ES2269672T3 - Vacuna contra mycoplasma inactivado por saponina. - Google Patents
Vacuna contra mycoplasma inactivado por saponina. Download PDFInfo
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Abstract
Reivindicaciones 1. Una cepa de Mycoplasma bovis el cual es un agente causal de neumonías bovinas y que ha sido inactivado por el tratamiento con saponina.
Description
Vacuna contra mycoplasma inactivado por
saponina.
El archivo contiene información técnica sometida
a consideración después de que la solicitud se archiva y no se
incluye en esta especificación.
La presente invención se relaciona con una cepa
inactivada de Mycoplasma bovis, la cual es una agente causal
de neumonías bovinas, que es útil como vacuna en ganado bovino, con
los métodos de producción de esta y sus usos.
La presente invención particularmente se
relaciona con una cepa inactivada de Mycoplasma bovis.
Los Mycoplasmas son microorganismos desprovistos
de membranas celulares y son, por consiguiente, a) pleomórfico y b)
resistentes a los antibióticos del grupo
beta-lactámico, tal como penicilina. Los Mycoplasmas
varían considerablemente en la composición de su membrana celular y
en particular en la cantidad de colesterol incorporado en esta. La
membrana de M. mycoides SC se rodea por una capa de
carbohidratos (galactana). Además, los Mycoplasmas tienen
intrínsecamente altos índices de mutación y de esta manera pueden
rápidamente desarrollar sistemas capaces de combinar la inactivación
por ejemplo, producida por enzimas etc) como se ha visto en su
respuesta a los antibióticos donde la resistencia se ha desarrollado
rápidamente.
Mycoplasma bovis es una causa primaria de
neumonía en terneros, artritis, mastitis, enfermedad de ojo y otras
condiciones a nivel mundial y ha estimado costos en la industria del
ganado bovino de millones de libras en pérdidas por mortalidad y
caídas de precios anualmente. La neumonía de ternero es un síndrome
complejo que involucra bacterias, virus y mycoplasmas. En Europa se
considera que entre el 25-33% de neumonías en
terneros involucran el Mycoplasma bovis.
Cepas novedosas de Mycoplasma bovis están
mostrando un incremento en la resistencia a un rango de antibióticos
(Ayling R et al (2000) Veterinary récord 146,
745-747) y existe, por consiguiente, una necesidad
de una vacuna efectiva.
Las vacunas derivadas de las cepas inactivadas
de virus o bacteria son conocidas en el oficio. El microorganismo
patógeno se trata con un químico, tal como formaldehído, que daña el
organismo hasta tal punto que no puede causar enfermedad infecciosa
en el animal al cual se le administra. Por ejemplo, la habilidad del
organismo para replicarse se puede dañar irreparablemente. Sin
embargo, las regiones antigénicas dominantes de los organismos se
retienen, lo que estimula una respuesta inmune en el animal. Esta
respuesta puede proporcionar un efecto protector si el animal luego
se expone con una potente cepa del organismo.
Diferentes agentes de inactivación tienen modos
de acción diferentes con el fin de lograr el efecto deseado. Algunos
agentes ligados al ADN, otros destruyen o inactivan las proteínas
esenciales y otra clase de agentes de inactivación puede
desestabilizar la membrana celular. La eficiencia de los agentes en
cualquier caso particular dependerá de la naturaleza del
microorganismo. Así, los resultados alcanzados serán variables, como
resultado de la variabilidad inherente de los microorganismos.
Rurangirwa et al. Veterinary Récord
(1987) 121,397-402 y Tola et al., Vaccine 17
(1999) 2764-2768 describe las vacunas experimentales
basadas en las cepas inactivadas de F38 mycoplasma y Mycoplasma
agalactiae respectivamente. WO01/34189, el cual no fue publicado
en la prioridad de la fecha de la presente aplicación, y así cae
bajo el Oficio 54(3) EPC, describe las vacunas para
Mycoplasma bovis.
No es obvio que el uso de un agente de
inactivación particular producirá el resultado deseado en cualquier
instancia particular. Esto es especialmente el caso en diferentes
especies donde la respuesta a un agente de inactivación particular
puede ser un poco diferente. Esto es particularmente verdadero en el
caso de organismos complejos tal como Mycoplasma bovis.
