ES2266476T3 - Derivados de ester 2,6-dialcoxifenilico de alanina como hipnoticos. - Google Patents

Derivados de ester 2,6-dialcoxifenilico de alanina como hipnoticos. Download PDF

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Abstract

Un derivado de éster 2, 6-dialcoxifenílico de alanina que presenta la fórmula I: Fórmula I en la que: R1 es alquiloxi de (C1-C3), alquiloxi(C1-C3)alquilo(C1-C3), alquiltio(C1-C3), alquiltio(C1-C3)alquilo(C1-C3), alquilsulfinilo(C1-C3), alquilsulfinil(C1-C3)alquilo(C1-C3), alquilsulfonilo(C1-C3), alquilsulfonil(C1-C3)alquilo(C1-C3), alquiloxicarbonilo(C1-C3), (CH2)n-CO-NR8R9 o (CH2)n-NR8R9; n es 0, 1 ó 2; R2 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; R3 es alquilo(C1-C3) o alquiloxi(C1-C3)alquilo(C1-C3); R4 es alquiloxi(C1-C3)alquilo(C1-C3); o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, pudiendo contener opcionalmente dicho anillo un enlace doble, pudiendo estar sustituido opcionalmente con alquilo(C1-C3); o alquiloxi(C1-C3); R5 y R6 son independientemente alquilo(C1-C3); R7 es hidrógeno, alquilo(C1-C3); alquiloxi(C1-C3) o alquenilo(C2-C3); R8 y R9 son independientemente alquilo (C1-C3); o R8 y R9 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O y S, pudiendo contener dicho anilo opcionalmente un enlace doble; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina como hipnóticos.
La presente invención se refiere a derivados de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, así como al uso de estos derivados de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina como hipnóticos para la inducción y mantenimiento de anestesia general.
Se ha descrito (G. Brancaccio y A. Larizza, Il Farmaco 1964, 19, 986-1002) que los derivados de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina, en los que el grupo amino o bien está dialquilado o bien forma parte de un sistema heterocíclico (GB 1.102.011: Richardson-Merrell S.p. A; WO-A00/05196), poseen actividad como anestésico local, habiéndose demostrado que los derivados de piperacinilo son los más activos. En GB 1.160.468 (May & Baker Ltd.) se describe un derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina en el que el grupo amino forma parte de un anillo morfolinilo, es decir, 2-morfolinopropionato de 2,6-dimetoxifenilo, como anestésico general intravenoso que tiene una corta duración de la actividad con una recuperación rápida y suave. Las propiedades hipnóticas de este compuesto se obtienen a niveles de dosis bastante altos y, en consecuencia, existe la necesidad de anestésicos generales hidrosolubles con una mejor potencia.
La presente invención proporciona derivados de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina que tienen la fórmula
general I
Fórmula I
1
en la que:
R_{1} es alquiloxi de (C_{1}-C_{3}), alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}), alquiltio(C_{1}-C_{3}), alquiltio(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{3}),alquilsulfinil(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{3}), alquilsulfonil(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}), al-
quiloxicarbonilo(C_{1}-C_{3}), (CH_{2})_{n}-CO-NR_{8}R_{9} o (CH_{2})_{n}-NR_{8}R_{9};
n es 0, 1 ó 2;
R_{2} es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{3};
R_{3} es alquilo(C_{1}-C_{3}) o alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3});
R_{4} es alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}); o
R_{3} y R_{4} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, pudiendo contener opcionalmente dicho anillo un enlace doble, pudiendo estar sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{3}); o alquiloxi(C_{1}-C_{3});
R_{5} y R_{6} son independientemente alquilo(C_{1}-C_{3});
R_{7} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}); alquiloxi(C_{1}-C_{3}) o alquenilo(C_{2}-C_{3});
R_{8} y R_{9} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{3}); o
R_{8} y R_{9} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente un heteroátomo más seleccionado entre O y S, pudiendo contener dicho anillo opcionalmente un enlace doble, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se ha observado que los derivados de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina de fórmula I, que tienen un grupo amino que o bien está dialquilado o bien forma parte de un sistema de anillo heterocíclico, son potentes hipnóticos intravenosos con un arranque rápido y un lapso de acción corta con una recuperación rápida y suave. Muchos de los compuestos poseen la ventaja adicional de ser enormemente hidrosolubles.
\newpage
El término alquilo(C_{1}-C_{3}) tal como se utiliza en la definición de la fórmula I, significa un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, como por ejemplo n-propilo, isopropilo, etilo y metilo.
En el término alquiloxi (C_{1}-C_{3}), tal como se utiliza en la fórmula I, alquilo (C_{1}-C_{3}) tiene el significado que se le ha dado antes, preferiblemente metilo.
El término alquenilo (C_{2}-C_{3}) significa un grupo alquenilo que tiene 2 ó 3 átomos, como por ejemplo propen-2-il(alilo), propen-1-ilo o etenilo (vinilo). Los grupos alquenilo que tienen 3 átomos de carbono pueden estar en la forma E- ó Z-, o una mezcla de ellos.
En la definición de la fórmula I, R_{3} y R_{4} pueden formar en combinación con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo más seleccionado entre O y S, pudiendo contener opcionalmente dicho anillo un enlace doble y estando sustituido opcionalmente con alquilo (C_{1}-C_{3}) o alquiloxi (C_{1}-C_{3}). Entre los ejemplos de dichos sistemas de anillo se incluyen hexahidro-1,4-oxazepina (homomorfolina), morfolina, tiomorfolina, hexahidroazepina (homopiperidina), pirrolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-metoxipiperidina, 2,2-dimetilmorfolina, 2,2-dimetiltiomorfolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 2-metilmorfolina, 2-etilmorfolina, 2-isopropilmorfolina y similares. Los sistemas de anillo preferibles formados por R_{3} y R_{4} son hexahidro-1,4-oxazepina, morfolina y tiomorfolina.
En la definición de la fórmula I R_{1} puede ser (CH_{2})_{n}-CO-NR_{8}R_{9} o (CH_{2})_{n}-NR_{8}R_{9}, en la que n es 0, 1, 2 y en la que R_{8} y R_{9} pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones que contiene opcionalmente otro heteroátomo más seleccionado entre O y S, pudiendo contener opcionalmente dicho anillo un enlace doble. Entre los ejemplos de dichos sistemas de anillo se incluyen hexahidro-1,4-oxazepina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 2,2-dimetilmorfolina y similares.
Los derivados de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina de la invención preferibles corresponden a compuestos que tienen la fórmula I en la que R_{5} y R_{6} es metilo.
Son sobre todo preferibles los derivados en los que R_{3} y R_{4} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones. Los ejemplos de dichos sistemas de anillo son los mismos que los preferibles que se han mencionado anteriormente.
Los compuestos de fórmula I y sus sales contienen al menos un centro de quiralidad, es decir, en el átomo \alpha-carbono y existen por lo tanto como estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y, cuando es apropiado, diastereómeros. La presente invención incluye los estereoisómeros que se han mencionado dentro de su alcance, así como cada uno de los enantiómeros R y S individuales de los compuestos de fórmula I y sus sales, sustancialmente libres, es decir, asociados con menos de 5%, preferiblemente menos de 2%, en particular menos de 1% del otro enantiómero, y mezclas de dichos enantiómeros en cualquier proporción, incluyendo mezclas racémicas que contienen cantidades sustancialmente iguales de los dos enantiómeros.
Son preferibles los derivados de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanila de fórmula I en los que la configuración en el átomo \alpha-carbono es la del enantióimero R. En particular, los compuestos preferibles según la invención que se han observado como útiles como hipnóticos para anestesia intravenosa son:
- Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2R[4-(hexahidro-1-oxacepinil)]-3-metoxipropiónico; y
- Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2R[4-(hexahidro-1-oxacepinil)]-4-metoxibutírico.
Ácido \gamma-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibidor principal dentro del sistema nervioso central y es probable que los compuestos que potencian los efectos de GABA en receptores GABA_{A} induzcan anaestesia (S.A. Zimmerman, M.V. Jones and N.L. Harrison, J. Pharmacol. Exp. Therap. 1994, 270, 987-991; N.P. Franks and W.R. Lieb, Nature 1994,-367, 607-614). De hecho, existen sólidas pruebas de que muchos hipnóticos ejercen su actividad biológica a través de la modulación de receptores GABA_{A,} incluyendo esteroides, barbituratos, benzodiazepinas y propofol (D.L. Tanelian, P. Kosek, I. Mody y M.B. Maclver, Anesthesiology 1993, 78, 757-776). Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención modulan la unión específica de [^{35}S]-terc-butilbiciclofosforotionato con membranas de cerebro entero de rata, lo que se corresponde con la modulación alostérica de receptores GABA_{A.}
Además de su actividad anestésica general, los compuestos de la invención se pueden utilizar como sedantes y fármacos analgésicos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con GABA, como ansiedad, estrés, trastornos del sueño, depresión post-natal, y tensión premestrual, así como en el alivio de ataques.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina que presentan la fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por condensación de un fenol sustituido con R_{5}, R_{6}, R_{7} apropiadamente, teniendo R_{5}, R_{6} y R_{7} los significados que se han dado anteriormente, con un derivado de ácido activado con arreglo a la fórmula II.
Fórmula II
3
en la que R_{1} y R_{2} tienen los significados que se han definido antes, Hal significa halógeno, y se selecciona entre yodo, bromo o cloro, preferiblemente bromo, y X es también halógeno, preferiblemente cloruro, tras lo cual se hace reaccionar el derivado de éster intermedio resultante de fórmula III.
