada caso vía un grupo -O- y
en el cual uno o más átomos de hidrógeno en los grupos OH del radical o de los radicales glicósido pueden, cada uno independientemente del otro, también ser reemplazados por radicales alquil que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y en donde en cada caso independientemente de otro, el sulfato o fosfato también pueden estar unidos a uno o más grupos hidroxilo de los compuestos de fórmula IA.
En estos compuestos de la fórmula IA, R^{1} a R^{3} son de preferencia cada uno, independientemente del otro, OH o un radical alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
Algunos compuestos de la presente invención como por ejemplo, la tilirosida, pueden ser aislados de plantas, por ejemplo de plantas del género Althaea, Aristolochia, Helianthemum, Lindera, Magnolia, Platanus, Potentilla, Quercus, Rosa, Sida, Sorbus y/o Tilia. Además estos compuestos pueden ser procesados ya sea en forma aislada o en forma no aislada, es decir por ejemplo, incorporados en formulaciones en la forma de un extracto o en la forma de un extracto purificado o alternativamente en la forma de una sustancia pura preparada del extracto de la planta. De dicho género, se prefieren las siguientes especies: Althaea officinalis, Althaea rosea, Aristolochia heterophilla, Helianthemum glomeratum, Lindera megaphilla, Magnolia salicifolia, Platanus acerifolia, Platanus occidentalis, Potentilla anserina, Quercus pubescens, Quercus suber, Quercus laurifolia, Quercus ilex, Ouercus imbricaria, Quercus virginiana, Rosa pomifera, Sida rhombifolia, Sida poeppigiana, Sida cordifolia, Sida glaziovii, Sorbus pendula, Tilia argenta y Tilia cordata.
Si la formulación de acuerdo con la invención comprende tilirosida, este compuesto, en una posterior modalidad preferida, ha sido usada para la preparación de la formulación en la forma de un extracto de planta, un extracto de planta purificado o en la forma de una sustancia pura preparada a partir del extracto de planta. En formulaciones de este tipo, el extracto de planta comprende, por ejemplo, de 1 a 100% en peso de tilirosida. En una modalidad, el extracto de planta comprende preferiblemente de 5 a 90% en peso de tilirosida. En una modalidad posterior, el extracto de planta comprende de preferencia de 30 a 100% en peso, particularmente preferible de 60 a 100% en peso y en especial preferiblemente de 90 a 100% en peso de tilirosida. En una posterior modalidad preferida, el extracto de planta, ha sido aislado por extracción a partir de la planta Sida glaziovii.
En todos los usos de acuerdo con la invención en los que se utiliza tilirosida, ésta puede ser usada por ejemplo en forma de una sustancia preparada sintéticamente, en forma de un extracto de planta. En una modalidad preferida, la tilirosida se usa en forma de un extracto de planta, un extracto de planta purificado o en forma de una sustancia pura preparada a partir del extracto de planta.
Los compuestos de la presente invención pueden ser aislados o preparados por métodos que son bien conocidos para la persona diestra en el oficio y están descritos en la literatura (por ejemplo en los trabajos estándar tales como Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Por ejemplo, la tilirosida se encuentra en plantas y puede ser aislada por extracción. Los extractos de la planta son preparados por métodos convencionales de extracción de plantas o partes de plantas. Métodos de extracción apropiados pueden ser: maceración, remaceración, digestión, agitación maceración, extracción por lecho fluido, extracción por ultrasonido, extracción por contra-corriente, percolación, repercolación, evacolación, diacolación o extracción sólido/líquido con reflujo continuo, la que es llevada a cabo en un extractor Soxhlet.
El solvente usado para la extracción puede ser, por ejemplo, agua o un alcohol. Puede er atribuido al conocimiento general de la persona diestra en el oficio el cómo estas extracciones pueden ser llevadas a cabo en detalle y los extractos crudos resultantes pueden ser purificados generalmente por métodos convencionales.
Una posible ruta sintética para la tilirosida está, por ejemplo también descrita en B. Vermes, H. Wagner, Stud. Org. Chem. (Amsterdam) (1982), Volume date 1981, 11 (Flavonoids, Bioflavonoids), 161-167 and in B. Vermes, V.M. Chari, H. Wagner, Helv. Chim. Acta (1981), 64 (4), 1964-1967.
