CZ2001269A3 - Fenylesterové deriváty alfa-aminokyselin - Google Patents

Abstract

Řešeni se týká fenylesterových derivátů a-aminokyselin obecného vzorce (1), kde jednotlivé symboly mají specifický význam a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto fenylesterových derivátů α-aminokyselin jako hypnotik pro vyvolání a udržení celkové anastezie.

Description

Vynález se týká fenylesterových derivátů α-aminokyselin, farmaceutických sloučenin obsahujících fenylesterové deriváty α-aminokyselin a použití fenylesterových derivátů α-aminokyselin jako hypnotik pro zavedení a udržení celkové anestézie.

Dosavadní stav techniky

Bylo zveřejněno (G.Brancaccio and A.Larizza, ll Farmaco 1964, 19, 9861002), že fenylesterové deriváty α-aminokyselin, kde skupina amino je buď dialkylována nebo je součástí hetrocyklického systému. (GB 1, 102,011: Richardson-Merrell S.p.A.), má účinek lokálního anestetika, přičemž píperazinylové deriváty prokazují největší účinek. V GB 1,160,468 (May & Baker Ltd.) je fenyíester α-aminokyseliny, kde skupina amino je součástí morfolinylového cyklu, t.j. 2,6-dimethoxyfenyl 2-morfoiinopropionát, popsán jako intravenózní celkové anestetikum, které má krátkou dobu účinku s rychlým a bezproblémovým zotavením. Hypnotické vlastnosti této sloučeniny se dosáhují v poněkud vysokých dávkách a existuje tedy potřeba nového ve vodě rozpustného intravenozního celkového anestetika s výšší účinností.

- 2 Předmětem předkládaného vynálezu jsou fenylesterové deriváty aaminokyselin obecného vzorce I

Podstata vynálezu

Vzorec I kde je

Ri skupina (C1.3) alkoxy;

R₂ skupina (C1-3) alkyl, (Ci_₃) alkoxy nebo (C2-3) alkenyl;

R₃ atom vodíku, skupina (C1.3) alkyl, (C1.3) alkoxy nebo (C2-3) alkenyl;

R₄ skupina (C-i-e) alkyl;

R5 a R_e nezávisle na sobě skupina (Cve) alkyl, (C₂-e) alkenyl, (C₂-s) alkinyl nebo aralkyl, které mohou být případně substituovány skupinou (C1.3) alkyloxy, (C1-3) alkyloxykarbonyl, kyano nebo NR₇R₈;

R7 a R8 nezávisle na sobě skupinu (C-i-s) alkyl;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, s vyloučením 2,6-dimethoxyfenyl-2-(diethylamino) propionátu a 2,6-dimethoxyfenyl- 2-(dimethylamino) butyrátu.

Protože 2,6-dimethoxyfenyl 2-(diethylamino) propionát a 2,6-dimethoxyfenyl 2-(dÍethylamino)butyrát byly popsány jako lokální anestetika G.Brancacciem and A Larizzem (vide supra), pro tyto sloučeniny jako takové se ochrana nepožaduje.

- 3 Fenylesterové deriváty α-aminokyselin vzorce I, které obsahují dialkylovanou aminoskupinu, byly překvapivě objeveny jako účinná intravenózní hypnotika s rychlým účinkem a krátkým trváním účinku s rychlým, bezproblémovým zotavením.

Výraz (Ci-₆)alkyl, která se používá ve vzorci I, znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1-6 atomů uhlíku, jako hexyl, pentyl, isobutyl, terc.butyl, propyl, isopropyl, ethyl a methyl.

Výraz (C1.3) alkyl znamená alkylovou skupinu obsahující 1-3 atomy uhlíku, jako n-propyl, isopropyl, ethyl a methyl.

Ve výrazu (C_V3) alkoxy, používaném ve vzorci I, má skupina (C-i_₃) alkyl výše uvedený význam, a s výhodou je methyl

Výraz (C₂-s) alkenyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2-6 atomů uhlíku, jako například hexenyl, pentenyl, butenyl, 1,3butadienyl, 1-methylpropen-2-yl, propen-2-yl (allyl), propen-1-yl nebo ethenyl (vinyl). Alkenylové skupiny obsahující 3 atomy uhlíku mohou být ve formě E nebo Z nebo jako jejich směsi.

Výraz (C2-3) alkenyl znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako propen-2-yl, propen-1-yl nebo ethenyl (vinyl).

Výraz (C₂.₆) alkynyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2-6 atomů uhlíku, jako hexinyl, pentinyl, butinyl, propin-2-yl nebo ethinyl.

Výraz aralkyl znamená skupinu aryl (C1.3) alkyl, kde alkyl znamená bivalentní uhlíkový radikál obsahující 1-3 atomy uhlíku, jako methylen, ethan-1,2-diyl, propan-1,3-diyl, ethyliden nebo propyliden, a kde aryl znamená aromatickou skupinu C₆.12 a včetně jednoho nebo dvou aromatických cyklů Cg , jako například fenyl, naftyl nebo bifenyl.

Výhodné fenylesterové deriváty α-aminokyselin podle vynálezu odpovídají sloučeninám vzorce I, kde R₄ a R₂ jsou methoxyskupiny;

a R₄ je skupina (C₂-₃) alkyl jako ethyl, propyl nebo isopropyl, a kde R3, R5 a R6 mají výše uvedené významy.

Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I, kde R-ι a R₂ jsou methoxyskupiny, R₃ je atom vodíku nebo skupina (Ci_₃) alkyl, R₄ je (C₂-₃) alkyl a kde R₅ a Re jsou na sobě nezávisle skupiny (Ci_₆) alkyl nebo aralkyl, které mohou být případně substituovány skupinou (C1-3) alkoxy.

Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde R1 a R₂ jsou methoxyskupiny, R₃ je atom vodíku nebo slupina methyl, R4 je skupina (C₂.₃) alkyl a R₅ a Re jsou na sobě nezávisle skupiny methoxyethyl nebo ethoxyethyl.

Zvláště výhodné fenylesterové deriváty α-aminokyselin podle vynálezu odpovídají vzorci l, kde R1 a R₂ jsou methoxyskupiny; R₃ je vodík nebo methyl; R₄ je ethyl; a R₅ a R₆ jsou skupiny methoxyethyl.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli obsahují alespoň jedno centrum chirality, to jest na atomu uhlíku a, a existují proto jako stereoizomery, včetně enantiomerů a případně diastereomerů. Předkládaný vynález zahrnuje shora uvedené stereoizomery a každý z individuálních Ra S enantiomerů sloučenin vzorce I a jejich solí v podstatě volné, to jest sdružené s méně než 5%, s výhodou méně než 2%, zvláštně s méně než 1% jiných enantiomerů, a směsi takových enantiomerů v jakýchkoli poměrech včetně racemických směsí obsahujících stejná množství těchto dvou enantiomerů.

Přednost mají fenylesterové deriváty α-aminokyselin vzorce I, kde konfigurace na atomu uhlíku a je taková jako na enatiomeru R.