Fórmula III
4
con una amina con arreglo a la fórmula R_{3}R_{4}NH, en la que R_{3} y R_{4} tienen los significados que se han definido anteriormente, opcionalmente seguido de la conversión en una sal farmacéuticamente aceptable.
El halogenuro de ácido con arreglo a la fórmula II, en la que X es halógeno, se puede preparar a partir del derivado ácido con arreglo a la fórmula II, en la que X es OH, por tratamiento con un haluro de ácido inorgánico, como cloruro de tionilo, o un haluro de ácido orgánico, como cloruro de oxalilo. El derivado de ácido intermedio de formula II, en el que X es OH, se puede preparar aplicando métodos muy conocidos entre las personas especializadas en la técnica, como por ejemplo por tratamiento del \alpha-amino ácido correspondiente, NH_{2}-CH(CHR_{1}R_{2})-COOH con nitrito sódico en un ácido bromhídrico acuoso.
Alternativamente, el derivado de éster intermedio de fórmula III puede prepararse por condensación de un fenol sustituido con R_{5}, R_{6}, R_{7} apropiadamente, teniendo R_{5}, R_{6} y R_{7} los significados antes dados, con un ácido con arreglo a la fórmula II, en la que X es OH, y Hal es yodo, bromo o cloro, preferiblemente bromo, con la ayuda de un agente de condensación, como hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfonio (PyBrop), diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxibenzotriazol y similares.
Los compuestos de la invención pueden prepararse también por condensación de un fenol sustituido con R_{5}, R_{6},R_{7} apropiadamente, teniendo R_{5}, R_{6} y R_{7} los significados dados anteriormente con un derivado de \alpha-amino ácido con arreglo a la fórmula R_{3}R_{4}N-CH(CHR_{1}R_{2})-CO_{2}H, en la que R_{1}-R_{4} tienen los significados antes dados, con el uso de un agente de condensación como los que se han mencionado anteriormente.
Los derivados de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina de fórmula I contienen al menos un átomo de carbono quiral, es decir, el átomo \alpha-carbono. Los compuestos se pueden obtener por lo tanto como estereoisómeros puros, o como una mezcla de estereoisómeros. Los métodos para la síntesis asimétrica, con los que se obtienen los estereoisómeros puros son muy conocidos dentro de la técnica, v.g. síntesis con inducción quiral, hidrólisis de éster enzimática enantioselectiva, separación de estereoisomeros o enantiómeros utilizando cromatografía sobre medios quirales. Dichos métodos se describen por ejemplo en Chirality in Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby, 1992, John Wiley).
Se pueden obtener sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento de la base libre de los compuestos según la fórmula I con un ácido mineral como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosforico y ácido sulfúrico o con un ácido orgánico como, por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maléico, ácido malónico, ácido fumarico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico y similares.
La presente invención proporciona asimismo composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina que presenta la fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con auxiliares farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. El término "aceptable" significa que es compatible con los demás ingredientes de la composición y que no es negativo para los receptores de la misma.
Las composiciones incluyen v.g. las que son adecuadas para administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, local o rectal, y similares, todos en formas de dosis unitaria para administración. La ruta de administración intravenosa es la preferible cuando las propiedades hipnóticas de los compuestos de la invención se van a utilizar para anestesia general.
Para administración oral, el ingrediente activo puede presentarse como unidades discretas, como tabletas, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones, etc.
Para administración parenteral, la composición farmacéutica de la invención se puede presentar en contenedores de dosis unitaria o de dosis múltiple, v.g., líquidos para inyección en cantidades determinadas previamente, como por ejemplo, viales sellados y ampollas, y puede almacenarse también en condiciones de secado con congelado (liofilizadas) que requieren solamente la adición de un vehículo líquido esterilizado, v.g., agua, antes de su uso.
Mezclado con dichos auxiliares farmacéuticamente aceptables, v.g., tal como se describe en el documento de referencia normal, Gennaro y cols., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18ª ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), el ingrediente activo puede comprimirse en unidades de dosis sólidas, como píldoras, tabletas, o procesarse en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, el agente activo puede aplicarse como composición fluida, v.g., como preparación para inyección, en forma de una solución, suspensión, emulsión o como un pulverizador, v.g., un pulverizador nasal.
Para la fabricación de unidades de dosis sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Entre los vehículos adecuados con los que se puede administrar el agente activo de la invención como composiciones sólidas se incluyen lactosa, almidón, celulosa y similares, o mezcla de ellos, utilizados en cantidades adecuadas. Para administración parenteral, se pueden emplear suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, que contienen agentes de dispersión farmacéuticamente aceptables y/o agentes de humectación como propilen glicol o butilen glicol.
La invención incluye además una composición farmacéutica, tal como se ha descrito anteriormente, en combinación con un material de envasado adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de envasado instrucciones para el uso de la composición tal como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de la invención se pueden administrar a seres humanos en dosis comprendidas entre 0,001-50 mg por kg de peso corporal, preferiblemente en una dosis de 0,1 a 20 mg por kg de peso corporal.
La presente invención quedará ilustrada con los siguientes ejemplos.
Ejemplos
General
Análisis de compuestos: Los espectros de masa de los compuestos de formula I y sus sales por ionización de bombardeo de electrones (ESI) proporcionan un ión progenitor que corresponde a la masa de la base libre. Si bien cada uno de los compuestos de fórmula I o su sal puede analizarse a través de este método, el resultado se indica debajo para el compuesto (y no la sal) en los ejemplos que se exponen a continuación.
Ejemplo 1
1a. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-bromoacrílico
Se disolvieron cloruro de 2,3-dibromopropionilo (30 g, 0,12 moles) y 2,6-dimetoxifenol (18 g, 0,12 moles) en diclorometano anhidro (800 ml) con agitación y enfriado. Se añadió trietilamina (42 ml, 0,3 moles), gota a gota, a lo largo de 1 hora y se dejó en agitación la mezcla de reacción durante 3 horas más a temperatura ambiente. Se separó el disolvente a presión reducida y se añadió éter dietílico (400 ml). A continuación, se separó el precipitado por filtración y se lavó el filtrado con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (28 g, 81%) como un polvo cremoso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,81 (s, 6H), 6,45 (s, 1H), 6,61 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,20, (s, 1H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar:
1b. Éster 2,6 dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-bromoacrílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,34 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 6,39-6,44 (m, 3H), 7,19 (s, 1H).
Ejemplo 2
2a. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico
Se disolvió éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-bromoacrílico (12 g, 42 mmoles) en metanol (300 ml, calidad HPLC) y se añadió metóxido sódico (0,23 g, 4,2 mmoles) con agitación. A continuación, se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de cloruro amónico (0,5 g). A continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida y se añadió éter dietílico (200 ml). Se separó el precipitado por filtración y se evaporó el filtrado a presión reducida para dar un aceite amarillo. La cromatografía de este aceite sobre sílice utilizando tolueno como eluyente dio el compuesto del título (6,3 g, 48%) como un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,48 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,85-3,94 (m, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,17 (t, 1H).
Se preparó el siguiente compuesto de una manera similar:
2b. Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,33 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 3,82-3,91 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 1H), 4,63 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).
La utilización de etóxido sódico y etanol en lugar de metóxido sodico y metanol en el protocolo descrito dio:
2c. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-bromo-3-etoxipropiónico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,24 (t, 3H), 3,64 (q, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,85-3,94 (m, ^{1}H), 4,05-4,13 (m, 1H), 4,62 (t, 1H), 6,58 (d, 2H), 7,14 (t, 1H).
Ejemplo 3
3a. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-metoxipropiónico
Se disolvió éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico (2,6 g, 8,2 mmoles) en tolueno (30 ml) con agitación. Se añadieron después trietilamina (2,5 ml, 18,2 mmoles) y hexahidro-1,4-oxazepina (1 g, 9,9 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 100ºC bajo nitrógeno durante toda la noche. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (100 ml). Se separó el precipitado por filtración y se lavó con éter dietílico (100 ml). Se extrajeron las fracciones orgánicas combinadas con HCl 1N (100 ml). Se basificó la fase acuosa a continuación a un pH 14 con NaOH 4M y se extrajo con éter dietílico (100 ml x 2). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo. La cromatografía de este aceite sobre alúmina básica utilizando gradiente de tolueno/acetato de etilo como eluyente dio el compuesto del título (0,7 g, 26%) como un aceite transparente que cristalizó en reposo.