La síntesis de la tilirosida es mostrada en el esquema 1. El 4',7-Dibenzilcanferol (1) [H. Wagner, H. Danninger, O. Seligmann, M. Nógrádi, L. Farkas, N. Farnsworth, Chem. Ber. 103 (1978) 3768] reacciona con el bromuro (2) de 2,3,4-tri-O-acetil-6-Ochloroacetil-\beta-D-glucopiranosil en presencia de Ag_{2}CO_{3} y piridina para dar un compuesto 3. El compuesto 2 puede ser preparado por el método descrito en D.Y. Gagniere, P.J.A. Wottero, Carbohidrate Res. 28 (1973) 1965. La desbencilación catalítica y posterior y cuidadosa acetilación del compuesto 3 da un compuesto 4, a partir del cual se puede obtener el compuesto 5 después de la remoción del grupo cloroacetil usando tioúrea. En este compuesto, únicamente un grupo hidroxilo está libre, lo que significa que la esterificación del compuesto 5 procede de forma selectiva. La esterificación usando el cloruro de ácido cloruro de p-acetilcumaroilo 6 puede ser llevada a cabo en una mezcla de piridina y diclorometano. Un exceso de ácido clorhídrico y un prolongado tiempo de reacción (aproximadamente 96 horas) a temperatura ambiente son necesarios para asegurar que la esterificación se ha completado. La etapa final, la saponificación selectiva de los grupos 7 acetil en el compuesto 7, puede ser llevada a cabo por el método descrito en G. Zemplén, Chem. Ber. 59 (1926) 1258. Esto se lleva a cabo usando una cantidad catalítica de NaOCH_{3} y una cantidad calculada de metanol.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Ph = fenil, Ac = CH_{3}CO, Me = Metil
Otros compuestos de la presente invención pueden ser obtenidos por modificación en la rutina de síntesis mostrada en el esquema 1. Dependiendo de la molécula objetivo, se utilizan aquí diferentes materiales de inicio, es decir, otros flavonoides opcionalmente protegidos, componentes del azúcar y radicales que van a adherirse al componente del azúcar.
La esterificación de los grupos OH glicosídicos utilizando unidades de ácido sulfónico aromático pueden ser llevadas a cabo, por ejemplo, por el método descrito en A.B. Foster et al. J. Chem. Soc. (1954) 3625-3629. Luego de esto, el componente del azúcar puede, por ejemplo hacerse reaccionar con un cloruro de sulfonilo aromático correspondiente en piridina.
La esterificación de los grupos OH glicosídicos usando radicales aromáticos puede ser llevada a cabo, por ejemplo por el método descrito en P. Beraud et al., Tetrahedron Let. 30 (3) (1989) 325-326. En esta reacción de Mitsonobu, la esterificación se lleva a cabo, por ejemplo, disolviendo el componente del azúcar en piridina con trifenilfosfina PPh_{3} y haciéndolo reaccionar con el componente del fenol correspondiente y dietil azodicarboxilato.
La esterificación de los grupos OH glicosídicos usando radicales de hidrocarburos saturados puede ser llevada a cabo, por ejemplo, por el método descrito en M. Goebel et al., Tetrahedron 53 (9) (1997) 3123-3134. La esterificación se lleva a cabo por ejemplo, agregando cuidadosamente hidruro de sodio al componente del azúcar en dimetilformamida seca con un gas inerte y posteriormente haciendo reaccionar cuidadosamente la mezcla con un reactivo de alquilación apropiado, como por ejemplo un bromuro correspondiente.
La proporción de los compuestos de la presente invención en la formulación es de preferencia de 0.001 a 20% en peso, preferiblemente de 0.01 a 10% en peso y especialmente preferible de 0.05% a 5% en peso, tomando como base el total de la formulación. La proporción de los compuestos de la presente invención en la formulación es muy especialmente de preferencia de 0.05% al 2% en peso, tomando como base el total de la formulación.
La acción protectora contra el estrés oxidativo o contra el efecto de los radicales libres puede ser mejorada posteriormente si la formulación comprende uno o más antioxidantes adicionales.