Konkrétní výhodné sloučeniny podle vynálezu, které nalezly uplatnění jako hypnotika pro intravenózní anestézii jsou:

2.6- dimethoxy-4-methylfenylester kyseliny R-2-[N-bis(2-methoxyethyl)aminoj-máselné;

2.6- dimethoxyfenylester kyseliny R-2-[N-bis(-methoxyethyl)amíno]máselné; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

- 5 Kyselina γ-aminomáselná (GABA) je důležitý inhtbující neuropřenašeč v centrálním nervovém systému a je pravděpodobné, že sloučeniny zesilující účinky receptorů GABA a GABAa budou indukovat anestézii (S.A.Zimmerman,

M. V.Jones and N.L.Harrison, J.Pharmacol.Exp.Therap. 1994, 270, 987-991;

N. P.Franks and W.R.Lieb, Nátuře 1994, 367, 607-614). Skutečně existují závažné důkazy, že mnoho hypnotik uplatňuje svoji biologickou aktivitu prostřednictvím modulace receptorů GABA_a, včetně steroidů, barbiturátů, benzodiazepinů a propofolu (D.L.Tanelian, P. Kosek, I.Mody and M.B.MacIver, Anesthesiology 1993, 78, 757-776). Ukázalo se, že sloučeniny předkládaného vynálezu alostericky modulují receptory GABA_a při potlačování specifické vazby radiorigandu [³⁵S]-terc.-butyl-bicyklofosforothionátu na úplné mozkové membrány krys. Výsledky in vitro předložené v tabulce 1 ukazují modulaci ergické funkce GABA u sloučenin podle předkládaného vynálezu a navrhují, že tento mechanizmus zprostředkuje nebo zvyšuje jejich hypnotickou aktivitu.

Kromě jejich celkových anestetických účinků, se mohou sloučeniny podle vynálezu používat jako sedativa a analgetika a při léčbě onemocnění souvisejících s GABA, jako je úzkost (panický záchvat), stres, poruchy spánku, postnatální deprese a předmenstruační tlaky a při zmírnění záchvatu.

Vznález se tedy týká farmaceutických prostředků obsahujících fenylesterové deriváty ct-aminokyselin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit kondenzací fenolu vhodně substituovaného skupinami R₁₍ R₂, R₃, kde R_1f R₂ a R₃ mají shora uvedený význam, s halogenidem kyseliny vzorce Hali-CHR₄-CO-Hal₂, kde R₄ má shora uvedený význam a Halí a Hal₂ jsou nezávisle jodo, bromo nebo chloro, přednostně bromo, po které výsledný meziprodukt esterový derivát vzorce II

Vzorec II reaguje s aminem podle vzorce RsReNH, kde R5 a R@ mají výše uvedený význam, popřípadě následuje konverze na farmaceuticky přijatelnou sůl.

Halogenid kyseliny podle vzorce Hali-CHR₄-CO-Hal₂ se může připravit z ahalogenkyseliny Haii-CHR4-COOH reakcí s halogenidem anorganické kyseliny jako je thionylchlorid nebo s halogenidem organické kyseliny jako je oxalyl chlorid. Meziprodukt α-halogenkyselina Hali-CHR₄-COOH se může připravit za použití postupů odborníkům známých, například reakcí odpovídající aaminokyseliny, NH₂-CR₄-COOH s dusitanem sodným ve vodném roztoku kyseliny bromovodíkové.

Alternativně se může meziprodukt esterový derivát vzorce II připravit kondenzací fenolu vhodně substituovaného R1, R₂, R3, kde R1, R₂ a R3 mají shora uvedené významy, s kyselinou podle vzorce Hal₁-CHR₄-COOH, kde R₄ má výše uvedený význam a Hal-ι je jodo, bromo nebo chloro, přednostně bromo, pomocí kondenzačního činidla jako je bromo-trispyrrolidino-fosfonium hexafluorofosfát (PyBrop), dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxybenzotriazol a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou také připravit kondenzací fenolu vhodně substituovaného R1, R₂, R3, kde R₁₍ R₂ a R3 mají shora uvedené významy, s derivátem cc-aminokyseliny podle vzorce R5,R6N-CHR₄-COOH, kde R₄, R5 ^a

- 7 Rg mají shora uvedené významy, za použití kondenzačního činidla uvedeného výše.

Fenylesterové deriváty α-aminokyselin vzorce 1 obsahují alespoň jeden chirální atom uhlíku, to jest atom uhlíku a. Sloučeniny se mohou tudíž získat jako čisté stereoizomery nebo jako směs stereoizomerů. Metody asymetrické syntézy, kterou se získají čisté stereoizomery, jsou dobře známé ve stavu techniky, např. syntézy chirální indukcí, enantioselektivní enzymatické hydrolýzy esterů, separace stereoizomerů nebo enantiomerů používající chromatografií v chirálním prostředí. Takové metody jsou popsány například v Chirality in Industry (vydáno A.N.Collins, G.N.Sheldrake a J.Crosby, 1992; John Wiley).

Farmaceuticky přijatelné soli se mohou získat reakcí volné baze sloučenin podle vynálezu vzorce I s minerální kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina forforečná a kyselina sírová nebo s organickou kyselinou jako je například kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina meleinová, kyselina malonová, kyselina fumarová, kyselina glykolová, kyselina propionová, kyselina octová, kyselina methansulfonové a podobně.

Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutické sloučeniny obsahující fenylesterové deriváty α-aminokyselín obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s příměsí farmaceuticky přijatelných pomocných látek, a případně jiných terapeutických látek. Výraz „přijatelný“ znamená být kompatibilní s ostatními ingrediencemi sloučenin a nebýt škodlivý pro jejich příjemce. Prostředky zahrnují například ty, které jsou vhodné pro orální, pod jazyk, podkožní, nitrožilní, nitrosvalové, lokální nebo rektální podávání a podobně, vše ve formách jednotkových dávek pro podávání.

Pro orální podávání může být aktivní složka ve formě diskrétní jednotky jako jsou tablety, kapsle, prášky, granuláty, roztoky, suspenze a podobně.

Pro parenterální podávání mohou být farmaceutické prostředky podle vynálezu ve formě balení o jednotkové dávce nebo více dávkách, například injekce kapaliny v předdefinovaném množství, například v hermetických lékovkách a ampulích, a mohou být uskladněny v lyofilizováném stavu, vyžadující před použitím póze přidávání sterilního kapalného nosiče, např. vody.

Ve směsi s takovými farmaceuticky přijatelnými přísadami, například jak je popsáno ve standartní referenci, Gennaro et ai., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), se aktivní látka může stlačit do pevných jednotkových dávek, jako pilulky, tablety nebo zpracovat do kapslí nebo čípků. Pomocí farmaceuticky přijatelné kapaliny se může aktivní látka aplikovat jako tekutina, např. jako injekční prostředek ve formě roztoku, suspenze, emulze nebo jako sprej, např. nosní sprej.

Pro pevné jednotkové dávky se používají konveční přísady jako plnidla, barviva, polymerní pojidla a podobně. Obecně se může použít jakákoliv farmaceuticky přijatelná přísada, která neinterferuje s funkcí aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče, se kterými se aktivní látka podle vynálezu může podávát jako pevné prostředky obsahující laktózu, škrob, deriváty celulózy a podobně nebo jejich směsi, používané ve vhodných množstvích.