Ion positivo ESI (M+H)^{+} 339,9
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar:
3b. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-3-metoxipropiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 372,2
3c. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 3-metoxi-2-[N-tiomorfolinil]propiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 342,2
3d. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[N-(hexahidroazepinil)]-3-metoxipropiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 337,8
3e. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 3-metoxi-2-[4-morfolinil]propiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 326,0
3f. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[N-Bis(3-metoxipropil)amino]-3-metoxipropiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+}
399,9
3g. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[N-bis(3-etoxietil)amino]-3-metoxipropiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 400,2
3h. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 3-metoxi-2-[1-pirolidinil]propiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 310,2
\newpage
3i. Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-3-metoxipropiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 386,2
3j. Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 3-metoxi-2-[N-tiomorfolinil]propiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 356,2
3k. Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 3-metoxi-2-[4-morfolinil]propiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 340,2
3l. Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 3-metoxi-2-[N-(2-metoxietil)metilamino]propiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 342,2
3m. Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-metoxipropiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 354,0
3n. Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 3-metoxi-2-[1-pirrolidinil]propiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 324,0
3o. Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 3-metoxi-2-[1-piperidinil]propiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 338,2
3p. Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-[N-bis(3-metoxipropil)amino]-3-metoxipropiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 414,4
3q. Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-[N-bis(2-etoxietil)amino]-3-metoxipropiónico: Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 414,0
3r. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 3-etoxi-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]propiónico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,7
Ejemplo 4
4a. Éster 2,6-dimetoxi-3-metilfenílico de ácido 2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-3-metoxipropiónico
Se añadió etóxido sódico (0,2 g, 3 mmoles) a una solución de éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-bromo-3-metoxipropiónico (8 g, 26,3 mmoles) en etanol (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadió cloruro de amonio (0,32 g, 6 mmoles) y se separó el disolvente a presión reducida. Tras la separación del material insoluble por filtración, se separó el disolvente a presión reducida para dar un aceite transparente. Se comprometió este aceite para una posterior reacción sin más purificación. Se añadieron bis(2-metoxietil)amina (4,1 ml, 28 mmoles) y trietilamina (4 ml, 28 mmoles) a una solución del producto que se acaba de describir (4,8 g, 13,9 mmoles) en tolueno (10 ml) y se agitó a reflujo durante 5 horas. Después del enfriado a temperatura ambiente, se añadió éter dietílico y se separó el material insoluble por filtración. A continuación, se lavó la fase orgánica con agua y se extrajo con ácido clorhídrico diluido. A continuación, se basificó la fracción ácida acuosa con hidróxido sódico diluido a un pH 14 y se extrajo con éter dietílico (x 2). Se secaron los extractos combinados con sulfato sódico, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida para dar un aceite amarillo. La cromatografía de este aceite sobre alúmina dio el compuesto del título (0,75 g).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 400,4
Ejemplo 5
5a. Éster dietílico, (2-metoxietílico), propanodióico
Se añadió sodio (8,4 g, 0,36 moles), en porciones con agitación a etanol (400 ml) durante 30 minutos. Una vez que cesó el desprendimiento de hidrógeno, se añadió malonato de dietilo (54,6 ml, 0,36 moles), lentamente y se agitó la solución durante 30 minutos más. A continuación, se añadió éter 2-bromoetil metílico (50 g, 0,36 moles) y se calentó a reflujo la solución resultante, con agitación, bajo nitrógeno durante 4 horas. El precipitado fue evidente al cabo de 1,5 horas. A continuación, se dejó enfriar la suspensión a temperatura ambiente durante toda la noche y se eliminó el precipitado por filtración. Se separó el disolvente a presión reducida y se disolvió el producto bruto en éter dietílico (200 ml) y se lavó con agua (200 ml). A continuación, se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. Se purificó después el producto bruto por destilación al vacío (p.e. 84-86ºC, 0,5 mmHg) para dar el compuesto del título (50 g, 64%) como un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,27 (t, 6H), 2,16 (q, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,52 (t, 1H), 4,20 (q, 4H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar:
5b. Éster dietílico (2-etoxietil) propanodióico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,17 (t, 3H), 1,27 (t, 6H), 2,18 (q, 2H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,55 (t, 1H), 4,11-4,28 (m, 4H).
Ejemplo 6
6a. (2-metoxietil) ácido propanodióico
Se disolvió hidróxido potásico (61 g, 0,92 moles) en 95/5 etanol/agua (400 ml) con agitación bajo nitrógeno. A continuación, se añadió éster dietílico, (2-metoxietil), propanodióico (50 g, 0,23 moles) y se agitó a reflujo la solución resultante durante toda la noche. A continuación, se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en una cantidad mínima de agua con hielo y se aciduló a un pH 1 con HCl 5N. Se extrajo la solución con éter dietílico (250 ml x 3) y se secaron las fracciones de éter combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (28,7 g, 77%) como un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 1H), 2,19-2,29 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,61 (t, 1H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar:
6b. (2-etoxietil), ácido propanodióico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,10-1,31 (m, 4H), 2,18-2,26 (m, 1H), 3,39-3,64 (m, 4H), 3,66-3,79 (m, 1H).
Ejemplo 7
7a. Ácido 2-bromo-4-metoxibutírico
Se disolvió ácido propanodióico, (2-metoxietílico)- (28,7 g, 0,18 moles) en éter dietílico (300 ml) y se añadieron tres gotas de ácido bromhídrico acuoso al 47% con agitación. A continuación, se añadió bromo (9,2 ml, 0,18 moles), gota a gota, durante 30 minutos y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se lavó la solución con metabisulfito sódico acuoso diluido, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite naranja (42 g). Se calentó este aceite a 150ºC a la presión atmosférica durante 30 minutos para llevar a cabo la descarboxilación. Después del enfriado a 50ºC, la destilación al vacío (p.e. 104-106ºC, 0,5 mmHg) dio el compuesto del título (19,2 g, 55%) como un aceite viscoso transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,14-2,24 (m, 1H), 2,32-2,45 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,52-3,61 (m, 2H), 4,46-4,52 (m, 1H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar:
7b. Ácido 2-bromo-4-etoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,19 (t, 3H), 2,12-2,27 (m, 1H), 2,32-2,42 (m, 1H), 3,44-3,55 (m, 2H), 3,56-3,64 (m, 2H), 4,45-4,53 (m, 1H).
Ejemplo 8
8a. Cloruro de 2-bromo-4-metoxibutirilo
Se disolvió ácido 2-bromo-4-metoxibutírico (19,2 g, 98 mmoles) en diclorometano anhidro y se añadió cloruro de oxalilo (10,2 ml, 117 mmoles) con agitación. A continuación, se añadió una gota de piridina y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante toda la noche. Se separó el disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo a presión reducida para dar el compuesto del título (20,4 g, 97%) como un aceite transparente. Se utilizó este aceite en las reacciones posteriores sin posterior purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,16-2,30 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,51-3,60 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar:
8b. Cloruro de 2-bromo-4-etoxibutirilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,19 (t, 3H), 2,19-2,29 (m, 1H), 2,41-2,52 (m, 1H), 3,41-3,52 (m, 2H), 3,53-3,64 (m, 2H), 3,71-3,80 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 9
9a. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-bromo-4-metoxibutírico
Se disolvió cloruro de 2-bromo-4-metoxibutirilo (10,7 g, 50 mmoles) en diclorometano anhídrido y se añadió 2,6-dimetoxifenol (8,4 g, 54 mmoles). A continuación, se enfrió la solución resultante utilizando un baño con hielo y se añadió trietilamina (8,3 ml, 59 mmoles), gota a gota, durante 30 minutos. A continuación, se eliminó el baño de enfriado externo y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se añadió éter dietílico (200 ml). Se eliminó por filtración el precipitado y se lavó el filtrado con agua (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, para dar el compuesto del título (15,2 g, 92%) como un aceite amarillo viscoso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,26-2,37 (m, 1H), 2,48-2,59 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,57-3,66 (m, 2H), 3,81 (s, 6H), 4,71-4,80 (m, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,12 (t, 1H).
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar.
9b. Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-bromo-4-metoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,26-2,36 (m, 4H), 2,48-2,59 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,55-2,63 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 4,69-4,78 (m, 1H), 6,40 (s, 2H).
9c. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-bromo-4-etoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 3H), 2,26-2,37 (m, 1H), 2,47-2,59 (m, 1H), 3,51 (q, 2H), 3,61 -3,69 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,71-4,80 (m, 1H), 6,62 (d, 2H), 7,13 (t, 1H).
9d. Éster 2,6-dimetoxi-4-metoxifenílico de ácido 2-bromo-4-etoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,21 (t, 3H), 2,26-2,36 (m, 4H), 2,46-2,59 (m, 1H), 3,51 (q, 2H), 3,60-3,69 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,41 (s, 2H).
Ejemplo 10
10a. Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[4-(hexahidro-1-oxacepinil)]-4-metoxibutírico
Se disolvió éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-bromo-4-metoxibutírico (4,4 g, 13,3 mmoles) en tolueno (30 ml). Se añadió a esta solución en agitación trietilamina (4,6 ml, 33,3 mmoles) y sal hidrocloruro de hexahidrooxazepina (1:1) (2,3 g, 16,7 mmoles) y se calentó la reacción a 100ºC bajo nitrógeno, durante toda la noche. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (100 ml). Se separó el precipitado por filtración y se lavó con éter dietílico (100 ml). A continuación, se extrajeron las fracciones orgánicas combinadas con HCl 1N (200 ml). A continuación, se basificó la fase acuosa a un pH 14 con NaOH 4M y se extrajo con éter dietílico (200 ml x 2). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo. La cromatografía de este aceite sobre alúmina básica utilizando gradiente de tolueno/acetato de etilo como eluyente dio el compuesto del título (3,1 g, 64%) como un aceite viscoso transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,81-2,08 (m, 4H), 2,12-2,24 (m, 1H), 2,88-2,99 (m, 2H), 3,07-3,19 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,51-3,88 (m, 14H), 6,60 (d, 2H), 7,12 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,8
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar.