Existen muchas sustancias probadas conocidas en la literatura especializada que pueden ser usadas como antioxidantes, por ejemplo aminoácidos (por ejemplo glicina, histidina, tirosina, triptófano) y sus derivados, imidazolas (por ejemplo, ácido urocánico) y sus derivados, péptidos, tales como D, L-carnosina; D-carnosina, L-carnosina y sus derivados (por ejemplo la anserina), carotinoides, carótenos (por ejemplo \alpha-caroteno, \beta-caroteno, licopeno) y sus derivados, ácido clorogénico y sus derivados, ácido lipóico y sus derivados (por ejemplo ácido dihidrolipóico), aurotioglucosa, propiltiouracil y otros tioles (por ejemplo, tioredoxin, glutationa, cisteína, cistina, cistamina y los ésteres de glicosil, N-acetil, metil, etil, propil, amil, butil y lauril, palmitoil, oleil, \gamma-linoleil, colesteril y gliceril y sus sales, dilauril tiodipropionato, distearil tiodipropionato, ácido tiodipropiónico y sus derivados (ésteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos y sales), y compuestos de sulfoximina (por ejemplo sulfoximinas de butionina, sulfoximina de homocisteína, sulfonas de butionina, sulfoximina de penta-, hexa- y heptationina en dosificaciones muy bajas tolerables (por ejemplo pmol a \mumol/kg), y también agentes quelantes (metal) (por ejemplo ácidos grasos \alpha-hidroxi, ácido palmítico, ácido fítico, lactoferrina), ácidos \alpha-hidroxi (por ejemplo ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmico, acido biliar, extractos de bilis, bilirubina, biliverdina, EDTA, EGTA y sus derivados, ácidos grasos insaturados y sus derivados, vitamina C y sus derivados (por ejemplo palmitato de ascorbilo, fosfato ascorbilo de magnesio, acetato de ascorbilo), tocoferoles y sus derivados (por ejemplo acetato de vitamina E), vitamina A y sus derivados (por ejemplo palmitato de vitamina A), y benzoato de coniferilo de resina de benzoína, ácido rutínico y sus derivados, \alpha-glycosil rutin, ácido ferúlico, furfurilideneglucitol, carnosina, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido nordihidroguaiaretico, trihidroxibutirofenona, quercetina, ácido úrico y sus derivados, manosa y sus derivados, zinc y sus derivados, (por ejemplo ZnO, ZnSO4),selenio y sus derivados (por ejemplo selenometionina), estilbenos y sus derivados (por ejemplo óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno).
Mezclas de antioxidantes son asimismo apropiadas para el uso en las formulaciones de acuerdo con la invención. Mezclas conocidas y comerciales son, por ejemplo, mezclas que comprenden, como ingredientes activos, lecitina, palmitato de L-(+)-ascorbil y ácido cítrico (por ejemplo Oxynex® AP), tocoferoles naturales, palmitato de L-(+)-ascorbil, ácido L-(+)-ascórbico y ácido cítrico (por ejemplo Oxynex® K LIQUID),extractos de tocoferol de fuentes naturales, palmitato de L-(+)-ascorbil, ácido L-(+)-ascórbico y ácido cítrico (por ejemplo Oxynex® L LIQUID), DL-\alpha-tocoferol, palmitato de L-(+)-ascorbil, ácido cítrico y lecitina (por ejemplo Oxynex® LM) o butilhidroxitolueno (BHT), palmitato de L-(+)-ascorbi y ácido cítrico (por ejemplo Oxynex® 2004).
La proporción de uno o más antioxidantes en la formulación es de preferencia de 0.001 a 5% en peso, particularmente de preferencia de 0.01% a 2% en peso, tomando como base el total de la formulación.
La acción protectora de las formulaciones de acuerdo con la invención contra la radiación UV y/o estrés oxidativo también puede ser mejorada si la formulación comprende uno o más compuestos seleccionados entre flavonoides y cumaranonas además de los compuestos de fórmula I. Los flavonoides se toman para significar los glicósidos de flavononas, flavonas, 3-hidroxiflavonas (= flavonoles), auronas, isoflavonas y rotenoides [Römpp Chemie Lexikon [Römpp’s Lexicon of Chemistry], Volume 9, 1993]. Para los propósitos de la presente invención, sin embargo, este término también se toma para significar las agliconas, por ejemplo los constituyentes libres del azúcar y los derivados de los flavonoides y agliconas. Para los propósitos de la presente invención el término flavonoide se toma adicionalmente para significar la antocianidina (cianidina). Para los propósitos de la presente invención, el término cumaranonas se toma también para significar los derivados de los mismos.
Los flavonoides preferidos son los derivados de las flavononas, flavonas, 3-hidroxiflavonas, auronas e isoflavonas, en particular de las flavononas, flavonas, 3-hidroxiflavonas y auronas.
Los flavonoides son seleccionados preferiblemente de los siguientes compuestos: 4,6,3',4'-tetrahidroxiaurona, quercetina, rutina, isoquercetina, eriodictiol, taxifolina, luteolina, trishidroxietilquercetina (troxequercetina), trishidroxietilrutina (troxerutina), trishidroxietilisoquercetina (troxeisoquercetina), trishidroxietiluteolina (troxeluteolina) y sus sulfatos y fosfatos. De los flavonoides, una preferencia particular se da a la rutina y troxerutina. Una muy especial preferencia se da a la troxerutina.
Entre las cumaranonas, una preferencia se da al 4,6,3',4'-tetrahidroxibenzil-3-cumaranona.