Pro parenterální podávání se mohou použít vodné suspenze, izotonické solné roztoky a sterilní injekční roztoky, obsahující farmaceuticky přijatelné dispegačni činidla a/nebo smáčedla jako propylenglykol nebo butylenglykol.

Vynález dále zahrnuje farmaceutický prostředek výše popsaný v kombinaci s obalem vhodným pro uvedený prostředek, kde uvedený obal obsahuje návod k použití prostředku pro výše popsané použití.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat lidem v dávce 0,001-50 mg na kg tělesné hmotnosti, s výhodou v dávce 0,1-20 mg na kg tělesné hmotnosti.

Vynález objasňují následující příklady.

- 9 Příklady provedení vynálezu

Obecně

Analýza sloučenin:

Hmotová spektra sloučenin vzorce I a jejich solí poskytují u elektronové rozprašovací ionizaci (ESI) výchozí ion, který odpovídá hmotě volné baze. Protože se buď sloučeniny vzorce I nebo jejich soli mohou analyzovat touto metodou, výsledek je ukázán na níže uvedené sloučenině (a ne soli) v následujících příkladech.

Příklad 1

1a 2,6-dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny (±)-2-brommáselné

2-Bromobutyrylbromid (31,1 ml) byl přidán do míchaného roztoku 2,6dimethoxy-4-methylfenolu (45g) v suchém dichlormetanu (500 ml), načež byl během 30 minut po kapkách přidán triethylamin (37,3 ml) při teplotě pod 10°C, která se udržuje pomocí ledové lázně. Během přidávání se tvoří bílá sraženina. Po přídavku byla reakční směs míchána 1,5 hodiny a potom filtrována. Pevná fáze byla promyta diethyletherem (200 ml) a filtrát byl dvakrát promyt nasyceným roztokem uhličitanu sodného (100 ml). Organická fáze byla vysušena nad síranem hořečnatým, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán surový produkt jako olej (79,4 g). Aby se odstranil zbytkový vstupní fenol, byl olej rozpuštěn v diethyletheru a promyt roztokem hydroxidu sodného (0,1 M; 3x100 ml); potom vodou (4x100 ml). Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byla získána titulní sloučenina jako žlutý olej (72,9 g).

- 10 ¹H NMR (CDCI₃); δ 1,15 (t, 3H), 2,05-2,35 (m, 2H), 2,34 (s,3H), 3,80 (s, 6H),

4,45 (t, 1H), 6,40 (s, 2H).

Následující meziprodukty 1b-1h vzorce ll byly připraveny podobným způsobem; V některých případech nebyla výchozí bromkyselina komerčně dostupná a byla syntetizovaná tak, jak je popsáno v textu.

1b: 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-bromomá$elná ¹H NMR (CDCb); δ 1,15 (t, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 4,47 (t, 1H),. 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).

1c: 2₁6-dimethoxv-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-bromopropionové ¹H NMR (CDCb); δ 1,97 (d,3H), 2,35 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,68 (q,1H), 6,42 (s, 2H).

1d: 2,6-dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-bromopropionové ¹H NMR (CDCb); δ 1,98 (d, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,68 (q, 1H), 6,61 (d, 2H), 7,14 (t, 1H).

1e: 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-bromohexanové ¹H NMR (CDCb); δ 7,13 (t, 1H), 6,61 (d, 2H), 4,52 (t, 1H), 3,81 (s, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).

1f: 2,6-dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny (±)-2-bromohexanové ¹H NMR (CDCb); δ 0,95 (t, 3H), 1,34-1,65 (m, 4H), 2,05-2,30 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,48 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).

- 11 1g: 2,6-dimethoxv-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-bromopentanové ¹H NMR (CDCI₃) i 0,86-1,04 (3H), 1,13-1,26 (2H), 1,87-2,27 (2H), 2,33 (3H), 3,78 (6H), 4,45-4,56 (1H), 6,41 (2H).

h: 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny 2-bromo-4-methylpentanové ¹H NMR (CDCb); δ 0,98 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 4,50 (t, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,11 (t, 1H).

1i: 2.6-dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny 2-bromo-4-methvlpentanové

Roztok dusitanu sodného (31, 55 g) ve vodě (70 ml) byl přidán po kapkách do míchaného roztoku D-leucinu (20 g) v 47% vodném roztoku kyseliny bromovodíkové (140 ml) / voda (211 ml) při teplotě 0°C. Reakční směs se zahřála na pokojovou teplotu a byla míchána 20 hodin, potom byla zředěna diethyletherem (600 ml). Organická vrstva byla separována a promyta vodným roztokem metahydrosiřičitanem sodným (200 ml), sušena nad síranem sodným, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byla získána kyselina 2-bromo-4-methyl-pentanová jako žlutý olej (27,6 g) [¹H NMR (CDCb); δ 0.93 (d, 3H). 0,98 (d, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H), 1,91-1,95 (m, 2H), 4,3 (t, 1H)]. Oxalylchlorid (9,56 ml) byl přidáván po kapkách do míchaného roztoku kyseliny 2-bromo-4-methylpentanové (10,7 g) a pyridinu (0,1 ml) v deichlormethanu (60 ml). Reakční směs byla míchána 20 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán 2-bromo-4-methylpentanoylchlorid (12 g) [¹H NMR (CDCb) δ 0,95 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,80-2,07 (m, 3H), 4,52 (t, 1H)j. Roztok 2-bromo-4-methylpentanoylchloridu v dichlormethanu (40 ml) byl po kapkách přidáván do míchaného roztoku 2,6-dimethoxy-4-methylfenolu (9,41 g) a triethylaminu (15,6 ml) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs byla míchána 20 hodin a potom byla chromatografována na silikagelu, eluována s dichlormethanem a získána titulní sloučenina jako viskozní žlutý olej (14,7 g).

¹H NMR (CDCb); δ 0,97 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,90-2,13 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,53 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).

- 12 1 j: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny 2-bromo-3-methylmáselné

Byl použit stejný postup jako u příkladu 1i, přičemž se vychází z DL-valinu, titulní sloučenina byla získána jako oranžová pevná látka (77,3 g).

¹H NMR (CDCI³); δ 1,17-1,19 (m, 3,33 (s, 3H), 2,38-2,47 (m, 1H), 3,79 (s, 6H), 4,36 (d, 1H), 6,41 (s, 2H).

Příklad 2 a: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny S-2-brompropionové

Roztok kyseliny S-(-)-2-brompropionové (58,8 g) v suchém dichlormethanu (590 ml) byl míchán při pokojové teplotě. Po přidání oxalylchloridu (73 ml) a dichlormethanu (70 ml) byl pozorován vývoj plynu. Po 28 hodinách byl roztok zkoncentrován za sníženého tlaku a čištěn dichlormethanem (2 x 150 ml). Koncentrací tohoto roztoku (600 mmHg, 40°C) vznikla směs S-2-bromopropionylchloridu v dichlormethanu [103 g, obsahující S-2-bromopropionylchlorid (~76 g) a dichlormethan (~27 g)].

¹H NMR (CDCb); δ 1,92 (d, 3H), 4,65 (q, 1H).