10b: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 4-metoxi-2-[4-morfolinil]butírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 339,8
10c: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 4-metoxi2-[1-(1,2,3,6-tetrahidropiridinil)butírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 336,0
10d: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 4-metoxi-2-[1-(4-metoxipiperidinil)butírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 367,5
10e: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[1-hexahidroazepinil)-4-metoxibutírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 367,9
10f: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 4-metoxi-2-[1-piperidinil]butírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 337,6
10g: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[N-(bis(2-etoxietil)amino)]-4-metoxibutírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 414,1
10h: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[N-(bis(2-metoxietil)amino)]-4-metoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,92-2,03 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,97-3,03 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 4H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,84-3,91 (m, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,12 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 386,0
10i: Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 4-metoxi-2-[4-morfolinil]butirico. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 354,0
10j: Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-4-metoxibutírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 368,0
10k: Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 4-metoxi-2-[1-(4-metoxipiperidinil]butírico Ión positivo ESI (M+H)^{+}
382,0
10l: Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-[N-(bis(2-metoxietil)amino)]-4-metoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,89-2,00 (m, 1H), 2,11-2,22 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,93-3,02 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 4H), 3,51-3,68 (m, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,81-3,90 (m, 1H), 6,40 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 400,1
10m: Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-[N-(bis(2-etoxietil)amino)]-4-metoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,19 (t, 6H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,98 (t, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,48-3,70 (m, 10H), 3,76 (s, 6H), 3,82-3,89 (m, 1H), 6,40 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 328,3
10n: Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-[1-hexahidroazepinil)]-4-metoxibutírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 365,9
10o: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 4-etoxi-2-[4-morfolinil]butírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 354,0
10p: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 4-etoxi-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]butírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 367,8
10q: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 4-etoxi-2-[1-hexahidroazepinil]butírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 366,0
10r: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[N-(bis(2-metoxietil)amino)]-4-etoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,22 (t, 3H), 1,90-2,01 (m, 1H), 2,12-2,23 (m, 1H), 2,98 (t, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,41-3,69 (m, 8H), 3,79 (s, 6H), 3,86 (dd, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,10 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 399,8
10s: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[N-(bis(2-etoxietil)amino)]-4-etoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,13-1,25 (m, 9H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,11-2,23 (m, 1H), 2,93-3,02 (m, 4H), 3,46-3,56 (m, 10H), 3,57-3,71 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,89 (t, 1H), 6,59 (d, 2H), 7,10 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 428,2
10t: Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 4-etoxi-2-[4-morfolinil]butírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 367,8
10u: Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 4-etoxi-2-[1-hexahidroazepinil]butírico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 380,2
\newpage
10v: Éster 2,6-dimetoxi-4-metil-fenílico de ácido 2-[N-(bis(2-metoxietil)amino)]-4-etoxibutírico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,22 (t, 3H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,98 (t, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,41-3,69 (m, 8H), 3,76 (s, 6H), 3,84 (dd, 1H), 6,40 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 413,8
10w: Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 4-etoxi-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]butírico Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 382,2
Ejemplo 11
Sal N-terc-butoxicarbonil-treonina, trietilamina
Se disolvieron treonina (90 g, 0,76 moles) y trietilamina (157 ml, 1,13 moles) en dioxano acuoso (1000 ml, 50:50 vol:vol) con agitación y se añadió 2-(terc-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo (204 g, 1,0 moles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se separó el disolvente a presión reducida para dar un aceite amarillo viscoso. Se disolvió el aceite en éter dietílico (500 ml), se extrajo con agua (4 x 100 ml) y se combinaron los extractos acuosos y se lavaron con éter dietílico (100 ml). Se concentró la fase acuosa a presión reducida para dar el compuesto del título (214 g, 88%) como un aceite amarillo viscoso.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,30 (d, 3H), 1,39 (t, 9H), 1,55 (s, 9H), 3,30 (q, 6H), 3,98-4,02 (m, 1H), 4,27-4,36 (m, 1H).
Ejemplo 12
Sal sódica, N-terc-butoxicarbonil-treonina
Se disolvió la sal de trietilamina de N-terc-butoxicarbonil-treonina (210 g, 066 moles) en metanol (1500 ml) y se añadieron pelets de hidróxido sódico (26,4 g, 0,66 moles) con enfriamiento con hielo. Al cabo de 10 minutos, se separó el baño con hielo y se agitó la reacción a temperatura ambiente hasta que se disolvió todo el hidróxido sódico. Se separó el disolvente a presión reducida para dar una goma incolora que fue triturada con acetato de etilo (400 ml) para dar el compuesto del título (164 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,20 (d, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,80-3,87 (m, 1H), 4,11-4,22 (m, 1H).
Ejemplo 13
N-terc-butoxicarbonil-O-metil-treonina
Se disolvió 2-propanol (60 ml, 0,78 moles) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml) y se añadió hidruro sódico (26,6 g, 0,665 moles, dispersión 60% en aceite), en porciones, a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno con agitación. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió la sal sódica de N-terc-butoxicarbonil-treonina (40 g, 0,165 moles), en porciones, seguido de tetrahidrofurano anhidro (450 ml) y se agitó durante 1,5 horas. Se disolvió yodometano (69 ml, 1,1 moles) en tetrahidrofurano anhidro (500 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción a una velocidad suficiente como para mantener la temperatura entre 0ºC y 5ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72 horas, después se mantuvo en reposo durante 48 horas. Se separó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en agua (200 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se ajustó el pH de la fase acuosa a un pH 4 con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con agua (100 ml), solución de tiosulfato sódico saturada (100 ml) y finalmente, solución de cloruro sódico saturada (100 ml). Se secó la solución orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (4,69 g, 13%) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,21 (d, 3H), 1,47 (s, 9H), 3,39 (s, 3H), 3,94-4,03 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H), 5,30 (d, 1H).
Ejemplo 14
Ácido 2-bromo-3-metoxibutanoico
Se agitó N-terc-butoxicarbonil-treonina (2 g, 8,6 mmoles) en agua (12 ml) y ácido bromhídrico (7,96 ml, 68,8 mmoles) y se enfrió a 0ºC. Se disolvió nitrito sódico en agua (10 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción enfriada. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml), se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml) y se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con solución de metabisulfito sódico saturada (50 ml) seguido de solución de cloruro sódico saturada (50 ml). Se separó el éter dietílico a presión reducida para dar el compuesto del título (0,865 g, 50%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,35 (d, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,76-3,82 (m, 1H), 4,33 (d, 1H).
Ejemplo 15
Cloruro de 2-bromo-3-metoxibutirilo
Se disolvió ácido 2-bromo-3-metoxibutanoico (0,865 g, 4,4 mmoles) en diclorometano (15 ml) y se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,8 ml, 9,2 mmoles), seguido de una gota de piridina (catalítica). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y después se separó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,944 g, 100%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,37 (d, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,89-3,97 (m, 1H), 4,60 (d, 1H).
Ejemplo 16
Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-bromo-3-metoxibutanoico
Se disolvió cloruro de 2-bromo-3-metoxibutirilo (0,944 g, 4,4 mmoles) en diclorometano (20 ml) con 2,6-dimetoxi-4-metilfenol (0,740 g, 4,4 mmoles) y se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilamina (0,64 ml, 4,6 mmoles), gota a gota, a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (100 ml), se lavó con agua (3 x 50 ml) seguido de solución de cloruro sódico saturada (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,32 g, 86%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,41 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), (s, 3H), 3,50-3,80 (s, 6H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,48 (d, 1H), 6,40 (s, 2H).
Ejemplo 17
Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 3-metoxi-2-(4-morfolinil)butanoico
Se añadió morfolina (0,66 ml, 7,6 mmoles) a éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido 2-bromo-3-metoxibutanodióico (1,32 g, 3,8 mmoles) y se calentó a 100ºC durante 5 horas con agitación. Se diluyó la mezcla de reacción con éter dietílico (100 ml) y se filtró. Se lavó el filtrado con agua (50 ml) seguido de HCl 2N (2 x 50 ml). Se combinaron los extractos ácidos y se basificó con NaOH 4N y se extrajo con éter dietílico (40 x 50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con agua (50 ml) seguido de solución de cloruro sódico saturada (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar un aceite pardo. Se fraccionó en sílice Merck 7729 utilizando una elución de gradiente desde 95:5 de éter de petróleo:acetato de etilo hasta 80:20 éter de petróleo: acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,273 g, 20%) como un aceite amarillo.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,8
Ejemplo 18
18a: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2,3-di-(N-tiomorfolinil)propanóico
Se añadió tiomorfolina (1,8 ml, 19,1 mmoles) a una solución en agitación de éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-bromoacrílico (2,5 g, 8,7 mmoles) y trietilamina (3,6 ml, 26,1 mmoles) en diclorometano (3 ml). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas antes de la adición de éter dietílico. Se separó el precipitado por filtración y se separó el disolvente a presión reducida para dar el producto bruto como un aceite. La cromatografía de este aceite sobre alúmina dio el compuesto del título (1,2 g).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 413,5
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar.
18b: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2,3-di-[4(2,2-dimetilmorfolinil)]propanoico
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 437,5
18c: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2,3-di-(4-morfolinil)propanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,50-2,59 (m, 2H), 2,59-2,70 (m, 3H), 2,70-2,78 (m, 2H), 3,00-3,06 (m, 1H), 3,65-3,80 (m, 9H), 3,82 (s, 6H), 6,62 (d, 2H), 7,14 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 381,1
\newpage
Ejemplo 19
19a: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 3-(4-morfolinil)-2-(N-tiomorfolinil)propanoico
Se añadió morfolina (5,3 ml, 60,6 mmoles) a una solución de éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-bromoacrílico (17,4 g, 60,6 mmoles) en diclorometano (350 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El análisis de TLC transcurrido este tiempo demostró un consumo completo de éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-bromoacético. A continuación, se concentró la solución a presión reducida y se utilizó directamente sin posterior purificación. Se añadieron tiomorfolina (0,45 ml) y diisopropiletilamina (2,1 ml) a una porción del producto intermedio anterior en diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se eliminó el disolvente a presión reducida y se añadió éter dietílico. Se separó el precipitado por filtración y se separó el disolvente a presión reducida para dar el producto bruto como un aceite. La cromatografía de este aceite sobre alúmina dio el compuesto del título (0,64 g).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 397,5
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar:
19b: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 3-(4-morfolinil)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil)propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+}
19c: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[N-(2,2-dimetiltiomorfolinil)-3-(4-morfolinil)propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 425,0
19d: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[(R)-4-(2-metilmorfolinil)]-3-(4-morfolinil)propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 395,5
19e: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[(R)-4-(2-etilmorfolinil)]-3-(4-morfolinil)propanoico Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 409,5
19f: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[4-(2-etilmorfolinil)]-3,(4-morfolinil)propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 423,5
19g: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 3-(4-morfolinil)-2-(1-piperidinil)propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 379,0
19h: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[(R)-isopropilmorfolinil)]-3-(4-morfolinil)propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 423,5
19i: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-(4-morfolinil)-3-(N-tiomorfolinil)propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 397,0
19j: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-(4-morfolinil)-3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinil)propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 427,0
19k: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 3-(1,2,3,6-tetrahidropiridil)-2-(N-tiomorfolinil)propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 393,5
Ejemplo 20
20a: Éster 2,3-di-(4-morfolinil),4-alil-2,6-dimetoxifenílico de ácido propanoico
Se añadió a una solución en agitación de 4-alil-2,6-dimetoxifenol (3,5 g) y cloruro de 2,3-dibromopropionil (4 g) en diclorometano (150 ml) trietilamina (5,6 ml) y se continuó la agitación durante 24 horas. Se separó el disolvente a presión reducida y se añadió éter dietílico (100 ml). Se filtró la suspensión y se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió diclorometano (10 ml), trietilamina (6,7 ml), morfolina (3,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas.