La proporción de uno o más compuestos seleccionados entre los flavonoides y cumaranonas en la formulación es de preferencia de 0.001 a 5% en peso, particularmente de preferencia de 0.01% a 2% en peso, tomando como base el total de la formulación.
Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden comprender vitaminas como ingredientes adicionales. Las formulaciones de acuerdo con la invención comprenden preferiblemente vitaminas y derivados de vitaminas seleccionadas de la vitamina A, propionato de vitamina A, palmitato de vitamina A, acetato de vitamina A, retinol, vitamina B, clorhidrato de cloruro de tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), nicotinamida, vitamina C (ácido ascórbico), vitamina D, ergocalciferol (vitamina D2), vitamina E, DL-\alpha-tocoferol, acetato de tocoferol E, succinato hidrógeno de tocoferol, vitamina K1, esculina (ingrediente activo de la vitamina P), tiamina (vitamina B1), ácido nicotínico (niacina), piridoxina, piridoxal, piridoxamina (vitamina B6), ácido pantoténico, biotina, ácido fólico y cobalamina (vitamina B12), particularmente de preferencia palmitato de vitamina A, vitamina C, DL-\alpha-tocoferol, acetato de tocoferol E, ácido nicotínico, ácido pantoténico y biotina.
Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden comprender adicionalmente, como ingrediente, ectoína [(S)-1,4,5,6-tetrahidro-2-metil-4-ácido pirimidinecarboxílico] y luego el efecto en la protección de las células de la piel, en particular la protección de las células de Langerhans. Son particularmente ventajosas las formulaciones que comprenden la tilirosida y la ectoina.
La adición de 1-(2-hidroxiaril) alcan-1-ona oximas (como se describe, por ejemplo, en EP 0 149 242) y de preferencia de la oxima del 2-hidroxi-5-metiilaurofenona proporciona la formulación de acuerdo con la invención con una acción anti-inflamatoria ventajosa. Particularmente ventajosa son las formulaciones que comprenden la tilirosida y la oxima de 2-hidroxi-5-metillaurofenona en las cuales dichas sustancias están presentes en una relación de peso de 1:10 a 10:1. Formas de aplicación de las formulaciones de este tipo son, por ejemplo, preparaciones para después del sol.
Adicionalmente se da también una preferencia a las formulaciones de acuerdo con la invención que comprenden la tilirosida y la 4,6,3',4'-tetrahidroxibenzil-3-cumaranona. Dichas sustancias están presentes en estas formulaciones en una relación de peso de 1:10 a 10:1.
Ingredientes activos adicionales también pueden ser incorporados en las formulaciones de acuerdo con la invención, por ejemplo
- hidroxiectoina [ácido (S,S)-1,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-metil-4-pirimidinecarboxilico]
- ingredientes activos que pueden servir para el tratamiento de heridas, como por ejemplo la alantoína.
- repelentes de insectos, tales como, etil 3-[N-n-butil-N-acetil]-aminopropionato [CAS No. 52304-36-6]
- sorbitol para el cuidado de la piel [por ejemplo Karion® F líquido or Karion® FP líquido]
- biotina
- productos anti-envejecimiento, tales como por ejemplo, mezclas que comprenden la hidroxiprolina o derivados de la hidroxiprolina, por ejemplo mezclas que comprenden lecitina, dipalmitato de hidroxiprolina, sitosterol, ácido linoléico, tocoferol, ascorbato de sodio, manitol, fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, agua [RonaCare™ ASC III®] o, por ejemplo, mezclas que comprenden lecitina, hidroxilated lecitina, L-hidroxiprolina, bisulfato rutinil de disodio, fenoxietanol, manitol, fosfato ascorbil de magnesio, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, sitosterol, tocoferol, ascorbato de sodio, agua [por ejemplo RonaCare™ VTA]
- bisabolol.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser incorporados en las formulaciones de una manera convencional. Formulaciones apropiadas son las de uso externo, por ejemplo como en crema, loción, gel o una solución que puede ser atomi-
zada en la piel. Se prefiere aquí que la formulación comprenda al menos una fase aceitosa y al menos una fase acuosa.
Formas de aplicación de las formulaciones de acuerdo con la invención que pueden ser mencionadas son por ejemplo: soluciones, emulsiones, emulsiones PIT, suspensiones, pastas, ungüentos, geles, cremas, jabones, preparaciones de limpieza que contienen surfactantes, lociones, aceites, polvos, atomizadores y aerosoles. Formas de aplicación adicional son por ejemplo, barras, champús y productos para la ducha. Además de los compuestos de la fórmula I, cualquier excipiente convencional deseado, adyuvantes y opcionalmente ingredientes activos adicionales pueden ser agregados a la formulación.
