DE60212101T2 - Alanin-2,6-dialkoxyphenylesterderivate als hypnotika - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl-Esterderivate, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, sowohl als auch auf den Einsatz von diesen Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl-Esterderivate als Hypnotika für die Einleitung und Aufrechterhaltung von allgemeiner Anästhesie.
  • Es ist berichtet worden (G. Brancaccio und A. Larizza, II Farmaco 1964, 19, 986-1002), dass Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl-Esterderivate, bei denen die Aminogruppe entweder dialkyliert oder Teil von einem heterozyklischen System ist ( GB 1,102,011 : Richardson-Merrell S.p.A.), WO-A-00/05196, eine lokale Anästhesieaktivität besitzt, wobei sich Piperazinyl-Derivate als die am meisten aktiven zeigten. In der GB 1,160,468 (May & Baker Ltd.) ist ein Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl-Esterderivat, wobei die Aminogruppe Teil von einem Morpholinylring ist, das heisst 2,6-Dimethoxyphenyl 2-Morpholinopropionat, beschrieben als ein intravenöses allgemeines Narkosemittel mit einer kurzen Aktivitätsdauer mit einer raschen, problemlosen Wiederherstellung. Die hypnotischen Eigenschaften dieser Verbindung werden bei eher hohen Dosisniveaus erreicht und konsequenter Weise besteht daher ein Bedarf für wasserlösliche allgemeine Narkosemittel mit verbesserter Wirksamkeit.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl-Esterderivate umfassend die allgemeine Formel I
    Figure 00020001
    Formel I wobei
    R1 (C1-3)alkyloxy, (C1-3)alkyloxy(C1-3)alkyl, (C1-3)alkylthio(C1-3 )alkylthio(C1-3)alkyl, (C1-3)alkylsulfinyl, (C1-3)alkylsulfinyl(C1-3)alkyl, (C1-3)alkylsulfonyl, (C1-3)alkylsulfonyl, (C1-3 )alkyl, (C1-3)alkyloxycarbonyl, (CH2)n-CO-NR8R9 oder (CH2)n-NR8R9 ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    R2 Wasserstoff oder (C1-3)alkyl ist;
    R3 (C1-3)alkyl oder (C1-3)alkyloxy(C1-3)alkyl ist;
    R4 (C1-3)alkyloxy(C1-3)alkyl ist; oder
    R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5-, 6-, oder 7-elementigen Ring bilden, optional enthaltend ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O und S, und welcher Ring optional eine Doppelbindung enthalten kann und optional substituiert sein kann mit (C1-3)alkyl oder (C1-3)alkyloxy;
    R5 und R6 unabhängig voneinander (C1-3)alkyl sind;
    R7 Wasserstoff, (C1-3)alkyl, (C1-3)alkyloxy oder (C2-3)alkenyl ist;
    R8 und R9 unabhängig voneinander (C1-3)alkyl sind; oder
    R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5-, 6-, oder 7-elementigen Ring bilden, optional enthaltend ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O und S, und welcher Ring optional eine Doppelbindung enthalten kann; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl-Esterderivate von Formel I, umfassend eine Aminogruppe, die entweder dialkyliert oder Teil eines heterozyklischen Ringsystems ist, sind wirksame intravenöse Hypnotika mit rasch einsetzender Wirkung, und einer kurzen Wirkungsdauer mit einer raschen, reibungslosen Wiederherstellung. Viele von diesen Verbindungen haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie hoch wasserlöslich sind.
  • Der Term (C1-3)alkyl, wie er in der Definition von Formel I benutzt worden ist, bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe umfassend 1-3 Kohlenstoffatome, wie n-propyl, isopropyl, ethyl und methyl.
  • In dem Term (C1-3)alkyloxy, wie in Formel I benutzt, hat (C1-3 )alkyl die oben gegebene Bedeutung, vorzugsweise methyl.
  • Der Term (C2-3)alkenyl bedeutet eine Alkenyl-Gruppe, umfassend 2 oder 3 Atome, wie propen-2-yl (allyl), propen-1-yl oder ethenyl (vinyl). Alkenyl-Gruppen umfassend 3 Kohlenstoffatome können in der E- oder der Z-Form vorliegen, oder einer Mischung davon.
  • In der Definition von Formel I können R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5-, 6-, oder 7-elementigen Ring bilden, optional enthaltend ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus O und S, und welcher Ring optional eine Doppelbindung enthalten kann und optional substituiert sein kann mit (C1-3)alkyl oder (C1-3)alkyloxy. Beispiele von solchen Ringsystemen sind Hexahydro-1,4-oxazepin (Homomorpholin), Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin (Homopiperidin), Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, 4-Methoxypiperidin, 2,2-Dimethylmorpholin, 2,2-Dimethylthiomorpholin, 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin, 2-Methylmorpholin, 2-Ethylmorpholin, 2-Isopropylmorpholin und ähnliche. Bevorzugte Ringsysteme, die durch R3 und R4 ausgebildet sind, sind Hexahydro-1,4-oxazepin, Morpholin und Thiomorpholin.
  • In der Definition von Formel I kann R1 (CH2)n-CO-NR8R9 oder (CH2)n-NR8R9 sein, wobei n 0, 1 oder 2 ist, und wobei R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5-, 6-, oder 7-elementigen Ring, optional enthaltend eub weiteres Heteroatom, ausgewählt aus O und S, und welcher Ring optional eine Doppelbindung enthalten kann. Beispiele von solchen Ringsystemen sind Hexahydro-1,4-oxazepin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,3,6-Tetrahydropyridin, 2,2-Dimethylmorpholin und ähnliche.
  • Bevorzugte Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl-Esterderivate der Erfindung entsprechen Verbindungen, umfassend Formel I, wobei R5 und R6 methyl ist. Bevorzugter sind die Derivate, wobei R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 5-, 6- oder 7-elementigen Ring ausbilden. Beispiele von solchen Ringsystemen, wie auch die bevorzugten sind wie oben angegeben.
  • Die Verbindungen von Formel I und ihre Salze enthalten mindestens ein Chiralitätszentrum, das heisst an dem α-Kohlenstoffatom, und existieren daher als Stereoisomere, umfassend Enantiomere und, wenn geeignet, Diastereomere. Die vorliegende Erfindung umfasst die oben genannten Stereoisomere innerhalb ihres Rahmens und jedes der individuellen R und S Enantiomere der Verbindungen von Formel I und ihre Salze, im wesentlichen frei, das heisst versetzt mit weniger als 5 Prozent, vorzugsweise weniger als 2 Prozent, insbesondere weniger als 1 Prozent des jeweils anderen Enantiomers, und Mischungen von solchen Enantiomeren in jeglichen Zusammensetzungen umfassen die razemi schen Mischungen, enthaltend im wesentlichen gleiche Mengen oder die zwei Enantiomere.
  • Bevorzugt sind die Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl-Esterderivate der Formel I, wobei die Konfiguration an dem α-Kohlenstoffatom diejenige des R-Enantiomers ist. Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung, die als Hypnotika für intravenöse Narkosemittel nützlich gefunden worden sind, sind:
    • – 2R-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester; und
    • – 2R-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester.
  • γ-Aminobuttersäure (GABA) ist der hauptsächliche hemmende Neurotransmitter innerhalb des zentralen Nervensystem und es ist wahrscheinlich, dass Verbindungen, die die Wirkungen von GABA an GABAA-Rezeptoren potenzieren, Anästhesie hervorrufen werden (S.A. Zimmerman, M.V. Jones und N.L. Harrison, J. Pharmacol. Exp. Therap. 1994, 270, 987-991; N.P. Franks und W.R. Lieb, Nature 1994, 367, 607-614). Tatsächlich bestehen zwingende Beweise, dass viele Hypnotika ihre biologische Aktivität über die Modulation von GABAA Rezeptoren ausüben, umfassend Steroide, Barbiturate, Benzodiazepine und Propofol (D.L. Tanelian, P. Kosek, I. Mody und M.B. Maclver, Anesthesiology 1993, 78, 757-776). Für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist gezeigt worden, dass sie die spezifische Bindung von [35S] -tert-Butylbicyclophosphorothionat an ganzen Gehirnmembranen von Ratten modulieren, konsistent zu allosterischer Modulation von GABAA Rezeptoren.
  • Zusätzlich zu ihrer allgemeinen Narkoseaktivität können die Verbindungen gemäss der Erfindung als ein Sedativum und schmerzstillendes Arzneimittel eingesetzt werden und bei der Behandlung von GABA bezogenen Krankheiten, wie Angstzuständen, Stress, Schlafstörungen, postnataler Depression, und prämenstrualen Spannungen, und in der Erleichterung von (epileptischen) Anfällen.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend ein Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl-Esterderivat, umfassend die allgemeine Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können hergestellt werden durch Kondensation eines geeigneten R5, R6, R7-substituierten Phenols, wobei R5, R6 und R7 die oben gegebene Bedeutung aufweisen, mit einem aktivierten Säurederivat gemäss Formel II
    Figure 00060001
    Formel II wobei R1 und R2 die Bedeutung wie oben definiert haben, Hal Halogen bedeutet und ausgewählt ist aus Jod, Brom oder Chlor, vorzugsweise Brom, und X auch ein Halogen ist, vorzugsweise Chlor, wonach das sich ergebende Zwischenesterderivat der Formel III
    Figure 00070001
    Formel III reagiert wird mit einem Amin gemäss der Formel R3R4NH, wobei R3 und R4 die Bedeutung wie oben definiert haben, optional gefolgt von einer Wandlung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Die Säurehalogenide gemäss der Formel II, wobei X ein Halogen ist, kann aus dem Säurederivat gemäss der Formel II hergestellt werden, wobei X OH ist, durch Behandlung mit einem anorganischen Säurehalid, wie Thionylchlorid, oder einem organischen Säurehalid, wie Asoxalylchlorid. Das Zwischensäurederivat von Formel II, wobei X OH ist, kann mit Methoden hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind, beispielsweise durch Behandlung der entsprechenden α-Aminosäure, NH2-CH(CHR1R2)-COOH mit Natriumnitrit in wässriger Bromwasserstoffsäure.
  • Alternativ kann das Zwischenesterderivat von Formel III durch Kondensation von geeignetem R5-, R6-, R7-substituierten Phenol, wobei R5, R6 und R7 die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Säure gemäss der Formel II hergestellt werden, wobei X OH ist, und Hal Jod, Brom oder Chlor ist, vorzugsweise Brom, mit der Hilfe eines Kondensierungsagens, wie Brom-trispyrrolidinophosphonium hexafluorphosphat (PyBrop), Dizyklohexylcarbodiimid/N-Hydroxybenzo-triazol und ähnliche.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auch durch Kondensation eines geeigneten R5-, R6-, R7-substituierten Phenols hergestellt werden, wobei R5, R6 und R7 die oben gegebenen Bedeutungen haben, mit einem α-Aminosäurederivat gemäss der Formel R3R4N-CH(CHR1R2)-CO2H, wobei R1-R4 die oben gegebenen Bedeutungen haben, mit dem Einsatz eines Kondensationsagens, wie die oben erwähnten.
  • Die Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl-Esterderivate von Formel I enthalten mindestens ein chirales Kohlenstoffatom, das heisst das α-Kohlenstoffatom. Die Verbindungen können daher als reine Stereoisomere oder als eine Mischung von Stereoisomeren vorliegen. Verfahren von asymmetrischer Synthese, bei denen die reinen Stereoisomere erhalten werden, sind im Stand der Technik gut bekannt, beispielsweise Synthese mit chiraler Induktion, enantioselektive enzymatische Esterhydrolyse, Trennung von Stereoisomeren oder Enantiomeren unter Einsatz von Chromatographie auf chiralen Medien. Solche Verfahren sind beispielsweise beschrieben in Chirality in Industry (herausgegeben durch A.N. Collins, G.N. Sheldrake und J. Crosby, 1992; John Wiley).