La cromatografía sobre alúmina dio el compuesto del título (0,4 g, 6%) como un aceite.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 421
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar:
20b: Éster 2,3-di(4-morfolinil)2,6-dimetoxifenílico, ácido propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 409
20c: Éster 2,3-di(4-morfolinil) 4-formil-2,6-dimetoxifenílico, ácido propanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 409,5
20d: Éster 2,3-di(4-morfolinil)2-alil-6-dimetoxifenílico, de ácido Ión positivo ESI (M+H)^{+} 391,5
Ejemplo 21
21a: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2,4-di(4-morfolinil)butanoico
Se añadió trietilamina (7 ml, 60 mmoles) a una solución de terc-butil-2,4-dibromobutirato (3,2 ml, 16,6 mmoles) en diclorometano (mínimo). A continuación, se añadió morfolina (3,2 ml, 36 mmoles) y se agitó al solución a temperatura ambiente durante toda la noche. Se separó el disolvente a presión reducida y se añadió acetato de etilo. A continuación, se lavó la solución con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se separó el disolvente a presión reducida para dar un aceite amarillo (3,1 g). Se disolvió el aceite en ácido trifluoroacético (10 ml) y diclorometano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se sometieron a azeotropía los ácidos trifluoroacéticos residuales con tolueno seco para dar un aceite amarillo. A continuación, se disolvió la sal de trifluoroacetato en diclorometano (100 ml). Se añadió a esta solución diisopropiletilamina (5,7 ml, 32,7 mmoles), 2,6-dimetoxifenol (1,68 g, 10,9 mmoles), PyBrOP (5,1 g, 10,9 mmoles) y dimetilaminopiridina (cat.) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se separó el disolvente a presión reducida y se añadió acetato de etilo para dar una suspensión que se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Una vez sedimentada la suspensión se eliminó por decantación el acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se separó el disolvente a presión reducida para dar un aceite. Cromatografía de este aceite sobre alúmina dio el compuesto del título (0,45 g).
La ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,90-1,99 (m, 1H), 2,06-2,16 (m, 1H), 2,40-2,61 (m, 6H), 2,70-2,78 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 8H), 3,82 (s, 6H), 6,61 (d, 2H), 7,13 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 395,5
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar:
21b: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2,4-Di-[(4-(2,2-dimetilmorfolinil)]butanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 451,4
Ejemplo 22
(2Z) Éster monometílico de ácido 2-butenoico
Se calentó una solución de anhídrido maleico (30 g) en metanol (200 ml) a reflujo durante 0,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (39 g, 98%) como un aceite transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,91 (s, 3H), 6,39 (d, 1H), 6,46 (d, 1H).
Ejemplo 23
Sal sódica de éster 2-[N-bis(2-metoxietil)amino]4-metílico, -butanodioico
Se calentaron una mezcla de (2Z) éster monometílico ácido 2-butanodioico (23 g) y bis(2-metoxietil)amina (80 ml) bajo nitrógeno, a 130ºC durante 1 hora. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se separó el exceso de bis(2-metoxietil)amina al vacío. Se volvió a disolver el producto resultante en metanol (300 ml) y se añadió hidróxido sódico (7,1 g). Se agitó la suspensión durante 2 horas y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (48 g, 95%) como un aceite pardo.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 264,1
Ejemplo 24
24a: Éster 2,-metílico, 2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-, 1-(2,6-dimetoxifenil)éster, butanoico
Se añadió a sal sódica de éster 4-metílico, 2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-butanodioico (13 g) 2,6-dimetoxifenol (10,6 g), diclorometano (100 ml), 4-dimetilaminopiridina (5,6 g), trietilamina (12,7 ml) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (13,1). Se agitó durante toda la noche la suspensión resultante y después se cromatografió sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2 g, 11%) como un aceite pardo.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 400,2
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar.
24b: Éster 4-metílico, 2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-; 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster, butanodioico: Ión positivo ESI (M+H)^{+} 414,2
Ejemplo 25
Sal sódica de éster 4-metílico, 2-(4-morfolinil)- de ácido butanoico
Se calentó una solución de anhídrido maleico (25,3 g) en metanol (100 ml) a reflujo durante 0,5 horas con agitación. Una vez enfriada la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió morfolina (67,5 ml) y se continuó agitando durante 1 hora. Se añadió a esta mezcla hidróxido sódico (10,3 g) y se agitó la suspensión resultante durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se filtró el sólido resultante y se lavó con acetato de etilo (300 ml) para dar el compuesto del título (52,6 g, 86%).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 218,2
Ejemplo 26
26a: Éster 4-metílico, 2-(4-morfolinil)-, 1-(2,6-dimetoxifenil)éster, butanoico
Se añadió a sal sódica de éster 2-(4-morfolinil)-, 4-metílico de ácido butanodioico (13 g) 2,6-dimetoxifenol (8,0 g), cloroformo (100 ml), 4-dimetilaminopiridina (4,3 g), trietilamina (9,7 ml) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (10 g). Se agitó la suspensión resultante durante toda la noche, después se cromatografió sobre gel de sílice. Se lavó el sólido resultante con éter de petróleo (100 ml) para dar el compuesto del título (5 g, 41%) como un sólido blanco.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,8
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar.
26b: Éster 2-(4-morfolinil)-, 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster, butanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 368,0
Ejemplo 27
Sal sódica de éster 2-(1-piperidinil)-, 4-metílico de ácido butanodioico
Se calentó una solución de anhídrido maleico (25,3 g) en metanol (100 ml) a reflujo durante 0,5 horas, con agitación, después se enfrió a 0ºC con baño de hielo/acetona. Se añadió piperidina (67,5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 1 hora. Se añadió hidróxido sódico (9,2 g) y se agitó la suspensión durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se filtró el sólido resultante y se lavó con acetato de etilo (300 ml) para dar el compuesto del título (43 g, 79%) como un sólido blanco.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 230,0
Ejemplo 28
28a: Éster 4-metílico 2-(1-piperidinil)-, 1-(2,6-dimetoxifenil)éster, butanoico
Se añadió a la sal sódica de éster 2-(1-piperidinil), -4-metílico de ácido butanoico (10 g) 2,6-dimetoxifenol (8,5 g), diclorometano (100 ml), 4-dimetilaminopiridina (5,2 g), trietilamina (11,7 ml) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (10,5 g). Se agitó la suspensión resultante durante toda la noche, y después se cromatografió sobre gel de sílice. Se lavó el sólido resultante con éter dietílico (100 ml) para dar el compuesto del titulo (3,3 g, 22%) como un sólido blanco. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 352,0.
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar.
28b: Éster 4-metílico 2-(1-piperidinil)-, 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éser, butanoico. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 366
Ejemplo 29
Sal sódica de éster 2-(1-heahidroazepinil)-, 4-metílico de ácido butanoico
Se calentó una solución de anhídrido maleico (20 g) en metanol (200 ml) a reflujo durante 0,5 horas, con agitación, después se enfrió a 20ºC. Se añadió hexametilenimina (67,5 ml), gota a gota, y se mantuvo la temperatura a 20ºC. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido sódico (8,2 g) y se continuó agitando durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se añadió diclorometano (300 ml). Se filtró la suspensión y se concentró el filtrado a presión reducida para dar el compuesto del titulo (37 g, 72%) como un aceite naranja. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 230,0.
Ejemplo 30
30a: Éster 4-metílico 2-(1-hexahidroazepinil)-, 1-(2,6-dimetoxifenil)éster, butanodioico
Se añadió a éster 2-(1-hexahidroazepinil)-, 4-metílico de ácido butanodioico (11,7 g) 2,6-dimetoxifenol (9,3 g), clorometano (100 ml), 4-dimetilaminopiridina (5,7 g), trietilamina (13 ml) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,6 g). Se agitó la mezcla resultante durante 72 horas, a continuación, se cromatografió sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (7,1 g, 42%) como un aceite transparente. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 365,6.
