ES2265781A1 - Procedimiento para la obtencion de besilato de amlodipina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención de besilato de amlodipina. Se trata de un método sencillo, económico, fácilmente adaptable a escala industrial, que permite la obtención de un producto de calidad farmacéutica con un alto rendimiento, que se basa en hacer reaccionar un derivado fatlimido-amlodipina con un agente desprotector en presencia de un disolvente inerte, como puede ser una mezcla de tolueno e isopropanol, para formar amlodipina por adición de ácido bencenosulfónico, el bencenosulfonato de amlodipina crudo obtenido puede recristalizarse, para obtener así un producto sólido cristalino, de calidad farmacéutica, con un rendimiento de recristalización elevado, por encima del 95%.
Description
Procedimiento para la obtención de besilato de
amlodipina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención y purificación de besilato de
amlodipina, basado en la reacción del derivado
fatlimido-amlodipina con un agente desprotector, en
presencia de un disolvente inerte para formar amlodipina como base
libre, y posteriormente obtener el besilato de amlodipina.
El objeto de la invención es, por tanto,
proporcionar un nuevo método sencillo, adaptable fácilmente a
escala industrial y que no ocasiona problemas de tipo
medioambiental, que permite obtener "amlodipina besilato"
(besilato de amlodipina) de calidad farmacéutica, con un alto
rendimiento y bajo coste.
La amlodipina es un compuesto que actúa como
bloqueante de los canales de calcio y se emplea en farmacia como
antihipertensivo en forma de sal con el ácido bencenosulfónico,
comercialmente llamada "amlodipina besilato". Químicamente es
un derivado de la dihidropiridina, de nombre sistemático 2-[(2
-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-6-metil-5-metoxicarbonil-1,4-dihidropiridina,
cuya estructura se representa en la fórmula siguiente:
En la patente EP 0891671 se describe una familia
de 1,4-dihidropiridinas con propiedades
antihipertensivas, entre las que se encuentra la amlodipina y
varias de sus sales orgánicas, entre ellas la sal que se obtiene
por adición de ácido maleico sobre la amlodipina, como base
libre.
En el esquema siguiente se representa el
procedimiento de obtención de la amlodipina y su maleato a partir
de un precursor derivado de amlodipina, el
4-(2-clorofenil)-3
-etoxicarbonil-2-(2-ftalimidoetoxi)metil-6-metil-5-metoxicarbonil-1,4-dihidropiridina,
de aquí en adelante ftalimido-amlodipina, tal como
se describe en dicha patente:
En el procedimiento descrito en la patente EP
089167 anteriormente citada, la preparación de amlodipina (base
libre) se realiza por desprotección del grupo amino del precursor,
el ftaloíl-derivado de la amlodipina
(ftalimido-amlodipina) mediante tres métodos
distintos, generándose de este modo diversos derivados del grupo
protector en el medio de reacción. Posteriormente, por adición de
ácido maleico sobre un crudo de amlodipina se obtiene el maleato de
amlodipina.
Dichos procedimientos descritos en la patente
anterior emplean disolventes miscibles con agua, lo que dificulta
en gran medida la eliminación de los grupos protectores que se
liberan en la etapa de desprotección. Así, por ejemplo, la reacción
de desprotección de ftalimido-amlodipina con hidrato
de hidracina genera ftalohidrazida, que precipita parcialmente y
puede separarse por filtración. La parte todavía disuelta en el
medio puede eliminarse mediante lavados con disolución acuosa
básica, pero esto resulta inviable cuando se emplean disolventes
miscibles con agua.
En otra patente, concretamente en tal EP
0244944, se describe la preparación del besilato de amlodipina a
partir de una disolución de amlodipina (base libre) en alcohol
industrial desnaturalizado (etanol con un 5% de metanol). El
procedimiento consiste en la adición de una disolución de Tácido
bencenosulfónico en el mismo disolvente sobre la disolución
anterior. Tras agitación de la mezcla resultante, se produce la
precipitación de la sal, que se aísla por filtración y se seca a
vacío.