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können erhalten werden durch die Behandlung der freien Lauge von Verbindungen gemäss der Formel I mit einer Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, und Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure wie beispielsweise Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Propionsäure, Essigsäure, Methan-Sulfonsäure und ähnliche.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend ein Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl- Esterderivat umfassend die allgemeine Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Zumischung mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, und optional anderen therapeutischen Agentien. Der Term "verträglich" bedeutet kompatibel zu sein mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung und nicht schädlich für die Empfänger davon.
  • Zusammensetzungen umfassen beispielsweise diejenigen, die geeignet sind für orale, sublinguale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, lokale, oder rektale Verabreichung, und ähnliche, alle in Einheitsdosisformen für die Verabreichung. Der intravenöse Weg der Verabreichung ist der bevorzugte, wenn die hypnotischen Eigenschaften der Verbindungen gemäss der Erfindung für die allgemeine Anästhesie einzusetzen sind.
  • Für orale Verabreichung kann der Wirkstoff in diskreten Einheiten vorgelegt werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulaten, Lösungen, Suspensionen, und ähnliche.
  • Für die parenterale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in Einheitsdosis- oder Multidosis-Behältern vorgelegt werden, beispielsweise Injektionsflüssigkeiten in vorbestimmten Mengen, beispielsweise in versiegelten Fläschchen und Ampullen, und können auch in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Hinzufügung von sterilem Flüssigkeitsträger, beispielsweise Wasser, vor der Benutzung erfordert.
  • Gemischt mit solchen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, beispielsweise wie in dem Standardwerk Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, siehe insbesondere Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) beschrieben, kann der Wirkstoff in feste Dosiseinheiten komprimiert werden, wie Pillen, Tabletten, oder kann in Kapseln oder Zäpfchen verarbeitet werden. Durch die Mittel der pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeiten kann der Wirkstoff als eine fluide Zusammensetzung angewandt werden, beispielsweise als eine Injektionspräparation, in Gestalt einer Lösung, Suspension, Emulsion, oder als ein Spray, beispielsweise ein Nasenspray.
  • Für das Herstellen von festen Dosiseinheiten wird der Einsatz von konventionellen Additiven wie Füllern, Farbstoffen, polymerischen Bindemitteln und ähnlichem betrachtet. Im Allgemeinen kann jedes pharmazeutisch verträgliche Additiv, welches nicht in die Funktion der aktiven Verbindungen eingreift, eingesetzt werden. Geeignete Träger, mit denen der Wirkstoff gemäss der Erfindung als feste Zusammensetzung verabreicht werden kann, umfassen Laktose, Stärke, Zellulose-Derivate und ähnliche, oder Mischungen davon, eingesetzt in geeigneten Mengen. Für die parenterale Verabreichung können wässrige Suspensionen, isotone Salzlösungen und sterile injizierbare Lösungen eingesetzt werden, enthaltend pharmazeutisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Benetzungsagentien, wie Propylenglykol oder Butylenglykol.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben beschrieben, in Kombination mit Verpackungsmaterial, welches für die besagte Zusammensetzung geeignet ist, besagtes Verpackungsmaterial umfassend Instruktionen für den Einsatz der Zusammensetzung für den Einsatz wie oben beschrieben.
  • Die Verbindungen der Erfindung können für Menschen in einer Dosierung von 0.001–50 Milligramm je Kilogramm Körpergewicht verabreicht werden, vorzugsweise in einer Dosierung von 0.1–20 Milligramm je Kilogramm Körpergewicht.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele illustriert.
  • Beispiele
  • Allgemeines.
  • Analyse der Verbindungen: Die Massenspektra der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze durch Elektronensprayionisation (ESI) zeigen ein Mutterion („parent ion"), welches der Masse der freien Base entspricht. Während entweder die Verbindung der Formel I oder ihres Salzes durch dieses Verfahren analysiert werden kann, wird das Ergebnis unten für die Verbindung (und nicht für das Salz) in den folgenden Beispielen angezeigt.
  • Beispiel 1
    • 1a: 2-Bromacrylsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester.
  • 2,3-Dibrompropionylchlorid (30 Gramm, 0.12 Mol) und 2,6-Dimethoxyphenol (18 Gramm, 0.12 Mol) sind in wasserfreiem Dichlormethan (800 Milliliter) unter Rühren und Kühlen aufgelöst worden. Triethylamin (42 Milliliter, 0.3 Mol) ist tropfenweise über 1 Stunde hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist zum Umrühren für weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen-gelassen worden. Das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden und Diäthylether (400 Milliliter) sind hinzugefügt worden. Das Ausfällungsprodukt ist dann durch Filtrierung entfernt worden und das Filtrat ist mit Wasser gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und unter reduziertem Druck auf konzentriert worden, um die Titelverbindung (28 Gramm, 81 %) als ein blasses Pulver zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 3.81 (s, 6H), 6.45 (s, 1H), 6.61 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.20 (s, 1H).
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 1b: 2-Bromacrylsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester.

    1H NMR(CDCl3): δ 2.34 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 6.39-6.44 (m, 3H), 7.19 (s, 1H).
  • Beispiel 2
    • 2a: 2-Brom-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester.
  • 2-Bromacrylsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester (12 Gramm, 42 Millimol) ist in Methanol (300 Milliliter, HPLC grade) aufgelöst worden und Natriummethoxid (0.23 Gramm, 4.2 Millimol) ist unter Rühren hinzugefügt worden. Die sich ergebende Lösung ist dann bei Raumtemperatur für 30 Minuten vor der Hinzufügung von Ammoniumchlorid (0.5 Gramm) umgerührt worden.
  • Das Lösungsmittel ist dann unter reduziertem Druck entfernt worden und Diäthylether (200 Milliliter) ist hinzugefügt worden. Das Ausfällungsprodukt ist durch Filtrierung entfernt worden und das Filtrat ist unter reduziertem Druck verdampft worden, um ein gelbes Öl zu ergeben. Chromatographie von diesem Öl auf Silika unter Einsatz von Toluen als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (6.3 Gramm, 48 %) als ein klares Öl.
    1H NMR(CDCl3): δ 3.48 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 4.66 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.17 (t, 1H).
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 2b: 2-Brom-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester. 1H NMR(CDCl3): δ 2.33 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.63 (t, 1H), 6.41 (s, 2H).
  • Der Einsatz von Natriumethoxid und Äthanol anstelle von Natriummethoxid und Methanol in dem oben beschriebenen Protokoll ergaben:
    • 2c: 2-Brom-3-ethoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester. 1H NMR(CDCl3): δ 1.24 (t, 3H), 3.64 (q, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.62 (t, 1H), 6.58 (d, 2H), 7.14 (t, 1H).
  • Beispiel 3
    • 3a: 2-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester.
  • 2-Brom-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester (2.6 Gramm, 8.2 Millimol) ist in Toluen (30 Milliliter) unter Rühren aufgelöst worden. Triethylamin (2.5 Milliliter, 18.2 Millimol) und Hexahydro-1,4-oxazepin (1 Gramm, 9.9 Millimol) sind dann hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist auf 100 Grad Celsius in einer Stickstoffatmosphäre über Nacht aufgeheizt worden. Die Reaktionsmischung ist dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Diäthylether (100 Milliliter) verdünnt worden. Das Ausfällungsprodukt ist durch Filtrierung entfernt worden und mit Diäthylether (100 Milliliter) gewaschen worden. Die kombinierten organischen Fraktionen sind dann extrahiert worden mit 1N HCl (100 Milliliter). Die wässrige Phase ist nachfolgend auf den pH-Wert 14 basifiziert worden mit 4M NaOH und mit Diäthylether (100 ml × 2) extrahiert worden. Die kombinierten organischen Fraktionen sind über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden, um ein gelbes Öl zu ergeben. Chromatographie von diesem Öl auf basischem Aluminiumoxid unter Einsatz von Toluen/Essigester Gradient als das Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (0.7 Gramm, 26%) als ein klares Öl, welches durch Stehen auskristallisierte.
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 339.9
  • Die folgenden Verbindungen sind in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 3b: 2-[N-Bis(2-methoxyethyl)amino]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 372.2
    • 3c: 3-Methoxy-2-[N-thiomorpholinyl]propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 342.2
    • 3d: 2-[N-(Hexahydroazepinyl)]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 337.8
    • 3e: 3-Methoxy-2-[4-morpholinyl]propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 326.0
    • 3f: 2-[N-Bis(3-methoxypropyl)amino]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 399.9
    • 3g: 2-[N-Bis(3-ethoxyethyl)amino]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 400.2
    • 3h: 3-Methoxy 2-[1-pyrollidinyl] propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 310.2
    • 3i: 2-[N-Bis(2-methoxyethyl)amino]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 386.2
    • 3j: 3-Methoxy-2-[N-thiomorpholinyl]propionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 356.2
    • 3k: 3-Methoxy-2-[4-morpholinyl]propionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 340.2
    • 3l: 3-Methoxy-2-[N-(2-Methoxyethyl)methylamino]propionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 342.2 3m: 2-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 354.0
    • 3n: 3-Methoxy-2-[1-pyrrolidinyl]propionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 324.0 3o: 3-Methoxy-2-[1-piperidinyl]propionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 338.2
    • 3p: 2-[N-Bis(3-methoxypropyl)amino]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 414.4
    • 3q: 2-[N-Bis(2-ethoxyethyl)amino]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 414.0
    • 3r: 3-Ethoxy-2-[4-hexahydro-1-oxazepinyl)]propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 353.7
  • Beispiel 4
    • 4a: 2-[N-Bis(2-methoxyethyl)amino]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester.
  • Natriumethoxid (0.2 Gramm, 3 Millimol) ist hinzugefügt worden zu einer Lösung von 2-Brom-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester (8 Gramm, 26.3 Millimol) in Äthanol (200 Milliliter) und bei Raumtemperatur für 30 Minuten umgerührt worden. Ammoniumchlorid (0.32 Gramm, 6 Millimol) ist dann hinzugefügt worden und das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden. Nach Entfernung von unlöslichem Material durch Filtrierung ist das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt worden, um ein klares Öl zu ergeben. Dieses Öl ist für weitere Reaktion ohne weitere Reinigung vorgesehen worden. Bis(2-methoxyethyl)amin (4.1 Milliliter, 28 Millimol) und Triethylamin (4 Milliliter, 28 Millimol) sind hinzugefügt worden zu einer Lösung von dem gerade beschriebenen Produkt (4.8 Gramm, 13.9 Millimol) in Toluen (10 Milliliter) und sind für 5 Stunden unter Rückfluss umgerührt worden. Nach Kühlen auf Raumtemperatur ist Diäthylether hinzugefügt worden und das unlösliche Material ist durch Filtrierung entfernt worden. Die organische Fraktion ist dann mit Wasser gewaschen worden und mit verdünnter Salzsäure extrahiert worden. Die wässrige saure Fraktion ist nachfolgend mit verdünntem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert 14 basifiziert worden und ist mit Diäthylether (×2) extrahiert worden. Die kombinierten Extrakte sind über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck ent fernt worden, um ein gelbes Öl zu ergeben. Chromatographie von diesem Öl auf Aluminiumoxid ergab die Titelverbindung (0.75 Gramm).
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 400.4
  • Beispiel 5
    • 5a: Propandioic, (2-methoxyethyl)-, diethylester.
