ES2266476T3 - Derivados de ester 2,6-dialcoxifenilico de alanina como hipnoticos. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de éster 2, 6-dialcoxifenílico de alanina que presenta la fórmula I: Fórmula I en la que: R1 es alquiloxi de (C1-C3), alquiloxi(C1-C3)alquilo(C1-C3), alquiltio(C1-C3), alquiltio(C1-C3)alquilo(C1-C3), alquilsulfinilo(C1-C3), alquilsulfinil(C1-C3)alquilo(C1-C3), alquilsulfonilo(C1-C3), alquilsulfonil(C1-C3)alquilo(C1-C3), alquiloxicarbonilo(C1-C3), (CH2)n-CO-NR8R9 o (CH2)n-NR8R9; n es 0, 1 ó 2; R2 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; R3 es alquilo(C1-C3) o alquiloxi(C1-C3)alquilo(C1-C3); R4 es alquiloxi(C1-C3)alquilo(C1-C3); o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, pudiendo contener opcionalmente dicho anillo un enlace doble, pudiendo estar sustituido opcionalmente con alquilo(C1-C3); o alquiloxi(C1-C3); R5 y R6 son independientemente alquilo(C1-C3); R7 es hidrógeno, alquilo(C1-C3); alquiloxi(C1-C3) o alquenilo(C2-C3); R8 y R9 son independientemente alquilo (C1-C3); o R8 y R9 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O y S, pudiendo contener dicho anilo opcionalmente un enlace doble; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina como hipnóticos.
La presente invención se refiere a derivados de
éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina, a
composiciones farmacéuticas que los contienen, así como al uso de
estos derivados de éster 2,6-dialcoxifenílico de
alanina como hipnóticos para la inducción y mantenimiento de
anestesia general.
Se ha descrito (G. Brancaccio y A. Larizza, Il
Farmaco 1964, 19, 986-1002) que los derivados
de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina, en los
que el grupo amino o bien está dialquilado o bien forma parte de un
sistema heterocíclico (GB 1.102.011:
Richardson-Merrell S.p. A;
WO-A00/05196), poseen actividad como anestésico
local, habiéndose demostrado que los derivados de piperacinilo son
los más activos. En GB 1.160.468 (May & Baker Ltd.) se describe
un derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina
en el que el grupo amino forma parte de un anillo morfolinilo, es
decir, 2-morfolinopropionato de
2,6-dimetoxifenilo, como anestésico general
intravenoso que tiene una corta duración de la actividad con una
recuperación rápida y suave. Las propiedades hipnóticas de este
compuesto se obtienen a niveles de dosis bastante altos y, en
consecuencia, existe la necesidad de anestésicos generales
hidrosolubles con una mejor potencia.
La presente invención proporciona derivados de
éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina que tienen la
fórmula
general I
general I
Fórmula
I
en la
que:
R_{1} es alquiloxi de
(C_{1}-C_{3}),
alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}),
alquiltio(C_{1}-C_{3}),
alquiltio(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}),
alquilsulfinilo(C_{1}-C_{3}),alquilsulfinil(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}),
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{3}),
alquilsulfonil(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}),
al-
quiloxicarbonilo(C_{1}-C_{3}), (CH_{2})_{n}-CO-NR_{8}R_{9} o (CH_{2})_{n}-NR_{8}R_{9};
quiloxicarbonilo(C_{1}-C_{3}), (CH_{2})_{n}-CO-NR_{8}R_{9} o (CH_{2})_{n}-NR_{8}R_{9};
n es 0, 1 ó 2;
R_{2} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{3};
R_{3} es
alquilo(C_{1}-C_{3}) o
alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3});
R_{4} es
alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3});
o
R_{3} y R_{4} forman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que
contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S,
pudiendo contener opcionalmente dicho anillo un enlace doble,
pudiendo estar sustituido opcionalmente con
alquilo(C_{1}-C_{3}); o
alquiloxi(C_{1}-C_{3});
R_{5} y R_{6} son independientemente
alquilo(C_{1}-C_{3});
R_{7} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{3});
alquiloxi(C_{1}-C_{3}) o
alquenilo(C_{2}-C_{3});
R_{8} y R_{9} son independientemente alquilo
(C_{1}-C_{3}); o
R_{8} y R_{9} forman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que
contiene opcionalmente un heteroátomo más seleccionado entre O y S,
pudiendo contener dicho anillo opcionalmente un enlace doble, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se ha observado que los derivados de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina de fórmula I, que
tienen un grupo amino que o bien está dialquilado o bien forma
parte de un sistema de anillo heterocíclico, son potentes
hipnóticos intravenosos con un arranque rápido y un lapso de acción
corta con una recuperación rápida y suave. Muchos de los compuestos
poseen la ventaja adicional de ser enormemente hidrosolubles.
\newpage
El término
alquilo(C_{1}-C_{3}) tal como se utiliza
en la definición de la fórmula I, significa un grupo alquilo
ramificado o sin ramificar que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
como por ejemplo n-propilo, isopropilo, etilo y
metilo.
En el término alquiloxi
(C_{1}-C_{3}), tal como se utiliza en la fórmula
I, alquilo (C_{1}-C_{3}) tiene el significado
que se le ha dado antes, preferiblemente metilo.
El término alquenilo
(C_{2}-C_{3}) significa un grupo alquenilo que
tiene 2 ó 3 átomos, como por ejemplo
propen-2-il(alilo),
propen-1-ilo o etenilo (vinilo). Los
grupos alquenilo que tienen 3 átomos de carbono pueden estar en la
forma E- ó Z-, o una mezcla de ellos.
En la definición de la fórmula I, R_{3} y
R_{4} pueden formar en combinación con el átomo de nitrógeno al
que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene
opcionalmente otro heteroátomo más seleccionado entre O y S,
pudiendo contener opcionalmente dicho anillo un enlace doble y
estando sustituido opcionalmente con alquilo
(C_{1}-C_{3}) o alquiloxi
(C_{1}-C_{3}). Entre los ejemplos de dichos
sistemas de anillo se incluyen
hexahidro-1,4-oxazepina
(homomorfolina), morfolina, tiomorfolina, hexahidroazepina
(homopiperidina), pirrolidina, piperidina,
1,2,3,6-tetrahidropiridina,
4-metoxipiperidina,
2,2-dimetilmorfolina,
2,2-dimetiltiomorfolina,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
2-metilmorfolina, 2-etilmorfolina,
2-isopropilmorfolina y similares. Los sistemas de
anillo preferibles formados por R_{3} y R_{4} son
hexahidro-1,4-oxazepina, morfolina y
tiomorfolina.
En la definición de la fórmula I R_{1} puede
ser
(CH_{2})_{n}-CO-NR_{8}R_{9}
o (CH_{2})_{n}-NR_{8}R_{9}, en la
que n es 0, 1, 2 y en la que R_{8} y R_{9} pueden formar junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7
eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo más
seleccionado entre O y S, pudiendo contener opcionalmente dicho
anillo un enlace doble. Entre los ejemplos de dichos sistemas de
anillo se incluyen
hexahidro-1,4-oxazepina, morfolina,
tiomorfolina, pirrolidina, piperidina,
1,2,3,6-tetrahidropiridina,
2,2-dimetilmorfolina y similares.
Los derivados de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina de la invención
preferibles corresponden a compuestos que tienen la fórmula I en la
que R_{5} y R_{6} es metilo.
Son sobre todo preferibles los derivados en los
que R_{3} y R_{4} forman junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones. Los ejemplos de dichos
sistemas de anillo son los mismos que los preferibles que se han
mencionado anteriormente.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
contienen al menos un centro de quiralidad, es decir, en el átomo
\alpha-carbono y existen por lo tanto como
estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y, cuando es apropiado,
diastereómeros. La presente invención incluye los estereoisómeros
que se han mencionado dentro de su alcance, así como cada uno de
los enantiómeros R y S individuales de los compuestos de fórmula I y
sus sales, sustancialmente libres, es decir, asociados con menos de
5%, preferiblemente menos de 2%, en particular menos de 1% del otro
enantiómero, y mezclas de dichos enantiómeros en cualquier
proporción, incluyendo mezclas racémicas que contienen cantidades
sustancialmente iguales de los dos enantiómeros.
Son preferibles los derivados de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanila de fórmula I en los
que la configuración en el átomo \alpha-carbono
es la del enantióimero R. En particular, los compuestos preferibles
según la invención que se han observado como útiles como hipnóticos
para anestesia intravenosa son:
- Éster 2,6-dimetoxifenílico de
ácido
2R[4-(hexahidro-1-oxacepinil)]-3-metoxipropiónico;
y
- Éster 2,6-dimetoxifenílico de
ácido
2R[4-(hexahidro-1-oxacepinil)]-4-metoxibutírico.
Ácido \gamma-aminobutírico
(GABA) es el neurotransmisor inhibidor principal dentro del sistema
nervioso central y es probable que los compuestos que potencian los
efectos de GABA en receptores GABA_{A} induzcan anaestesia (S.A.
Zimmerman, M.V. Jones and N.L. Harrison, J. Pharmacol. Exp. Therap.
1994, 270, 987-991; N.P. Franks and W.R.
Lieb, Nature 1994,-367, 607-614). De hecho,
existen sólidas pruebas de que muchos hipnóticos ejercen su
actividad biológica a través de la modulación de receptores
GABA_{A,} incluyendo esteroides, barbituratos, benzodiazepinas y
propofol (D.L. Tanelian, P. Kosek, I. Mody y M.B. Maclver,
Anesthesiology 1993, 78, 757-776). Se ha
demostrado que los compuestos de la presente invención modulan la
unión específica de
[^{35}S]-terc-butilbiciclofosforotionato
con membranas de cerebro entero de rata, lo que se corresponde con
la modulación alostérica de receptores GABA_{A.}
Además de su actividad anestésica general, los
compuestos de la invención se pueden utilizar como sedantes y
fármacos analgésicos en el tratamiento de enfermedades relacionadas
con GABA, como ansiedad, estrés, trastornos del sueño, depresión
post-natal, y tensión premestrual, así como en el
alivio de ataques.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden derivado de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina que presentan la
fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de las
mismas.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
por condensación de un fenol sustituido con R_{5}, R_{6},
R_{7} apropiadamente, teniendo R_{5}, R_{6} y R_{7} los
significados que se han dado anteriormente, con un derivado de
ácido activado con arreglo a la fórmula II.