Adyuvantes preferidos se originan del grupo que comprende preservativos, antioxidantes, estabilizantes, solubilizantes, vitaminas, colorantes, mejoradores del olor, formadores de película, espesantes y humectantes.
Las soluciones y emulsiones pueden comprender los excipientes convencionales, tales como solventes, solubilizantes y emulsificantes, por ejemplo agua, etanol, isopropanol, etil carbonato, etil acetato, benzil alcohol, benzil benzoato, propilénglicol, 1,3-butil glicol, aceites, en particular de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de castor y aceite de sésamo, ésteres de ácidos grasos del glicerol, polietilénglicol y ésteres de ácidos grasos del sorbitano, o mezclas de estas sustancias.
Las emulsiones pueden existir en varias formas. Así, ellas pueden ser, por ejemplo, una emulsión o microemulsión del tipo agua - en - aceite (W/O) o del tipo aceite - en - agua (O/W), o una emulsión múltiple, por ejemplo del tipo agua - en aceite - en agua (W/OW).
Las formulaciones pueden también estar en la forma de emulsificante libre, formulaciones dispersas. Estas pueden ser por ejemplo, hidrodispersiones o emulsiones Pickering.
Las formulaciones también pueden estar en la forma de emulsions PIT o hidrogeles. Las formulaciones también pueden comprender liposomas, que incluyen, por ejemplo ingredientes activos.
Las suspensiones pueden comprender los excipientes convencionales, tales como diluyentes líquidos, por ejemplo agua, etanol o propilénglicol, medios de suspensión, por ejemplo alcoholes isostearil etoxilados, ésteres del polioxietilén sorbitol y ésteres del polioxietilén sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o mezclas de estas sustancias.
Pastas, ungüentos, geles y cremas pueden comprender excipientes convencionales, por ejemplo grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilénglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de estas sustancias.
Los jabones pueden comprender los excipientes convencionales tales como sales de metal alcalinos de ácidos grasos, sales de monoésteres de ácidos grasos, hidrolizados de proteína de ácidos grasos, isetionatos, lanolina, alcohol graso, aceites vegetales, extractos de plantas, glicerol, azúcar, o mezclas de estas sustancias.
Productos de limpieza que contienen surfactantes pueden comprender los excipientes convencionales, tales como sales de sulfatos de alcohol graso, sulfatos de éter alcohol ácidos, monoésteres del ácido sulfosuccínico, hidrolizados de proteína de ácidos grasos, isetionatos, derivados del imidazolinium, metil tauratos, sarcosinatos, sulfatos de éter de amida de ácidos grasos, alquilamidobetaínas, alcoholes grasos, glicéridos de ácidos grasos, dietanolamidas de ácidos grasos, aceites sintéticos y vegetales, derivados de la lanolina, glicerol etoxilados, ésteres de ácidos grasos o mezclas de estas sustancias.
Aceites para la cara y el cuerpo pueden comprender los excipientes convencionales, tales como aceites sintéticos, tales como ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, aceites de silicona, aceites naturales, tales como aceites vegetales y extractos aceitosos de plantas, aceites de parafina, aceites de lanolina, o mezclas de estas sustancias.
Los polvos y atomizadores pueden comprender los excipientes convencionales, por ejemplo azúcar de la leche, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los atomizadores pueden comprender adicionalmente propelentes, por ejemplo clorofluorocarbonos, propano/butano o dimetil éter.
Todos los compuestos o componentes que pueden ser utilizados en las formulaciones son o conocidos y comercialmente disponibles o pueden ser sintetizados por procesos conocidos.
La formulación puede comprender adyuvantes que son usualmente utilizados en formulaciones de este tipo, tales como, por ejemplo, espesantes, plastificantes, humectantes, agentes de interfaz activos, emulsificantes, preservativos, agentes antiespumante, perfumes, ceras, lanolina, propulsores, colorantes y/o pigmentos que dan color al agente en sí o a la piel y otros ingredientes usualmente usados en cosmética o dermatología.
El dispersante o solubilizante utilizado puede ser un aceite, cera u otro cuerpo oleoso, un monoalcohol menor o un poliol menor, o mezclas de estos. Los monoalcoholes o polioles particularmente preferidos incluyen etanol, i-propanol, propilénglicol, glicerol, y sorbitol.
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Una modalidad preferida de la invención es una emulsión que se presenta en forma de crema protectora o leche y que además de uno o más compuestos de la fórmula IA, comprende alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, en particular triglicéridos de ácidos grasos, lanolina, aceites o ceras naturales o sintéticas y emulsificantes en presencia de agua.
