JP4043363B2 - 催眠薬としてのアラニン2,6−ジアルコキシフェニルエステル誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、(C1〜3)アルコキシ、(C1〜3)アルコキシ(C1〜3)アルキル、(C1〜3)アルキルチオ、(C1〜3)アルキルチオ(C1〜3)アルキル、(C1〜3)アルキルスルフィニル、(C1〜3)アルキルスルフィニル(C1〜3)アルキル、(C1〜3)アルキルスルホニル、(C1〜3)アルキルスルホニル(C1〜3)アルキル、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(CH2)n−CO−NR8R9または(CH2)n−NR8R9であり;
nは、0、1または2であり;
R2は、水素または(C1〜3)アルキルであり;
R3は、(C1〜3)アルキルまたは(C1〜3)アルコキシ(C1〜3)アルキルであり;
R4は、(C1〜3)アルコキシ(C1〜3)アルキルであるか;または
R3とR4は、OおよびSから選択されたさらなるヘテロ原子を場合によっては含み、且つ、二重結合を場合によっては含んでいてもよく、且つ、(C1〜3)アルキルまたは(C1〜3)アルコキシで場合によっては置換されていてもよい5、6または7員環を、それらが結合している窒素原子と一緒に形成し;
R5およびR6は、独自に(C1〜3)アルキルであり;
R7は、水素、(C1〜3)アルキル、(C1〜3)アルコキシまたは(C2〜3)アルケニルであり;
R8およびR9は、独自に(C1〜3)アルキルであるか;または
R8とR9は、OおよびSから選択されたさらなるヘテロ原子を場合によっては含み、且つ、二重結合を場合によっては含んでいてもよい5、6または7員環を、それらが結合している窒素原子と一緒に形成する)
を有するアラニン2,6−ジアルコキシフェニルエステル誘導体、またはその医薬適合性の塩を提供する。
−2R−[4−(ヘキサヒドロ−1−オキサゼピニル)]−3−メトキシプロピオン酸,2,6−ジメトキシフェニルエステル、および
−2R−[4−(ヘキサヒドロ−1−オキサゼピニル)]−4−メトキシ酪酸,2,6−ジメトキシフェニルエステル
である。
R1およびR2は、前に定義したとおりの意味を有し;
Halは、ハロゲンを意味し、ヨード、ブロモまたはクロロから選択され、好ましくはブロモであり;および
Xもハロゲンであり、好ましくはクロロである)
の活性化酸誘導体と縮合させ、その後、得られた下記式III:
概要
化合物の分析:電子噴霧イオン化(ESI)による式Iの化合物およびそれらの塩の質量スペクトルによって、遊離塩基の質量に対応する親イオンを生じる。式Iの化合物またはその塩のいずれかをこの方法で分析すると同時に、以下の実施例では、その化合物(塩ではなく)についての分析結果を下に示す。
1b:2−ブロモアクリル酸,2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニルエステル。
2b:2−ブロモ−3−メトキシプロピオン酸,2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニルエステル。
2c:2−ブロモ−3−エトキシプロピオン酸,2,6−ジメトキシフェニルエステル。
3b:2−[N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−3−メトキシプロピオン酸,2,6−ジメトキシフェニルエステル:陽イオンESI(M+H)+ 372.2。
5b:プロパン二酸,(2−エトキシエチル)−,ジエチルエステル。
6b:プロパン二酸,(2−エトキシエチル)−。
7b:2−ブロモ−4−エトキシ酪酸。
8b:塩化2ブロモ−4−エトキシブチリル。
9b:2−ブロモ−4−メトキシ酪酸,2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニルエステル。
10b:4−メトキシ−2−[4−モルホリニル]酪酸,2,6−ジメトキシフェニルエステル:陽イオンESI(M+H)+ 339.8。
を一滴ずつ添加し、続いて一滴のピリジン(触媒量)を添加した。その反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物(0.944g、100%)を黄色の油として得た。