Fórmula
II
en la que R_{1} y R_{2} tienen
los significados que se han definido antes, Hal significa halógeno,
y se selecciona entre yodo, bromo o cloro, preferiblemente bromo, y
X es también halógeno, preferiblemente cloruro, tras lo cual se
hace reaccionar el derivado de éster intermedio resultante de
fórmula
III.
Fórmula
III
con una amina con arreglo a la
fórmula R_{3}R_{4}NH, en la que R_{3} y R_{4} tienen los
significados que se han definido anteriormente, opcionalmente
seguido de la conversión en una sal farmacéuticamente
aceptable.
El halogenuro de ácido con arreglo a la fórmula
II, en la que X es halógeno, se puede preparar a partir del
derivado ácido con arreglo a la fórmula II, en la que X es OH, por
tratamiento con un haluro de ácido inorgánico, como cloruro de
tionilo, o un haluro de ácido orgánico, como cloruro de oxalilo. El
derivado de ácido intermedio de formula II, en el que X es OH, se
puede preparar aplicando métodos muy conocidos entre las personas
especializadas en la técnica, como por ejemplo por tratamiento del
\alpha-amino ácido correspondiente,
NH_{2}-CH(CHR_{1}R_{2})-COOH
con nitrito sódico en un ácido bromhídrico acuoso.
Alternativamente, el derivado de éster
intermedio de fórmula III puede prepararse por condensación de un
fenol sustituido con R_{5}, R_{6}, R_{7} apropiadamente,
teniendo R_{5}, R_{6} y R_{7} los significados antes dados,
con un ácido con arreglo a la fórmula II, en la que X es OH, y Hal
es yodo, bromo o cloro, preferiblemente bromo, con la ayuda de un
agente de condensación, como hexafluorofosfato de
bromo-trispirrolidino-fosfonio
(PyBrop),
diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxibenzotriazol y
similares.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
también por condensación de un fenol sustituido con R_{5},
R_{6},R_{7} apropiadamente, teniendo R_{5}, R_{6} y R_{7}
los significados dados anteriormente con un derivado de
\alpha-amino ácido con arreglo a la fórmula
R_{3}R_{4}N-CH(CHR_{1}R_{2})-CO_{2}H,
en la que R_{1}-R_{4} tienen los significados
antes dados, con el uso de un agente de condensación como los que
se han mencionado anteriormente.
Los derivados de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina de fórmula I
contienen al menos un átomo de carbono quiral, es decir, el átomo
\alpha-carbono. Los compuestos se pueden obtener
por lo tanto como estereoisómeros puros, o como una mezcla de
estereoisómeros. Los métodos para la síntesis asimétrica, con los
que se obtienen los estereoisómeros puros son muy conocidos dentro
de la técnica, v.g. síntesis con inducción quiral, hidrólisis de
éster enzimática enantioselectiva, separación de estereoisomeros o
enantiómeros utilizando cromatografía sobre medios quirales. Dichos
métodos se describen por ejemplo en Chirality in Industry
(editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby, 1992, John
Wiley).
Se pueden obtener sales farmacéuticamente
aceptables por tratamiento de la base libre de los compuestos según
la fórmula I con un ácido mineral como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosforico y ácido sulfúrico o
con un ácido orgánico como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maléico, ácido
malónico, ácido fumarico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido
propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico y similares.
La presente invención proporciona asimismo
composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina que presenta la
fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
mezclado con auxiliares farmacéuticamente aceptables y,
opcionalmente, otros agentes terapéuticos. El término
"aceptable" significa que es compatible con los demás
ingredientes de la composición y que no es negativo para los
receptores de la misma.
Las composiciones incluyen v.g. las que son
adecuadas para administración oral, sublingual, subcutánea,
intravenosa, intramuscular, local o rectal, y similares, todos en
formas de dosis unitaria para administración. La ruta de
administración intravenosa es la preferible cuando las propiedades
hipnóticas de los compuestos de la invención se van a utilizar para
anestesia general.
Para administración oral, el ingrediente activo
puede presentarse como unidades discretas, como tabletas, cápsulas,
polvos, granulados, soluciones, suspensiones, etc.
Para administración parenteral, la composición
farmacéutica de la invención se puede presentar en contenedores de
dosis unitaria o de dosis múltiple, v.g., líquidos para inyección en
cantidades determinadas previamente, como por ejemplo, viales
sellados y ampollas, y puede almacenarse también en condiciones de
secado con congelado (liofilizadas) que requieren solamente la
adición de un vehículo líquido esterilizado, v.g., agua, antes de
su uso.
Mezclado con dichos auxiliares farmacéuticamente
aceptables, v.g., tal como se describe en el documento de
referencia normal, Gennaro y cols., Remington's Pharmaceutical
Sciences, (18ª ed., Mack Publishing Company, 1990, ver
especialmente parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their
Manufacture), el ingrediente activo puede comprimirse en unidades
de dosis sólidas, como píldoras, tabletas, o procesarse en cápsulas
o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables,
el agente activo puede aplicarse como composición fluida, v.g.,
como preparación para inyección, en forma de una solución,
suspensión, emulsión o como un pulverizador, v.g., un pulverizador
nasal.
Para la fabricación de unidades de dosis
sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales como cargas,
colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, se
puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no
interfiera con la función de los compuestos activos. Entre los
vehículos adecuados con los que se puede administrar el agente
activo de la invención como composiciones sólidas se incluyen
lactosa, almidón, celulosa y similares, o mezcla de ellos,
utilizados en cantidades adecuadas. Para administración parenteral,
se pueden emplear suspensiones acuosas, soluciones salinas
isotónicas y soluciones inyectables estériles, que contienen
agentes de dispersión farmacéuticamente aceptables y/o agentes de
humectación como propilen glicol o butilen glicol.
La invención incluye además una composición
farmacéutica, tal como se ha descrito anteriormente, en combinación
con un material de envasado adecuado para dicha composición,
incluyendo dicho material de envasado instrucciones para el uso de
la composición tal como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar a seres humanos en dosis comprendidas entre
0,001-50 mg por kg de peso corporal,
preferiblemente en una dosis de 0,1 a 20 mg por kg de peso
corporal.
La presente invención quedará ilustrada con los
siguientes ejemplos.
General
Análisis de compuestos: Los espectros de
masa de los compuestos de formula I y sus sales por ionización de
bombardeo de electrones (ESI) proporcionan un ión progenitor que
corresponde a la masa de la base libre. Si bien cada uno de los
compuestos de fórmula I o su sal puede analizarse a través de este
método, el resultado se indica debajo para el compuesto (y no la
sal) en los ejemplos que se exponen a continuación.
Ejemplo
1
Se disolvieron cloruro de
2,3-dibromopropionilo (30 g, 0,12 moles) y
2,6-dimetoxifenol (18 g, 0,12 moles) en
diclorometano anhidro (800 ml) con agitación y enfriado. Se añadió
trietilamina (42 ml, 0,3 moles), gota a gota, a lo largo de 1 hora
y se dejó en agitación la mezcla de reacción durante 3 horas más a
temperatura ambiente. Se separó el disolvente a presión reducida y
se añadió éter dietílico (400 ml). A continuación, se separó el
precipitado por filtración y se lavó el filtrado con agua, se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida
para dar el compuesto del título (28 g, 81%) como un polvo
cremoso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,81 (s, 6H),
6,45 (s, 1H), 6,61 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,20, (s, 1H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,34 (s, 3H),
3,79 (s, 6H), 6,39-6,44 (m, 3H), 7,19 (s, 1H).
Ejemplo
2
Se disolvió éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-bromoacrílico (12 g, 42 mmoles) en metanol (300
ml, calidad HPLC) y se añadió metóxido sódico (0,23 g, 4,2 mmoles)
con agitación. A continuación, se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de
cloruro amónico (0,5 g). A continuación, se eliminó el disolvente a
presión reducida y se añadió éter dietílico (200 ml). Se separó el
precipitado por filtración y se evaporó el filtrado a presión
reducida para dar un aceite amarillo. La cromatografía de este
aceite sobre sílice utilizando tolueno como eluyente dio el
compuesto del título (6,3 g, 48%) como un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,48 (s, 3H),
3,82 (s, 6H), 3,85-3,94 (m, 1H),
4,01-4,09 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,17
(t, 1H).
Se preparó el siguiente compuesto de una manera
similar:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,33 (s, 3H),
3,47 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 3,82-3,91 (m, 1H),
4,00-4,08 (m, 1H), 4,63 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).
La utilización de etóxido sódico y etanol en
lugar de metóxido sodico y metanol en el protocolo descrito dio:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,24 (t, 3H),
3,64 (q, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,85-3,94 (m, ^{1}H),
4,05-4,13 (m, 1H), 4,62 (t, 1H), 6,58 (d, 2H), 7,14
(t, 1H).
Ejemplo
3
Se disolvió éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-bromo-3-metoxipropiónico
(2,6 g, 8,2 mmoles) en tolueno (30 ml) con agitación. Se añadieron
después trietilamina (2,5 ml, 18,2 mmoles) y
hexahidro-1,4-oxazepina (1 g, 9,9
mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 100ºC bajo nitrógeno
durante toda la noche. A continuación, se enfrió la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (100
ml). Se separó el precipitado por filtración y se lavó con éter
dietílico (100 ml). Se extrajeron las fracciones orgánicas
combinadas con HCl 1N (100 ml). Se basificó la fase acuosa a
continuación a un pH 14 con NaOH 4M y se extrajo con éter dietílico
(100 ml x 2). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre
sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida
para dar un aceite amarillo. La cromatografía de este aceite sobre
alúmina básica utilizando gradiente de tolueno/acetato de etilo
como eluyente dio el compuesto del título (0,7 g, 26%) como un
aceite transparente que cristalizó en reposo.