Roztok S-2-brompropionylchloridu (66 g) a 2,6-dimethoxyfenolu (55 g) v suchém toluenu byl míchán za přítomnosti dusíku a ochlazen na -10°C. Roztok suchého pyridinu (32,2 ml) v suchém toluenu (60 ml) byl přidán po kapkách za udržení teploty pod 0°C. Po 20 minutách byla výsledná suspenze zředěna vodou (500 ml) a směs byla zfiltrována přes lože dicalitu a bylo získáno malé množství bílé pevné látky. Lože dicalitu bylo propláchnuto toluenem (400 ml) a filtrát byl promyt vodou (3x150 ml) potom sušen nad síranem hořečnatým a zfiltrován. Roztok byl zkoncentrován za sníženého tlaku, čištěn toluenem a získán 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny S-2-brom- 13 -

·· · propionové (92,6 g) barvy slámy, který přechází za chladu na pevnou látku. Tento materiál byl dostatečně čistý pro použití v následujících krocích.

¹H NMR a chirální analytická chromatografie na koloně Chiracel OJ používající hexan-isopropanol (9:1) jako eluent ukázaly směs produktů obsahujících 2,6.dimethoxyfenylester kyseliny S-2-brompropionové (91,3%), 2,6-dimethoxy-fenylester kyseliny R-2-brompropionové (4,8%) a 2,6dimethoxy-fenylester kyseliny R-2-chlorpropionové (3,8%).

¹H NMR (CDCb); δ 1,98 (d, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,70 (q, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem:

2b: 2,6-dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny S-2-brompropionové ^XH NMR (CDCIs); δ 1,96 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,68 (q, 1H), 6,42 (s, 2H).

Příklad 3

3a: 2,6-dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny (±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethyl)-aminojmáselné

Roztok 2,6-dimethoxy-4-methylfenylesteru (64,7 g) v suchém toluenu (328 ml) byl za míchání zahříván k refluxu, načež byly za 48 hodin poměrně přidány suchý triethylamin (4x31,2 ml) a bis(2-methoxyethyl)amin (4x32,9 ml). Reakční směs byla ochlazena, potom zfiltrována a pevná fáze promyta diethyletherem. Filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku na malý objem, potom zředěn vodou (500 ml) a extrahován diethyletherem (3x350 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (2x350 ml), pak extrahovány vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1M; 3x350 ml). Spojené kyselé extrakty • 9 « · 99

- 14 9 « •99« ·9

9 * 9 ··

byly ochlazeny v ledové vodě a alkalizovány na pH 10 roztokem hydroxidu sodného (4M; 225 ml). Výsledný roztok byl extrahován diethyetherem (3x500 ml) a spojené extrakty promyty vodou (2x500 ml). Organická fáze byla sušena přes síran horečnatý, filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán surový produkt jako olej (50,5 g). Chromatografováním tohoto oleje na silikagelu a odstraněním zbytkového výchozího fenolu výše uvedeným způsobem se získá racemická titulní sloučenina jako žlutý olej (46,6 g).

¹H NMR (CDCI₃); δ 1,05 (t, 3H), 1,65-1,8 (m, 1H), 1,9-2,05 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,85-3,1 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,55 (t, 1H), 3,77 (s, 6H), 6,40 (s, 2H). Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 370

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem. V některých případech byly reakce provedeny za nepřítomnosti rozpouštědla a v jiných byl použit aceton místo toluenu jako reakční rozpouštědlo a diisopropylethylamin byl použit místo triethylaminu jako baze. V některých případech nebyl výchozí amin komerčně dostupný a byl syntetizován jak je popsáno ve výše uvedeném textu. V několika případech byly směsi surového produktu čištěny chromatograficky na oxidu hlinitém spíše než na silikagelu. Racemáty jsou označeny (±), enantiomery (> 95% ee, rozpuštěn podle chirálni HPLC nebo enzymatické metodologie) jsou označeny absolutní stereochemií, t.j. R nabo S a/nebo optickou rotací t.j. (+) nebo (-), zatímco enantiometrické směsi (< 97% ee, připravené z výše uvedených S-bromfenolových esterů) nemají vyznačenou stereochemií, t.j. nemá (+), (-), (±), R nebo S před chemickým názvem (např. příklad 7i)

3b: 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxyethyl)amino1máselné ¹H NMR (CDCI₃); δ 1,05 (t, 3H), 1,65-2,05 (m, 2H), 2,8-3,15 (m, 4H), 3,3-3,65 (m, 5H), 3,36 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 6,6 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).

•· · »· ·*·· ·« ··»· * · * *··

- 15 « β · · · * » * • ••· ·«« ·· ·· ·· »

3c: 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny ť±)-2-[N-bis(2-ethoxvethv0amino1-propionové ¹H NMR (CDCI₃); δ 1,20 (t, 6H), 1,48 (d, 3H), 2,8-3,1 (m, 4H), 3,45-3,65 (m, 8H), 3,80 (s, 6H), 3,90 (q,1 H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (t, 1H). IR (tenká vrstva): 1758, 1607, 1482, 1304, 1260, 1115 cm'¹. Positivní ion ESI (M+H)⁺ 370

3d: 2,6-dimethoxy-4-methvlfenylester (±)-2-fN-bis(2-methoxvethvl)amino1-propionové ¹H NMR (CDCb): δ 1,5 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,4-3,55 (m, 4H), 3,8 (s, 6H), 3,9 (q, 1H), 6,4 (s, 2H).

3e: 2,6-dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethvl)amino1-propionové ¹H NMR (CDCb); δ 1,50 (d, 3H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,8 (s, 6H), 3,90 (q, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (t, 1H).

3f: 2,6-dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny (±)-2-FN-methylbenzylamino1-propionové

Pozitivní ion ESI (M+N)⁺ 344

3g: 2,6-dimethoxy-4-methylfenylester kyseliny 2-fN-methylbenzylaminol-propionové

Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 344

3h: 2,6-dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny 2-[N-methylallylamino1-propionové

Pozitivní ion ESI (M+N)⁺ 294 • φ . 16 . ·^:··

3i: 2,6-dÍmethoxv-4-methvlfenylester kyseliny (±)-2-fdiethylamÍnol-propionové

Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 296

3j: 2,6-dimethioxyfenvlester kyseliny (í)-2-íN-methylbenzylamino1máselné ¹H NMR (CDCb); δ 1,1 (t, 3H), 1,75-2,1 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,55 (t, 1H), 3,7-4,0 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 6,65 (d, 2H), 7,1-7,45 (m, 6H). Pozitivní ion ESI (M+N)⁺ 344

3k: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny ť±)-2-ÍN-bis(2-ethoxyethyl’)aminol-máselné

Pozitivní ion ESI (M+N)⁺ 384

3I: 2.6-Dimethoxyfenylester kyseliny 2-fN-methylfenethvlaminolpropionové

Pozitivní ion ESI (M+N)⁺ 344

3n: 2,6-Di-(1-methyl)ethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-rN-bis(2-methoxyethyl)-aminolmáselné Pozitivní ion ESI (M+N)⁺ 412

3o: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny 2-[N-methyl-(2-methoxy)ethylaminol·

-propionové

Pozitivní ion ESI (N + H)⁺ 312

3p: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-fN-bisť2-methoxvkarbonvlethyl)-aminolmáselné Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 412