18b:2,3−ジ−[4−(2,2−ジメチルモルホリニル)]プロパン酸,2,6−ジメトキシフェニルエステル。
19b:3−(4−モルホリニル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル)プロパン酸,2,6−ジメトキシフェニルエステル:陽イオンESI(M+H)+。
20b:プロパン酸,2,3−ジ(4−モルホリニル),2,6−ジエトキシフェニルエステル:陽イオンESI(M+H)+ 409。
21b:2,4−ジ−[4−(2,2−ジメチルモルホリニル)]酪酸,2,6−ジメトキシフェニルエステル:陽イオンESI(M+H)+ 451.4。
24b:ブタン二酸,2−[N−ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−,1−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)エステル,4−メチルエステル:陽イオンESI(M+H)+ 414.2。
を得た。
26b:ブタン二酸,2−(4−モルホリニル)−,1−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)エステル,4−メチルエステル:陽イオンESI(M+H)+ 368.0。
28b:ブタン二酸,2−(1−ピペリジニル)−,1−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)エステル,4−メチルエステル:陽イオンESI(M+H)+ 366。
30b:ブタン二酸,2−(1−ヘキサヒドロアゼピニル)−,1−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)エステル,4−メチルエステル:陽イオンESI(M+H)+ 379.8。
34b:ブタン二酸,4−(1−ピペリジニル)−4−オキソ−,2−(1−ピペリジニル)−1−(2,6−ジメトキシフェニル)エステル:陽イオンESI(M+H)+ 405.4。
38b:酪酸,2−ブロモ−4−(メチルチオ),1−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)エステル
39b:酪酸,4−(メチルチオ)−2−(1−ピロリジニル)−,1−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)エステル:陽イオンESI(M+H)+ 353.8。
40b:酪酸,4−(メチルチオ)−2−(1−ピロリジニル)−,1−(2,6−ジメトキシフェニル)エステル:陽イオンESI(M+H)+ 339.4。
46b:ペンタン二酸,2−ブロモ−,1−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)エステル,5−メチルエステル:
47b:ペンタン二酸,2−(1−ヘキサヒドロアゼピニル)−,1−(2,6−ジメトキシフェニル)エステル,5−メチルエステル塩酸(1:1)塩:
49b:ペンタン二酸,2−(1−ピペリジニル)−,1−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)エステル,5−メチルエステル塩酸(1:1)塩:
ビス−(2−エトキシエチル)アミン(2.90ml、0.017mol)およびペンタン二酸,2−ブロモ−,1−(2,6−ジメトキシ−4−メチルフェニル)エステル,5−メチルエステル(2.00g、5.33mmol)を一緒に、ほぼ室温で18時間攪拌し、その後、60℃でさらに4時間攪拌した。アルミナ(石油エーテル:酢酸エチル、3:1)でのその残留物のクロマトグラフィーによって、所望の生成物を透明な油として得た(1.45g、60%)。ジエチルエーテル中のその生成物の溶液に塩化水素ガスを通してバブリングして、生成した白色の沈殿を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた(1.05g)。
陽イオンESI(M+H)+ 354.1。
陽イオンESI(M+H)+ 386.4。
陽イオンESI(M+H)+ 386.4。
陽イオンESI(M+H)+ 397.0。
陽イオンESI(M+H)+ 397.0。
52b:2S−[4−(ヘキサヒドロ−1−オキサゼピニル)]−3−メトキシプロピオン酸,2,6−ジメトキシフェニルエステル。(最初に溶離されるもの)