Ion positivo ESI (M+H)^{+} 339,9
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera similar:
3b. Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-3-metoxipropiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
372,2
3c. Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
3-metoxi-2-[N-tiomorfolinil]propiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
342,2
3d. Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[N-(hexahidroazepinil)]-3-metoxipropiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
337,8
3e. Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
3-metoxi-2-[4-morfolinil]propiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
326,0
3f. Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[N-Bis(3-metoxipropil)amino]-3-metoxipropiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
399,9
399,9
3g. Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[N-bis(3-etoxietil)amino]-3-metoxipropiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
400,2
3h. Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
3-metoxi-2-[1-pirolidinil]propiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
310,2
\newpage
3i. Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-3-metoxipropiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
386,2
3j. Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
3-metoxi-2-[N-tiomorfolinil]propiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
356,2
3k. Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
3-metoxi-2-[4-morfolinil]propiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
340,2
3l. Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
3-metoxi-2-[N-(2-metoxietil)metilamino]propiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
342,2
3m. Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-metoxipropiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
354,0
3n. Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
3-metoxi-2-[1-pirrolidinil]propiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
324,0
3o. Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
3-metoxi-2-[1-piperidinil]propiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
338,2
3p. Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
2-[N-bis(3-metoxipropil)amino]-3-metoxipropiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
414,4
3q. Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
2-[N-bis(2-etoxietil)amino]-3-metoxipropiónico:
Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 414,0
(M+H)^{+} 414,0
3r. Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
3-etoxi-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]propiónico:
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
353,7
Ejemplo
4
Se añadió etóxido sódico (0,2 g, 3 mmoles) a una
solución de éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
2-bromo-3-metoxipropiónico
(8 g, 26,3 mmoles) en etanol (200 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadió cloruro de
amonio (0,32 g, 6 mmoles) y se separó el disolvente a presión
reducida. Tras la separación del material insoluble por filtración,
se separó el disolvente a presión reducida para dar un aceite
transparente. Se comprometió este aceite para una posterior reacción
sin más purificación. Se añadieron
bis(2-metoxietil)amina (4,1 ml, 28
mmoles) y trietilamina (4 ml, 28 mmoles) a una solución del
producto que se acaba de describir (4,8 g, 13,9 mmoles) en tolueno
(10 ml) y se agitó a reflujo durante 5 horas. Después del enfriado
a temperatura ambiente, se añadió éter dietílico y se separó el
material insoluble por filtración. A continuación, se lavó la fase
orgánica con agua y se extrajo con ácido clorhídrico diluido. A
continuación, se basificó la fracción ácida acuosa con hidróxido
sódico diluido a un pH 14 y se extrajo con éter dietílico (x 2). Se
secaron los extractos combinados con sulfato sódico, se filtraron y
se eliminó el disolvente a presión reducida para dar un aceite
amarillo. La cromatografía de este aceite sobre alúmina dio el
compuesto del título (0,75 g).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 400,4
Ejemplo
5
Se añadió sodio (8,4 g, 0,36 moles), en
porciones con agitación a etanol (400 ml) durante 30 minutos. Una
vez que cesó el desprendimiento de hidrógeno, se añadió malonato de
dietilo (54,6 ml, 0,36 moles), lentamente y se agitó la solución
durante 30 minutos más. A continuación, se añadió éter
2-bromoetil metílico (50 g, 0,36 moles) y se
calentó a reflujo la solución resultante, con agitación, bajo
nitrógeno durante 4 horas. El precipitado fue evidente al cabo de
1,5 horas. A continuación, se dejó enfriar la suspensión a
temperatura ambiente durante toda la noche y se eliminó el
precipitado por filtración. Se separó el disolvente a presión
reducida y se disolvió el producto bruto en éter dietílico (200 ml)
y se lavó con agua (200 ml). A continuación, se secó la fase
orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión
reducida para dar un aceite amarillo. Se purificó después el
producto bruto por destilación al vacío (p.e.
84-86ºC, 0,5 mmHg) para dar el compuesto del título
(50 g, 64%) como un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,27 (t, 6H),
2,16 (q, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,52 (t, 1H), 4,20 (q,
4H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H),
1,27 (t, 6H), 2,18 (q, 2H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,55
(t, 1H), 4,11-4,28 (m, 4H).
Ejemplo
6
Se disolvió hidróxido potásico (61 g, 0,92
moles) en 95/5 etanol/agua (400 ml) con agitación bajo nitrógeno. A
continuación, se añadió éster dietílico,
(2-metoxietil), propanodióico (50 g, 0,23 moles) y
se agitó a reflujo la solución resultante durante toda la noche. A
continuación, se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente y
se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo
en una cantidad mínima de agua con hielo y se aciduló a un pH 1 con
HCl 5N. Se extrajo la solución con éter dietílico (250 ml x 3) y se
secaron las fracciones de éter combinadas sobre sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el
compuesto del título (28,7 g, 77%) como un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 1H),
2,19-2,29 (m, 1H), 3,35 (s, 3H),
3,47-3,56 (m, 2H), 3,61 (t, 1H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,10-1,31 (m, 4H), 2,18-2,26 (m,
1H), 3,39-3,64 (m, 4H), 3,66-3,79
(m, 1H).
Ejemplo
7
Se disolvió ácido propanodióico,
(2-metoxietílico)- (28,7 g, 0,18 moles) en éter
dietílico (300 ml) y se añadieron tres gotas de ácido bromhídrico
acuoso al 47% con agitación. A continuación, se añadió bromo (9,2
ml, 0,18 moles), gota a gota, durante 30 minutos y se agitó la
solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se lavó la
solución con metabisulfito sódico acuoso diluido, se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para
dar un aceite naranja (42 g). Se calentó este aceite a 150ºC a la
presión atmosférica durante 30 minutos para llevar a cabo la
descarboxilación. Después del enfriado a 50ºC, la destilación al
vacío (p.e. 104-106ºC, 0,5 mmHg) dio el compuesto
del título (19,2 g, 55%) como un aceite viscoso transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,14-2,24 (m, 1H), 2,32-2,45 (m,
1H), 3,36 (s, 3H), 3,52-3,61 (m, 2H),
4,46-4,52 (m, 1H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,19 (t, 3H),
2,12-2,27 (m, 1H), 2,32-2,42 (m,
1H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,56-3,64
(m, 2H), 4,45-4,53 (m, 1H).
Ejemplo
8
Se disolvió ácido
2-bromo-4-metoxibutírico
(19,2 g, 98 mmoles) en diclorometano anhidro y se añadió cloruro de
oxalilo (10,2 ml, 117 mmoles) con agitación. A continuación, se
añadió una gota de piridina y se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante toda la noche. Se separó el disolvente
y el exceso de cloruro de oxalilo a presión reducida para dar el
compuesto del título (20,4 g, 97%) como un aceite transparente. Se
utilizó este aceite en las reacciones posteriores sin posterior
purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,16-2,30 (m, 1H), 2,40-2,52 (m,
1H), 3,35 (s, 3H), 3,51-3,60 (m, 2H),
4,70-4,80 (m, 1H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,19 (t, 3H),
2,19-2,29 (m, 1H), 2,41-2,52 (m,
1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,53-3,64
(m, 2H), 3,71-3,80 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo
9
Se disolvió cloruro de
2-bromo-4-metoxibutirilo
(10,7 g, 50 mmoles) en diclorometano anhídrido y se añadió
2,6-dimetoxifenol (8,4 g, 54 mmoles). A
continuación, se enfrió la solución resultante utilizando un baño
con hielo y se añadió trietilamina (8,3 ml, 59 mmoles), gota a gota,
durante 30 minutos. A continuación, se eliminó el baño de enfriado
externo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 30 minutos más. Se eliminó el disolvente a presión reducida
y se añadió éter dietílico (200 ml). Se eliminó por filtración el
precipitado y se lavó el filtrado con agua (100 ml), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, para
dar el compuesto del título (15,2 g, 92%) como un aceite amarillo
viscoso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,26-2,37 (m, 1H), 2,48-2,59 (m,
1H), 3,38 (s, 3H), 3,57-3,66 (m, 2H), 3,81 (s, 6H),
4,71-4,80 (m, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,12 (t, 1H).
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera similar.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,26-2,36 (m, 4H), 2,48-2,59 (m,
1H), 3,37 (s, 3H), 3,55-2,63 (m, 2H), 3,78 (s, 6H),
4,69-4,78 (m, 1H), 6,40 (s, 2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 3H),
2,26-2,37 (m, 1H), 2,47-2,59 (m,
1H), 3,51 (q, 2H), 3,61 -3,69 (m, 2H), 3,80 (s, 6H),
4,71-4,80 (m, 1H), 6,62 (d, 2H), 7,13 (t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 3H),
2,26-2,36 (m, 4H), 2,46-2,59 (m,
1H), 3,51 (q, 2H), 3,60-3,69 (m, 2H), 3,79 (s, 6H),
4,70-4,80 (m, 1H), 6,41 (s, 2H).
Ejemplo
10
Se disolvió éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-bromo-4-metoxibutírico
(4,4 g, 13,3 mmoles) en tolueno (30 ml). Se añadió a esta solución
en agitación trietilamina (4,6 ml, 33,3 mmoles) y sal hidrocloruro
de hexahidrooxazepina (1:1) (2,3 g, 16,7 mmoles) y se calentó la
reacción a 100ºC bajo nitrógeno, durante toda la noche. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con
éter dietílico (100 ml). Se separó el precipitado por filtración y
se lavó con éter dietílico (100 ml). A continuación, se extrajeron
las fracciones orgánicas combinadas con HCl 1N (200 ml). A
continuación, se basificó la fase acuosa a un pH 14 con NaOH 4M y
se extrajo con éter dietílico (200 ml x 2). Se secaron las
fracciones orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron
y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo. La
cromatografía de este aceite sobre alúmina básica utilizando
gradiente de tolueno/acetato de etilo como eluyente dio el compuesto
del título (3,1 g, 64%) como un aceite viscoso transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,81-2,08 (m, 4H), 2,12-2,24 (m,
1H), 2,88-2,99 (m, 2H), 3,07-3,19
(m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,51-3,88 (m, 14H), 6,60 (d,
2H), 7,12 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,8
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera similar.