99 • 9	• 9	• 9	• 9 9 9	•	9 9 9	•
9	9
9		9 ·	9	•	9 9	•
•		•	•	9 9	•	9
9999	9 9 9	99		9 9		99	•

3q: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-ÍN-(2-ethoxvkarbonvlethyl)-amino-N-(2-methoxykarbonylethvl)amino1máselné

Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 426

3r: 2,6-Dimethoxyfenyíester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxvethyl)amino1-hexanové

Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 384

3s: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny ť±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethyl)-aminolpentanové Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 384

3t: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-FN/bis(2-methoxy-ethvDaminolhexanové

Pozitivní ion ESI (M+H)+ 398

3u: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxypropyl)-aminolmáselné Pozitivní ion ESI (M + N)⁺ 384

3v: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethyl)-aminolhexanové

2,6-Dimethoxy-4-methylfenylester kyseliny 2-bromhexanové (14,5 g) a bis(2methoxyethyl)amin (16,4 ml) byly zahřátý na 100°C na 3 hodiny a směs byla potom ochlazena na pokojovou teplotu. Směs byla zředěna diethyletherem (200 ml) a promyta vodou a zředěna kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá frakce byla alkalizována za použití uhličitanu sodného a extrahována diethyletherem. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, zfiltrována «« · 4» ··«« ·>

• · * · · · · · ·

- 18 • · «···*+· ··· #»· ·< ·· «« »·· a zkoncetrována za sníženého tlaku a byl získán olej. Chromatografováním tohoto oleje na silikagelu diethyletherem-petroletherem (2:3 v/v) jako eluentu se získala titulní sloučenina jako olej (8,7 g).

¹H NMR (CDCb); δ 0,94 (t, 3H), 1,31-1,58 (m, 4H)_r 1,65-1,77 (m, 1H), 1,841,97 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,86-3,08 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,40-3,54 (m, 4H), 3,63 (t, 1H), 3,76 (s, 6H), 6,39 (s, 2H). Pozitivní ion ESI (M + H)⁺ 398

Následující sloučeniny 3w-3z a 3aa byly připraveny způsobem podobným způsobu popsaném v příkladu 3v:

3w: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxyethvD-aminol-4-methvlpentanové Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 398

3x: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-fN-(2-methoxyethyl)-N-methvlaminol-4-methylpentanové Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 354

3y: 2,6-Dimethoxy-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-FN-(2-methoxyethyl)-aminol-3-methylmáselné Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 384

3z: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethyl)aminol-4-methylpentanové Pozitivní ion ESI (M + H)⁺ 384

3aa: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny ť±)-2-fN-(2-methoxvethvl)-N-methvl-aminoM-methylpentanové

• 9 • ·	9 ··	99 • ·	9	• 9 • 9	« 99
•	9	• 9	9 ·	« 9	9
*999	··	9«	«·	99	9*9

Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 340

Příklad 4

4a: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxvethyl)aminol·

-pentanové

K míchanému roztoku (1:1) hydrochloridu kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethyl)amino]pentanové (14 g) v dimethylformamidu (280 ml) byl přidán triethylamin (7,3 ml). Po 30. minutách byl přidán hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiÍmid (12,92 g). Po dalších 30. minutách byly přidány 2,6-dimethoxyfenol (7,99 g) a Ν,Ν-dimethylaminopyridin (189 mg) a míchá se 3 dny. Reakční směs se vylila do vody, extrahovala dichlormethanem a spojené extrakty byly promyty zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán surový produkt jako olej (10,24 g). Chromatografováním tohoto oleje na oxidu hlinitém se získá racemická titulní sloučenina jako olej (1,48 g).

¹H NMR (CDCb); δ 1,0 (t, 3H), 1,45-1-6 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 1H) 1,85-1,95 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,7 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (t, 1H). Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 344

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem:

4b: 2,4,6-Trimethoxyfenyíester kyseliny (±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethvl)aminoj-máselné

Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 386

- 20 4c: 2,6-Dimethoxvfenylester kyseliny (±)-3-methyl-2-rN-bis(2-methoxyethvl)-aminolmáselné Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 370

Příklad 5

5a: 2,6-DÍmethoxy-4-methvlfenylester kyseliny R-(+)-2-[N-bis(2-methoxy-ethyQaminolmáselné

Racemický 2,6-dimethoxy-4-methylfenylester kyseliny 2-[N-bis(2-methoxyethyl)amino]máselné, shora popsaný, byl rozpuštěn způsobem chirálně preparativní chromatografie na koloně Chiracel OJ (2 cm x 25 cm; Daicel) , používající hexanisipropanol-diethylamin (95:5:0,1 vhlv) jako eluent. Titulní sloučenina s absolutní konfigurací R eluovala jako první; [a]_D = + 43,3°(c=0,6 v chloroformu).

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem:

5b: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny S-(-)-2-[N-bis(2-methoxv-ethyDaminolmáselné Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 370

5c: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny R-2-ÍN-bis(2-ethoxyethyl)-aminolpropionové Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 370

5d: 2.6-Dimethoxyfenylester kyseliny S-2-fN-bis(2-ethoxvethyl)amino1-propionové

- 21 * · · · · · · · · • · « · · ♦ · · ···» ··· ·· ·· ·· ¹

Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 370

5e: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenvlester kyseliny R-2-fN-bÍs(2-methoxvethyl)-aminolpropionové Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 356

5f: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny /?-2-ÍN-bis(2-ethoxyethyl)amino1-máselné

Pozitivní Ion ESI (M+H)⁺ 384

5g: 2,6-Di methoxyfenylester kyseliny S-2-|N-bis(2-ethoxvethyl)aminol-máselné

Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 384

5h: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny 2-[N-bis(2-methoxyethyl~)amino1-hexanové

Oba enantiomery (> 95 % ee) byly připraveny; každý projevil pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 384

Příklad 6

6a: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny Z?-2-[N-bis(2-methoxyethvl)amino1-máselné

2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (+)-2-[N-bis(2-methoxyethyi)amino]máselné byl rozpuštěn ve fosfátovém pufru (1066 ml; připraven z hydrogenfosforečnanu sodného (17,32 g) a dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (12,17 g) na litr vody a hodnota pH se upravena na 7,0 2M roztokem

9 ··

- 22 hydroxidu sodného). Esteráza prasečích jater (5,27 g, 19 jednotek/mg pevné fáze, Sigma kat.č. E3019) byla přidána do této směsi, která byla míchána 4 dny při pokojové teplotě. Potom byl přidán methyl t-butylether (1 l) a směs se míchala přes noc. Vrstva byla separována a vodná fáze se opět separovala methyl t-butyletherem (1 I). Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán surový produkt jako olej (20,5 g). Chromatografováním tohoto oleje na oxidu hlinitém za použití petroletheru-ethyacetátu (7:3 v/v) jako eluentu se získala titulní sloučenina jako olej (10,14 g). Poztivní ion ESI (M+H)⁺ 356

Následující sloučenina byla připravena podobným způsobem:

6b: 2,6-Dimethoxvfenylester kyseliny R-2-fN-bis(2-methoxyethyl)amino-pentanové

Pozitivní ion ESI (M+H)⁺ 370

Příklad 7

7a: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny f?-(+)-2-ÍN-bis(2-methoxy-ethypaminolmáselné, hydrochlorid (1:1)

Plynný chlorovodík procházel roztokem 2,6-dimethoxy-4-methylfenylesteru kyseliny 2/?-[N-bis(2-methoxyethyl)amino]máselné (16,5 g) v diethyletheru (175 ml) po dobu 2-3 minut, přičemž srážení bylo považováno za úplné. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byla získána gumová pevná látka, která byla suspendována ve směsi diethyletheru (120 ml) a dichlormethanu (20 ml). Tato směs se rychle míchala a byla chlazená ledovou lázní. Výsledná bílá pevná látka, která se vysrážela, byla zfiltrována a promyta diethyletherem a byla získána titulní sloučenina (14,5 g).