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar:
30b: Éster 4-metílico 2-(1-hexahidroazepinil)-1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster butanodioico Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 379,8
Ejemplo 31
Sal sódica, 4-(dietilamino)-4-oxo-, 2-(4-morfolinil), butanodióico
Se añadió a una suspensión de anhídrido maleico (20 g) en diclorometano (300 ml) a 0ºC una solución de dietilamina (19,4 ml) en diclorometano (100 ml). Se dejó templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (300 ml) seguido de morfolina (71,2 ml) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido sódico (8,16 g) y se agitó la suspensión durante 1 hora. La concentración a presión reducida dio un aceite que se solidificó con agitación con éter de petróleo (300 ml). Se filtró el sólido para dar el compuesto del título (47 g, 82%) como un sólido blanco.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 259,0
Ejemplo 32
Éster 4-(dietilamino)-4-oxo, 2-(4-morfolinil)-, 1-(2,6-dimetoxi-4-metoxifenílico) de butanoico
Se añadió a la sal sódica de 4-(dietilamino)-4-oxo-, 2-(4-morfolinil)-, de butanoico (10 g) 2,6-dimetoxi-4-metilfenol (7,8 g), cloroformo (100 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,5 g), trietilamina (10 ml) y PyBroP (21,6 g). Se agitó la suspensión resultante durante toda la noche, después se cromatografió sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (5 g, 34%) como una espuma blanca. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 409,4
Ejemplo 33
Sal sódica, 4-(1-piperidinil)-4-oxo-, 2-(1-piperidinil)-, de butanoico
Se añadió a una suspensión de anhídrido maleico (20 g) en diclorometano (200 ml) a 0ºC una solución de piridina (40,3 ml) en diclorometano (100 ml). Se dejó templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (200 ml) seguido de piperidina (40,3 ml) y se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido sódico (8,2 g) y se agitó la suspensión durante 1 hora. La concentración, a presión reducida con agitación a continuación con éter dietílico (300 ml) dio un sólido que fue filtrado para dar el compuesto del título (34 g, 58%) como un sólido blanco.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 269,2
Ejemplo 34
34a: Éster 4-(1-piperidinil)-4-oxo-, 2-(1-piperidinil)-, 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenílico)de butanodioico
Se añadió a la sal sódica de 4-(1-piperidinil)-4-oxo-, 2-(1-piperidinil)-, de butanoico (11,2 g) 2,6-dimetoxi-4-metilfenol (7,9 g), cloroformo (150 ml), 4-dimetilaminopiridina (4,8 g), trietilamina (10,9 ml) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (9 g). Se agitó la suspensión resultante durante toda la noche, después se cromatografíó sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (4 g, 24%) como un aceite transparente. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 419,2.
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar:
\newpage
34b: Éster 4-(1-piperidinil)-4-oxo-, 2-(1-piperidinil)-1-(2,6-dimetoxifenílico) de butanodioico Ión positivo ESI
(M+H)^{+} 405,4
Ejemplo 35
Sal sódica, 2-(1-hexahidroazepinil)-4-oxo-4(1-pirrolidinil)-, butanodioico
Se añadió a una suspensión de anhídrido maleico (24,4 g) en diclorometano (300 ml) a 0ºC una solución de pirrolidina (20,8 ml) en diclorometano (150 ml). Se dejó templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (250 ml) seguido de hexametilenimina (84,2 ml) y se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido sódico (9,96 g) y se calentó la suspensión a 60ºC durante una hora. La concentración a presión reducida dio un sólido que se agitó con éter dietílico (300 ml). Se filtró el sólido para dar el compuesto del título (57 g, 79%) como un sólido blanco. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 269,0
Ejemplo 36
2-(1-hexahidroazepinil)-4-oxo-4-(1-pirrolidinil)-, 1-(2,6-dimetoxifenil)éster, butanoico
Se añadió a la sal sódica de 2-(1-hexahidroazepinil)-4-oxo-1-(1-pirrolidinil)-, de butanodioico (11, 4 g), 2,6-dimetiloxifenol (7,2 g), cloroformo (150 ml), 4-dimetilaminopiridina (4,8 g), trietilamina (10,9 ml) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (9 g). Se agitó la suspensión resultante durante toda la noche, después se cromatografió sobre gel de sílice. La recristalización en acetato de etilo dio el compuesto del título (4,5 g, 28%) como cristales blancos. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 405,4.
Ejemplo 37
2-bromo-4-(metiltio)-, de ácido butanoico
Se añadió a una solución en agitación de metionina (85,4 g) en agua (792 ml) y ácido bromhídrico (47% acuoso, 528 ml) a 0ºC una solución de nitrito sódico (39,5 g) en agua (100 ml). Se continuó la agitación durante 2 horas a 0ºC y se dejó templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y en reposo durante 24 horas. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (500 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del titulo (33 g, 27%) como un aceite naranja.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,11 (3H, s), 2,17-2,42 (2H, m), 2,58-2,70 (2H, m), 4,38-4,45 (1H, m).
Ejemplo 38
38a: 2-bromo-4-(metiltio), 1-(2,6-dimetoxifenil)éster de ácido butanoico
Se añadió a una solución de 2-bromo-4-(metiltio)- de ácido butanoico (33 g) y piridina (0,5 ml) en dicloromtano (50 ml) una solución de cloruro de oxalilio (27 ml) en diclorometano (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas y se concentró a presión reducida. Se añadió a esta solución diclorometano (100 ml) y 2,6-dimetoxifenol (23,9 g) y se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución de trietilamina (43 ml) en diclorometano (50 ml), gota a gota. Una vez completada la adición, se dejó templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La concentración a presión reducida y la cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título como un aceite naranja (25,8 g, 48%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,15 (s, 3H), 2,33-2,43 (m, 1H), 2,48-2,58 (m, 1H), 2,72-2,79 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 4,71-4,75 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,02 (t, 1H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar:
38b: 2-bromo-4-(metiltio), 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster de ácido butanoico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,14 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36-2,45 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 1H), 2,72-2,76 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 4,71 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).
Ejemplo 39
39a: 4-(metiltio)-2-(4-morfolinil)-, 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster, de ácido butanoico
Se calentó 2-bromo-4-(metiltio), 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster de ácido butanoico (5,4 g) y morfolina (5,2 ml) a 35ºC durante 2 horas. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (1 g, 19%) como un aceite.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,8
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar.
39b: 4-(metiltio)-2-(1-pirrolidinil), 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster de ácido butanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,8
39c: 2-[N-bis(2-metoxietil)amino-4-(metiltio), 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éter de ácido butanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 416,2
Ejemplo 40
40a: 4-(metiltio)-2-(1-piperidinil)-, 1-(2,6-dimetoxifenil)éster de ácido butanoico
Se agitó 2-bromo-4-(metiltio), 1-(2,6-dimetoxifenil)éster de ácido butanoico (5 g) y piperidina (5,2 ml) en combinación durante 1 hora. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (1,3 g, 26%) como un sólido.
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,8
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar:
40b: 4-(metiltio)-2-(1-pirrolidinil)-, 1-(2,6-dimetoxifenil)éter de ácido butanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 339,4
40c: 2-(1-hexahidroazepinil)-4-(metiltio), 1-(2,6-dimetoxifenil)éster de ácido butanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 367,8
40d: 2-(1-hexahidroazocinil)-4-(metiltio), 1-(2,6-dimetoxifenil)éster de ácido butanoico Ión positivo ESI (M+H)^{+} 382,2
Ejemplo 41
2-bromo-4-(metilsulfonil)-, ácido butanoico
Se añadió a una solución en agitación de metionina (42,7 g) en agua (396 ml) y ácido bromhídrico (47% acuoso, 264 ml) a 0ºC una solución de nitrito sódico (63,2 g) en agua (200 ml). Se continuó agitando durante 2 horas a 0ºC y después se dejó templar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 24 horas. Tras la adición de metabisulfito sódico (10 g), se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (500 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (33 g, 47%) como un sólido amarillo pálido. Ión negativo ESI (M+H)^{+} 244,6.
Ejemplo 42
2-bromo-4-(metilsulfonil), 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster de ácido butanoico
Se añadió a una solución de 2-bromo-4-(metilsulfonil), ácido butanoico (5,4 g) y piridina (0,2 ml) en diclorometano (50 ml) cloruro de oxalilo (3,9 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas y se concentró a presión reducida. Se añadió a esta mezcla diclorometano (50 ml) y 2,6-dimetoxi-4-metilfenol (4,8 g). A continuación, se añadió gota a gota trietilamina (6,1 ml). Después de completar la adición, se dejó en agitación la mezcla de reacción durante 2 horas. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (7 g, 80%) como un sólido. Ión negativo ESI (M+H)^{+} 394,4.
Ejemplo 43
4-(metilsulfonil)-2-(1-[1,2,3,6-tetrahidropiridinil)-, 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster, ácido butanoico
Se agitó 2-bromo-4-(metilsulfonil), 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster de ácido butanoico (3,2 g), y 1,2,3,6-tetrahidropiridina (3 ml) en combinación durante 2 horas. La cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (1 g, 31%) como un sólido. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 398,0.
Ejemplo 44
Éster mono-5-metílico de ácido 2-bromopentano-1,5-dioico
Se añadió una solución acuosa de nitrito sódico (10,5 g, 0,15 moles en 25 ml de H_{2}O), gota a gota, a una solución en agitación de éster L-glutamato 5-metílico (8,06 g, 0,05 moles) en HBr acuoso (47%, 47 ml) y agua (70 ml), se enfrió a -5ºC en un baño de hielo/acetona. Se añadió la solución de nitrito sódico durante 1 hora teniendo cuidado de mantener la temperatura a <0ºC. Después de una hora más, se lavó la solución acuosa con éter dietilico (3 x 150 ml). A continuación, se lavó la fase orgánica combinada con solución saturada de metabisulfito sódico (2 x 75 ml) hasta que se eliminó el color bromo. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se separó el disolvente para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (7,47 g, 66,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,47-4,40 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,60-2,54 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H).