10b: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
4-metoxi-2-[4-morfolinil]butírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
339,8
10c: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
4-metoxi2-[1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)butírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
336,0
10d: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
4-metoxi-2-[1-(4-metoxipiperidinil)butírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
367,5
10e: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[1-hexahidroazepinil)-4-metoxibutírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
367,9
10f: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
4-metoxi-2-[1-piperidinil]butírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
337,6
10g: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[N-(bis(2-etoxietil)amino)]-4-metoxibutírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
414,1
10h: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[N-(bis(2-metoxietil)amino)]-4-metoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,92-2,03 (m, 1H), 2,15-2,24 (m,
1H), 2,97-3,03 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,37 (s, 3H),
3,45-3,51 (m, 4H), 3,55-3,70 (m,
2H), 3,79 (s, 6H), 3,84-3,91 (m, 1H), 6,60 (d, 2H),
7,12 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 386,0
10i: Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
4-metoxi-2-[4-morfolinil]butirico.
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
354,0
10j: Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-4-metoxibutírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
368,0
10k: Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
4-metoxi-2-[1-(4-metoxipiperidinil]butírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
382,0
382,0
10l: Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
2-[N-(bis(2-metoxietil)amino)]-4-metoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,89-2,00 (m, 1H), 2,11-2,22 (m,
1H), 2,32 (s, 3H), 2,93-3,02 (m, 4H), 3,35 (s, 6H),
3,37 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 4H),
3,51-3,68 (m, 2H), 3,77 (s, 6H),
3,81-3,90 (m, 1H), 6,40 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 400,1
10m: Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
2-[N-(bis(2-etoxietil)amino)]-4-metoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,19 (t, 6H),
1,91-2,01 (m, 1H), 2,12-2,23 (m,
1H), 2,32 (s, 3H), 2,98 (t, 4H), 3,36 (s, 3H),
3,48-3,70 (m, 10H), 3,76 (s, 6H),
3,82-3,89 (m, 1H), 6,40 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 328,3
10n: Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
2-[1-hexahidroazepinil)]-4-metoxibutírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
365,9
10o: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
4-etoxi-2-[4-morfolinil]butírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
354,0
10p: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
4-etoxi-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]butírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
367,8
10q: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
4-etoxi-2-[1-hexahidroazepinil]butírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
366,0
10r: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[N-(bis(2-metoxietil)amino)]-4-etoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,22 (t, 3H),
1,90-2,01 (m, 1H), 2,12-2,23 (m,
1H), 2,98 (t, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,41-3,69 (m, 8H),
3,79 (s, 6H), 3,86 (dd, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,10 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 399,8
10s: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[N-(bis(2-etoxietil)amino)]-4-etoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,13-1,25 (m, 9H), 1,90-2,02 (m,
1H), 2,11-2,23 (m, 1H), 2,93-3,02
(m, 4H), 3,46-3,56 (m, 10H),
3,57-3,71 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,89 (t, 1H), 6,59
(d, 2H), 7,10 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 428,2
10t: Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
4-etoxi-2-[4-morfolinil]butírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
367,8
10u: Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
4-etoxi-2-[1-hexahidroazepinil]butírico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
380,2
\newpage
10v: Éster
2,6-dimetoxi-4-metil-fenílico
de ácido
2-[N-(bis(2-metoxietil)amino)]-4-etoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,22 (t, 3H),
1,87-1,99 (m, 1H), 2,10-2,22 (m,
1H), 2,32 (s, 3H), 2,98 (t, 4H), 3,35 (s, 6H),
3,41-3,69 (m, 8H), 3,76 (s, 6H), 3,84 (dd, 1H), 6,40
(s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 413,8
10w: Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
4-etoxi-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]butírico
Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 382,2
(M+H)^{+} 382,2
Ejemplo
11
Se disolvieron treonina (90 g, 0,76 moles) y
trietilamina (157 ml, 1,13 moles) en dioxano acuoso (1000 ml, 50:50
vol:vol) con agitación y se añadió
2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo
(204 g, 1,0 moles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se separó el disolvente a presión
reducida para dar un aceite amarillo viscoso. Se disolvió el aceite
en éter dietílico (500 ml), se extrajo con agua (4 x 100 ml) y se
combinaron los extractos acuosos y se lavaron con éter dietílico
(100 ml). Se concentró la fase acuosa a presión reducida para dar
el compuesto del título (214 g, 88%) como un aceite amarillo
viscoso.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,30 (d, 3H),
1,39 (t, 9H), 1,55 (s, 9H), 3,30 (q, 6H), 3,98-4,02
(m, 1H), 4,27-4,36 (m, 1H).
Ejemplo
12
Se disolvió la sal de trietilamina de
N-terc-butoxicarbonil-treonina
(210 g, 066 moles) en metanol (1500 ml) y se añadieron pelets de
hidróxido sódico (26,4 g, 0,66 moles) con enfriamiento con hielo. Al
cabo de 10 minutos, se separó el baño con hielo y se agitó la
reacción a temperatura ambiente hasta que se disolvió todo el
hidróxido sódico. Se separó el disolvente a presión reducida para
dar una goma incolora que fue triturada con acetato de etilo (400
ml) para dar el compuesto del título (164 g, rendimiento
cuantitativo) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,20 (d, 3H),
1,44 (s, 9H), 3,80-3,87 (m, 1H),
4,11-4,22 (m, 1H).
Ejemplo
13
Se disolvió 2-propanol (60 ml,
0,78 moles) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) y se añadió hidruro
sódico (26,6 g, 0,665 moles, dispersión 60% en aceite), en
porciones, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno
con agitación. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió la
sal sódica de
N-terc-butoxicarbonil-treonina
(40 g, 0,165 moles), en porciones, seguido de tetrahidrofurano
anhidro (450 ml) y se agitó durante 1,5 horas. Se disolvió
yodometano (69 ml, 1,1 moles) en tetrahidrofurano anhidro (500 ml) y
se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a una velocidad
suficiente como para mantener la temperatura entre 0ºC y 5ºC. Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72
horas, después se mantuvo en reposo durante 48 horas. Se separó el
disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en agua (200
ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separó la capa orgánica y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se ajustó
el pH de la fase acuosa a un pH 4 con HCl 2N y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos
orgánicos y se lavaron con agua (100 ml), solución de tiosulfato
sódico saturada (100 ml) y finalmente, solución de cloruro sódico
saturada (100 ml). Se secó la solución orgánica sobre sulfato
sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el
compuesto del título (4,69 g, 13%) como un sólido amarillo
pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,21 (d, 3H),
1,47 (s, 9H), 3,39 (s, 3H), 3,94-4,03 (m, 1H), 4,34
(dd, 1H), 5,30 (d, 1H).
Ejemplo
14
Se agitó
N-terc-butoxicarbonil-treonina
(2 g, 8,6 mmoles) en agua (12 ml) y ácido bromhídrico (7,96 ml,
68,8 mmoles) y se enfrió a 0ºC. Se disolvió nitrito sódico en agua
(10 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción enfriada.
Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml), se extrajo con éter
dietílico (3 x 50 ml) y se combinaron los extractos orgánicos y se
lavaron con solución de metabisulfito sódico saturada (50 ml)
seguido de solución de cloruro sódico saturada (50 ml). Se separó
el éter dietílico a presión reducida para dar el compuesto del
título (0,865 g, 50%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,35 (d, 3H),
3,46 (s, 3H), 3,76-3,82 (m, 1H), 4,33 (d, 1H).
Ejemplo
15
Se disolvió ácido
2-bromo-3-metoxibutanoico
(0,865 g, 4,4 mmoles) en diclorometano (15 ml) y se enfrió a 0ºC y
se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,8 ml, 9,2 mmoles),
seguido de una gota de piridina (catalítica). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y después se separó
el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título
(0,944 g, 100%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,37 (d, 3H),
3,42 (s, 3H), 3,89-3,97 (m, 1H), 4,60 (d, 1H).
Ejemplo
16
Se disolvió cloruro de
2-bromo-3-metoxibutirilo
(0,944 g, 4,4 mmoles) en diclorometano (20 ml) con
2,6-dimetoxi-4-metilfenol
(0,740 g, 4,4 mmoles) y se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilamina
(0,64 ml, 4,6 mmoles), gota a gota, a 0ºC y se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con
diclorometano (100 ml), se lavó con agua (3 x 50 ml) seguido de
solución de cloruro sódico saturada (50 ml), se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el
compuesto del título (1,32 g, 86%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,41 (d, 3H),
2,33 (s, 3H), (s, 3H), 3,50-3,80 (s, 6H),
3,85-3,95 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 6,40 (s, 2H).