Este procedimiento descrito en la patente
anterior tiene el gran inconveniente de utilizar etanol, disolvente
en el cual el besilato de amlodipina se disuelve con bastante
facilidad, incluso en frío. Por ello, los lavados del producto con
etanol, necesarios para obtener un producto de calidad adecuada,
redisuelven parcialmente el producto y provocan que el rendimiento
del proceso descienda notablemente.
En la patente EP 0599220 se describe la
preparación de bencenosulfonato de amlodipina por condensación de
4-[2-(N-tritilamino)etoxi]acetoacetato de
etilo, (E)-3-aminocrotonato
de metilo y 2-clorobenzaldehído a reflujo de
metanol durante 10 horas vía síntesis de Hantzsch. Se obtiene un
crudo en forma de resina de amlodipina (base libre), sobre el que
se añade una solución acuosa de ácido bencenosulfónico. La mezcla
se filtra y el filtrado se concentra para obtener una resina
viscosa, de la cual se aísla "amlodipina besilato" mediante un
sistema de extracción en continuo durante 24 horas. Posteriormente,
se requiere una purificación por recristalización en metanol para
obtener el producto con la calidad adecuada.
En la patente EP 0902016 se describe la
preparación de bencenosulfonato de amlodipina a partir de una sal
precursora, el yoduro de hexametilentetraamonio de amlodipina. El
procedimiento consiste en tratar la sal anterior con ácido
bencenosulfónico en una mezcla de alcohol y agua. Tras separar la
fase acuosa, se obtiene una mezcla de aspecto aceitoso procedente
de la fase orgánica, de la que se aísla "amlodipina besilato"
tras varias extracciones y recristalización final en
acetonitrilo.
Otra patente, la EP 1196383 describe la
preparación de "amlodipina besilato" a partir de amlodipina
(base libre). El procedimiento consiste en suspender amlodipina en
una mezcla de agua y acetonitrilo y adicionar sobre ella una
disolución acuosa de ácido bencenosulfónico. Tras mantener a
reflujo la mezcla durante varias horas y enfriar precipita el
bencenosulfonato de amlodipina, que se recristaliza en etanol o en
una mezcla de acetato de etilo y metanol.
En la patente US 20040044218 se describe una
síntesis total de bencenosulfonato de amlodipina, cuya última etapa
consiste en hacer reaccionar amlodipina con ácido bencenosulfónico
en medio acuoso a temperatura ambiente durante tres horas. Tras un
proceso de filtración, se recupera un crudo de reacción que se
trata con carbón activo en metanol, se cristaliza en acetato de
etilo y se lava con acetato de etilo y acetona para obtener
besilato de amlodipina de buena calidad.
Los procedimientos anteriores tienen el
inconveniente de que utilizan varios disolventes a lo largo del
proceso de obtención del bencenosulfonato de amlodipina, es decir,
durante la síntesis, el aislamiento y la purificación. En otras
ocasiones, se producen crudos de reacción con muchas impurezas, que
requieren varias etapas de recristalización, lo que alarga
considerablemente el proceso de purificación.
En la patente WO 2005/023769 se describe la
preparación de algunas sales de amlodipina, entre ellas el
bencenosulfonato de amlodipina, a partir de
ftalimido-amlodipina. El procedimiento consiste en
el tratamiento de ftalimido-amlodipina con un
exceso de metilamina acuosa en cloruro de metileno o bien con una
solución alcohólica de metilamina a temperatura ambiente durante 12
horas. Tras obtenerse amlodipina (base libre), se concentra el
disolvente y se reemplaza por isopropanol o acetato de etilo y se
adiciona ácido bencenosulfónico sobre el crudo. Después de una hora
de agitación a temperatura ambiente, se obtiene "amlodipina
besilato", que se aísla por filtración y se recristaliza en un
alcohol o éster o en una mezcla de ambos.