- 23 φφ ¹Η NMR (CDCI₃ + C5D5N); δ 1,13 (t, 3Η), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,053,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,85 (t, 1H) 6,3 (br, NH⁺), 6,40 (s, 2H). IR (Kbr disc): 3416, 1768, 1606, 1506, 1465 cm'¹ .

[ctjn = + 7,03°(c=0,8 v chloroformu).

Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem. V některých případech byla sůl připravena a izolována bez dichlormethanu.

7b: 2,6-Dimethoxy-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxvethyl)-aminolmáselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,31 (t, 3H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,1 3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,85 (q, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,9 (br, NH⁺). IR (Kbr disc): 1768, 1607, 1508, 1470, 1412 cm'¹.

7c: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethyl)amino1-máselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,13 (t, 3H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,05-3,3 (m, 4H), 3,38 (s, 6H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,85 (t, 1H), 5,65 (br, NH⁺), 6,6 (d, 2H), 7,14 (t, 1H).

7d: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-íN-bis(2-ethoxvethyl)amino1-propionové, hydrochlorid (1:1)

NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,21 (t, 6H), 1,71 (d, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H), 3,6-3,75 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,8-3,9 (m,2H), 4,35 (q, 1H), 5,9 (br, NH⁺), 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H). IR (Kbr disc): 1768, 1606, 1585, 1484, 1484, 1454 cm¹.

- 24 • ·

7e: 2,6-Dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxvethyl)-aminolpropionové, hydrochlorid (1:1)

Teplota tání 96-97°C; ¹H NMR (CDCI₃ + C₅D₅N); δ 1,67 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 6H), 4,25 (q, 1H), 6,41 (s, 2H), 6,7 (br, NH⁺).

7f: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxyethyl)amino1-propionové, hydrochlorid (1:1)

Teplota tání 114-116°C; ¹H NMR (CDCI₃ + C₅D₅N); δ 1,69 (d, 3H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,38 (s, 6H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,25 (q, 1H), 6,5 (br, NH⁺), 6,60 (d, 2H), 7,14 (t, 1H).

7g: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny (±)-2-ÍN-methylbenzylamino1-propionové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCI₃ + C5D5N); δ 1,80 (d, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,10 (q, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H).

7h: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny /?-(+)-2-[N-methylbenzvl-aminolpropionové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,80 (d, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,10 (q, 1H), 4,2-4,4 (m,2H), 6,45 (s, 2H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H).

[ajo = +67,8°(c=0,8 v chloroformu)

7i: 2,6-Dimethoxv-4-methvlfenylester kyseliny 2-ÍN-methylaHylaminol-propionové, hydrochlorid (1:1)

- 25 ¹H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,88 (d, 3H), 2,36(s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,75-3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,35 (q, 1H), 5,45-5,55 (m, 2H), 6,25-6,40 (m, 1H), 6,45 (s, 2H).

7j: 2,6-Dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny (±)-2-fDiethvlamino1-propionové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,52 (t, 6H), 1,92 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 4,45 (q, 1H), 6,40 (s, 2H).

7k: 2,6-Dimethoxvfenylester kyseliny (±)-2-|N-methylbenzylamino1máselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C₅D₅N); δ 1,16 (t, 3H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 4,15-4,35 (m, 2H), 5,2 (br, NH⁺), 6,65 (d, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,3-7,45 (m, 3H), 7,6-7,7 (m, 2H).

7I: 2,6-Dimethoxvfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-ethoxyethyl)amino1máselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,12 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,95-2,10 (m, 2H), 3,13,3 (m, 4H), 3,52 (q, 4H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,85 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,4 (br, NH⁺).

7m: 2,6-Dimethoxvfenylester kyseliny 2-IN-methvlfenethylaminolpropionové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb+ C5D5N); δ 1,87 (d, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,2-3,45 (m, 4H), 3,76 (s, 6H), 4,35 (q, 1H), 6,62 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H).

[a]_D= + 3,3°(c=0,6 v chloroformu)

7n: 2,6-Diethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxvethvl)amino1-máselné, hydrochlorid (1:1)

- 26 ««· « ¹H NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 1,15 (t, 3H), 1,36 (t, 6H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,053,30 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,8 (m, 1H), 3,85-4,1 (m, 4H),

6,56 (d, 2H), 6,7 (br, NH⁺), 7,1 (t, 1H).

7o: 2,6-Di-(1-methyl)ethoxyfenylester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethvl)-aminolmáselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,14 (t, 3H), 1,201,35 (m, 12H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,05-3,30 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,8 (t, 1H), 4,45-4,60 (m, 2H), 5,7 (br, NH⁺), 6,55 (d, 2H), 7,06 (t, 1H).

7p: 2J3 -Dimethoxyfenylester kyseliny 2-fN-methvl-(2-methoxy)ethylaminol-propionové, hvdrochltorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C₅D₅N); δ 1,83 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,3-3,45 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,35 (q, 1H), 6,43 (s, 2H). [ajp = + 11,4 °(c=0,6 v chloroformu)

7q: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxykarbonylethvl)-aminolmáselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCI³ + C₅D₅N); δ 0,94 (t, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,45 (t, 4H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,45 (t, 1H), 3,60 (s, 6H), 3,72 (s, 6H),

6,52 (d, 2H), 7,1 (t, 1H).

7r: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±')-2-rN-(2-ethoxykarbonvlethvl)-amino-N-(2-methoxykarbonylethvl)amino1máselné₁ hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,01 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,65-1,80 (m, 1H), 1,902,05 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,95-3,20 (m, 4H), 3,55 (t, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,15 (q, 2H), 6, 59 (d, 2H), 7,1 (t, 1H).

- 27 • » · ·

7s: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-[N-bís(2-methoxyethvl’)amino-pentanové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR(CDCI₃ + C5D5N); δ 1,0 (t, 3H), 1,5-1,65 (m, 2H), 1,85-2,0 (m, 2H), 3,05-3,3 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,9 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,2 (br, NH⁺).

7t: 2,4,6-Trimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethvl)amino1-máselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,10 (t, 3H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,05-3,30 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,8 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 7,15 (br, NH⁺).

7u: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-3-methyl-2-[N-bis(2-methoxvethyl)-aminolmáselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C₅D₅N); δ 1,0-1,1 (m, 6H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 4H),3,20 (d, 1H), 3,36 (s, 6H), 3,40-3,55 (m, 4H), 3,79 (s, 6H), 6,4 (br, NH⁺),

6,6 (d,2H), 7,1 (t, 1H).