Ejemplo
17
Se añadió morfolina (0,66 ml, 7,6 mmoles) a
éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
2-bromo-3-metoxibutanodióico
(1,32 g, 3,8 mmoles) y se calentó a 100ºC durante 5 horas con
agitación. Se diluyó la mezcla de reacción con éter dietílico (100
ml) y se filtró. Se lavó el filtrado con agua (50 ml) seguido de HCl
2N (2 x 50 ml). Se combinaron los extractos ácidos y se basificó
con NaOH 4N y se extrajo con éter dietílico (40 x 50 ml). Se
combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con agua (50 ml)
seguido de solución de cloruro sódico saturada (50 ml), se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar un aceite
pardo. Se fraccionó en sílice Merck 7729 utilizando una elución de
gradiente desde 95:5 de éter de petróleo:acetato de etilo hasta
80:20 éter de petróleo: acetato de etilo para dar el compuesto del
título (0,273 g, 20%) como un aceite amarillo.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,8
Ejemplo
18
Se añadió tiomorfolina (1,8 ml, 19,1 mmoles) a
una solución en agitación de éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-bromoacrílico (2,5 g, 8,7 mmoles) y trietilamina
(3,6 ml, 26,1 mmoles) en diclorometano (3 ml). Se agitó la solución
resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas antes de la
adición de éter dietílico. Se separó el precipitado por filtración
y se separó el disolvente a presión reducida para dar el producto
bruto como un aceite. La cromatografía de este aceite sobre alúmina
dio el compuesto del título (1,2 g).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 413,5
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera similar.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 437,5
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
2,50-2,59 (m, 2H), 2,59-2,70 (m,
3H), 2,70-2,78 (m, 2H), 3,00-3,06
(m, 1H), 3,65-3,80 (m, 9H), 3,82 (s, 6H), 6,62 (d,
2H), 7,14 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 381,1
\newpage
Ejemplo
19
Se añadió morfolina (5,3 ml, 60,6 mmoles) a una
solución de éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-bromoacrílico (17,4 g, 60,6 mmoles) en
diclorometano (350 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. El análisis de TLC transcurrido este tiempo demostró
un consumo completo de éster 2,6-dimetoxifenílico
de ácido 2-bromoacético. A continuación, se
concentró la solución a presión reducida y se utilizó directamente
sin posterior purificación. Se añadieron tiomorfolina (0,45 ml) y
diisopropiletilamina (2,1 ml) a una porción del producto intermedio
anterior en diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. A continuación, se eliminó el disolvente a presión
reducida y se añadió éter dietílico. Se separó el precipitado por
filtración y se separó el disolvente a presión reducida para dar el
producto bruto como un aceite. La cromatografía de este aceite
sobre alúmina dio el compuesto del título (0,64 g).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 397,5
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera similar:
19b: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
3-(4-morfolinil)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil)propanoico
Ión positivo ESI
(M+H)^{+}
19c: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[N-(2,2-dimetiltiomorfolinil)-3-(4-morfolinil)propanoico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
425,0
19d: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[(R)-4-(2-metilmorfolinil)]-3-(4-morfolinil)propanoico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
395,5
19e: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[(R)-4-(2-etilmorfolinil)]-3-(4-morfolinil)propanoico
Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 409,5
(M+H)^{+} 409,5
19f: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[4-(2-etilmorfolinil)]-3,(4-morfolinil)propanoico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
423,5
19g: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
3-(4-morfolinil)-2-(1-piperidinil)propanoico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
379,0
19h: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[(R)-isopropilmorfolinil)]-3-(4-morfolinil)propanoico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
423,5
19i: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-(4-morfolinil)-3-(N-tiomorfolinil)propanoico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
397,0
19j: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-(4-morfolinil)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil)propanoico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
427,0
19k: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
3-(1,2,3,6-tetrahidropiridil)-2-(N-tiomorfolinil)propanoico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
393,5
Ejemplo
20
Se añadió a una solución en agitación de
4-alil-2,6-dimetoxifenol
(3,5 g) y cloruro de 2,3-dibromopropionil (4 g) en
diclorometano (150 ml) trietilamina (5,6 ml) y se continuó la
agitación durante 24 horas. Se separó el disolvente a presión
reducida y se añadió éter dietílico (100 ml). Se filtró la
suspensión y se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió
diclorometano (10 ml), trietilamina (6,7 ml), morfolina (3,5 ml) y
se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas.
La cromatografía sobre alúmina dio el compuesto
del título (0,4 g, 6%) como un aceite.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 421
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera similar:
20b: Éster
2,3-di(4-morfolinil)2,6-dimetoxifenílico,
ácido propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+}
409
20c: Éster
2,3-di(4-morfolinil)
4-formil-2,6-dimetoxifenílico,
ácido propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+}
409,5
20d: Éster
2,3-di(4-morfolinil)2-alil-6-dimetoxifenílico,
de ácido Ión positivo ESI (M+H)^{+}
391,5
Ejemplo
21
Se añadió trietilamina (7 ml, 60 mmoles) a una
solución de
terc-butil-2,4-dibromobutirato
(3,2 ml, 16,6 mmoles) en diclorometano (mínimo). A continuación, se
añadió morfolina (3,2 ml, 36 mmoles) y se agitó al solución a
temperatura ambiente durante toda la noche. Se separó el disolvente
a presión reducida y se añadió acetato de etilo. A continuación, se
lavó la solución con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se separó el disolvente a presión reducida para
dar un aceite amarillo (3,1 g). Se disolvió el aceite en ácido
trifluoroacético (10 ml) y diclorometano (10 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y se sometieron a azeotropía los ácidos
trifluoroacéticos residuales con tolueno seco para dar un aceite
amarillo. A continuación, se disolvió la sal de trifluoroacetato en
diclorometano (100 ml). Se añadió a esta solución
diisopropiletilamina (5,7 ml, 32,7 mmoles),
2,6-dimetoxifenol (1,68 g, 10,9 mmoles), PyBrOP
(5,1 g, 10,9 mmoles) y dimetilaminopiridina (cat.) y se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
separó el disolvente a presión reducida y se añadió acetato de etilo
para dar una suspensión que se agitó vigorosamente durante 15
minutos. Una vez sedimentada la suspensión se eliminó por
decantación el acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera
saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se separó el
disolvente a presión reducida para dar un aceite. Cromatografía de
este aceite sobre alúmina dio el compuesto del título (0,45 g).
La ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,90-1,99 (m, 1H), 2,06-2,16 (m,
1H), 2,40-2,61 (m, 6H), 2,70-2,78
(m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H),
3,52-3,62 (m, 1H), 3,70-3,80 (m,
8H), 3,82 (s, 6H), 6,61 (d, 2H), 7,13 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 395,5
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar:
21b: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2,4-Di-[(4-(2,2-dimetilmorfolinil)]butanoico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
451,4
Ejemplo
22
Se calentó una solución de anhídrido maleico (30
g) en metanol (200 ml) a reflujo durante 0,5 horas. Se dejó enfriar
la mezcla de reacción y después se concentró a presión reducida para
dar el compuesto del título (39 g, 98%) como un aceite
transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,91 (s, 3H),
6,39 (d, 1H), 6,46 (d, 1H).
Ejemplo
23
Se calentaron una mezcla de (2Z) éster
monometílico ácido 2-butanodioico (23 g) y
bis(2-metoxietil)amina (80 ml) bajo
nitrógeno, a 130ºC durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se separó el exceso de
bis(2-metoxietil)amina al vacío. Se
volvió a disolver el producto resultante en metanol (300 ml) y se
añadió hidróxido sódico (7,1 g). Se agitó la suspensión durante 2
horas y después se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título (48 g, 95%) como un aceite pardo.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 264,1
Ejemplo
24
Se añadió a sal sódica de éster
4-metílico,
2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-butanodioico
(13 g) 2,6-dimetoxifenol (10,6 g), diclorometano
(100 ml), 4-dimetilaminopiridina (5,6 g),
trietilamina (12,7 ml) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(13,1). Se agitó durante toda la noche la suspensión resultante y
después se cromatografió sobre gel de sílice para dar el compuesto
del título (2 g, 11%) como un aceite pardo.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 400,2
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar.
24b: Éster
4-metílico,
2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-;
1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster,
butanodioico: Ión positivo ESI (M+H)^{+}
414,2
Ejemplo
25
Se calentó una solución de anhídrido maleico
(25,3 g) en metanol (100 ml) a reflujo durante 0,5 horas con
agitación. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, se añadió morfolina (67,5 ml) y se continuó agitando
durante 1 hora. Se añadió a esta mezcla hidróxido sódico (10,3 g) y
se agitó la suspensión resultante durante 1 hora. Se concentró la
mezcla de reacción a presión reducida y se filtró el sólido
resultante y se lavó con acetato de etilo (300 ml) para dar el
compuesto del título (52,6 g, 86%).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 218,2
Ejemplo
26
Se añadió a sal sódica de éster
2-(4-morfolinil)-, 4-metílico de
ácido butanodioico (13 g) 2,6-dimetoxifenol (8,0
g), cloroformo (100 ml), 4-dimetilaminopiridina (4,3
g), trietilamina (9,7 ml) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(10 g). Se agitó la suspensión resultante durante toda la noche,
después se cromatografió sobre gel de sílice. Se lavó el sólido
resultante con éter de petróleo (100 ml) para dar el compuesto del
título (5 g, 41%) como un sólido blanco.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,8
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar.
26b: Éster
2-(4-morfolinil)-,
1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster,
butanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+}
368,0
Ejemplo
27
Se calentó una solución de anhídrido maleico
(25,3 g) en metanol (100 ml) a reflujo durante 0,5 horas, con
agitación, después se enfrió a 0ºC con baño de hielo/acetona. Se
añadió piperidina (67,5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a
50ºC durante 1 hora. Se añadió hidróxido sódico (9,2 g) y se agitó
la suspensión durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida y se filtró el sólido resultante y se lavó con
acetato de etilo (300 ml) para dar el compuesto del título (43 g,
79%) como un sólido blanco.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 230,0
Ejemplo
28
Se añadió a la sal sódica de éster
2-(1-piperidinil), -4-metílico de
ácido butanoico (10 g) 2,6-dimetoxifenol (8,5 g),
diclorometano (100 ml), 4-dimetilaminopiridina (5,2
g), trietilamina (11,7 ml) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(10,5 g). Se agitó la suspensión resultante durante toda la noche,
y después se cromatografió sobre gel de sílice. Se lavó el sólido
resultante con éter dietílico (100 ml) para dar el compuesto del
titulo (3,3 g, 22%) como un sólido blanco. Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 352,0.
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar.
28b: Éster
4-metílico 2-(1-piperidinil)-,
1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éser,
butanoico. Ión positivo ESI (M+H)^{+}
366
Ejemplo
29
Se calentó una solución de anhídrido maleico (20
g) en metanol (200 ml) a reflujo durante 0,5 horas, con agitación,
después se enfrió a 20ºC. Se añadió hexametilenimina (67,5 ml), gota
a gota, y se mantuvo la temperatura a 20ºC. Una vez completada la
adición, se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se añadió hidróxido sódico (8,2 g) y se continuó agitando
durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión
reducida y se añadió diclorometano (300 ml). Se filtró la suspensión
y se concentró el filtrado a presión reducida para dar el compuesto
del titulo (37 g, 72%) como un aceite naranja. Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 230,0.