Ejemplo 45
Éster mono-5-metílico, 2-bromopentan-1-oílcloruro
Se añadió cloruro de oxalilo (12,21 ml, 0,14 moles), gota a gota, durante 1 hora bajo nitrógeno a una solución en agitación de éster mono-5-metílico de ácido 2-bromopentano-1,5-dioico (15,86 g, 0,07 moles) en diclorometano (300 ml) y piridina (3 gotas), se enfrió en un baño con hielo. Se dejó templar la reacción lentamente a temperatura ambiente y se continuó agitando durante toda la noche. Al cabo de 17 horas, la ^{1}H RMN mostró que la reacción estaba incompleta, de manera que se añadió más cloruro de oxalilo (8,00 ml, 1,31 equ.). Al cabo de 22 horas, se separó el disolvente al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (19,08 g, 100%). Se utilizó este producto intermedio directamente sin posterior purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,72 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,60-2,45 (m, 3H), 2,37-2,28 (m, 1H).
Ejemplo 46
46a: Éster 5-metílico 2-bromo, 1-(2,6-dimetoxifenil)éster, ácido pentanodióico
Se añadió lentamente trietilamina (14,17 ml, 0,10 moles), bajo nitrógeno, a una solución en agitación de éster mono-5-metílico 2-bromopentan-1-oilcloruro (12,00 g, 0,046 moles) y 2,6-dimetoxifenol (8, 55 g, 0,055 moles) en diclorometano (100 ml) enfriado en un baño con hielo. A continuación, se dejó templar el sistema a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 6 horas, tras lo cual se separó el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Se secó la fase orgánica combinada (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente para dar el producto bruto como un aceite pardo oscuro. Se purificó por cromatografía sobre alúmina (pet. éter: EtOAc, 2:1) para dar el compuesto del título como un aceite transparente (12,96 g, 77,7%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,14 (dd, 1H), 6,60 (d, 2H), 4,65 (dd, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,61-2,42 (m, 2H).
Se preparó el siguiente compuesto de manera similar:
46b: Éster 5-metílico 2-bromo, 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster, de ácido pentanodióico
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,41 (2H, s), 4,63 (1H, dd), 3,79 (6H, s), 3,71 (3H, s), 2,69-2,62 (2H, m), 2,62-2,40 (2H, m), 2,34 (3H, s).
Ejemplo 47
47a: Sal hidrocloruro de éster 5-metílico 2-(1-piperidinil)-, 1-(2,6-dimetoxifenil)éster, de ácido pentanodióico
Se agitaron piperidina (1,69 ml, 0,017 moles) y éster 5-metílico 2-bromo, -1-(2,6-dimetoxifenil)éster, de ácido pentanodióico (2,06 g, 5,71 mmoles), neto, a una temperatura ambiente, durante 18 horas. La cromatografía del residuo sobre alúmina (éter pet.: acetato de etilo 4:1) dio el producto deseado como un aceite transparente (0,61 g, 29%). Se formaron burbujas de gas cloruro de hidrógeno a través de la solución del producto en éter dietílico y se recogió el precipitado blanco formado por filtración y se secó al vacío (0,48 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3} +Na_{2}CO_{3}): \delta 1,53-1,43 (m, 2H), 1,68-1,53 (m, 4H), 2,15 (q, 2H), 2,59-2,46 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 2H), 3,47 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,10 (dd, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 366; v/c (KBr) 3440, 2950, 2319, 1758, 1731, 1609, 1482.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar:
47b: Sal hidrocloruro de éster 5-metílico 2-(1-hexahidroazepinil)-, 1-(2,6-dimetoxifenil)-éster, ácido pentanodióico (1:1)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3}): \delta 1,74-1,52 (m, 8H), 2,27-2,03 (m, 2H), 2,58 (dd, 2H), 2,84-2,72 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,10 (dd, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 380
v/cm (KBr) 3440, 2936, 2423, 1760, 1732, 1608, 1483
47c: Sal hidrocloruro de éster 5-metílico 2-(N-tiomorfolinil)-1, 1-(2,6-dimetoxifenil)éster, ácido pentanodióico (1:1)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3}): \delta 2,20-2,11 (m, 2H), 2,60-2,42 (m, 2H), 2,76-2,60 (m, 4H), 3,00-2,90 (m, 2H), 3,23-3,14 (m, 2H), 3,49 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,12 (dd, 1H).
Ión positivo ESI (M+I)^{+} 384
v/cm (KBr) 2962, 2298, 1761, 1728, 1610, 1484.
Ejemplo 48
48a: Sal hidrocloruro de éster 5-metílico 2-[bis(2-metoxietil)amino]-, 1-(2,6-dimetoxifenil)éster, ácido pentanodióico (1:1)
Se agitaron bis(2-metoxietil)amina (2,53 ml, 0,017 moles) y éster 5-metílico 2-bromo-, 1-(2,6-dimetoxifenil)-éster, de ácido pentanodióico (2,06 g, 5,71 mmoles), en combinación, neto, a temperatura ambiente, durante 18 horas y después a 60ºC durante otras 6 horas. Se disolvió el residuo en diclorometano y se extrajo con HCl 1M. A continuación, se neutralizó la fase acuosa utilizando bicarbonato sódico sólido y se extrajo la solución con éter dietílico (3 x 100 ml). Se secó la capa orgánica combinada (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se eliminó el disolvente al vacío. La cromatografía del residuo sobre alúmina (pet. éter: acetato de etilo, 3:1) dio el producto deseado como un aceite transparente (1,63 g, 69%). Se formaron burbujas con gas cloruro de hidrógeno a través de la solución del producto en éter dietílico y se recogió el precipitado blanco que se formó por filtración y se secó al vacío (1,12 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3}): \delta 2,11-2,00 (m, 1H), 2,31-2,19 (m, 1H), 2,69-2,52 (m, 2H), 3,02-2,94 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,52-3,39 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,11 (dd, 1H). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 414.
v/cm (KBr) 3430, 2944, 2139, 1749, 1739, 1619, 1485.
Ejemplo 49
49a: Sal hidrocloruro de éster 5-metílico 2-(1-pirrolidinil)-1, 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)-éster, de ácido pentanodióico (1:1)
Se agitaron pirrolidina (1,23 ml, 0,015 moles) y éster 5-metílico 2-bromo, 1,(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster, de ácido pentanodióico (1,85 g, 4,93 mmoles) en combinación a temperatura ambiente durante 18 horas. La cromatografía sobre alúmina (pet. éter: acetato de etilo, 2:1) dio el producto deseado como un aceite transparente (0,35 g, 19,4%). Se formaron burbujas con gas cloruro de hidrógeno a través de una solución del producto en éter dietílico y se recogió el precipitado blanco formado por filtración y se secó al vacío (0,22 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3}): \delta 1,88-1,78 (m, 4H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,70-2,49 (m, 2H), 2,86-2,78 (m, 4H), 3,48 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 6,41 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 366
v/c (KBr) 3397, 2944, 2586, 1767, 1739, 1605, 1506, 1418.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar
49a: Sal hidrocloruro de éster 5-metílico 2-(1-piperidinil)-, 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)-éster, de ácido pentanodióico (1:1)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3}): \delta 1,67-1,42 (m, 6H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,59-2,46 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,86-2,78 (m, 2H), 3,44 (dd, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 6,41 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 380
v/cm (KBr) 3440, 2923, 2246, 1755, 1732, 1605, 1506, 1455.
49c: Sal hidrocloruro de éster 5-metílico 2-(N-tiomorfolinil)-, 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster, de ácido pentanodióico (1:1)
^{1}H RMN (CDCl_{3}+ Na_{2}CO_{3}): \delta 2,17-2,08 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,58-2,42 (m, 2H), 2,74-2,60 (m, 4H), 2,98-2,89 (m, 2H), 3,21-3,12 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 6,42 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 398
v/cm (KBr) 3444, 2949, 2253, 1764, 1736, 1606, 1507, 1467.
\newpage
Ejemplo 50
Sal hidrocloruro de éster 5-metílico 2-[N-bis(2-etoxietil)amino)]-, 1-(2,6-dimetoxi-4-metilfenil)éster, de ácido pentanodióico (1:1)
Se agitaron bis(2-etoxietil)amina (2,90 ml, 0,017 moles) y éster 5-metílico 2-bromo, 1-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)éster, de ácido pentanodióico (2,00 g, 5,33 mmoles), neto, a temperatura ambiente durante 18 horas, y después a 60ºC, durante 4 horas más. La cromatografía del residuo sobre alúmina (pet. éter: acetato de etilo, 3:1) dio el producto deseado como un aceite transparente (1,45 g, 60%). Se formaron burbujas de gas cloruro de hidrógeno a través de una solución del producto en éter dietílico y se recogió el precipitado blanco que se formó por filtración y se secó al vacío (1,05 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3}): \delta 1,20 (t, 6H), 2,12-2,01 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,72-2,51 (m, 2H), 3,01-2,94 (m, 4H), 3,54-3,44 (m, 8H), 3,69 (s, 3H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 6,40 (s, 2H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 456
v/cm (KBr) 3443, 2970, 2127, 1759, 1732, 1604, 1507, 1464.
Ejemplo 51
51a: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido (\xi)-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-4-metoxibutírico
Se resolvió el éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)][-4-metoxibutírico racémico, antes descrito, a través de cromatografía preparativa quiral en una columna Chiracel OJ (2 cm x 25 cm, Daicel) utilizando isohexano-isopropanol (97:3 v/v) como eluyente. El compuesto del título eluyó el segundo. Ión positivo ESI (M+H)^{+} 354,1.
Se prepararon los siguientes compuestos de manera similar. En algunos casos se utilizó una proporción distinta de isohexano a isopropanol y también se pudo añadir dietil amina (tipo HPCL) (0,1%).