Una vacuna quadrivalente experimental que
incorpora formalina mató los antígenos de Mycoplasma bovis y
M dispar juntos con los componentes víricos y bacterianos se
probaron (Howard et al (1987) Veterinary Récord 121,
372-376. La vacuna incluyó Quil A como coadyuvante,
y aunque efectiva, no tuvo el éxito suficiente para ser producida
comercialmente. La formalina inactivo las vacunas que incorporan
M bovis y Mannheima haemolytica (Urbaneck et al
(2000) Der Praktische Tierarzt 81, 756-763) y una
que incorpora dos cepas de M. bovis (Rosenbusch R (1998)
Actas del 12th Congress of the International Organisation of
Mycoplasmology, Sydney p185) también han sido reportadas con logros
diversos. Una vacuna M bovis inactivadas por formalina contra
la artritis del ternero que incorpora saponina como un coadyuvante
fue inmonogénica y redujo la diseminación de la infección a otros
empalmes en un pequeño número de terneros (Poumarat F et al
(1999) Actas del International Symposium of Ruminant Mycoplasmas,
Toulouse, June 1999 p65).
GB 1 074 920 se refiere a una vacuna para un
organismo similar a pleuroneumonía (PPLO), que es apropiada para uso
humano, y un crecimiento medio para Mycoplasma pneumoniae. En
este caso el Mycoplasma pneumoniae se incubo en un medio
estéril que incluye el extracto de cloroformo evaporado de yema de
huevo de gallina hasta que la actividad que induce el anticuerpo se
imparte además, inactivado por el uso de la formalina y concentrado.
Sin embargo, tales vacunas inactivadas por formalina no son ven
generalmente como eficaces. Además, la vacuna descrita es para un
Mycoplasma humano específico y no sería suficientemente protectora
contra las neumonías bovinas en animales.
Un número de intentos se han hecho para formular
una vacuna para Mycoplasmas, que son los agentes causativos para
neumonía bovina. Ninguno, sin embargo ha sido particularmente
exitoso.
Los aspirantes sorprendentemente han encontrado,
sin embargo, que mediante la inactivación con saponina de una cepa
de Mycoplasma bovis, el cual es un agente causal de neumonías
bovinas, se pueden producir vacunas particularmente efectivas.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una cepa de Mycoplasma bovis, el cual es un
agente causal de neumonías bovinas, que ha sido inactivado mediante
el tratamiento con saponina.
Cuando la saponina se aplica, la membrana
celular preferiblemente solo se desestabiliza parcialmente y no se
desestabiliza totalmente. De esta manera, las células se previenen
del crecimiento a pesar de retener las regiones antigénicas
dominantes de los organismos, que estimulan una respuesta inmune en
el animal.
Diferente a la producción de algunas otras
vacunas, que pueden incluir la etapa de liofilización, no es
necesario liofilizar el Mycoplasma para producir la vacuna de
acuerdo con la presente invención.
Según se utiliza en esta, el término
"saponina" se refiere a los glucósidos de la sapogenina, que se
pueden derivar de las plantas tales como corteza de Quillaga. Un
rango de saponinas que contiene varias cantidades de sapogeninas
está disponible de Sigma.
Estos compuestos son conocidos por tener
actividad hemolisofílica y pueden ser utilizados como coadyuvantes
para vacunas.
La cepa de Mycoplasma, el cual es un agente
causal de neumonías bovinas es una cepa de Mycoplasma bovis.
En este aspecto, una cepa inactivada de M. bovis se utiliza
en las vacunas para proteger contra las neumonías causadas por M.
bovis. La cepas de Mycoplasma bovis están disponibles de
una variedad de fuentes. Sin embargo, las cepas apropiadas se pueden
aislar de ganado bovino, particularmente de los pulmones de ganado
bovino que han sufrido de neumonía. La cepa 96B/96 de Mycoplasma
bovis usada en la presente aplicación se aisló de los pulmones
de un ternero que ha muerto de neumonía.
Las cepas de la invención se pueden usar en
vacunas.
Una ventaja de la presente invención es que es
sorprendentemente, una vacuna altamente eficaz. Además, como las
vacunas de la presente invención se inactivan, son intrínsecamente
más seguras y más estables que los productos de vacunas vivos.
Así, un aspecto adicional de la invención
comprende una composición veterinaria que contiene una cepa
inactivada de Mycoplasma bovis, el cual es un agente causal
de neumonías bovinas como se describe anteriormente, en combinación
con un excipiente aceptable desde un punto de vista veterinario.
El excipiente puede ser sólido o líquido,
dependiendo del modo previsto de la administración de la vacuna.
Generalmente, sin embargo, la vacuna será pensada para la
administración parenteral. Los excipientes líquidos, tal como
excipientes acuosos o aceitosos estériles para la dosificación
intravenosa, subcutánea, o intramuscular pueden, por consiguiente,
ser preferidos.
Así, las composiciones veterinarias de la
presente invención están convenientemente en la forma de una
suspensión acuosa o aceitosa inyectable estéril, que se puede
formular de acuerdo con procedimientos conocidos utilizando uno o
más de los agentes apropiados de dispersión o humectación y los
agentes de suspensión. Una preparación inyectable estéril también
puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un
diluente aceptable vía parenteral no- tóxica, por ejemplo una
suspensión en 1,3-butanodiol.