  • Natrium (8.4 Gramm, 0.36 Mol) ist unter Rühren zu Äthanol (400 Milliliter) über 30 Minuten portionsweise hinzugefügt worden. Sobald die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hat, ist Diethylmalonat (54.6 Milliliter, 0.36 Mol) langsam hinzugefügt worden und die Lösung ist für weitere 30 Minuten umgerührt worden. 2-Bromethylmethylether (50 Gramm, 0.36 Mol) ist dann hinzugefügt worden und die sich ergebende Lösung ist unter Rückfluss unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre für 4 Stunden geheizt worden. Ein Ausfällungsprodukt war nach 1.5 Stunden offenkundig. Der Suspension ist es dann gestattet worden, über Nacht auf Raumtemperatur abzukühlen und das Ausfällungsprodukt ist durch Filtrierung entfernt worden. Das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden und das Rohprodukt ist in Diäthylether (200 Milliliter) aufgelöst worden und ist mit Wasser gewaschen worden (200 Milliliter). Die organische Phase ist dann über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt ist dann durch Vakuumdestillation (Siedepunkt 84–86 Grad Celsius, 0.5 Millimeter Quecksilbersäule) gereinigt worden, um die Titelverbindung (50 Gramm, 64 %) als ein klares Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (t, 6H), 2.16 (q, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 4.20 (q, 4H).
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und weise hergestellt worden:
    • 5b: Propandioic,(2-ethoxyethyl)-,diethylester. 1H NMR (CDCl3): δ 1.17 (t, 3H), 1.27 (t, 6H), 2.18 (q, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.55 (t, 1H), 4.11-4.28 (m, 4H).
  • Beispiel 6
    • 6a: Propandioicsäure, (2-methoxyethyl)-.
  • Kaliumhydroxid (61 Gramm, 0.92 Mol) ist aufgelöst worden in 95/5 Äthanol/Wasser (400 Milliliter) unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre. Propanedioic, (2-methoxyethyl)-, diethylester (50 Gramm, 0.23 Mol) ist dann hinzugefügt worden und die sich ergebende Lösung ist über Nacht unter Rückfluss umgerührt worden. Der Lösung ist es dann gestattet worden, auf Raumtemperatur abzukühlen und das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden. Das Residuum ist aufgelöst worden in einer minimalen Menge von Eiswasser und auf einen pH-Wert von 1 mit 5N HCl sauer eingestellt worden. Diese Lösung ist mit Diäthylether (250 Milliliter × 3) extrahiert worden und die kombinierten Ätherfraktionen sind über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden, um die Titelverbindung (28.7 Gramm, 77 %) als ein klares Öl zu ergeben.
    1H NMR(CDCl3): δ 1.21 (t, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.61 (t, 1H).
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 6b: Propanedioicsäure, (2-ethoxyethyl)-. 1H NMR (CDCl3): δ 1.10-1.31 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 1H), 3.39-3.64 (m, 4H), 3.66-3.79 (m, 1H).
  • Beispiel 7
    • 7a: 2-Brom-4-methoxybuttersäure.
  • Propandioicsäure, (2-methoxyethyl)- (28.7 Gramm, 0.18 Mol) ist aufgelöst worden in Diäthylether (300 Milliliter) und drei Trop fen von 47% wässrige Bromwasserstoffsäure sind unter Rühren hinzugefügt worden. Brom (9.2 Milliliter, 0.18 Mol) ist dann über 30 Minuten tropfenweise hinzugefügt worden und die Lösung ist dann bei Raumtemperatur für weitere 30 Minuten umgerührt worden. Die Lösung ist mit verdünntem wässrigen Natriummetabisulfit gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und unter reduziertem Druck auf konzentriert worden, um ein oranges Öl (42 Gramm) zu ergeben. Dieses Öl ist auf 150 Celsius bei Atmosphärendruck für 30 Minuten aufgeheizt worden, um eine Decarboxylierung zu bewirken. Nach Kühlen auf 50 Grad Celsius ergab Vakuumdestillation (Siedepunkt 104–106 Grad Celsius, 0.5 Millimeter Quecksilbersäule) die Titelverbindung (19.2 Gramm, 55 %) als ein klares viskoses Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 2.14-2.24 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 1H).
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 7b: 2-Brom-4-ethoxybuttersäure. 1H NMR(CDCl3): δ 1.19 (t, 3H), 2.12-2.27 (m, 1H), 2.32-2.42 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 4.45-4.53 (m, 1H).
  • Beispiel 8
    • 8a: 2-Brom-4-methoxybutyrylchlorid.
  • 2-Brom-4-methoxybuttersäure (19.2 Gramm, 98 Millimol) ist in wasserfreiem Dichlormethan aufgelöst worden und Oxalylchlorid (10.2 Milliliter, 117 Millimol) ist unter Rühren hinzugefügt worden. Ein Tropfen Pyridin ist dann hinzugefügt worden und die sich ergebende Lösung ist bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt worden. Das Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid ist unter reduziertem Druck entfernt worden, um die Titelverbindung (20.4 Gramm, 97 %) als ein klares Öl zu ergeben. Dieses Öl ist in nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
    1H NMR(CDCl3): δ 2.16-2.30 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.513.60 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H).
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 8b: 2-Brom-4-ethoxybutyrylchlorid. 1H NMR(CDCl3): δ 1.19 (t, 3H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.41-2.52 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, 1H).
  • Beispiel 9
    • 9a: 2-Brom-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester.
  • 2-Brom-4-methoxybutyrylchlorid (10.7 Gramm, 50 Millimol) ist aufgelöst worden in wasserfreiem Dichlormethan und 2,6-Dimethoxyphenol (8.4 Gramm, 54 Millimol) sind hinzugefügt worden. Die sich ergebende Lösung ist dann abgekühlt worden unter Einsatz eines Eisbades und Triethylamin (8.3 Milliliter, 59 Millimol) sind tropfenweise über 30 Minuten hinzugegeben worden. Das externe Kühlbad ist dann entfernt worden und die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für weitere 30 Minuten umgerührt worden. Das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden und Diäthylether (200 Milliliter) ist hinzugefügt worden. Das Ausfällungsprodukt ist durch Filtrierung entfernt worden und das Filtrat ist mit Wasser gewaschen worden (100 Milliliter), über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden, um die Titelverbindung (15.2 Gramm, 92 %) als ein viskoses gelbes Öl zu ergeben.
    1H NMR(CDCl3): δ 2.26-2.37 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.573.66 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 4.71-4.80 (m, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.12 (t, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen sind in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 9b: 2-Brom-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester. 1H NMR(CDCl3): δ 2.26-2.36 (m, 4H), 2.48-2.59 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 4.69-4.78 (m, 1H), 6.40 (s, 2H).
    • 9c: 2-Brom-4-ethoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester. 1H NMR(CDCl3): δ 1.21 (t, 3H), 2.26-2.37 (m, 1H), 2.47-2.59 (m, 1H), 3.51 (q, 2H), 3.61-3.69 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.71-4.80 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.13 (t, 1H).
    • 9d: 2-Brom-4-ethoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester. 1H NMR(CDCl3): δ 1.21 (t, 3H), 2.26-2.36 (m, 4H), 2.46-2.59 (m, 1H), 3.51 (q, 2H), 3.60-3.69 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 4.70-4.80 (m, 1H), 6.41 (s, 2H).
  • Beispiel 10
    • 10a: 2-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester.
  • 2-Brom-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester (4.4 Gramm, 13.3 Millimol) sind aufgelöst worden in Toluen (30 Milliliter). Zu dieser umgerührten Lösung sind Triethylamin (4.6 Milliliter, 33.3 Millimol) und Hexahydrooxazepinhydrochlorid (1:1) Salz (2.3 Gramm, 16.7 Millimol) hinzugefügt worden, und die Reaktionsmischung ist auf 100 Grad Celsius in einer Stickstoffatmosphäre über Nacht aufgeheizt worden. Der Reaktionsmischung ist es gestattet worden, sich auf Raumtemperatur abzukühlen und ist mit Diäthylether (100 Milliliter) verdünnt worden. Das Ausfällungsprodukt ist durch Filtrierung entfernt worden und mit Diäthylether (100 Milliliter) gewaschen worden. Die kombinierten organischen Fraktionen sind dann extrahiert worden mit 1N HCl (200 Milliliter) . Die wässrige Phase ist nachfolgend basifiziert worden auf einen pH-Wert von 14 mit 4M NaOH und mit Diäthylether (200 Milliliter × 2) ausgezogen worden. Die kombinierten organischen Fraktionen sind über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden, um ein gelbes Öl zu ergeben. Chromatographie von diesem Öl auf basischem Aluminiumoxid unter Einsatz von Toluen/Essigester-Gradient als das Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (3.1 Gramm, 64 %) als ein klares viskoses Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.81-2.08 (m, 4H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.88-2.99 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.51-3.88 (m, 14H), 6.60 (d, 2H), 7.12 (t, 1H).
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 353.8
  • Die folgenden Verbindungen sind in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 10b: 4-Methoxy-2-[4-morpholinyl]buttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 339.8
    • 10c: 4-Methoxy-2-[1-(1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl)] -Buttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 336.0
    • 10d: 4-Methoxy-2-[1-(4-methoxypiperidinyl)]buttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 367.5
    • 10e: 2-[1-(Hexahydroazepinyl)]-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 367.9
    • 10f: 4-Methoxy-2-[1-piperidinyl]buttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 337.6
    • 10g: 2-[N-(Bis(2-ethoxyethyl)amino)]-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 414.1
    • 10h: 2-[N-(Bis(2-methoxyethyl)amino)]-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester. 1H NMR(CDCl3): δ 1.92-2.03 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 4H), 3.35 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 4H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.84-3.91 (m, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.12 (t, 1H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 386.0
    • 10i: 4-Methoxy-2-[4-morpholinyl]buttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 354.0
    • 10j: 2-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 368.0
    • 10k: 4-Methoxy-2-[1-(4-methoxypiperidinyl)]buttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 382.0
    • 10l: 2-[N-(Bis(2-methoxyethyl)amino)]-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester. 1H NMR (CDCl3): δ 1.89-2.00 (m, 1H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.93-3.02 (m, 4H), 3.35 (s, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.43-3.50 (m, 4H), 3.51-3.68 (m, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.81-3.90 (m, 1H), 6.40 (s, 2H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 400.1
    • 10m: 2-[N-(Bis(2-ethoxyethyl)amino)1-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester. 1H NMR(CDCl3): δ 1.19 (t, 6H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.98 (t, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.48-3.70 (m, 10H), 3.76 (s, 6H), 3.82-3.89 (m, 1H), 6.40 (s, 2H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 428.3
    • 10n: 2-[1-(Hexahydroazepinyl)]-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 365.9
    • 10o: 4-Ethoxy-2-[4-morpholinyl]buttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 354.0
    • 10p: 4-Ethoxy-2-[4-(hexahydro-1-oxazepinyl)]buttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 367.8
    • 10q: 4-Ethoxy-2-[1-hexahydroazepinyl]buttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 366.0
    • 10r: 2-[N-(Bis(2-methoxyethyl)amino)]-4-ethoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester. 1H NMR(CDCl3): δ 1.22 (t, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.98 (t, 4H), 3.35 (s, 6H), 3.41-3.69 (m, 8H), 3.79 (s, 6H), 3.86 (dd, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.10 (t, 1H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 399.8
    • 10s: 2-[N-(Bis(2-ethoxyethyl)amino)]-4-ethoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester. 1H NMR (CDCl3): δ 1.13-1.25 (m, 9H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.93-3.02 (m, 4H), 3.46-3.56 (m, 10H), 3.57-3.71 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.89 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 7.10 (t, 1H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 428.2
    • 10t: 4-Ethoxy-2-[4-morpholinyl]buttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 367.8
    • 10u: 4-Ethoxy-2-[1-hexahydroazepinyl]buttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 380.2
    • 10v: 2-[N-(Bis(2-methoxyethyl)amino)]-4-ethoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester. 1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (t, 3H), 1.87-1.99 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.98 (t, 4H), 3.35 (s, 6H), 3.41-3.69 (m, 8H), 3.76 (s, 6H), 3.84 (dd, 1H), 6.40 (s, 2H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 413.8
    • 10w: 4-Ethoxy-2-[4-(hexahydro-1-oxazepinyl)]buttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 382.2
  • Beispiel 11
    • N-tert-Butoxycarbonyl-threonin, Triethylaminsalz.