以下の化合物を類似の方法で調製した:
52c:(ζ)−2−[4−(ヘキサヒドロ−1−オキサゼピニル)]−3−エトキシプロピオン酸,2,6−ジメトキシフェニルエステル。(二番目に溶離される異性体)
陽イオンESI(M+H)+ 353.7。
陽イオンESI(M+H)+ 353.7。
54b:2S−[4−(ヘキサヒドロ−1−オキサゼピニル)]−3−メトキシプロピオン酸,2,6−ジメトキシフェニルエステル臭化水素酸(1:1)塩:
本発明のアラニン2,6−ジアルコキシフェニルエステル誘導体の催眠効力を、マウスでの静脈内投与に基づき判定した。10秒間にわたる静脈内注射の後、処置したマウスのうちの50%に最低30秒間の立ち直り反射の喪失を引き起こすために必要な容量を判定した。この用量をHD50(催眠用量50)と名づけ、μmol・kg−1で表す。これらのインビボでの実験は、Andersonら(J.Med.Chem.1997,40,1668−1681)が詳細に記載しているように行った。本発明の多数の化合物についてのインビボHD50データを表1に与える。
Claims (8)
- 下記一般式I:
R1は、(C1〜3)アルコキシ、(C1〜3)アルコキシ(C1〜3)アルキル、(C1〜3)アルキルチオ、(C1〜3)アルキルチオ(C1〜3)アルキル、(C1〜3)アルキルスルフィニル、(C1〜3)アルキルスルフィニル(C1〜3)アルキル、(C1〜3)アルキルスルホニル、(C1〜3)アルキルスルホニル(C1〜3)アルキル、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(CH2)n−CO−NR8R9または(CH2)n−NR8R9であり;
nは、0、1または2であり;
R2は、水素または(C1〜3)アルキルであり;
R3は、(C1〜3)アルキルまたは(C1〜3)アルコキシ(C1〜3)アルキルであり;
R4は、(C1〜3)アルコキシ(C1〜3)アルキルであるか;または
R3とR4は、OおよびSから選択されたさらなるヘテロ原子を場合によっては含み、且つ、二重結合を場合によっては含んでいてもよく、且つ、(C1〜3)アルキルまたは(C1〜3)アルコキシで場合によっては置換されていてもよい5、6または7員環を、それらが結合している窒素原子と一緒に形成し;
R5およびR6は、独自に(C1〜3)アルキルであり;
R7は、水素、(C1〜3)アルキル、(C1〜3)アルコキシまたは(C2〜3)アルケニルであり;
R8およびR9は、独自に(C1〜3)アルキルであるか;または
R8とR9は、OおよびSから選択されたさらなるヘテロ原子を場合によっては含み、且つ、二重結合を場合によっては含んでいてもよい5、6または7員環を、それらが結合している窒素原子と一緒に形成する)
で表されるアラニン2,6−ジアルコキシフェニルエステル誘導体、またはその医薬適合性の塩。 - R5およびR6が、メチルである、請求項1に記載のアラニン2,6−ジアルコキシフェニルエステル誘導体。
- R3とR4が、OおよびSから選択されたさらなるヘテロ原子を場合によっては含み、且つ、二重結合を場合によっては含んでいてもよく、且つ、(C1〜3)アルキルまたは(C1〜3)アルコキシで場合によっては置換されていてもよい5、6または7員環を、それらが結合している窒素原子と一緒に形成する、請求項1または2に記載のアラニン2,6−ジアルコキシフェニルエステル誘導体。
- R1が、(C1〜3)アルコキシまたは(C1〜3)アルコキシ(C1〜3)アルキルである、請求項3に記載のアラニン2,6−ジアルコキシフェニルエステル誘導体。
- α−炭素原子が、R−エナンチオマーのα−炭素原子である、請求項4に記載のアラニン2,6−ジアルコキシフェニルエステル誘導体。
- 治療に使用するための、請求項1に記載の一般式Iで表されるアラニン2,6−ジアルコキシフェニルエステル誘導体。
- 請求項1に記載のアラニン2,6−ジアルコキシフェニルエステル誘導体またはその医薬適合性の塩を医薬適合性の添加剤と混合した状態で含む医薬組成物。
- 催眠作用を有する医薬品を製造するための、請求項1に記載のアラニン2,6−ジアルコキシフェニルエステル誘導体またはその医薬適合性の塩の使用。
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