Ejemplos de agentes de suspensión que pueden ser
utilizados en la formulación de la invención incluyen sodio
carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma
tragacanto y goma de acacia. Las suspensiones acuosas también pueden
contener uno o más preservativos (tal como etil o propil
p-hidroxibenzoato o anti-oxidantes
(tal como ácido ascórbico).
Preferiblemente, la composición veterinaria
comprende solo una cepa de Mycoplasma de acuerdo con la presente
invención y saponina en una solución salina reguladora.
Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas
por la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal (tal
como aceite de maní, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de
coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida).
Los polvos y los gránulos dispersables
apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la
adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo junto
con un dispersante o un agente de humectación, agente de suspensión
y uno o más preservativos.
La cantidad del ingrediente activo que se
combina con uno o más excipiente para producir una forma única de
dosificación variará necesariamente dependiendo del huésped tratado
y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación
líquida pretendida para la administración subcutánea en ganado
bovino y particularmente en terneros, generalmente contendrá, por
ejemplo, desde 0.1 mg a 0.5 mg/ml de una cepa de Mycoplasma
bovis inactivado el cual es un agente causal de neumonías
bovinas, combinado con una cantidad de excipientes apropiada y
conveniente. Las formas de unidad de dosificación generalmente
contendrán aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2 mg,
convenientemente alrededor de 0.2 mg a 1 mg de una cepa de
Mycoplasma inactivado, el cual es un agente causal de una cepa de
neumonías bovinas. En este aspecto, una cepa inactivada de M.
bovis se utiliza en vacunas para proteger contra la neumonía en
terneros encontrados en Europa.
El tamaño de la dosis para propósitos
profilácticos naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza, la
edad del animal y la ruta de administración, de acuerdo con
principios conocidos de medicina. Generalmente hablando sin embargo,
la composición será administrada a terneros jóvenes.
La composición de la invención puede comprender
otros componentes, que serían conocidos en el oficio. Pueden, por
ejemplo incluir los coadyuvantes tal como compuestos de aluminio o
coadyuvante de Freund incompleto. La saponina, cuando está presente
en la composición como resultado de su uso como un agente de
inactivación, sin embargo, también tendrá un efecto coadyuvante, y
es inverosímil, por lo tanto, que otros coadyuvantes serían
requeridos.
Donde este presente, la saponina estará
adecuadamente presente en una composición líquida de la invención en
una cantidad por lo menos de 1 mg/ml para producir un efecto
coadyuvante. Preferiblemente estará presente en una cantidad
alrededor de 1-10 mg/ml, y más convenientemente
aproximadamente de 2 mg/ml.
En otro aspecto, la invención proporciona un
método de preparación de una cepa inactivada de Mycoplasma
bovis, el cual es un agente causal de neumonías bovinas como se
describe arriba, método que abarca la incubación de una cepa de
Mycoplasma bovis, el cual es un agente causal de neumonías
bovinas en la presencia de saponina.
La cantidad de agente de desestabilización de la
membrana celular presente durante la incubación debe ser suficiente
para inactivar la cepa y ésta por consiguiente dependerá en gran
parte de la concentración de la cepa dentro del cultivo, de la
naturaleza exacta de la cepa, del agente particular utilizado etc.
Sin embargo, donde la saponina es el agente, debe en general estar
presente en el cultivo de incubación en una cantidad alrededor de
0.5-10 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 2
mg/ml.
Una vez tratada de esta manera, la cepa
inactivada se puede aislar y formular como se discute arriba. Sin
embargo, el producto directo se puede usar como una formulación de
vacuna, a condición de que todos los componentes sean desde un punto
de vista veterinario aceptables.
Cuando este es el caso, la saponina está
presente en la formulación y puede ejercer un efecto
coadyuvante.
Por consiguiente, la prevención de la enfermedad
en ganado bovino causada por una cepa de Mycoplasma bovis, el
cual es un agente causal de neumonías bovinas, se puede alcanzar
mediante la administración al ganado bovino de una composición
veterinaria como se describe arriba. Apropiadamente, la composición
será administrada como una dosis única, pero dosis de refuerzo se
pueden administrar si se requiere o es necesario, y estas se pueden
determinar por métodos clínicos habituales. Para la administración
parenteral, las unidades de dosificación como se describe arriba
pueden ser utilizados.
La invención ahora particularmente será descrita
a manera de ejemplos.