Ejemplo
30
Se añadió a éster
2-(1-hexahidroazepinil)-, 4-metílico
de ácido butanodioico (11,7 g) 2,6-dimetoxifenol
(9,3 g), clorometano (100 ml),
4-dimetilaminopiridina (5,7 g), trietilamina (13 ml)
e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(11,6 g). Se agitó la mezcla resultante durante 72 horas, a
continuación, se cromatografió sobre gel de sílice para dar el
compuesto del título (7,1 g, 42%) como un aceite transparente. Ión
positivo ESI (M+H)^{+} 365,6.
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar:
30b: Éster
4-metílico
2-(1-hexahidroazepinil)-1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster
butanodioico Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 379,8
(M+H)^{+} 379,8
Ejemplo
31
Se añadió a una suspensión de anhídrido maleico
(20 g) en diclorometano (300 ml) a 0ºC una solución de dietilamina
(19,4 ml) en diclorometano (100 ml). Se dejó templar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida.
Se añadió metanol (300 ml) seguido de morfolina (71,2 ml) y se
calentó la mezcla resultante a reflujo durante 3 horas. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añadió
hidróxido sódico (8,16 g) y se agitó la suspensión durante 1 hora.
La concentración a presión reducida dio un aceite que se solidificó
con agitación con éter de petróleo (300 ml). Se filtró el sólido
para dar el compuesto del título (47 g, 82%) como un sólido
blanco.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 259,0
Ejemplo
32
Se añadió a la sal sódica de
4-(dietilamino)-4-oxo-,
2-(4-morfolinil)-, de butanoico (10 g)
2,6-dimetoxi-4-metilfenol
(7,8 g), cloroformo (100 ml),
4-dimetilaminopiridina (0,5 g), trietilamina (10 ml)
y PyBroP (21,6 g). Se agitó la suspensión resultante durante toda
la noche, después se cromatografió sobre gel de sílice para dar el
compuesto del título (5 g, 34%) como una espuma blanca. Ión
positivo ESI (M+H)^{+} 409,4
Ejemplo
33
Se añadió a una suspensión de anhídrido maleico
(20 g) en diclorometano (200 ml) a 0ºC una solución de piridina
(40,3 ml) en diclorometano (100 ml). Se dejó templar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida.
Se añadió metanol (200 ml) seguido de piperidina (40,3 ml) y se
calentó a reflujo la mezcla resultante durante 3 horas. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añadió
hidróxido sódico (8,2 g) y se agitó la suspensión durante 1 hora. La
concentración, a presión reducida con agitación a continuación con
éter dietílico (300 ml) dio un sólido que fue filtrado para dar el
compuesto del título (34 g, 58%) como un sólido blanco.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 269,2
Ejemplo
34
Se añadió a la sal sódica de
4-(1-piperidinil)-4-oxo-,
2-(1-piperidinil)-, de butanoico (11,2 g)
2,6-dimetoxi-4-metilfenol
(7,9 g), cloroformo (150 ml), 4-dimetilaminopiridina
(4,8 g), trietilamina (10,9 ml) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(9 g). Se agitó la suspensión resultante durante toda la noche,
después se cromatografíó sobre gel de sílice para dar el compuesto
del título (4 g, 24%) como un aceite transparente. Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 419,2.
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar:
\newpage
34b: Éster
4-(1-piperidinil)-4-oxo-,
2-(1-piperidinil)-1-(2,6-dimetoxifenílico)
de butanodioico Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 405,4
(M+H)^{+} 405,4
Ejemplo
35
Se añadió a una suspensión de anhídrido maleico
(24,4 g) en diclorometano (300 ml) a 0ºC una solución de
pirrolidina (20,8 ml) en diclorometano (150 ml). Se dejó templar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró a presión
reducida. Se añadió metanol (250 ml) seguido de hexametilenimina
(84,2 ml) y se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 3
horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente.
Se añadió hidróxido sódico (9,96 g) y se calentó la suspensión a
60ºC durante una hora. La concentración a presión reducida dio un
sólido que se agitó con éter dietílico (300 ml). Se filtró el sólido
para dar el compuesto del título (57 g, 79%) como un sólido blanco.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 269,0
Ejemplo
36
Se añadió a la sal sódica de
2-(1-hexahidroazepinil)-4-oxo-1-(1-pirrolidinil)-,
de butanodioico (11, 4 g), 2,6-dimetiloxifenol (7,2
g), cloroformo (150 ml), 4-dimetilaminopiridina (4,8
g), trietilamina (10,9 ml) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(9 g). Se agitó la suspensión resultante durante toda la noche,
después se cromatografió sobre gel de sílice. La recristalización en
acetato de etilo dio el compuesto del título (4,5 g, 28%) como
cristales blancos. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 405,4.
Ejemplo
37
Se añadió a una solución en agitación de
metionina (85,4 g) en agua (792 ml) y ácido bromhídrico (47%
acuoso, 528 ml) a 0ºC una solución de nitrito sódico (39,5 g) en
agua (100 ml). Se continuó la agitación durante 2 horas a 0ºC y se
dejó templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y en
reposo durante 24 horas. Se extrajo la fase acuosa con acetato de
etilo (500 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró
a presión reducida para dar el compuesto del titulo (33 g, 27%) como
un aceite naranja.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,11 (3H, s),
2,17-2,42 (2H, m), 2,58-2,70 (2H,
m), 4,38-4,45 (1H, m).
Ejemplo
38
Se añadió a una solución de
2-bromo-4-(metiltio)- de ácido
butanoico (33 g) y piridina (0,5 ml) en dicloromtano (50 ml) una
solución de cloruro de oxalilio (27 ml) en diclorometano (50 ml). Se
agitó la mezcla de reacción durante 24 horas y se concentró a
presión reducida. Se añadió a esta solución diclorometano (100 ml)
y 2,6-dimetoxifenol (23,9 g) y se enfrió la mezcla
de reacción a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de
trietilamina (43 ml) en diclorometano (50 ml), gota a gota. Una vez
completada la adición, se dejó templar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La concentración a
presión reducida y la cromatografía sobre gel de sílice dio el
compuesto del título como un aceite naranja (25,8 g, 48%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,15 (s, 3H),
2,33-2,43 (m, 1H), 2,48-2,58 (m,
1H), 2,72-2,79 (m, 2H), 3,82 (s, 6H),
4,71-4,75 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,02 (t, 1H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar:
38b:
2-bromo-4-(metiltio),
1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster
de ácido
butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,14 (s, 3H),
2,33 (s, 3H), 2,36-2,45 (m, 1H),
2,50-2,58 (m, 1H), 2,72-2,76 (m,
2H), 3,79 (s, 6H), 4,71 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).
Ejemplo
39
Se calentó
2-bromo-4-(metiltio),
1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster
de ácido butanoico (5,4 g) y morfolina (5,2 ml) a 35ºC durante 2
horas. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del
título (1 g, 19%) como un aceite.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,8
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera similar.
39b:
4-(metiltio)-2-(1-pirrolidinil),
1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster
de ácido butanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+}
353,8
39c:
2-[N-bis(2-metoxietil)amino-4-(metiltio),
1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éter
de ácido butanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+}
416,2
Ejemplo
40
Se agitó
2-bromo-4-(metiltio),
1-(2,6-dimetoxifenil)éster de ácido butanoico (5 g)
y piperidina (5,2 ml) en combinación durante 1 hora. La
cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (1,3
g, 26%) como un sólido.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,8
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera similar:
40b:
4-(metiltio)-2-(1-pirrolidinil)-,
1-(2,6-dimetoxifenil)éter de ácido butanoico Ión
positivo ESI (M+H)^{+}
339,4
40c:
2-(1-hexahidroazepinil)-4-(metiltio),
1-(2,6-dimetoxifenil)éster de ácido butanoico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
367,8
40d:
2-(1-hexahidroazocinil)-4-(metiltio),
1-(2,6-dimetoxifenil)éster de ácido butanoico
Ión positivo ESI (M+H)^{+}
382,2
Ejemplo
41
Se añadió a una solución en agitación de
metionina (42,7 g) en agua (396 ml) y ácido bromhídrico (47%
acuoso, 264 ml) a 0ºC una solución de nitrito sódico (63,2 g) en
agua (200 ml). Se continuó agitando durante 2 horas a 0ºC y después
se dejó templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se
dejó en reposo durante 24 horas. Tras la adición de metabisulfito
sódico (10 g), se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (500
ml), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión
reducida para dar el compuesto del título (33 g, 47%) como un
sólido amarillo pálido. Ión negativo ESI (M+H)^{+}
244,6.
Ejemplo
42
Se añadió a una solución de
2-bromo-4-(metilsulfonil), ácido
butanoico (5,4 g) y piridina (0,2 ml) en diclorometano (50 ml)
cloruro de oxalilo (3,9 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante
24 horas y se concentró a presión reducida. Se añadió a esta mezcla
diclorometano (50 ml) y
2,6-dimetoxi-4-metilfenol
(4,8 g). A continuación, se añadió gota a gota trietilamina (6,1
ml). Después de completar la adición, se dejó en agitación la
mezcla de reacción durante 2 horas. La cromatografía sobre gel de
sílice dio el compuesto del título (7 g, 80%) como un sólido. Ión
negativo ESI (M+H)^{+} 394,4.
Ejemplo
43
Se agitó
2-bromo-4-(metilsulfonil),
1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster
de ácido butanoico (3,2 g), y
1,2,3,6-tetrahidropiridina (3 ml) en combinación
durante 2 horas. La cromatografía sobre gel de sílice dio el
compuesto del título (1 g, 31%) como un sólido. Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 398,0.
Ejemplo
44
Se añadió una solución acuosa de nitrito sódico
(10,5 g, 0,15 moles en 25 ml de H_{2}O), gota a gota, a una
solución en agitación de éster L-glutamato
5-metílico (8,06 g, 0,05 moles) en HBr acuoso (47%,
47 ml) y agua (70 ml), se enfrió a -5ºC en un baño de
hielo/acetona. Se añadió la solución de nitrito sódico durante 1
hora teniendo cuidado de mantener la temperatura a <0ºC. Después
de una hora más, se lavó la solución acuosa con éter dietilico (3 x
150 ml). A continuación, se lavó la fase orgánica combinada con
solución saturada de metabisulfito sódico (2 x 75 ml) hasta que se
eliminó el color bromo. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se separó el disolvente para dar el compuesto del
título como un aceite amarillo (7,47 g, 66,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
4,47-4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H),
2,60-2,54 (m, 2H), 2,47-2,37 (m,
1H), 2,37-2,24 (m, 1H).