  • Threonin (90 Gramm, 0.76 Mol) und Triethylamin (157 Milliliter, 1.13 Mol) sind aufgelöst worden in wässrigem Dioxan (1000 Milliliter, 50:50 Vol:Vol) unter Rühren und 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril (204 Gramm, 1.0 Mol) sind hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für 18 Stunden umgerührt worden. Das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden, um ein viskoses gelbes Öl zu ergeben. Das Öl ist in Diäthylether (500 Milliliter) aufgelöst worden, ausgezogen worden mit Wasser (4 × 100 Millili ter), und die wässrigen Auszüge sind kombiniert und gewaschen worden mit Diäthylether (100 Milliliter). Die wässrige Phase ist unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden, um die Titelverbindung (214 Gramm, 88%) als ein viskoses gelbes Öl zu ergeben.
    1H NMR (D20): δ 1.30 (d, 3H), 1.39 (t, 9H), 1.55 (s, 9H), 3.30 (q, 6H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H).
  • Beispiel 12
    • N-tert-Butoxycarbonyl-threonin, Natrium-Salz.
  • Das Triethylamin-Salz von N-tert-Butoxycarbonyl-threonin (210 Gramm, 066 Mol) ist aufgelöst worden in Methanol (1500 Milliliter) und Natriumhydroxid-Pellets (26.4 Gramm, 0.66 Mol) sind unter Eiskühlen hinzugefügt worden. Nach 10 Minuten ist das Eisbad entfernt worden und die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur umgerührt worden, bis alles Natriumhydroxid aufgelöst worden ist. Das Lösungsmittel ist dann unter reduziertem Druck entfernt worden, um ein farbloses Gummi zu ergeben, welches mit Essigester (400 Milliliter) pulverisiert worden ist, um die Titelverbindung (164 Gramm, quantitative Ausbeute) als einen weissen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (D20): δ 1.20 (d, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.80-3.87 (m, 1H), 4.11-4.22 (m, 1H).
  • Beispiel 13
    • N-tert-Butoxycarbonyl-O-methyl-threonin.
  • 2-Propanol (60 Milliliter, 0.78 Mol) ist aufgelöst worden inwasserfreiem Tetrahydrofuran (150 Milliliter) und Natriumhydrid (26.6 Gramm, 0.665 Mol, 60 % Dispersion in Öl) ist bei Raumtemperaturen portionsweise unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist auf 0 Grad Celsius abgekühlt worden und das Natriumsalz von N-tert-Butoxycarbonyl-threonin (40 Gramm, 0.165 Mol) ist portionsweise hinzugefügt worden, gefolgt von wasserfreiem Tetrahydrofuran (450 Milliliter) und ist für 1.5 Stunden umgerührt worden. Jodmethan (69 Milliliter, 1.1 Mol) ist in wasserfreiem Tetrahydrofuran (500 Milliliter) aufgelöst worden und tropfenweise zu der Reaktionsmischung in einer solchen Rate hinzugefügt worden, um die Temperatur zwischen 0 Grad Celsius und 5 Grad Celsius zu erhalten. Die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für 72 Stunden umgerührt worden, dann ist ihr gestattet worden für 48 Stunden zu stehen. Das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden und das Residuum ist in Wasser (200 Milliliter) und Essigester (100 Milliliter) aufgelöst worden. Die organische Schicht ist entfernt worden und die wässrige Phase ist mit Essigester (2 × 100 Milliliter) ausgezogen worden. Der pH-Wert der wässrigen Phase ist auf einen pH-Wert von 4 mit 2N HCl eingestellt und mit Essigester (3 × 100 Milliliter) ausgezogen worden. Die organischen Extrakte sind kombiniert worden und sind mit Wasser (100 Milliliter), gesättigter Natriumthiosulfat-Lösung (100 Milliliter) und schliesslich gesättigter Natriumchlorid-Lösung (100 Milliliter) gewaschen worden. Die organische Lösung war über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und unter reduziertem Druck verdampft worden, um die Titelverbindung (4.69 Gramm, 13 %) als einen fahlen gelben Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (d, 3H), 1.47 (s, 9H), 3.39 (s, 3H), 3.94-4.03 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H).
  • Beispiel 14
    • 2-Brom-3-methoxybuttersäure.
  • N-tert-Butoxycarbonyl-threonin (2 Gramm, 8.6 Millimol) ist in Wasser (12 Milliliter) und Bromwasserstoffsäure (7.96 Milliliter, 68.8 Millimol) umgerührt worden und ist auf 0 Grad Celsius abgekühlt worden. Natriumnitrit ist in Wasser (10 Milliliter) aufgelöst worden und tropfenweise zu der gekühlten Reaktionsmischung hinzugefügt worden. Die Reaktion ist bei Raumtemperatur für 18 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist in Wasser (100 Milliliter) gegossen, mit Diäthylether (3 × 50 Milliliter) ausgezogen worden, und die organischen Extrakte sind kombiniert und gewaschen worden mit gesättigter Natriummetabisulfitlösung (50 Milliliter) gefolgt von gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 Milliliter). Der Diäthylether ist unter reduziertem Druck entfernt worden um die Titelverbindung (0.865 Gramm, 50 %) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (d, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.33 (d, 1H).
  • Beispiel 15
    • 2-Brom-3-methoxybutyrylchlorid.
  • 2-Brom-3-methoxybuttersäure (0.865 Gramm, 4.4 Millimol) ist in Dichlormethan (15 Milliliter) aufgelöst worden und auf 0 Grad Celsius abgekühlt worden und Oxalylchlorid (0.8 Milliliter, 9.2 Millimol) ist tropfenweise hinzugefügt worden gefolgt von einem Tropfen Pyridin (katalytisch). Die Reaktionsmischung ist bei Raumtemperatur für 18 Stunden umgerührt worden und das Lösungsmittel ist dann unter reduziertem Druck entfernt worden, um die Titelverbindung (0.944 Gramm, 100 %) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.37 (d, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.89-3.97 (m, 1H), 4.60 (d, 1H).
  • Beispiel 16
    • 2-Brom-3-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester.
  • 2-Brom-3-methoxybutyrylchlorid (0.944 Gramm, 4.4 Millimol) ist aufgelöst worden in Dichlormethan (20 Milliliter) mit 2,6-Dimethoxy-4-methylphenol (0.740 Gramm, 4.4 Millimol) und auf 0 Grad Celsius abgekühlt worden. Triethylamin (0.64 Milliliter, 4.6 Millimol) ist bei 0 Grad Celsius tropfenweise hinzugefügt worden und ist bei Raumtemperatur für 18 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist mit Dichlormethan (100 Millili ter) verdünnt worden, mit Wasser gewaschen worden (3 × 50 Milliliter) gefolgt von gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 Milliliter), über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und unter reduziertem Druck verdampft worden, um die Titelverbindung (1.32 Gramm, 86 %) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (d, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.853.95 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 6.40 (s, 2H).
  • Beispiel 17
    • 3-Methoxy-2-(4-morpholinyl)buttersäure, 2,6-dimethoxy-4-methylphenylester.
  • Morpholin (0.66 Milliliter, 7.6 Millimol) ist zu 2-Brom-3-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester (1.32 Gramm, 3.8 Millimol) hinzugefügt worden und auf 100 Grad Celsius für 5 Stunden unter Rühren aufgeheizt worden. Die Reaktionsmischung ist mit Diäthylether (100 Milliliter) verdünnt und gefiltert worden. Das Filtrat ist mit Wasser gewaschen worden (50 Milliliter), gefolgt von 2N HCl (2 × 50 Milliliter) . Die sauren Extrakte sind kombiniert und basifiziert worden mit 4N NaOH und sind ausgezogen worden mit Diäthylether (4 × 50 Milliliter). Die organischen Extrakte sind kombiniert und mit Wasser gewaschen worden (50 Milliliter), gefolgt von gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 Milliliter), über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und verdampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Dieses ist fraktioniert worden auf Merck 7729 Silika einsetzend ein Gradienten-Elutionsmittel von 95:5 Petroleumether:Essigester zu 80:20 Petroleumether:Essigester, um die Titelverbindung (0.273 Gramm, 20 %) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 353.8
  • Beispiel 18
    • 18a: 2,3-Di(N-thiomorpholinyl)propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester.
  • Thiomorpholin (1.8 Milliliter, 19.1 Millimol) ist hinzugefügt worden zu einer umgerührten Lösung von 2-Bromacrylsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester (2.5 Gramm, 8.7 Millimol) und Triethylamin (3.6 Milliliter, 26.1 Millimol) in Dichlormethan (3 Milliliter). Die sich ergebende Lösung ist bei Raumtemperatur für 1.5 Stunden vor der Hinzufügung von Diäthylether umgerührt worden. Das Ausfällungsprodukt ist durch Filtrierung entfernt worden und das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden, um das Rohprodukt als ein Öl zu ergeben. Chromatographie von diesem heissen Öl auf Aluminiumoxid ergab die Titelverbindung (1.2 Gramm).
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 413.5
  • Die folgenden Verbindungen sind in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 18b: 2,3-Di-[4-(2,2-dimethylmorpholinyl)]-propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 437.5
    • 18c: 2,3-Di-(4-morpholinyl)-propionsäure, 2.6-Dimethoxyphenylester. 1H NMR (CDCl3): δ 2.50-2.59 (m, 2H), 2.59-2.70 (m, 3H), 2.70-2.78 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 9H), 3.82 (s, 6H), 6.62 (d, 2H), 7.14 (t, 1H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 381.1
  • Beispiel 19
    • 19a: 3-(4-Morpholinyl)-2-(N-thiomorpholinyl)propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester.
  • Morpholin (5.3 Milliliter, 60.6 Millimol) ist hinzugefügt worden zu einer Lösung von Bromacrylsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester (17.4 Gramm, 60.6 Millimol) in Dichlormethan (350 Milliliter) und bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt worden. TLC-Analyse nach dieser Zeit zeigte vollständigen Verbrauch von 2-Bromacrylsäure, und 2,6-Dimethoxyphenylester. Die Lösung ist dann unter Beibehaltung von reduziertem Druck aufkonzentriert worden und ohne weitere Reinigung weiterverwendet worden. Thiomorpholin (0.45 Milliliter) und Diisopropylethylamin (2.1 Milliliter) sind zu einem Anteil des obigen Zwischen-Dichlormethan hinzugefügt worden und sind bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt worden. Das Lösungsmittel ist dann unter reduziertem Druck entfernt worden und Diäthylether ist hinzugefügt worden. Das Ausfällungsprodukt ist durch Filtrierung entfernt worden und das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden, um das Rohprodukt als ein Öl zu ergeben. Chromatographie von diesem Öl auf Aluminiumoxid ergab die Titelverbindung (0.64 Gramm).