Ejemplo
1
Caldo de cultivo de Eaton se prepara disolviendo
la base del caldo Difco PPLO (21 g) (sin cristal de violeta) en 700
ml de agua destilada. Extracto de levadura preparada recientemente
(100 ml) se adiciono junto con suero de caballo no caliente (200
ml), glucosa (10g), y penicilina (0.5 ml de 200,000 IU/ml), 0.2%
rojo de fenol (12.5 ml) y 0.02% de ADN. El pH se ajustó a
7.6-7.8 y se esterilizó por filtración.
Un contenedor universal con una alícuota
congelada de la preparación principal de la semilla (décimo pase de
Mycoplasma bovis cepa 86B/96 aislado de los pulmones de un
ternero que ha muerto de neumonía), mantenido en volúmenes de 10 ml
a -70ºC, se descongeló completamente en agua caliente.
Esta se adicionó a 90 ml de caldo de cultivo de
Eaton, preparado como se describe arriba, y se incuba por 48 horas a
38.5ºC. Esto se sub-cultiva en un volumen de 900 ml
del medio de Eaton y se incuba a 38.5ºC por 48 horas. Las células se
centrifugaron a 10,000 g por 30 minutos y se volvieron a suspender
en el mismo volumen de solución salina reguladora de fosfato (PBS pH
7.2). Las células se centrifugaron como antes, se vuelven a
suspender en 1/10 del volumen original en PBS y se ajusta al
contenido aproximadamente 0.5 mg/ml (aproximadamente 108 colonias
formadas en unidades por ml).
Las células del mycoplasma se inactivaron con
saponina a 2 mg/ml durante la noche a 37ºC. La suspensión se dividió
en alícuotas de 20 ml volúmenes y se almacenó a 4ºC.
Ejemplo
2
La vacuna (2 ml), se preparó como se describe en
el Ejemplo 1, se inoculó vía subcutánea en cada ternero de cuatro
grupos de siete u ocho terneros de aproximadamente 4 semanas de
edad.
Los cuatro grupos de ganado bovino se alojaron
individualmente.
\bullet Grupo A (vacunado/retado) conteniendo
7 terneros que se inocularon con 2 ml de la vacuna vía subcutánea y
se retaron 3 semanas después con la administración en aerosol de
M. bovis virulento (cepa 5063) en los días consecutivos
\bullet Grupo B (no vacunado/retado)
conteniendo 7 terneros que se inyectaron con el placebo y luego se
retaron como el Grupo A
\bullet Grupo C (controles no vacunados/no
retados) conteniendo 8 terneros que se observaron como controles
no-inoculados
\bullet Grupo D (vacunado/no retado)
conteniendo 7 terneros que se inmunizaron como para el Grupo A pero
no se retaron. Estos se monitorearon para efectos adversos y una
respuesta de anticuerpo.
La vacuna demostró ser segura para los terneros
y no causó efectos clínicos adversos en los grupos A y D. Se produjo
una respuesta serológica fuerte en los grupos A y D dentro de
2-3 semanas de administración. Todos los terneros en
el grupo B desarrollaron las señales clínicas de neumonía mientras
que el grupo A mostró pocas señales. Hubo una significante
disminución en la ganancia del peso corporal en el grupo B comparado
con el grupo A y un significante incremento en las lesiones de
pulmón y temperaturas réctales en los terneros del grupo B.
En conclusión la vacuna M. bovis produjo
un nivel significante de protección contra un reto virulento.
Claims (12)
1. Una cepa de Mycoplasma bovis el cual
es un agente causal de neumonías bovinas y que ha sido inactivado
por el tratamiento con saponina.
2. Una composición veterinaria que comprende una
cepa inactivada de Mycoplasma bovis como se reivindica en la
reivindicación 1, en combinación con un excipiente aceptable desde
un punto de vista veterinario.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 2, que es apropiada para la administración
parenteral.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 2 o la reivindicación 3 en donde el excipiente
aceptable desde un punto de vista veterinario es un excipiente
líquido.
5. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 4 que por otro lado contiene uno o más de
un agente de dispersión, un agente de humectación o un agente de
suspensión.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 5, que adicionalmente contiene un
coadyuvante.
7. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 6 en donde el coadyuvante es saponina.
8. Un método de preparación de una cepa
inactivada de Mycoplasma bovis, el cual es un agente causal
de neumonías bovinas, método que comprende la incubación de una cepa
de Mycoplasma bovis que es un agente causal de neumonías
bovinas en la presencia de saponina.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8
en donde la saponina está presente en el cultivo de incubación en
una cantidad alrededor de 0.5-
10 mg/ml.
10 mg/ml.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 8
en donde la saponina está presente en una cantidad de
aproximadamente 2 mg/ml.
11. El uso de una cepa de Mycoplasma
bovis de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de anima-
les.
les.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11
en donde el medicamento es para la profilaxis de neumonías bovinas
causadas por una cepa de Mycoplasma bovis.
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