Modalidades adicionales preferidas son lociones oleosas basadas en aceites y ceras naturales o sintéticos, lanolina, ésteres de ácidos grasos, en particular triglicéridos de ácidos grasos, o lociones aceitosas/alcohólicas basadas en un alcohol menor, tal como etanol o un glicol, tal como el propilénglicol y/o un poliol, tal como el glicerol, y aceites, ceras y ésteres de ácidos grasos tales como los triglicéridos o ácidos grasos. Barras sólidas comprenden ceras y aceites naturales o sintéticos, alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, lanolina y otros cuerpos oleosos.
Si una formulación está en la forma de un aerosol, se utilizan generalmente los propulsores convencionales, tales como alcanos, fluoroalcanos y clorofluoroalcanos
Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden prepararse con la ayuda de métodos que son bien conocidos para las personas diestras en el oficio.
Además, los compuestos de la fórmula IA también presentan una acción estabilizante sobre la formulación. Al usarse en productos correspondientes, estos últimos por lo tanto también permanecen estables por más tiempo y no cambian su apariencia. En particular, la eficacia de los ingredientes, por ejemplo vitaminas, también se conservan con el uso o almacenamiento prolongado.
Los compuestos de la formula IA pueden transformarse en una forma de dosificación apropiada junto con al menos un excipiente sólido, líquido y/o semi-líquido o adyuvante y opcionalmente en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales.
Las formulaciones pueden ser utilizadas en medicamentos para medicina humana o veterinaria. Excipientes apropiados son también sustancias orgánicas o inorgánicas que son apropiadas para aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y no reaccionan con los compuestos de la fórmula IA, por ejemplo agua, aceites vegetales, benzil alcoholes, alquilénglicoles, polietilénglicoles, glicerol triacetato, gelatina, carbohidratos, tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y Vaselina. Son apropiados para su administración oral por ejemplo, las tabletas, píldoras, tabletas recubiertas, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas; son apropiados para la administración rectal los supositorios; adecuados para la administración parenteral son las soluciones, preferiblemente soluciones acuosas o aceitosas, adicionalmente suspensiones, emulsiones o implantes y son apropiadas para la aplicación tópica los ungüentos, cremas y polvos. Los compuestos de la fórmula IA, pueden también estar liofilizados y los liofilizados resultantes ser usados, por ejemplo, para la preparación de preparados inyectables. Las formulaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o comprender adyuvantes, tales como lubricantes, preservativos, estabilizantes, y/o agentes humectantes, emulsificantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias reguladoras, colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de ingredientes activos adicionales, como por ejemplo una o más vitaminas.
Los compuestos de la formula IA, son en general administrados preferiblemente en dosificaciones de entre aproximadamente 1 y 500 mg, en particular entre 5 y 100 mg, por unidad de dosis. La dosificación diaria es preferiblemente alrededor de aproximadamente 0.02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosificación específica para cada paciente depende de una muy amplia variedad de factores, por ejemplo de la eficacia del compuesto específico empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del tiempo y método de administración, de la rata de excreción, de la combinación del medicamento y de la severidad de la enfermedad particular para la cual se aplica la terapia.
Las formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la fórmula IA, pueden ser preparados con la ayuda de métodos que son bien conocidos para la persona diestra en el oficio.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención.
Todos los compuestos o componentes que pueden ser utilizados en las formulaciones o son conocidos y comercialmente disponibles o pueden ser sintetizados por métodos conocidos.
Los nombres INCI de las materias primas utilizadas son las siguientes:
100
101
102
Ejemplos Ejemplo A Preparación de tilirosida sulfatada, sal de sodio
200 ml de agua y 19.4 g de 32% de solución de hidróxido de sodio (155.2 mmol) se agregan a 29.7 g de tilirosida (50 mmol) con agitación. Se agregan posteriormente 19.9 g de sulfona de piridina (125 mmol), y el pH se ajusta a un pH 8 por la adición de 32% de solución de hidróxido de sodio. El bache de reacción se agita bajo N_{2} por 12 horas y luego se filtra, y el filtrado se concentra a 50 g bajo presión reducida (T = 60°C; p = 100 mbar). 250 ml de metanol se agregan gota a gota dropwise al filtrado concentrado por un período de una hora, y el precipitado sólido (sulfato de sodio) se filtra filtered off. Al secar se obtiene la tilirosida sulfatada, sal de sodio.