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 397.5
  • Die folgenden Verbindungen sind in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 19b: 3-(4-Morpholinyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)-Propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+
    • 19c: 2-[N-(2,2-Dimethylthiomoropholinyl)]-3-(4-morpholinyl)Propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 425.0
    • 19d: 2-[(R)-4-(2-Methylmorpholin)]-3-(4-morpholinyl)-Propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 395.5
    • 19e: 2-[(R)-4-(2-Ethylmorpholinyl)]-3-(4-morpholinyl)propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 409.5
    • 19f: 2-[4-(2-Ethyl-2-methylmorpholinyl)]-3-(4-morpholinyl) propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 423.5
    • 19g: 3-(4-Morpholinyl)-2-(1-piperidinyl)propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 379.0
    • 19h: 2-[(R)-Isopropylmorpholinyl)]-3-(4-morpholinyl)propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 423.5
    • 19i: 2-(4-Morpholinyl)-3-(N-thiomorpholinyl)propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 397.0
    • 19j: 2-(4-Morpholinyl)-3-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl) propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 427.0
    • 19k: 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl)-2-(N-thiomorpholinyl) propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 393.5
  • Beispiel 20
    • 20a: Propionsäure, 2,3-Di(4-morpholinyl), 4-allyl-2,6-dimethoxyphenylester.
  • Zu einer umgerührten Lösung von 4-Allyl-2,6-dimethoxyphenol (3.5 Gramm) und 2,3,-Dibrompropionylchlorid (4 Gramm) in Dichlormethan (150 Milliliter) ist Triethylamin (5.6 Milliliter) hinzugefügt worden und Umrühren ist für 24 Stunden fortgesetzt worden. Das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden und Diäthylether (100 Milliliter) ist hinzugefügt worden. Die Suspension ist gefiltert worden und das Filtrat ist unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden. Dazu ist Dichlormethan (10 Milliliter), Triethylamin (6.7 Milliliter) und Morpholin (3.5 Milliliter) hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist für 2 Stunden umgerührt worden. Chromatographie auf Aluminiumoxid ergab die Titelverbindung (0.4 Gramm, 6 %) als ein Öl.
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 421
  • Die folgenden Verbindungen sind in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 20b: Propionsäure, 2,3-Di(4-morpholinyl), 2,6-Diethoxyphenylester. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 409
    • 20c: Propionsäure, 2,3-Di(4-morpholinyl), 4-Formyl-2,6-dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 409.5
    • 20d: Propionsäure, 2,3-Di(4-morpholinyl), 2-Allyl-6-methoxyphenylester. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 391.5
  • Beispiel 21
    • 21a: 2,4-Di-(4-morpholinyl)buttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester.
  • Triethylamin (7 Milliliter, 60 Millimol) sind zu einer Lösung von Tert-butyl-2,4-dibrombutyrat (3 .2 Milliliter, 16.6 Millimol) in Dichlormethan (minimum) hinzugefügt worden. Morpholin (3.2 Milliliter, 36 Millimol) ist dann hinzugefügt worden und die Lösung ist bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt worden. Das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden und Essigester ist hinzugefügt worden. Die Lösung ist dann mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden, um ein gelbes Öl (3.1 Gramm) zu ergeben. Das Öl ist in Trifluor-Essigsäure (10 Milliliter) und Dichlormethan (10 Milliliter) aufgelöst worden und ist bei Raumtemperatur für 2.5 Stunden umgerührt worden. Das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden und jegliche residuelle Trifluor-Essigsäure ist azeotropisch mit trockenem Toluen vermengt worden, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Trifluoracetatsalz ist dann in Dichlormethan (100 Milliliter) aufgelöst worden. Zu dieser Lösung ist Isopropylethylamin (5.7 Milliliter, 32.7 Millimol), 2,6-Dimethoxyphenol (1.68 Gramm, 10.9 Millimol), PyBrOP (5.1 Gramm, 10.9 Millimol) und Dimethylaminopyridin (cat) hinzugefügt worden und die sich ergebende Lösung ist bei Raumtemperatur für 3 Stunden umgerührt worden. Das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden und Essigester ist hinzugefügt worden, um eine Suspension zu ergeben, die für 15 Minuten stark umgerührt worden ist. Sobald sich die Suspension abgesetzt hat, ist der Essigester abdekantiert worden und ist mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet worden, gefiltert und das Lösungsmittel ist unter reduziertem Druck entfernt worden, um ein Öl zu ergeben. Chromatographie von diesem Öl auf Aluminiumoxid ergab die Titelverbindung (0.45 Gramm).
    1H NMR (CDCl3): δ 1.90-1.99 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.40-2.61 (m, 6H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 8H), 3.82 (s, 6H), 6.61 (d, 2H), 7.13 (t, 1H).
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 395.5
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 21b: 2,4-Di-[(4-(2,2-dimethylmorpholinyl)]buttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 451.4
  • Beispiel 22
    • 2-Butendisäure (2Z)-, Monomethylester.
  • Eine Lösung von Maleinsäureanhydrid (30 Gramm) in Methanol (200 Milliliter) ist unter Rückfluss für 0.5 Stunden aufgeheizt worden. Der Reaktionsmischung ist gestattet worden, abzukühlen und ist dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden, um die Titelverbindung (39 Gramm, 98 %) als ein klares Öl zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): δ 3.91 (s, 3H), 6.39 (d, 1H), 6.46 (d, 1H)
  • Beispiel 23
    • Butandioic, 2-[N-bis(2-methoxyethyl)amino]-, 4-Methylester, Natriumsalz.
  • Eine Mischung von 2-Butendisäure (2Z)-, Monomethylester (23 Gramm) und bis(2-Methoxyethyl)amin (80 Milliliter) ist in einer Stickstoffatmosphäre bei 130 Grad Celsius für 1 Stunde aufgeheizt worden. Der Reaktionsmischung ist es gestattet worden, sich auf Raumtemperatur abzukühlen und der Überschuss an bis(2- Methoxyethyl)amin ist unter hohem Vakuum entfernt worden. Das sich ergebende Öl ist in Methanol (300 Milliliter) wieder aufgelöst worden und Natriumhydroxid (7.1 Gramm) ist hinzugefügt worden. Die Suspension ist für 2 Stunden umgerührt worden und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden, um die Titelverbindung (48 Gramm, 95 %) als ein braunes Öl zu ergeben.
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 264.1
  • Beispiel 24
    • 24a: Butandioic, 2-[N-bis(2-methoxyethyl)amino]-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester, 4-Methylester.
  • Zu Butandioic, 2-[N-bis(2-methoxyethyl)amino]-, 4-Methylester, Natriumsalz (13 Gramm) ist 2,6-Dimethoxyphenol (10.6 Gramm), Dichlormethan (100 Milliliter), 4-Dimethylaminopyridin (5.6 Gramm), Triethylamin (12.7 Milliliter) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (13.1 Gramm) hinzugefügt worden. Die sich ergebende Suspension ist über Nacht umgerührt worden und ist dann auf Silikagel chromatographiert worden, um die Titelverbindung (2 Gramm, 11 %) als ein braunes Öl zu ergeben.
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 400.2
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 24b: Butandioic, 2-[N-bis(2-methoxyethyl)amino]-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester, 4-Methylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 414.2
  • Beispiel 25
    • Butandisäure, 2-(4-Morpholinyl)-, 4-Methylester, Natriumsalz.
  • Eine Lösung von Maleinsäureanhydrid (25.3 Gramm) in Methanol (100 Milliliter) ist unter Rückfluss für 0.5 Stunden unter Rühren geheizt worden. Sobald die Reaktionsmischung auf Raumtempe ratur abgekühlt ist, ist Morpholin (67.5 Milliliter) hinzugefügt worden und Umrühren ist für 1 Stunde fortgeführt worden. Zu dieser Mischung ist Natriumhydroxid (10.3 Gramm) hinzugefügt worden und die Suspension ist für 1 Stunde umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden und der sich ergebende Feststoff ist mit Essigester (300 Milliliter) gefiltert und gewaschen worden, um die Titelverbindung (52.9 Gramm, 86 %) zu ergeben.
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 218.2
  • Beispiel 26
    • 26a: Butandioic, 2-(4-Morpholinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester, 4-Methylester.
  • Zu Butandisäure, 2-(4-Morpholinyl)-, 4-Methylester, Natriumsalz (13 Gramm) ist 2,6-Dimethoxyphenol (8.0 Gramm), Chloroform (100 Milliliter), 4-Dimethylaminopyridin (4.3 Gramm), Triethylamin (9.7 Milliliter) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)ethylcarbodiimidhydrochlorid (10 Gramm) hinzugefügt worden. Die sich ergebende Suspension ist über Nacht umgerührt worden, dann auf Silikagel chromatographiert worden. Der resultierende Feststoff ist mit Petroleumether (100 Milliliter) gewaschen worden, um die Titelverbindung (5 Gramm, 41 %) als einen weissen Feststoff zu ergeben. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 353.8
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 26b: Butandioic, 2-(4-Morpholinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester, 4-Methylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 368.0
  • Beispiel 27
    • Butandisäure, 2-(1-Piperidinyl)-, 4-Methylester, Natriumsalz.
  • Eine Lösung von Maleinsäureanhydrid (25.3 Gramm) in Methanol (100 Milliliter) ist unter Rückfluss für 0.5 Stunden unter Rüh ren geheizt worden, und ist dann auf 0 Grad Celsius mit einem Eis/Acetonbad abgekühlt worden. Piperidin (67.5 Milliliter) ist hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist auf 50 Grad Celsius für 1 Stunde aufgeheizt worden. Natriumhydroxid (9.2 Gramm) ist hinzugefügt worden und die Suspension ist für 1 Stunde umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden und der sich ergebende Feststoff ist mit Essigester (300 Milliliter) gefiltert und gewaschen worden, um die Titelverbindung (43 Gramm, 79 %) als einen weissen Feststoff zu ergeben.
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 230.0
  • Beispiel 28
    • 28a: Butanedioic, 2-(1-Piperidinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester, 4-Methylester.
  • Zu Butandisäure, 2-(1-Piperidinyl)-, 4-Methylester, Natriumsalz (10 Gramm) ist 2,6-Dimethoxyphenol (8.5 Gramm), Dichlormethan (100 Milliliter), 4-Dimethylaminopyridin (5.2 Gramm), Triethylamin (11.7 Milliliter) und 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (10.5 Gramm) hinzugefügt worden. Die sich ergebende Suspension ist über Nacht umgerührt worden und dann auf Silikagel chromatographiert worden. Der sich ergebende Feststoff war mit Diäthylether (100 Milliliter) gewaschen worden, um die Titelverbindung (3.3 Gramm, 22 %) als einen weissen Feststoff zu ergeben. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 352.0
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 28b: Butandioic, 2-(1-Piperidinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester, 4-Methylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 366
  • Beispiel 29
    • Butanedisäure, 2-(1-Hexahydroazepinyl)-, 4-Methylester, Natriumsalz.
  • Eine Lösung von Maleinsäureanhydrid (20 Gramm) in Methanol (200 Milliliter) ist unter Rückfluss für 0.5 Stunden unter Rühren geheizt worden, und ist dann auf 20 Grad Celsius abgekühlt worden. Hexamethylenimin (67.5 Milliliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden und die Temperatur ist bei 20 Grad Celsius beibehalten worden. Nach vollständiger Hinzufügung ist die Reaktionsmischung für 1 Stunde bei Raumtemperatur umgerührt worden. Natriumhydroxid (8.2 Gramm) ist hinzugefügt worden und das Umrühren ist für 1 Stunde weitergeführt worden. Die Reaktionsmischung ist unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden und Dichlormethan (300 Milliliter) ist hinzugefügt worden. Die Suspension ist gefiltert worden und das Filtrat ist unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden, um die Titelverbindung (37 Gramm, 72 %) als ein oranges Öl zu ergeben. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 230.0
  • Beispiel 30
    • 30a: Butanedioic, 2-(1-Hexahydroazepinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester, 4-Methylester.