Ejemplo
45
Se añadió cloruro de oxalilo (12,21 ml, 0,14
moles), gota a gota, durante 1 hora bajo nitrógeno a una solución
en agitación de éster
mono-5-metílico de ácido
2-bromopentano-1,5-dioico
(15,86 g, 0,07 moles) en diclorometano (300 ml) y piridina (3
gotas), se enfrió en un baño con hielo. Se dejó templar la reacción
lentamente a temperatura ambiente y se continuó agitando durante
toda la noche. Al cabo de 17 horas, la ^{1}H RMN mostró que la
reacción estaba incompleta, de manera que se añadió más cloruro de
oxalilo (8,00 ml, 1,31 equ.). Al cabo de 22 horas, se separó el
disolvente al vacío para dar el compuesto del título como un aceite
amarillo (19,08 g, 100%). Se utilizó este producto intermedio
directamente sin posterior purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,72 (dd,
1H), 3,72 (s, 3H), 2,60-2,45 (m, 3H),
2,37-2,28 (m, 1H).
Ejemplo
46
Se añadió lentamente trietilamina (14,17 ml,
0,10 moles), bajo nitrógeno, a una solución en agitación de éster
mono-5-metílico
2-bromopentan-1-oilcloruro
(12,00 g, 0,046 moles) y 2,6-dimetoxifenol (8, 55 g,
0,055 moles) en diclorometano (100 ml) enfriado en un baño con
hielo. A continuación, se dejó templar el sistema a temperatura
ambiente y se continuó agitando durante 6 horas, tras lo cual se
separó el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en agua (50
ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Se secó la fase
orgánica combinada (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el
disolvente para dar el producto bruto como un aceite pardo oscuro.
Se purificó por cromatografía sobre alúmina (pet. éter: EtOAc, 2:1)
para dar el compuesto del título como un aceite transparente (12,96
g, 77,7%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,14 (dd,
1H), 6,60 (d, 2H), 4,65 (dd, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,72 (s, 3H),
2,68-2,62 (m, 2H), 2,61-2,42 (m,
2H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera
similar:
46b: Éster
5-metílico 2-bromo,
1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster,
de ácido
pentanodióico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,41 (2H, s),
4,63 (1H, dd), 3,79 (6H, s), 3,71 (3H, s), 2,69-2,62
(2H, m), 2,62-2,40 (2H, m), 2,34 (3H, s).
Ejemplo
47
Se agitaron piperidina (1,69 ml, 0,017 moles) y
éster 5-metílico 2-bromo,
-1-(2,6-dimetoxifenil)éster, de ácido pentanodióico
(2,06 g, 5,71 mmoles), neto, a una temperatura ambiente, durante 18
horas. La cromatografía del residuo sobre alúmina (éter pet.:
acetato de etilo 4:1) dio el producto deseado como un aceite
transparente (0,61 g, 29%). Se formaron burbujas de gas cloruro de
hidrógeno a través de la solución del producto en éter dietílico y
se recogió el precipitado blanco formado por filtración y se secó al
vacío (0,48 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3} +Na_{2}CO_{3}):
\delta 1,53-1,43 (m, 2H),
1,68-1,53 (m, 4H), 2,15 (q, 2H),
2,59-2,46 (m, 2H), 2,68-2,59 (m,
2H), 2,88-2,79 (m, 2H), 3,47 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H),
3,81 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,10 (dd, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 366; v/c
(KBr) 3440, 2950, 2319, 1758, 1731, 1609, 1482.
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera similar:
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3}):
\delta 1,74-1,52 (m, 8H),
2,27-2,03 (m, 2H), 2,58 (dd, 2H),
2,84-2,72 (m, 2H), 3,05-2,95 (m,
2H), 3,60 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,10
(dd, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 380
v/cm (KBr) 3440, 2936, 2423, 1760, 1732, 1608,
1483
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3}):
\delta 2,20-2,11 (m, 2H),
2,60-2,42 (m, 2H), 2,76-2,60 (m,
4H), 3,00-2,90 (m, 2H), 3,23-3,14
(m, 2H), 3,49 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,60 (d, 2H),
7,12 (dd, 1H).
Ión positivo ESI (M+I)^{+} 384
v/cm (KBr) 2962, 2298, 1761, 1728, 1610,
1484.
Ejemplo
48
Se agitaron
bis(2-metoxietil)amina (2,53 ml, 0,017
moles) y éster 5-metílico 2-bromo-,
1-(2,6-dimetoxifenil)-éster, de ácido pentanodióico
(2,06 g, 5,71 mmoles), en combinación, neto, a temperatura ambiente,
durante 18 horas y después a 60ºC durante otras 6 horas. Se
disolvió el residuo en diclorometano y se extrajo con HCl 1M. A
continuación, se neutralizó la fase acuosa utilizando bicarbonato
sódico sólido y se extrajo la solución con éter dietílico (3 x 100
ml). Se secó la capa orgánica combinada (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se eliminó el disolvente al vacío. La cromatografía del
residuo sobre alúmina (pet. éter: acetato de etilo, 3:1) dio el
producto deseado como un aceite transparente (1,63 g, 69%). Se
formaron burbujas con gas cloruro de hidrógeno a través de la
solución del producto en éter dietílico y se recogió el precipitado
blanco que se formó por filtración y se secó al vacío (1,12 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3}): \delta
2,11-2,00 (m, 1H), 2,31-2,19 (m,
1H), 2,69-2,52 (m, 2H), 3,02-2,94
(m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,52-3,39 (m, 4H), 3,70 (s,
3H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,60 (d, 2H),
7,11 (dd, 1H). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 414.
v/cm (KBr) 3430, 2944, 2139, 1749, 1739, 1619,
1485.
Ejemplo
49
Se agitaron pirrolidina (1,23 ml, 0,015 moles) y
éster 5-metílico 2-bromo,
1,(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster,
de ácido pentanodióico (1,85 g, 4,93 mmoles) en combinación a
temperatura ambiente durante 18 horas. La cromatografía sobre
alúmina (pet. éter: acetato de etilo, 2:1) dio el producto deseado
como un aceite transparente (0,35 g, 19,4%). Se formaron burbujas
con gas cloruro de hidrógeno a través de una solución del producto
en éter dietílico y se recogió el precipitado blanco formado por
filtración y se secó al vacío (0,22 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3}):
\delta 1,88-1,78 (m, 4H),
2,28-2,20 (m, 2H), 2,33 (s, 3H),
2,70-2,49 (m, 2H), 2,86-2,78 (m,
4H), 3,48 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 6,41 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 366
v/c (KBr) 3397, 2944, 2586, 1767, 1739, 1605,
1506, 1418.
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera similar
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3}):
\delta 1,67-1,42 (m, 6H),
2,21-2,12 (m, 2H), 2,33 (s, 3H),
2,59-2,46 (m, 2H), 2,67-2,59 (m,
2H), 2,86-2,78 (m, 2H), 3,44 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H),
3,78 (s, 6H), 6,41 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 380
v/cm (KBr) 3440, 2923, 2246, 1755, 1732, 1605,
1506, 1455.
^{1}H RMN (CDCl_{3}+ Na_{2}CO_{3}):
\delta 2,17-2,08 (m, 2H), 2,34 (s, 3H),
2,58-2,42 (m, 2H), 2,74-2,60 (m,
4H), 2,98-2,89 (m, 2H), 3,21-3,12
(m, 2H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (s,
6H), 6,42 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 398
v/cm (KBr) 3444, 2949, 2253, 1764, 1736, 1606,
1507, 1467.
\newpage
Ejemplo
50
Se agitaron
bis(2-etoxietil)amina (2,90 ml, 0,017
moles) y éster 5-metílico 2-bromo,
1-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)éster,
de ácido pentanodióico (2,00 g, 5,33 mmoles), neto, a temperatura
ambiente durante 18 horas, y después a 60ºC, durante 4 horas más.
La cromatografía del residuo sobre alúmina (pet. éter: acetato de
etilo, 3:1) dio el producto deseado como un aceite transparente
(1,45 g, 60%). Se formaron burbujas de gas cloruro de hidrógeno a
través de una solución del producto en éter dietílico y se recogió
el precipitado blanco que se formó por filtración y se secó al
vacío (1,05 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3}):
\delta 1,20 (t, 6H), 2,12-2,01 (m, 1H),
2,28-2,17 (m, 1H), 2,33 (s, 3H),
2,72-2,51 (m, 2H), 3,01-2,94 (m,
4H), 3,54-3,44 (m, 8H), 3,69 (s, 3H),
3,76-3,71 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 6,40 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 456
v/cm (KBr) 3443, 2970, 2127, 1759, 1732, 1604,
1507, 1464.
Ejemplo
51
Se resolvió el éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)][-4-metoxibutírico
racémico, antes descrito, a través de cromatografía preparativa
quiral en una columna Chiracel OJ (2 cm x 25 cm, Daicel) utilizando
isohexano-isopropanol (97:3 v/v) como eluyente. El
compuesto del título eluyó el segundo. Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 354,1.
Se prepararon los siguientes compuestos de
manera similar. En algunos casos se utilizó una proporción distinta
de isohexano a isopropanol y también se pudo añadir dietil amina
(tipo HPCL) (0,1%).
51b: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
(\xi)-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-4-metoxibutírico
(1º como eluato) Iön positivo ESI (M+H)^{+}
354,1
51c: Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
(\xi)-2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-3-metoxipropiónico
(1º en eluir) Ión positivo ESI (M+H)^{+}
386,4
51d: Éster
2,6-dimetoxi-4-metilfenílico
de ácido
(\xi)-2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-3-metoxipropiónico.