Ejemplo 1 Loción (W/O) para su aplicación en la piel
% en peso
A Poligliceril 2-Dipolihidroxiestearato 5.0
Cera de abejas 0.5
Estearato de zinc 0.5
Hexil Laurato 9.0
Cetil Isononanoato 6.0
Mantequilla de carité 0.5
DL-\alpha-acetato de tocoferol 1.0
Tilirosida 0.5
B Glicerina 5.0
Sulfato Heptahidrato de Magnesio 1.0
Preservativo q.s.
Agua, desmineralizada hasta 100
Preparación
La fase A se calienta a 75ºC y la fase B a 80ºC. La fase B se agrega lentamente sobre la fase A con agitación. Después de la homogenización, la mezcla se enfría con agitación. Los perfumes se agregan a una temperatura de 40ºC
Los preservativos usados son los siguientes:
0.05% de propil 4-hidroxibenzoato
0.15% de metil 4-hidroxibenzoato
Ejemplo 2 Loción (W/O) para su aplicación en la piel en % en peso
% en peso
A Poligliceril 2-Dipolihidroxiestearato 5.0
Beeswax 0.5
Estearato de zinc 0.5
Hexil Laurato 9.0
Cetil lsononanoato 6.0
Mantequilla de carité 0.5
DL-\alpha-Acetato de tocoferol 1.0
B Tilirosida sulfatada, sal de sodio
Ejemplo A 1.0
Glicerina 5.0
Sulfato heptahidrato de magnesio 1.0
Preservativo q.s.
Agua, desmineralizada hasta 100
Preparación
La fase A se calienta a 75ºC y la fase B a 80ºC. La fase B se agrega lentamente sobre la fase A mediante agitación. Después de la homogenización, la mezcla se enfría con agitación. Los perfumes se agregan a una temperatura de 40ºC.
Los preservativos utilizados son los siguientes:
0.05% de propil 4-hidroxibenzoato
0.15% de metil 4-hidroxibenzoato
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Loción (W/O) para su aplicación en la piel en % en peso
% en peso
A 4,6,3',4'-Tettrahidroxibenzil
3-cumarona 1.0
Poligliceril 2-Dipolihidroxiestearato 5.0
Beeswax 0.5
Estearato de zinc 0.5
Hexil Laureato 9.0
Cetil Isononanoato 6.0
Mantequilla de carité 0.5
DL-\alpha-acetato de tocoferol 1.0
Tilirosida 1.0
B Glicerina 5.0
Sulfato heptahidrato de magnesio 1.0
Preservativo q.s.
Agua, desmineralizada hasta 100
Preparación
La fase A se calienta a 75ºC y la fase B a 80º. La fase B se agrega lentamente sobre la fase A mediante agitación. Después de la homogenización, la mezcla se enfría con agitación. Los perfumes se agregan a una temperatura de 40ºC.
Los preservativos utilizados son los siguientes:
0.05% de propil 4-hidroxibenzoato
0.15% de metil 4-hidroxibenzoato
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Una crema (O/W) que comprende ectoína se prepara a partir de los siguientes componentes
% en peso
A Parafina, líquida (1) 8.0
Isopropil Miristato (1) 4.0
Mirasil CM5 (2) 3.0
Ácido esteárico (1) 3.0
Arlacel 165 V (3) 5.0
Tilirosida 1.0
B Glicerina (87%) (1) 3.0
Germaben II (4) 0.5
Agua, desmineralizada hasta 100
C RonaCare^{TM} Ectoína (1) 1.0
Preparación
En primer lugar, las fases A y B se calientan separadamente a 75ºC. La fase A se agrega lentamente sobre la fase B mediante agitación, la cual continúa hasta que se haya formado una mezcla homogénea. Después de la homogenización la emulsión se enfría a 30ºC mediante agitación. Posteriormente la mezcla se calienta a 35ºC, la fase C se agrega y la mezcla se agita hasta que se haya homogenizado.
Fuentes de suministro
(1)
Merck KGaA
(2)
Rhodia
(3)
Uniqema
(4)
ISP
Ejemplo 5 Composición tópica como emulsión W/O
% en peso
A Isolan PDI (2) 3.0
Aceite de parafina, líquido (1) 17.0
Isopropil Miristato 5.0
Cedra de abejas 0.2
Cutina HR (2) 0.3
Tilirosida 1.0
B Agua, desmineralizada hasta 100
Glicerina (87%) 4.0
Sulfato de magnesio 1.0
Germaben II-E (3) 1.0
C RonaCare^{TM} LPO (1) 2.0
Preparación
Las fases A y B se calientan a 75ºC. La fase B se agrega sobre la fase A mediante agitación. La mezcla se homogeniza posteriormente durante 2 minutos a 9000 rpm utilizando el Turrax. La mezcla resultante se enfría de 30 a 35ºC, y C se agita dentro.