  • Zu Butandisäure, 2-(1-Hexahydroazepinyl)-, 4-Methylester, Natriumsalz (11.7 Gramm) sind 2,6-Dimethoxyphenol (9.3 Gramm), Dichlormethan (100 Milliliter), 4-Dimethylaminopyridin (5.7 Gramm), Triethylamin (13 Milliliter) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (11.6 Gramm) hinzugefügt worden. Die sich ergebende Mischung ist für 72 Stunden umgerührt, dann auf Silikagel chromatographiert worden, um die Titelverbindung (7.1 Gramm, 42 %) als ein klares Öl zu ergeben. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 365.6
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 30b: Butanedioic, 2-(1-Hexahydroazepinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methyl-phenyl)ester, 4-Methylester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 379.8
  • Beispiel 31
    • Butandioic, 4-(Diethylamino)-4-oxo-, 2-(4-Morpholinyl)-, Natriumsalz.
  • Zu einer Suspension von Maleinsäureanhydrid (20 Gramm) in Dichlormethan (300 Milliliter) bei 0 Grad Celsius ist eine Lösung von Diethylamin (19.4 Milliliter) in Dichlormethan (100 Milliliter) hinzugefügt worden. Der Reaktionsmischung ist es gestattet worden, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden. Methanol (300 Milliliter) ist hinzugefügt worden, gefolgt von Morpholin (71.2 Milliliter) und die sich ergebende Mischung ist unter Rückfluss für 3 Stunden geheizt worden. Der Reaktionsmischung ist es gestattet worden, sich auf Raumtemperatur abzukühlen. Natriumhydroxid (8.16 Gramm) ist hinzugefügt worden und die Suspension ist für 1 Stunde umgerührt worden. Aufkonzentration unter reduziertem Druck ergab ein Öl, welches sich bei Umrühren mit Petroleumether (300 Milliliter) verfestigte. Der Feststoff ist gefiltert worden, um die Titelverbindung (47 Gramm, 82 %) als einen weissen Feststoff zu ergeben. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 259.0
  • Beispiel 32
    • Butanedioic, 4-(Diethylamino)-4-oxo-, 2-(4-Morpholinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-Methylphenyl)ester.
  • Zu Butanedioic, 4-(Diethylamino)-4-oxo-, 2-(4-Morpholinyl)-, Natriumsalz (10 Gramm) ist 2,6-Dimethoxy-4-methylphenol (7.8 Gramm), Chloroform (100 Milliliter), 4-Dimethylaminopyridin (0.5 Gramm), Triethylamin (10 Milliliter) und PyBroP (21.6 Gramm) hinzugefügt worden.
  • Die sich ergebende Suspension ist über Nacht umgerührt worden, dann auf Silikagel chromatographiert worden, um die Titelverbindung (5 Gramm, 34 %) als einen weissen Schaum zu ergeben. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 409.4
  • Beispiel 33
    • Butanedioic, 4-(1-Piperidinyl)-4-oxo, 2-(1-Piperidinyl)-, Natriumsalz.
  • Zu einer Suspension von Maleinsäureanhydrid (20 Gramm) in Dichlormethan (200 Milliliter) bei 0 Grad Celsius ist eine Lösung von Piperidin (40.3 Milliliter) in Dichlormethan (100 Milliliter) hinzugefügt worden. Der Reaktionsmischung ist es gestattet worden, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und ist unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden. Methanol (200 Milliliter) ist hinzugefügt worden, gefolgt durch Piperidin (40.3 Milliliter) und die sich ergebende Mischung ist unter Rückfluss für 3 Stunden aufgeheizt worden. Der Reaktionsmischung ist es gestattet worden, sich auf Raumtemperatur abzukühlen. Natriumhydroxid (8.2 Gramm) ist hinzugefügt worden und die Suspension ist für 1 Stunde umgerührt worden. Aufkonzentration unter reduziertem Druck und dann Umrühren mit Diäthylether (300 Milliliter) ergab einen Feststoff, der gefiltert worden ist, um die Titelverbindung (34 Gramm, 58 %) als einen weissen Feststoff zu ergeben.
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 269.2
  • Beispiel 34
    • 34a: Butandioic, 4-(1-Piperidinyl)-4-oxo-, 2-(1-Piperidinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester.
  • Zu Butandioic, 4-(1-Piperidinyl)-4-oxo-, 2-(1-Piperidinyl)-, Natriumsalz (11.2 Gramm) ist 2,6-Dimethoxy-4-methylphenol (7.9 Gramm), Chloroform (150 Milliliter), 4-Dimethylaminopyridin (4.8 Gramm), Triethylamin (10.9 Milliliter) und 1-(3-Dimethyaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (9 Gramm) hinzugefügt worden. Die sich ergebende Suspension ist über Nacht umgerührt worden, dann auf Silikagel chromatographiert worden, um die Titelverbindung (4 Gramm, 24 %) als ein klares Öl zu ergeben. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 419.2
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 34b: Butandioic, 4-(1-Piperidinyl)-4-oxo-, 2-(1-Piperidinyl)-1-(2,6-dimethoxyphenyl)ester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 405.4
  • Beispiel 35
    • Butandioic, 2-(1-Hexahydroazepinyl)-4-oxo-4-(1-Pyrrolidinyl)-, Natriumsalz.
  • Zu einer Suspension von Maleinsäureanhydrid (24.4 Gramm) in Dichlormethan (300 Milliliter) bei 0 Grad Celsius ist eine Lösung von Pyrrolidin (20.8 Milliliter) in Dichlormethan (150 Milliliter) hinzugefügt worden. Der Reaktionsmischung ist es gestattet worden, sich auf Raumtemperatur aufzuheizen und ist unter reduziertem Druck auf konzentriert worden. Methanol (250 Milliliter) ist hinzugefügt worden, gefolgt durch Hexamethylenimin (84.2 Milliliter) und die sich ergebende Mischung ist unter Rückfluss für 3 Stunden geheizt worden. Der Reaktionsmischung ist es gestattet worden, sich auf Raumtemperatur abzukühlen. Natriumhydroxid (9.96 Gramm) ist hinzugefügt worden und die Suspension ist auf 60 Grad Celsius für 1 Stunde aufgeheizt worden. Aufkonzentration unter reduziertem Druck ergab einen Feststoff, der mit Diäthylether (300 Milliliter) umgerührt worden ist. Der Feststoff ist gefiltert worden, um die Titelverbindung (57 Gramm, 79 %) als einen weissen Feststoff zu ergeben. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 269.0
  • Beispiel 36
    • Butandioic, 2-(1-Hexahydroazepinyl)-4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester.
  • Zu Butandioic, 2-(1-Hexahydroazepinyl)-4-oxo-4-(1-pyrrolidinyl)-Natriumsalz (11.4 Gramm) ist 2,6-Dimethoxyphenol (7.2 Gramm), Chloroform (150 Milliliter), 4-Dimethylaminopyridin (4.8 Gramm), Triethylamin (10.9 Milliliter) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (9 Gramm) hinzugefügt worden. Die sich ergebende Suspension ist über Nacht umgerührt worden, dann auf Silikagel chromatographiert worden. Rekristallisation von Essigester ergab die Titelverbindung (4.5 Gramm, 28 %) als weisse Kristalle.
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 405.4
  • Beispiel 37
    • Buttersäure, 2-Brom-4-(methylthio)-.
  • Zu einer umgerührten Lösung von Methionin (85.4 Gramm) in Wasser (792 Milliliter) und Bromwasserstoffsäure (47 % wässrige, 528 Milliliter) bei 0 Grad Celsius ist eine Lösung von Natriumnitrit (39.5 Gramm) in Wasser (100 Milliliter) hinzugefügt worden. Umrühren ist für 2 Stunden bei 0 Grad Celsius fortgesetzt worden und der Reaktion ist gestattet worden, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und stand für 24 Stunden. Die wässrige Phase ist mit Essigester (500 Milliliter) ausgezogen worden, getrocknet (Natriumsulfat), gefiltert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden, um die Titelverbindung (33 Gramm, 27 %) als ein oranges Öl zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 2.11 (3H, s), 2.17-2.42 (2H, m), 2.58-2.70 (2H, m), 4.384.45 (1H, m)
  • Beispiel 38
    • 38a: Buttersäure, 2-Brom-4-(methylthio), 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester.
  • Zu einer Lösung von Buttersäure, 2-Brom-4-(methylthio)- (33 Gramm) und Pyridin (0.5 Milliliter) in Dichlormethan (50 Milliliter) ist eine Lösung von Oxalylchlorid (27 Milliliter) in Dichlormethan (50 Milliliter) hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist für 24 Stunden umgerührt worden und unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden. Zu dieser Lösung ist Dichlormethan (100 Milliliter) und 2,6-Dimethoxyphenol (23.9 Gramm) hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist auf 0 Grad Celsius abgekühlt worden. Eine Lösung von Triethylamin (43 Milliliter) in Dichlormethan (50 Milliliter) ist dann tropfenweise hinzugefügt worden. Nach vollständiger Hinzufügung ist es der Reaktionsmischung gestattet worden, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und ist für 2 Stunden umgerührt worden. Aufkonzentration unter reduziertem Druck und Chromatographie auf Silikagel ergab die Titelverbindung (25.8 Gramm, 48 %) als ein oranges Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 2.15 (s, 3H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 2H), 3.82 (s, 6H), 4.71-4.75 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.02 (t, 1H)
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 38b: Buttersäure, 2-Brom-4-(methylthio), 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester. 1H NMR (CDCl3): δ 2.14 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.72-2.76 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 4.71 (t, 1H), 6.41 (s, 2H)
  • Beispiel 39
    • 39a: Buttersäure, 4-(Methylthio)-2-(4-morpholinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester.
  • Buttersäure, 2-Brom-4-(methylthio), 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester (5.4 Gramm) und Morpholin (5.2 Milliliter) ist auf 35 Grad Celsius für 2 Stunden aufgeheizt worden. Chromatographie auf Silikagel ergab die Titelverbindung (1 Gramm, 19 %) als ein Öl.
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 353.8
  • Die folgenden Verbindungen sind in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 39b: Buttersäure, 4-(Methylthio)-2-(1-pyrrolidinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 353.8
    • 39c: Buttersäure, 2-[N-bis(2-Methoxyethyl)amino]-4-(methylthio), 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 416.2
  • Beispiel 40
    • 40a: Buttersäure, 4-(Methylthio)-2-(1-piperidinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester.
  • Buttersäure, 2-Brom-4-(methylthio), 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester (5 Gramm) und Piperidin (5.2 Milliliter) sind zusammen für 1 Stunde umgerührt worden. Chromatographie auf Silikagel ergab die Titelverbindung (1.3 Gramm, 26 %) als ein Feststoff.
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 353.8
  • Die folgenden Verbindungen sind in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 40b: Buttersäure, 4-(Methylthio)-2-(1-pyrrolidinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 339.4
    • 40c: Buttersäure, 2-(1-Hexaydroazepinyl)-4-(methylthio), 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 367.8
    • 40d: Buttersäure, 2-(1-Hexahydroazocinyl)-4-(methylthio) 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester: Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 382.2
  • Beispiel 41
    • Buttersäure, 2-Brom-4-(methylsulphonyl)-
  • Zu einer umgerührten Lösung von Methionin (42.7 Gramm) in Wasser (396 Milliliter) und Bromwasserstoffsäure (47% wässrige, 264 Milliliter) bei 0 Grad Celsius ist eine Lösung von Natriumnitrit (63.2 Gramm) in Wasser (200 Milliliter) hinzugefügt worden. Umrühren ist für 2 Stunden bei 0 Grad Celsius fortgeführt worden und dann ist es der Reaktion gestattet worden, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und stand dann für 24 Stunden.
  • Nach Hinzufügung von Natriummetabisulfit (10 Gramm) ist die wässrige Phase mit Essigester (500 Milliliter) ausgezogen worden, getrocknet (Natriumsulfat), gefiltert und unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden, um die Titelverbindung (33 Gramm, 47 %) als einen blassen gelben Feststoff zu ergeben. Negativ-Ionen-ESI (M-H) 244.6
  • Beispiel 42
    • Buttersäure, 2-Brom-4-(methylsulphonyl), 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester.