7v: 2,6-Dimethoxy-4-methylfenylester kyseliny S-(-)-2-fN-bis(2-methoxy-ethyDaminolmáselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCI₃ + C5D5N); δ 1,13 (t, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,053,35 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,77 (s, 6H), 5,2 (br, NH⁺), 6,40 (s, 2H).

[aJ_D = -5,5; (c=0,7 v chloroformu).

7w: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny (±)-2-rN-bis(2-ethoxyethyl)aminol-propionové, hydrochlorid (1:1) . 28 - .............

^]Η NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,21 (t, 6Η), 1,75 (d, 3H), 3,3-3,45 (m, 4H), 3,53,6 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,85-4,0 (m, 2H), 4,4 (q, 1H),

6,60 (d, 2H), 6,8 (br, NH⁺), 7,15 (t, 1H).

[oJ_D = +6,6° (c=0,6 v chloroformu).

··♦·

7x: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (-)-2-fN-bis(2-ethoxvethvl)amino]-propionové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 1,23 (t, 6H), 1,78 (d, 3H), 3,3-3,45 (m, 4H), 3,53,6 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,85-4,0 (m, 2H), 4,45 (q, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,7 (br, NH⁺), 7,20 (t, 1H).

[ajo = -4,9°(c=0,7 v chloroformu).

7y: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenvlester R-(+)-2-fN-bis(2-methoxyethyl)-amino]propionové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCI₃ + C5D5N); δ 1,67 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 4,25 (q, 1H), 6,41 (s, 2H), 6,5 (br, NH⁺).

[a]_D - +9,5°(c=0,3 v chloroformu)

7z: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny R-(+)-2-ÍN-bis(2-ethoxyethyQ-aminolmáselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCI₃ + C5D5N); δ 1,12 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,95-2,10 (m, 2H), 3,1 3,3 (m, 4H), 3,52 (q, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,79 (s, 6H), 6,3 (br, NH⁺), 6,60 (d, 2H), 7,13 (t, 1H).

[a]D = +5,2°(c=0,5 v chloroformu]

7aa: 2,6-Dimethoxyfenylester kyseliny S-(-)-2-[N-bis(2-ethoxvethyl)aminoL·

-máselné, hydrochlorid (1:1)

¹H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,13 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,95-2,15 (m, 2H), 3,13,3 (m, 4H), 3,52 (q, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 3,79 (s, 6H), 3,90 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,3 (br, NH⁺).

[aJ_D = -3,0°(c=0,5 v chloroformu)

7ab: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny R-(+)-2-fN-bis(2-methoxyethyl)amino1-máselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C5D5N); 6 1,12 (t, 3H), 1,90-2,05 (m, 2H), 3,0-3,25 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,75 (t, 1H), 5,25 (br, NH⁺), 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).

[oJd = +4,6°(c=0,5 v chloroformu).

7ac: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny R-2-rN-bis(2-methoxyethyl)amino1-pentanové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,00 (t, 3H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 3,0-3,25 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3, 55-3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,88 (t, 1H), 5,85 (br, NH+), 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).

7ad: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethyl)amino1-hexanové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb); δ 7,12 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 3,38 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,67 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,37 (s, 6H), 3,22 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,95 (m, 2H),

1,52 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).

7ae: 2.6-Diemthoxvfenvlester kyseliny (+)-2-fN-bis(2-methoxypropyl)amino1-máselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + Na₂CO₃ v D₂O); δ 7,13 (t, 1H), 6,62 (d, 2H), 3,81 (s, 6H),

3,52 (t, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,905 (m,

1H), 1,78 (m, 5H), 1,08 (t, 3H).

- 30 7af: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxyethyQ-aminolpentanové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C5D5N); δ 1,00 (t, 3H), 1,52-1,65 (m, 2H), 1,86-2,06 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,11 -3,34 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,56-3,77 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,95 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).

7ag: 2,6-Dimethoxv-4-methylfenylester kyseliny (±)-2-fN-bis(2-methoxyethvl)-aminolhexanové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + C5D5N); δ 0,93 (t, 3H), 1,31-1,59 (m, 4H), 1,66-1,79 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,87-3,09 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,413,53 (m, 4H), 3,64 (t, 1H), 3,77 (s, 6H), 6,40 (s, 2H).

7ah: 2,6-Dimethoxvfenylester kyseliny £-2-fN-bis(2-methoxyethyl)amino1 -hexanové, hydrochlorid (1:1) (Symbol ξ se používá k identifikaci sloučeniny, která je enantiomerně čistá, ale stereochemie je neznámá; 7ai představuje druhý enantiomer).

¹H NMR (CDCb); δ 0,94 (t, 3H), 1,35-1,60 (m, 4H), 1,86-2,02 (m, 2H), 3,023,24 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,51-3,66 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,83 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,11 (t, 1H).

7ai: 2.6-Dimethoxyfenylester kyseliny 5-2-l'N-bis(2-methoxyethyl)aminol-hexanové, hydrochlorid (1:1) ^XH NMR (CDCb + Na₂CO₃ v D₂O); δ 0,94 (t, 3H), 1,33-1,57 (m, 4H), 1,64-1,78 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,86-3,09 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,40-3,53 (m, 4H), 3,64 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,12 (t, 1H).

7aj: 2_T6-Dimethoxy-4-methylfenvlester kyseliny (±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethyl)-aminol-4-methylpentanové, hydrochlorid (1:1)

- 31 ¹H NMR (CDCI₃); δ 0,98-1,03 (m, 6H), 1,82-1,88 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 1H),

2,33 (s, 3H), 3,08-2,16 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,37 (s, 6H), 3,55-3,60 (m,

2H), 3,66-3,72 (m, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,98-4,03 (m, 1H), 6,40 (s, 2H).

···*

7ak: 2,6-Dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny (+)-2-fN-(2-methoxvethyl)-N-methylaminol-4-methvlpentanové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb); δ 1,01 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,88-2,08 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,22-3,35 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,82-3,87 (m, 2K), 4,03-4,10 (m, 1H), 6,43 (s, 2H).

7aI: 2,6-Dimethoxy-4-methvlfenylester kyseliny (i)-2-ÍN-bis(2-methoxyethyl)-aminol-3-methylmáselné, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb); δ 1,04-1,06 (m, 6H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,822,89 (m, 2H), 2,96-3,03 (m, 2H), 3,12 (d, 1H), 3,35 (s, 6H), 3,41-3,51 (m, 4H), 3,77 (s, 6H), 6,41 (s, 2H).

7am: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-ÍN-bis(2-methoxyethyl)amino1-4-methylpentanové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + Na₂CO₃ v D₂O); δ 0,96-1,00 (m, 6H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,73-1,81 (m, 1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,90-2,97 (m, 2H), 3,00-3,07 (m, 2H),

3,36 (s, 6H), 3,42-3,53 (m, 4H), 3,77 (t, 1H), 3,79 (s, 6K), 6,60 (d, 2H), 7,11 (t, 1H).