Ión ESI positivo (M+H)^{+}
386,4
51e: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
(\xi)-3-[4-morfolinil)-2-(N-tiomorfolinil)propanoico
(1º en eluir) Ión positivo ESI (M+H)^{+}
397
51f: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
(\xi)-3-[4-(morfolinil)-2-(N-tiomorfolinil)propanoico
(2º en eluir); Ión positivo ESI (M+H)^{+})
397,0
Ejemplo
52
Se disolvió el éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-metoxipropiónico
racémico, descrito anteriormente (30 g, 88 mmoles) en acetato de
etilo y se añadió una solución de ácido
di-p-toluoíl-R-tartárico
en acetato de etilo (300 ml). Cuando se completó la cristalización
se eliminó por filtración la sal, se lavó y se secó (20,3 g). Se
convirtió esta sal en la base libre utilizando solución de
bicarbonato sódico y acetato de etilo para dar la base libre como
un aceite transparente (9,6 g). El análisis por cromatografía de
líquidos (Chiracel OJ) tal como se ha descrito anteriormente
presentó un 82% del isómero requerido (segundo en eluir). Se
repitió este proceso sobre la base puri-
ficada parcialmente, hasta que tras tres tratamientos más el análisis presentó un 99% del isómero requerido (4,85 g).
ficada parcialmente, hasta que tras tres tratamientos más el análisis presentó un 99% del isómero requerido (4,85 g).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 339,9
Se preparó el siguiente compuesto de una manera
similar utilizando ácido
di-p-toluoíl-S-tartárico:
52b: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2S-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-metoxipropiónico
(1º en eluir) Ión positivo ESI (M+H)^{+}
339,9
Se prepararon los siguientes enantiómeros de una
manera similar.
52c: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
(\xi)-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-etoxipropiónico
(2º en eluir) Ión positivo ESI (M+H)^{+}
353,7
51d: Éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
(\xi)-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-etoxipropiónico
(1º en eluir) Ión positivo ESI (M+H)^{+}
353,7
Ejemplo
53
Se pasó gas cloruro de hidrógeno a través de una
solución de éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido
2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)-]3-metoxipropiónico
(0,7 g) en diclorometano anhidro durante 1-2
minutos. A continuación, se separó la mayor parte del diclorometano
a presión reducida y se hizo precipitar la sal hidrocloruro por
adición del éter dietílico seco. Se eliminó por filtración el
sólido blanco resultante y se lavó con éter dietílico para dar el
compuesto del título (0,7 g, 90%).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + carbonato sódico):
\delta 1,85-2,02 (m, 2H),
2,95-3,04 (m, 2H), 3,05-3,17 (m,
2H), 3,43 (s, 3H), 3,67-3,87 (m, 12H), 3,93 (t, 1H),
6,60 (d, 2H), 7,13 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 339,0
Ejemplo
54
Se disolvió éster
2,6-dimetoxifenílico de ácido
2R[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-metoxipropiónico
(4,75 g) en éter dietílico seco y se formaron burbujas con gas de
bromuro de hidrógeno con enfriado hasta que estuvo presente un
ligero exceso. Se eliminaron por filtración los cristales, se
lavaron y se secaron para dar el compuesto del título (5,57 g). Se
cristalizó una muestra en una mezcla de metanol e isopropanol para
dar un único cristal. El análisis de la estructura cristalina por
rayos X demostró que era el isómero RR.
^{1}H RMN (CDCl_{3} + carbonato sódico):
\delta 1,85-1,99 (m, 2H),
2,95-3,02 (m, 2H), 3,02-3,16 (m,
2H), 3,43 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,70-3,92 (m, 7H),
6,60 (d, 2H), 7,11 (t, 1H). Ión positivo ESI (M+H)^{+}
339,6
Se preparó el siguiente compuesto de una manera
similar:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,85-1,99 (m, 2H), 2,95-3,02 (m,
2H), 3,02-3,16 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,81 (s, 6H),
3,70-3,92 (m, 7H), 6,60 (d, 2H), 7,11 (t, 1H); Ión
positivo ESI (M+H)^{+} 339, 7.
Ejemplo
55
Se determinó la potencia hipnótica de derivados
de éster 2,6-dialcoxifenílicos de alanina de la
invención a través de su administración intravenosa en ratones. Se
determinó la dosis requerida para causar una pérdida del reflejo de
enderezamiento durante un período mínimo de 30 segundos en el 50% de
los ratones tratados tras la inyección intravenosa durante 10
segundos. Se denominó dicha dosis HD_{50} (dosis hipnótica 50) y
se expresó en \mumol.kg^{-1}. Se llevaron a cabo estos
experimentos in vivo tal como se describe en detalle en
Anderson y cols., J. Med. Chem. 1997, 40,
1668-1681. Los datos HD_{50} in vivo para
una serie de compuestos de la invención se exponen en la tabla
1.
Se valoró el efecto in vitro de los
compuestos de la invención en receptores GABA_{A} a través de la
determinación de su capacidad para inhibir
[^{35}S]-TBPS
([^{35}S]-biciclofosforotionato de
terc-butilo) la unión con membranas de cerebro
enteras de rata. Se determinó la concentración de derivado de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina requerida para
inhibir el 50% de unión de [^{35}S]-TBPS, es decir
se determinó la IC_{50}. Estos experimentos in vitro se
llevaron a cabo tal como se describe en detalle en Anderson y cols.,
J. Med. Chem. 1997, 40, 1668-1681.
Ej.^{1} | HD_{50} | Ej. | HD_{50} | Ej. | HD_{50} | Ej. | HD50 |
\mumoles.kg^{1} | \mumoles.kg^{1} | \mumoles.kg^{1} | \mumoles.kg^{-1} | ||||
3a | 30 | 10h | 27 | 19g | 15 | 40b | 40 |
3b | 41 | 10j | 36 | 19h | 21 | 40c | 18 |
3c | 21 | 10j | 25 | 19i | 19 | 40d | 35 |
3d | 22 | 10k | 34 | 19j | 21 | 43 | 39 |
3e | 10l | 26 | 19k | 15 | 47a | 50 | |
3f | 46 | 10m | 25 | 20b | 24 | 47b | 36 |
3g | 25 | 10n | 38 | 47c | 44 | ||
3i | 28 | 10o | 36 | 21a | 50 | 48 | 37 |
3j | 42 | 10p | 23 | 21b | 25 | 49a | 50 |
10q | 25 | 24a | 48 | 49b | 47 | ||
3l | 58 | 10r | 27 | 24b | 48 | 50 | 40 |
3m | 31 | 10s | 47 | 51a | 15 | ||
3n | 34 | 10t | 36 | 26b | 46 | 51b | 30 |
10u | 17 | 28a | 26 | 51c | 24 | ||
3p | 46 | 10v | 41 | 28b | 48 | 51d | 36 |
3q | 23 | 10w | 26 | 30a | 23 | 52a | 16 |
3r | 20 | 18a | 15 | 30b | 26 | 52b | 40 |
4a | 28 | 18b | 31 | 32a | 38 | ||
10a | 15 | 18c | 31 | 34a | 38 | ||
10b | 38 | 19a | 17 | 34b | 39 | ||
10c | 22 | 19b | 29 | 36 | 34 | ||
10d | 21 | 19c | 28 | 39a | 35 | ||
10e | 17 | 19d | 27 | 39b | 31 | ||
10f | 22 | 19e | 27 | 39c | 23 | ||
10g | 28 | 19f | 21 | 40a | <26 |
Claims (9)
1. Un derivado de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina que presenta la
fórmula I:
Fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1} es alquiloxi de
(C_{1}-C_{3}),
alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}),
alquiltio(C_{1}-C_{3}),
alquiltio(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}),
alquilsulfinilo(C_{1}-C_{3}),alquilsulfinil(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}),
alquilsulfonilo(C_{1}-C_{3}),
alquilsulfonil(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}),
al-
quiloxicarbonilo(C_{1}-C_{3}), (CH_{2})_{n}-CO-NR_{8}R_{9} o (CH_{2})_{n}-NR_{8}R_{9};
quiloxicarbonilo(C_{1}-C_{3}), (CH_{2})_{n}-CO-NR_{8}R_{9} o (CH_{2})_{n}-NR_{8}R_{9};
n es 0, 1 ó 2;
R_{2} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{3};
R_{3} es
alquilo(C_{1}-C_{3}) o
alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3});
R_{4} es
alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3});
o
R_{3} y R_{4} forman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que
contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S,
pudiendo contener opcionalmente dicho anillo un enlace doble,
pudiendo estar sustituido opcionalmente con
alquilo(C_{1}-C_{3}); o
alquiloxi(C_{1}-C_{3});
R_{5} y R_{6} son independientemente
alquilo(C_{1}-C_{3});
R_{7} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{3});
alquiloxi(C_{1}-C_{3}) o
alquenilo(C_{2}-C_{3});
R_{8} y R_{9} son independientemente alquilo
(C_{1}-C_{3}); o
R_{8} y R_{9} forman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que
contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O y S,
pudiendo contener dicho anilo opcionalmente un enlace doble; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El derivado de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina de la reivindicación
1, en el que R_{5} y R_{6} son metilo.
3. El derivado de éster de
2,6-dialcoxifenílico de alanina de la reivindicación
1 ó 2, en el que R_{3} y R_{4} forman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que
contiene opcionalmente otro heteroátomo más seleccionado entre O y
S, y pudiendo contener dicho anillo opcionalmente un enlace doble y
pudiendo estar sustituido opcionalmente con alquilo de
C_{1}-C_{3} o alquiloxi de
C_{1}-C_{3}.
4. El derivado de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina de la reivindicación
3, en el que R_{1} es
alquiloxi(C_{1}-C_{3}) o
alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}).
5. El derivado de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina de la reivindicación
4, en el que el átomo de \alpha-carbono es el del
R-enantiómero.
6. Un derivado de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina que presenta la
fórmula I según la reivindicación 1 para su uso en terapia.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina
que presenta la fórmula I de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con auxiliares
farmacéuticamente aceptables.
8. El uso de un derivado de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina que presenta la
fórmula general I de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento que tiene actividad hipnótica.
9. El uso de un derivado de éster
2,6-dialcoxifenílico de alanina que tiene la fórmula
general I de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento que
tiene actividad sedante o analgésica, o para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con GABA, como ansiedad, estrés,
trastornos del sueño, depresión post-natal y tensión
premenstrual y en el alivio de ataques.
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