  • Zu einer Lösung von Buttersäure, 2-Brom-4-(methylsulphonyl)(5.4 Gramm) und Pyridin (0.2 Milliliter) in Dichlormethan (50 Milliliter) ist Oxalylchlorid (3.9 Milliliter) hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist für 24 Stunden umgerührt worden und unter reduziertem Druck aufkonzentriert worden. Zu dieser Mischung ist Dichlormethan (50 Milliliter) und 2,6-Dimethoxy-4-methylphenol (4.8 Gramm) hinzugefügt worden. Triethylamin (6.1 Milliliter) ist dann tropfenweise hinzugefügt worden. Nach vollständiger Hinzufügung ist es der Reaktionsmischung gestattet worden, für 2 Stunden umgerührt zu werden. Chromatographie auf Silikagel ergab die Titelverbindung (7 Gramm, 80 %) als ein Feststoff.
    Negativ-Ionen-ESI (M-H) 394.4
  • Beispiel 43
    • Buttersäure, 4-(Methylsulphonyl)-2-(1-[1,2,3,6-tetrahydropyridinyl])-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester.
  • Buttersäure, 2-Brom-4-(methylsulphonyl), 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester (3.2 Gramm) und 1,2,3,6-Tetrahydropyridin (3 Milliliter) sind zusammen 2 Stunden umgerührt worden. Chromatographie auf Silikagel ergab die Titelverbindung (1 Gramm, 31 %) als ein Feststoff. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 398.0
  • Beispiel 44
    • 2-Brompentan-1,5-Disäure, Mono-5-methylester.
  • Eine wässrige Lösung von Natriumnitrit (10.5 Gramm, 0.15 Mol in 25 Milliliter H20) ist tropfenweise zu einer umgerührten Lösung von L-Glutamat 5-Methylester (8.06 Gramm, 0.05 Mol) in wässrigem HBr (47 %, 47 Milliliter) und Wasser (70 Milliliter) hinzugefügt worden, abgekühlt auf –5 Grad Celsius in einem Eis/Aceton-Bad. Die Natriumnitrit-Lösung ist über 1 Stunde mit Vorsicht hinzugefügt worden, so dass die Temperatur bei < 0 Grad Celsius verbleibt. Nach einer zusätzlichen Stunde ist die wässrige Lösung mit Diethylether (3 × 150 Milliliter) gewaschen worden. Die kombinierte organische Phase ist dann mit gesättigter Natriummetabisulfit-Lösung (2 × 75 Milliliter) gewaschen worden, bis die Bromfarbe entfernt worden ist. Die organische Phase ist getrocknet worden (Na2SO4), gefiltert und das Lösungsmittel ist entfernt worden, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (7.47 Gramm, 66.4 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 4.47-4.40 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H).
  • Beispiel 45
    • 2-Brompentan-1-oylchlorid, Mono-5-methylester.
  • Oxalylchlorid (12.21 Milliliter, 0.14 Mol) ist tropfenweise über 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre zu einer umgerührten Lösung von 2-Brompentan-1,5-disäure, Mono-5-methylester (15.86 Gramm, 0.07 Mol) in Dichlormethan (300 Milliliter) und Pyridin (3 Tropfen) hinzugefügt worden, gekühlt in einem Eisbad. Der Reaktion ist gestattet worden, sich langsam auf Raumtemperatur aufzuwärmen und das Umrühren ist über Nacht fortgesetzt worden. Nach 17 Stunden zeigte 1H NMR, dass die Reaktion inkomplett ist, so dass mehr Oxalylchlorid (8.00 Milliliter, 1.31 eq.) hinzugefügt worden ist. Nach 22 Stunden ist das Lösungsmittel in vacuo entfernt worden, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (19.08 Gramm, 100 %) zu ergeben. Dieses Zwischenprodukt ist ohne weitere Reinigung eingesetzt worden.
    1H NMR (CDCl3): δ 4.72 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H)
  • Beispiel 46
    • 46a: Pentandisäure, 2-Brom-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester, 5-Methylester.
  • Triethylamin (14.17 Milliliter, 0.10 Mol) ist langsam in einer Stickstoffatmosphäre zu einer umgerührten Lösung von 2-Brompentan-1-oylchlorid Mono-5-methylester (12.00 Gramm, 0.046 Mol) und 2,6-Dimethoxyphenol (8.55 Gramm, 0.055 Mol) in Dichlormethan (100 Milliliter) hinzugefügt worden, gekühlt in einem Eisbad. Dem System ist es dann gestattet worden, sich auf Raumtemperatur aufzuwärmen und das Umrühren ist für 6 Stunden weitergeführt worden, worauf das Lösungsmittel in vacuo entfernt worden ist. Das Residuum ist nun in Wasser (50 Milliliter) aufgelöst worden und mit Diethylether (2 × 200 Milliliter) ausgezogen worden. Die kombinierte organische Phase ist getrocknet worden (Na2SO4), gefiltert und das Lösungsmittel ist entfernt worden, um das Rohprodukt als ein dunkles braunes Öl zu ergeben. Dies ist durch Chromatographie auf Aluminiumoxid (Waschben zin:EtOAc, 2:1) gereinigt worden, um die Titelverbindung als ein klares Öl (12.96 Gramm, 77.7 %) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): δ 7.14 (dd, 1H), 6.60 (d, 2H), 4.65 (dd, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.61-2.42 (m, 2H).
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 46b: Pentandisäure, 2-Brom-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester, 5-Methylester. 1H NMR (CDCl3): δ 6.41 (2H, s), 4.63 (1H, dd), 3.79 (6H, s), 3.71 (3H, s), 2.69-2.62 (2H, m), 2.62-2.40 (2H, m), 2.34 (3H, s).
  • Beispiel 47
    • 47a: Pentandisäure, 2-(1-Piperidinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester, 5-Methylesterhydrochlorid (1:1) Salz.
  • Piperidin (1.69 Milliliter, 0.017 Mol) und Pentandisäure, 2-Brom-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester, 5-Methylester (2.06 Gramm, 5.71 Millimol) sind zusammen nahe bei der Raumtemperatur für 18 Stunden umgerührt worden. Chromatographie von dem Residuum auf Aluminiumoxid (Waschbenzin : Essigester 4:1) ergab das gewünschte Produkt als ein klares Öl (0.61 Gramm, 29 ). Chlorwasserstoffgas ist durch eine Lösung des Produktes in Diethylether geperlt worden und das weisse Ausfällungsprodukt, das sich ausgebildet hat, ist durch Filtrierung gesammelt und unter Vakuum (0.48 Gramm) getrocknet worden.
    1H NMR (CDCl3 + Na2CO3): δ 1.53-1.43 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 4H), 2.15 (q, 2H), 2.59-2.46 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 3.47 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 6.60 (d, 2H), 7.10 (dd, 1H).
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 366; v/cm (KBr) 3440, 2950, 2319, 1758, 1731, 1609, 1482.
  • Die folgenden Verbindungen sind in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 47b: Pentandisäure, 2-(1-Hexahydroazepinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester, 5-Methylesterhydrochlorid (1:1) Salz. 1H NMR (CDCl3 + Na2CO3): δ 1.74-1.52 (m, 8H), 2.27-2.03 (m, 2H), 2.58 (dd, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 6.60 (d, 2H), 7.10 (dd, 1H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 380 v/cm (KBr) 3440, 2936, 2423, 1760, 1732, 1608, 1483.
    • 47c: Pentandisäure, 2-(N-thiomorpholinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester, 5-Methylesterhydrochlorid (1:1) Salz 1H NMR (CDCl3 + Na2CO3): δ 2.20-2.11 (m, 2H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.49 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 6.60 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 384 v/cm (KBr) 2962, 2298, 1761, 1728, 1610, 1484.
  • Beispiel 48
    • 48a: Pentandisäure, 2-bis-(2-Methoxyethyl)amino]-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester, 5-Methylesterhydrochlorid (1:1) Salz.
  • Bis-(2-Methoxyethyl)amin (2.53 Milliliter, 0.017 Mol) und Pentandisäure, 2-Brom-, 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)ester, 5-Methylester (2.06 Gramm, 5.71 Millimol) sind zusammen nahe der Raumtemperatur für 18 Stunden umgerührt und dann bei 60 Grad Celsius für weitere 6 Stunden beibehalten worden. Das Residuum ist in Dichlormethan aufgelöst worden und mit 1 M HCl ausgezogen worden. Die wässrige Phase ist dann neutralisiert worden, einsetzend festes Natriumbikarbonat und die Lösung ist mit Diethylether (3 × 100 Milliliter) ausgezogen worden. Der kombinierte organische Layer ist getrocknet worden (Na2SO4), gefiltert und das Lösungsmittel in vacuo entfernt worden. Chromatographie von dem Residuum auf Aluminiumoxid (Waschbenzin : Essigester, 3:1) ergab das gewünschte Produkt als ein klares Öl (1.63 Gramm, 69 %). Chlorwasserstoffgas ist durch eine Lösung des Produktes in Diethylether geperlt worden und das sich ausgebildete weisse Ausfällungsprodukt ist durch Filtrierung gesammelt worden und unter Vakuum getrocknet worden (1.12 Gramm). 1H NMR (CDCl3 + Na2CO3): δ 2.11-2.00 (m, 1H) 2.31-2.19 (m, 1H), 2.692.52 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 4H), 3.35 (s, 6H), 3.52-3.39 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 6.60 (d, 2H), 7.11 (dd, 1H).
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 414 v/cm (KBr) 3430, 2944, 2139, 1749, 1739, 1619, 1485.
  • Beispiel 49
    • 49a: Pentandisäure, 2-(1-Pyrrolidinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester, 5-Methylesterhydrochlorid (1:1) Salz.
  • Pyrrolidin (1.23 Milliliter, 0.015 Mol) und Pentandisäure, 2-Brom-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester, 5-Methylester (1.85 Gramm, 4.93 Millimol) sind zusammen bei Raumtemperatur für 18 Stunden umgerührt worden. Chromatographie auf Aluminiumoxid (Waschbenzin:Essigester, 2:1) ergab das gewünschte Produkt als ein klares Öl (0.35 Gramm, 19.4 %). Chlorwasserstoffgas ist durch eine Lösung des Produktes in Diethylether geperlt worden und das sich ausgebildete weisse Ausfällungsprodukt ist durch Filtrierung gesammelt worden und ist unter Vakuum getrocknet worden (0.22 Gramm).
    1H NMR (CDCl3 + Na2CO3): δ 1.88-1.78 (m, 4H) 2.28-2.20 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.70-2.49 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 4H), 3.48 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 6.41 (s, 2H).
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 366 v/cm (KBr) 3397, 2944, 2586, 1767, 1739, 1605, 1506, 1418.
  • Die folgenden Verbindungen sind in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 49b: Pentandisäure, 2-(1-Piperidinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester, 5-Methylesterhydrochlorid (1:1) Salz. 1H NMR (CDCl3 + Na2CO3): δ 1.67-1.42 (m, 6H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.59-2.46 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 3.44 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 6.41 (s, 2H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 380 v/cm (KBr) 3440, 2923, 2246, 1755, 1732, 1605, 1506, 1455.
    • 49c: Pentandisäure, 2-(N-thiomorpholinyl)-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester, 5-Methylesterhydrochlorid (1:1) Salz. 1H NMR (CDCl3 + Na2CO3): δ 2.17-2.08 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 6.42 (s, 2H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 398 v/cm (KBr) 3444, 2949, 2253, 1764, 1736, 1606, 1507, 1467.