51b: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido (\xi)-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-4-metoxibutírico (1º como eluato) Iön positivo ESI (M+H)^{+} 354,1
51c: Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido (\xi)-2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-3-metoxipropiónico (1º en eluir) Ión positivo ESI (M+H)^{+} 386,4
51d: Éster 2,6-dimetoxi-4-metilfenílico de ácido (\xi)-2-[N-bis(2-metoxietil)amino]-3-metoxipropiónico. Ión ESI positivo (M+H)^{+} 386,4
51e: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido (\xi)-3-[4-morfolinil)-2-(N-tiomorfolinil)propanoico (1º en eluir) Ión positivo ESI (M+H)^{+} 397
51f: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido (\xi)-3-[4-(morfolinil)-2-(N-tiomorfolinil)propanoico (2º en eluir); Ión positivo ESI (M+H)^{+}) 397,0
Ejemplo 52
52a: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2R-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]1,3-metoxipropiónico
5
Se disolvió el éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-metoxipropiónico racémico, descrito anteriormente (30 g, 88 mmoles) en acetato de etilo y se añadió una solución de ácido di-p-toluoíl-R-tartárico en acetato de etilo (300 ml). Cuando se completó la cristalización se eliminó por filtración la sal, se lavó y se secó (20,3 g). Se convirtió esta sal en la base libre utilizando solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo para dar la base libre como un aceite transparente (9,6 g). El análisis por cromatografía de líquidos (Chiracel OJ) tal como se ha descrito anteriormente presentó un 82% del isómero requerido (segundo en eluir). Se repitió este proceso sobre la base puri-
ficada parcialmente, hasta que tras tres tratamientos más el análisis presentó un 99% del isómero requerido (4,85 g).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 339,9
Se preparó el siguiente compuesto de una manera similar utilizando ácido di-p-toluoíl-S-tartárico:
52b: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2S-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-metoxipropiónico (1º en eluir) Ión positivo ESI (M+H)^{+} 339,9
Se prepararon los siguientes enantiómeros de una manera similar.
52c: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido (\xi)-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-etoxipropiónico (2º en eluir) Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,7
51d: Éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido (\xi)-2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-etoxipropiónico (1º en eluir) Ión positivo ESI (M+H)^{+} 353,7
Ejemplo 53
Sal hidrocloruro de éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)-1-3-metoxipropiónico (1:1)
Se pasó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución de éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)-]3-metoxipropiónico (0,7 g) en diclorometano anhidro durante 1-2 minutos. A continuación, se separó la mayor parte del diclorometano a presión reducida y se hizo precipitar la sal hidrocloruro por adición del éter dietílico seco. Se eliminó por filtración el sólido blanco resultante y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (0,7 g, 90%).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + carbonato sódico): \delta 1,85-2,02 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,05-3,17 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,67-3,87 (m, 12H), 3,93 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,13 (t, 1H).
Ión positivo ESI (M+H)^{+} 339,0
Ejemplo 54
54a: Sal hidrobromuro de éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2R-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)-3-metoxipropiónico (1:1)
6
Se disolvió éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2R[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-metoxipropiónico (4,75 g) en éter dietílico seco y se formaron burbujas con gas de bromuro de hidrógeno con enfriado hasta que estuvo presente un ligero exceso. Se eliminaron por filtración los cristales, se lavaron y se secaron para dar el compuesto del título (5,57 g). Se cristalizó una muestra en una mezcla de metanol e isopropanol para dar un único cristal. El análisis de la estructura cristalina por rayos X demostró que era el isómero RR.
^{1}H RMN (CDCl_{3} + carbonato sódico): \delta 1,85-1,99 (m, 2H), 2,95-3,02 (m, 2H), 3,02-3,16 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,70-3,92 (m, 7H), 6,60 (d, 2H), 7,11 (t, 1H). Ión positivo ESI (M+H)^{+} 339,6
Se preparó el siguiente compuesto de una manera similar:
54b: Sal hidrobromuro de éster 2,6-dimetoxifenílico de ácido 2S-[4-(hexahidro-1-oxazepinil)]-3-metoxipropiónico 1:1
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,85-1,99 (m, 2H), 2,95-3,02 (m, 2H), 3,02-3,16 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,70-3,92 (m, 7H), 6,60 (d, 2H), 7,11 (t, 1H); Ión positivo ESI (M+H)^{+} 339, 7.
Ejemplo 55
Actividad hipnótica
Se determinó la potencia hipnótica de derivados de éster 2,6-dialcoxifenílicos de alanina de la invención a través de su administración intravenosa en ratones. Se determinó la dosis requerida para causar una pérdida del reflejo de enderezamiento durante un período mínimo de 30 segundos en el 50% de los ratones tratados tras la inyección intravenosa durante 10 segundos. Se denominó dicha dosis HD_{50} (dosis hipnótica 50) y se expresó en \mumol.kg^{-1}. Se llevaron a cabo estos experimentos in vivo tal como se describe en detalle en Anderson y cols., J. Med. Chem. 1997, 40, 1668-1681. Los datos HD_{50} in vivo para una serie de compuestos de la invención se exponen en la tabla 1.
Se valoró el efecto in vitro de los compuestos de la invención en receptores GABA_{A} a través de la determinación de su capacidad para inhibir [^{35}S]-TBPS ([^{35}S]-biciclofosforotionato de terc-butilo) la unión con membranas de cerebro enteras de rata. Se determinó la concentración de derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina requerida para inhibir el 50% de unión de [^{35}S]-TBPS, es decir se determinó la IC_{50}. Estos experimentos in vitro se llevaron a cabo tal como se describe en detalle en Anderson y cols., J. Med. Chem. 1997, 40, 1668-1681.
TABLA I Actividad hipnótica
Ej.^{1} HD_{50} Ej. HD_{50} Ej. HD_{50} Ej. HD50
\mumoles.kg^{1} \mumoles.kg^{1} \mumoles.kg^{1} \mumoles.kg^{-1}
3a 30 10h 27 19g 15 40b 40
3b 41 10j 36 19h 21 40c 18
3c 21 10j 25 19i 19 40d 35
3d 22 10k 34 19j 21 43 39
3e 10l 26 19k 15 47a 50
3f 46 10m 25 20b 24 47b 36
3g 25 10n 38 47c 44
3i 28 10o 36 21a 50 48 37
3j 42 10p 23 21b 25 49a 50
10q 25 24a 48 49b 47
3l 58 10r 27 24b 48 50 40
3m 31 10s 47 51a 15
3n 34 10t 36 26b 46 51b 30
10u 17 28a 26 51c 24
3p 46 10v 41 28b 48 51d 36
3q 23 10w 26 30a 23 52a 16
3r 20 18a 15 30b 26 52b 40
4a 28 18b 31 32a 38
10a 15 18c 31 34a 38
10b 38 19a 17 34b 39
10c 22 19b 29 36 34
10d 21 19c 28 39a 35
10e 17 19d 27 39b 31
10f 22 19e 27 39c 23
10g 28 19f 21 40a <26

Claims (9)

1. Un derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina que presenta la fórmula I:
Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R_{1} es alquiloxi de (C_{1}-C_{3}), alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}), alquiltio(C_{1}-C_{3}), alquiltio(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}), alquilsulfinilo(C_{1}-C_{3}),alquilsulfinil(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{3}), alquilsulfonil(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}), al-
quiloxicarbonilo(C_{1}-C_{3}), (CH_{2})_{n}-CO-NR_{8}R_{9} o (CH_{2})_{n}-NR_{8}R_{9};
n es 0, 1 ó 2;
R_{2} es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{3};
R_{3} es alquilo(C_{1}-C_{3}) o alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3});
R_{4} es alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}); o
R_{3} y R_{4} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O, S, pudiendo contener opcionalmente dicho anillo un enlace doble, pudiendo estar sustituido opcionalmente con alquilo(C_{1}-C_{3}); o alquiloxi(C_{1}-C_{3});
R_{5} y R_{6} son independientemente alquilo(C_{1}-C_{3});
R_{7} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}); alquiloxi(C_{1}-C_{3}) o alquenilo(C_{2}-C_{3});
R_{8} y R_{9} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{3}); o
R_{8} y R_{9} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O y S, pudiendo contener dicho anilo opcionalmente un enlace doble; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina de la reivindicación 1, en el que R_{5} y R_{6} son metilo.
3. El derivado de éster de 2,6-dialcoxifenílico de alanina de la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{3} y R_{4} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo de 5, 6 ó 7 eslabones, que contiene opcionalmente otro heteroátomo más seleccionado entre O y S, y pudiendo contener dicho anillo opcionalmente un enlace doble y pudiendo estar sustituido opcionalmente con alquilo de C_{1}-C_{3} o alquiloxi de C_{1}-C_{3}.
4. El derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina de la reivindicación 3, en el que R_{1} es alquiloxi(C_{1}-C_{3}) o alquiloxi(C_{1}-C_{3})alquilo(C_{1}-C_{3}).
5. El derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina de la reivindicación 4, en el que el átomo de \alpha-carbono es el del R-enantiómero.
6. Un derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina que presenta la fórmula I según la reivindicación 1 para su uso en terapia.
7. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina que presenta la fórmula I de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con auxiliares farmacéuticamente aceptables.
8. El uso de un derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina que presenta la fórmula general I de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento que tiene actividad hipnótica.
9. El uso de un derivado de éster 2,6-dialcoxifenílico de alanina que tiene la fórmula general I de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento que tiene actividad sedante o analgésica, o para el tratamiento de enfermedades relacionadas con GABA, como ansiedad, estrés, trastornos del sueño, depresión post-natal y tensión premenstrual y en el alivio de ataques.
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