7an: 2,6-Dimethoxyfenvlester kyseliny (±)-2-[N-bis(2-methoxyethyl)-N-methylaminol-4-methylpentanové, hydrochlorid (1:1) ¹H NMR (CDCb + Na₂CO₃ v D₂O); δ 0,97-1,01 (m, 6H), 1,58-1,66 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,78-2,85 (m, 1H), 2,98-3,04 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,66 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), ·· ·· ·♦··

- 32 Příklad 8

Hypnotická aktivita

Hypnotická síla fenylesterových derivátů kyseliny α-aminokyselin podle vynálezu byla stanovena jejich intravenózním podáváním u myší. Byla stanovana dávka potřebná ke ztátě napřimovacího reflexu po dobu 30 sekund u 50% ošetřených myší po intravenózní injekci po 10 sekundách. Tato dávka je určena HD₅o (hypnotická dávka ₅₀) a je vyjádřena v pmol.kg'¹. Tyto experimenty in vivo byly provedeny a detailně popsány v Anderson et.al.,

J.med.Chem. 1997, 40, 1668-1681. Údaje HD₅o in vivo jsou podle čísla sloučenin podle vynálezu uvedeny v tabulce I.

Účinek in vitro sloučenin podle vynálezu u receptoru GABA_a byl určen stanovením jejich schopností inhibovat vazbu [³⁵S]-TBPS ([³⁵S]-terc.butylbicyklofosforothionát) na úplné mozkové membrány krys. Byla určena koncentrace fenylesterového derivátu α-aminokyseliny potřebná k inhibici 50% vazeb [³⁵S]-TBPS. Tyto experimenty in vitro byly provedeny a detailně popsány v Anderson et a., J.Med.Chem. 1997, 40, 1668-1681. Hodnoty IC50 podle čísla sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce I.

- 33 • · · · · ·»·· · • · · · · · · · · ··«· ·»· ·· ·· ♦· ···

Tabulka I

Vzorec I

Přiklaď		R<	R,	R<	TBPS ICS0 μΜ	HDSO pmol.kg'1
7a	Me5	Et	CHj-CHj-O-Me	CH2-CH2-O-Me	22	21
7v	#	#	#	#	14	35
7b	#	#	#	#	18	22
7c	H	Et	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	10	19
7!	H	Et	CH2-CH2O-Et	CH2-CH2-O-Et	ND4	29
7z	#	#	#	#	18	19
7aa	#	#	#	#	11	22
7s	H	n-Pr	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	4.2	12
7d	H	Me	CH2-CH2-O-Et	CH2-CH2-O-Et	<100	68
7x	#	#	#	#	<100	46
7w	#	#	#	#	-100	35
7e	Me	Me	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	<100	52
7f	H	Me	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	<100	55
7y	Me	Me	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	<100	18
7g	Me	Me	Me	benzyl	22	45
7h	#	#	#	#	27	56
7k	H	Et	Me	benzyl	13	40
7m	H	Me	Me	CH2-CH2-phenyl	59	38
7p	Me	Me	Me	CH2-CH2-O-Me	-100	72
71	Me	Me	Me	CH2-CH=CH2	-100	60
7j	Me	Me	Et	Et	<50	43
7t	OMe	Et	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	14	21
7n2	H	Et	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	20	27
7u	H	i-Pr	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	100	27
7oa	H	Et	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	<100	64

• 9 *··· • 9 # 9 9 9 9

9 9 9 9 *9

Vzorec l

Pokračování tabulky I

Příklad''	r3	R<	Rs		TBPS ICS0 μΜ	HD50 umol.kg1
7ad	H	n-Bu	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	ND	<12
7ae	H	Et	(CH2)3OMe	(CH2)3OMe	ND	27
7af	Me	n-Pr	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	ND	34
7ag	Me	n-Bu	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	ND	34
7ah	H	n-Bu	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	ND	8
7ai	H	n-Bu	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	ND	47
7aj	Me	i-Bu	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	ND	convulsant
7ak	Me	i-Bu	Me	CH2-CH2-O-Me	ND	28
7al	Me	i-Pr	CH2-CH2-O-Me	CH2-CH2-O-Me	ND	44
Reference *				i	766	139

²: Ri a R₂ jsou každý Oet;

³: R-ι a R₂ jsou každý O-i-Pr;

⁴: N.D -není determinován *: Reference: 2,6-dimethoxyfenyl 2-morfolinopropionát (GB Patent 1, 160, 468) ⁵: Me=methyl; Et=ethyl; n.Pr=n-propyl; i-Pr=isopropyl; n-Bu=n-butyl; i-Bu=isobutyl

Claims (9)

1. Fenylesterové deriváty α-aminokyselin obecného vzorce I

Vzorec I kde

Ri je skupina (Ci.₃)alkyloxy;

R₂ je skupina (Ci.₃)alkyl, (Ci.₃)alkoxy nebo (C₂.₃)aikenyl;

R₃ je atom vodíku, skupina (Ci-₃)alkyl, (C^alkyloxy nebo (C₂-₃)alkenyl;

R₄ je skupina (Ci-e)alkyl;

Rs a R6 jsou nezávisle na sobě skupiny (Ci.₆)alkyl, (C₂-6)alkenyl, (Ci-6)alkinyl nebo aralkyl, každý z nich může být případně substituován skupinou (Ci_₃)alkoxy, (Ci-₃)alkyloxykarbonyl, kyano nebo NR7R3;

R₇ a R_s jsou nezávisle na sobě skupina (Ci.₆)alkyI;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, s výjimkou 2,6-dimethoxyfenyi- 2-(diethylamino)propionátu a 2,6-dimethoxyfenyl-2-(diethylamino)-butyrátu.

- 36 Μ « 9* *··9

2. Fenylesterové deriváty α-aminokyselin podle nároku 1, kde Ri a R₂ jsou skupiny methoxy; a R₄ je skupina (C₂_₃)aikyl.

3. Fenylesterové deriváty α-aminokyselin podle nároku 1 nebo 2, kde R3 je atom vodíku nebo skupina methyl; a R5 a Reje skupina methoxyethyl nebo ethoxyethyí.

4. Fenylesterové deriváty α-aminokyselin podle nároku, kde R1 a R₂ jsou skupiny methoxy; R₃ je atom vodíku nebo skupina methyl; R₄ je skupina ethyl; a R₅ a Rč je skupina methoxyethyl.

5. Fenylesterové deriváty α-aminokyselin podle nároku 4, kde je konfigurace atomu uhlíku a stejná jako u /?-enantiomeru.

6. Fenylesterové deriváty α-aminokyselin obecného vzorce I, s vyloučením 2,6-dimethoxyfenyl-2-(diethylamino)propionátu a 2,6-dimethoxyfenyl-2(diethylamino)butyrátu, se používá při léčbě.

7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tim, že obsahuje fenylesterový derivát α-amino-kyselin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými prostředky.

8. Použití fenylesterových derivátů α-aminokyselin obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku s hypnotickým účinkem.

φ« ··*

- 37 • · φ φ φ φ φ φ • ·

9. Použití fenylesterových derivátů α-aminokyselin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku se sedativním analgetickým účinkem pro léčení chorob souvisejících s GABA, jako je úzkost,například panický strach, stres, poruchy spánku, postnatální deprese, předmenstruační tlaky a zmírnění záchvatu.