  • Beispiel 50
    • Pentandisäure, 2-[N-bis(2-ethoxyethyl)amino]-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester, 5-Methylesterhydrochlorid (1:1) Salz.
  • Bis (2-ethoxyethyl)amin (2.90 Milliliter, 0.017 Mol) und Pentandisäure, 2-Brom-, 1-(2,6-Dimethoxy-4-methylphenyl)ester, 5-Methylester (2.00 Gramm, 5.33 Millimol) sind zusammen nahe bei der Raumtemperatur für 18 Stunden umgerührt worden und dies ist dann bei 60 Grad Celsius für weitere 4 Stunden fortgesetzt worden. Chromatographie des Residuums auf Aluminiumoxid (Waschbenzin:Essigester, 3:1) ergab das gewünschte Produkt als ein klares Öl (1.45 Gramm, 60 %). Chlorwasserstoffgas ist durch eine Lösung des Produktes in Diethylether geperlt worden und das sich ausbildende weisse Ausfällungsprodukt ist durch Filtrierung gesammelt worden und ist unter Vakuum getrocknet worden (1.05 Gramm).
    1H NMR (CDCl3 + Na2CO3): δ 1.20 (t, 6H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.72-2.51 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 8H), 3.69 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 6.40 (s, 2H).
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 456 v/cm (KBr) 3443, 2970, 2127, 1759, 1732, 1604, 1507, 1464.
  • Beispiel 51
    • 51a: (ξ)-2-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester.
  • Der razemische 2-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester, vorgängig beschrieben, ist über chirale präparative Chromatographie auf einer Chiracel OJ Säule (2 Zentimeter × 25 Zentimeter, Daicel) unter Einsatz durch Isohexan-Isopropanol (97:3 v/v) als das Elutionsmittel aufgelöst worden. Die Titelverbindung ist als zweites eluiert worden. Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 354.1
  • Die folgenden Verbindungen sind in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden. In manchen Fällen ist ein unterschiedliches Verhältnis von Isohexan zu Isopropanol eingesetzt worden und Diethylamin (HPLC grade) könnte auch hinzugefügt werden (0.1 %).
    • 51b: (ξ)-2-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-4-methoxybuttersäure, 2,6-Dimethoxyphenylester. (erster für die Elution) Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 354.1
    • 51c: (ξ)-2-[N-Bis(2-methoxyethyl)amino]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester. (erster für die Elution) Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 386.4
    • 51d: (ξ)-2-[N-Bis(2-methoxyethyl)amino]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxy-4-methylphenylester. (zweiter für die Elution) Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 386.4
    • 51e: (ξ)-3-(4-Morpholinyl)-2-(N-thiomorpholinyl)propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester. (erster für die Elution) Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 397.0
    • 51f: (ξ)-3-(4-Morpholinyl)-2-(N-thiomorpholinyl)propionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester. (zweiter für die Elution): Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 397.0
  • Beispiel 52
    • 52a: 2R-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester.
  • Figure 00510001
  • Der razemische 2-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester, vorgängig beschrieben, (30 Gramm, 88 Millimol) ist in Essigester aufgelöst worden und eine Lösung von Di-p-Toluoyl-R-Weinsäure in Essigester (300 Milliliter) ist hinzugefügt worden. Wenn die Kristallisation vollständig war, ist das Salz ausgefiltert worden, gewaschen worden und getrocknet (20.3 Gramm). Dieses Salz ist in die freie Base unter Einsatz von Natriumbikarbonat-Lösung und Essigester gewandelt worden, was die freie Base als ein klares Öl (9.6 Gramm) ergibt. Analyse durch Flüssigkeitschromatographie (Chiracel OJ) wie bereits oben beschrieben zeigten 82 % von dem geforderten Isomer (als zweites eluierend). Dieses Verfahren ist dann wiederholt worden auf der teilweise gereinigten Base, bis nach drei weiteren Behandlungen die Analyse 99 % von dem geforderten Isomer (4.85 Gramm) zeigte.
    Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 339.9
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden einsetzend Di-p-Toluoyl-S-Weinsäure:
    • 52b: 2S-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester (zuerst eluierend) Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 339.9
  • Die folgenden Enantiomere sind in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 52c: (ξ)-2-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-ethoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester (zweites Isomer eluierend) Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 353.7
    • 52d: (ξ)-2-[4-Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-ethoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester (erstes Isomer eluierend) Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 353.7
  • Beispiel 53
    • 2-4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylesterhydrochlorid (1:1) Salz.
  • Chlorwasserstoffgas ist durch eine Lösung von 2-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester (0.7 Gramm) in wasserfreiem Dichlormethan für 1–2 Minuten durchgeperlt worden. Das meiste von dem Dichlormethan ist dann unter reduziertem Druck entfernt worden und das Chlorhydratsalz ist als durch die Hinzufügung von trockenem Diäthylether ausgefällt worden. Der sich ergebende weisse Feststoff ist gefiltert worden und gewaschen worden mit Diäthylether, um die Titelverbindung (0.7 Gramm, 90%) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3 + Natriumcarbonat): δ 1.85-2.02 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.05-3.17 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.67-3.87 (m, 12H), 3.93 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.13 (t, 1H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 339.9
  • Beispiel 54
    • 54a: 2R-(4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylesterhydrobromid (1:1) Salz.
  • Figure 00530001
  • 2R-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylester (4.75 Gramm) ist in trockenem Diäthylether aufgelöst worden und Bromwasserstoffgas ist unter Kühlen eingeperlt worden, bis ein leichter Überschuss vorhanden war. Die Kristalle sind ausgefiltert worden, gewaschen worden und getrocknet, um die Titelverbindung (5.57 Gramm) zu ergeben. Eine Probe ist aus einer Mischung von Methanol und Isopropanol kristallisiert worden, um ein Einzel-Kristall zu ergeben. Röntgenkristallstrukturanalyse zeigte, dass dies das RR Isomer ist.
    1H NMR (CDCl3 + Natriumcarbonat): δ 1.85-1.99 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.02-3.16 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.70-3.92 (m, 7H), 6.60 (d, 2H), 7.11 (t, 1H). Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 339.6
  • Die folgende Verbindung ist in einer ähnlichen Art und Weise hergestellt worden:
    • 54b: 2S-[4-(Hexahydro-1-oxazepinyl)]-3-methoxypropionsäure, 2,6-Dimethoxyphenylesterhydrobromid 1:1 Salz. 1H NMR (CDCl3): δ 1.85-1.99 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.02-3.16 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.70-3.92 (m, 7H), 6.60 (d, 2H), 7.11 (t, 1H); Positiv-Ionen-ESI (M+H)+ 339.7
  • Beispiel 55.
  • Hypnotische Aktivität
  • Die hypnotische Wirksamkeit der Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl-Esterderivate der Erfindung ist festgestellt worden durch die intravenöse Verabreichung bei Mäusen. Die erforderliche Dosis, um einen Verlust des Körperstellreflexes („righting reflex") für eine minimale Zeitdauer von 30 Sekunden in 50 % der behandelten Mäuse nach intravenöser Injektion über 10 Sekunden zu erreichen, ist bestimmt worden. Diese Dosis ist HD50 (hypnotische Dose50) genannt worden und wird in Mikromol.kg–1 ausgedrückt. Diese in vivo Experimente sind ausgeführt worden, wie es im Detail durch Anderson et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1668-1681, beschrieben worden ist. Die in vivo HD50 Daten für eine Zahl von Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle I aufgeführt.
  • Die in vitro Wirkung der Verbindungen der Erfindung auf GABAA Rezeptoren ist durch Bestimmung ihrer Fähigkeit festgestellt worden, [35S]-TBPS ([35S]-tert-Butylbizyklophosphorothionat) an Ganz-Gehirn-Membranen von Ratten anzubinden zu unterdrücken. Die Aufkonzentration von Alanin 2,6-Dialkoxyphenyl-Esterderivat, die erforderlich ist, um 50 % des Bindens von [35S]-TBPS zu unterdrücken, das heisst der Wert IC50, ist bestimmt worden. Diese in vitro Experimente sind ausgeführt worden, wie im Detail durch Anderson et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1668-1681, beschrieben.
  • TABELLE I Hypnotische Aktivität
    Figure 00550001

Claims (9)

  1. Alanin-2,6-dialkoxyphenylesterderivat, die allgemeine Formel aufweisend
    Figure 00560001
    Formel I wobei R1 (C1-3)alkyloxy, (C1-3)alkyloxy(C1-3)alkyl, (C1-3)alkylthio, (C1-3 )alkylthio(C1-3)alkyl, (C1-3)alkylsulfinyl, (C1-3 )alkylsulfinyl(C1-3)alkyl, (C1-3)alkylsulfonyl, (C1-3)alkylsulfonyl(C1-3)alkyl, (C1-3)alkyloxycarbonyl, (CH2)n-CO-NR8R9 oder (CH2)n-NR8R9 ist; n 0, 1 oder 2 ist; R2 Wasserstoff oder (C1-3)alkyl ist; R3 (C1-3)alkyl oder (C1-3)alkyloxy(C1-3)alkyl ist; R4 (C1-3)alkyloxy(C1-3)alkyl ist; oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 5-, 6-, oder 7-elementigen Ring ausbilden, optional ein weiteres Heteroatom enthaltend, welches aus O und S ausgewählt ist, und welcher Ring optional eine Doppelbindung enthalten kann und optional mit (C1-3)alkyl oder (C1-3)alkyloxy substituiert sein kann; R5 und R6 unabhängig voneinander (C1-3)alkyl sind; R7 Wasserstoff, (C1-3)alkyl, (C1-3)alkyloxy oder (C2-3)alkenyl ist; R8 und R9 unabhängig voneinander (C1-3)alkyl sind; oder R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 5-, 6-, oder 7-elementigen Ring ausbilden, optional ein weiteres Heteroatom enthaltend, welches aus O und S ausgewählt ist, und welcher Ring optional eine Doppelbindung enthalten kann; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Alanin-2,6-dialkoxyphenylesterderivat nach Anspruch 1, wobei R5 und R6 methyl sind.
  3. Alanin-2,6-dialkoxyphenylesterderivat nach Anspruch 1 oder 2, wobei R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 5-, 6-, oder 7-elementigen Ring ausbilden, optional ein weiteres Heteroatom enthaltend, welches aus O und S ausgewählt ist, und welcher Ring optional eine Doppelbindung enthalten kann und optional mit (C1-3)alkyl oder (C1-3 )alkyloxy substituiert sein kann.
  4. Alanin-2,6-dialkoxyphenylesterderivat nach Anspruch 3, wobei R1 (C1-3)alkyloxy oder (C1-3)alkyloxy(C1-3)alkyl ist.
  5. Alanin-2,6-dialkoxyphenylesterderivat nach Anspruch 4, wobei das α-Kohlenstoffatom das des R-Enantiomers ist.
  6. Alanin-2,6-dialkoxyphenylesterderivat, die allgemeine Formel I nach Anspruch 1 aufweisend, zum Einsatz in der Therapie.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Alanin-2,6- dialkoxyphenylesterderivat, die allgemeine Formel I nach Anspruch 1 aufweisend, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Beimischung mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
  8. Verwendung eines Alanin-2,6-dialkoxyphenylesterderivats, die allgemeine Formel I nach Anspruch 1 aufweisend, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, für die Herstellung eines Medikamentes, welches hypnotische Wirkung hat.
  9. Verwendung eines Alanin-2,6-dialkoxyphenylesterderivats, die allgemeine Formel I nach Anspruch 1 aufweisend, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, für die Herstellung von einem Medikament, welches sedative oder analgesische Wirkung hat, oder für die Behandlung von GABA bezogenen Krankheiten, wie Angstzustände, Stress, Schlafstörungen, postnatale Depression, und prämenstruale Spannungen, und bei der Linderung von epileptischen Anfällen.
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