Fuentes de suministro
(1)
Merck KGaA
(2)
Goldschmidt AG
(3)
ISP
Tratamiento de la neurodermatitis
La crema base utilizada para los experimentos abajo descritos fue la crema Nivea^{TM} (Beiersdorf AG, Hamburg). Ingredientes: agua, parafina líquida, cera microcristalina, glicerina, lanolina alcohol (Eucerit®), parafina, oleato decil sulfato de magnesio, octildodecanol, estearato de aluminio, pantenol, ácido cítrico, estearato de magnesio, perfume).
Ejemplo 1
Una mujer sometida a la prueba (31) que sufre desde su nacimiento de neurodermatitis crónica, y que se ha tratado con Prednisolon™. En estado agudo, la crema de base que contiene 1% de la tilirosida agregada se aplicó en una capa delgada sobre la piel enferma dos veces al día durante tres días. Todos los síntomas agudos desaparecieron completamente en dos días y ningún cuadro se presentó en un período de cinco semanas. Idénticas observaciones se apreciaron en el caso de recurrencias y han perdurado desde entonces sin perderse su actividad.
Ejemplo 2
Una mujer sometida a la prueba sufre de neurodermatitis. El tratamiento con un crema base (1% de tilirosida agregada) registró un mejoramiento significativo en la apariencia de la piel comparado con la crema base libre de tilirosida. El enrojecimiento desapareció completamente con la crema base que contenía tilirosida.

Claims (10)

1. Uso de un compuesto de la forma IA
32
en el cual
R^{1}, R^{2} son cada uno independientemente del otro, OH, CH_{3}COO, un radical alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un radical monoglicósido,
R^{3} es OH
R^{4} es un radical mono- o diglucósido, en donde al menos un grupo seleccionado de
33
donde R^{5}, R^{6} y R^{7} pueden, cada uno independientemente del otro, ser H o tener el significado de los radicales R^{1} a R^{3}, está unido al radical glucósido, en cada caso vía un grupo -O-, y en el cual uno o más átomos de hidrógeno en los grupos OH del radical o de los radicales glucósido, pueden, cada uno independientemente del otro, ser también reemplazados por radicales acetil o alquil que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y que, en cada caso independientemente del otro, el sulfato o fosfato pueden también estar ligados a uno o más grupos hidroxilo de los compuestos de la fórmula IA para la preparación de una formulación posterior que comprende un excipiente tolerado por la piel, resultando en una formulación que es apropiada para la profilaxis y/o terapia del eczema atópico.
2. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, que se caracteriza porque la formulación es una formulación que es apropiada para la profilaxis y/o terapia de la crusta láctea, neurodermatitis, prurigo y dermatitis sicca.
3. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, que se caracteriza porque los compuestos de la fórmula IA se seleccionan entre los compuestos de la fórmula IA1 e IA2.
\vskip1.000000\baselineskip
34
4. Uso de acuerdo con al menos una de las anteriores reivindicaciones, que se caracteriza porque el compuesto de la fórmula IA1 se usa en forma de un extracto de planta, un extracto de planta purificado o en forma de una sustancia pura preparada a partir del extracto de planta, en donde el extracto de planta comprende preferiblemente de 5 a 90% en peso del compuesto de la fórmula IA1 y ha sido de preferencia aislado particularmente por extracción a partir de la planta Sida glaziovii.
5. Uso de acuerdo con al menos una de las precedentes reivindicaciones, que se caracteriza porque uno o más compuestos de la fórmula IA están presentes en la formulación en cantidades que van desde 0.001 a 20% en peso.
6. Uso de acuerdo con al menos una de las anteriores reivindicaciones, que se caracteriza porque la formulación comprende uno o más antioxidantes.
7. Uso de acuerdo con al menos una de las precedentes reivindicaciones, que se caracteriza porque el compuesto de la fórmula IA es tilirosida.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la tilirosida está en la forma de un extracto de planta, de un extracto de planta purificado o en la forma de una sustancia pura preparada a partir del extracto de planta.
9. Uso de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones precedentes, que se caracteriza porque la formulación comprende además uno o más ingredientes activos adicionales que presentan una acción inhibidora de la inflamación que son seleccionados entre los glucocorticoides o los tracolimus.
10. La formulación para una aplicación tópica comprende
a) al menos un compuesto de la fórmula IA de acuerdo con la reivindicación 1,
b) un excipiente tolerado por la piel,
c) uno o más ingredientes activos adicionales que presentan una acción inhibidora de la inflamación que son seleccionados entre los glucocorticoides o los tracolimus.
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