El empleo de metilamina como agente desprotector
del grupo amino del intermedio ftalimido-amlodopina,
tanto en medios acuosos como en medios orgánicos, presenta una serie
de inconvenientes: tiempos de reacción largos, cantidades elevadas
(puesto que se emplea como reactivo y disolvente de la reacción)
que aumentan considerablemente el coste del proceso, y una cierta
peligrosidad en su manejo al ser una sustancia volátil.
Como se verá más adelante, el uso de hidrato de
hidracina, N_{2}H_{4}\cdotH_{2}O como agente desprotector
alternativo, en cantidades controladas y en un disolvente no
miscible con agua permite resolver los anteriores
inconvenientes.
Debido a la toxicidad que presentan ambas
sustancias, se comprende la necesidad de minimizar las cantidades
empleadas de estos reactivos.
El procedimiento para la obtención de besilato
de amlodipina que la invención propone resuelve de forma plenamente
satisfactoria la problemática que ha sido expuesta anteriormente,
en los diferentes aspectos comentados, puesto que se trata de un
método sencillo y económico, que puede ser fácilmente adaptable a
escala industrial, y que no ocasiona problemas de tipo ambiental. A
todo esto hay que añadir que permite obtener un producto final de
calidad farmacéutica con un elevado rendimiento.
El procedimiento descrito por la invención
consiste en hacer reaccionar el derivado
fatlimido-amlodipina, de fórmula II, con un agente
desprotector en presencia de un disolvente inerte para formar
amlodipina como base libre, de fórmula III y, posteriormente
obtener el besilato de amlodipina, de fórmula I, por adición de
ácido bencenosulfónico, según el siguiente esquema de reacción:
De forma más concreta el procedimiento de
obtención de bencenosulfonato de amlodipina a partir de
ftalimido-amlodipina que la invención propone
consta de una serie de etapas que a continuación se detallan:
a) Desprotección del grupo amino del derivado de
amlodipina de fórmula II, que se realiza utilizando como reactivo
hidrato de hidracina y como disolvente inerte una mezcla de tolueno
e isopropanol. El proceso se realiza añadiendo una disolución de
entre 2 y 3 equivalentes de hidrato de hidracina en isopropanol
sobre otra disolución del compuesto de fórmula II en tolueno y
calentando la mezcla a una temperatura entre 80°C y 85°C durante un
tiempo de reacción entre 3 y 5 horas. Tras este periodo, se enfría
el crudo de reacción hasta temperatura ambiente, y se obtiene
amlodipina como base libre, de fórmula III y un derivado del grupo
protector, ftalohidrazida (en forma de hidrato), que se elimina
mediante filtración y se lava con tolueno varias veces.
A continuación se realiza un lavado del crudo de
reacción mediante una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio del 5% para eliminar restos de hidrato de hidracina sin
reaccionar y de ftalohidrazida y se elimina el tolueno por
destilación a vacío. Sobre el concentrado se añade isopropanol,
obteniéndose una disolución de amlodipina (base libre), que se
utiliza sin más tratamiento para la siguiente etapa.
Una ventaja competitiva del proceso de la
presente invención sobre otros procesos descritos es la elección de
la mezcla tolueno - isopropanol como disolvente de reacción ya que
proporciona un medio insoluble para la ftalohidrazida, subproducto
que se genera en la desprotección del grupo amino del intermedio
ftalimido - amlodipina y, por tanto, su separación se realiza
fácilmente por filtración (en su mayor parte) y por lavados con una
disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (el remanente).
Esta operación foral de lavado, que además permite eliminar el
ligero exceso de hidrato de hidracina usado en la reacción, es
viable gracias al hecho que el disolvente de la reacción no sea
miscible con agua.
Otra ventaja adicional derivada de la elección
como disolvente de reacción de la mezcla tolueno - isopropanol es
que se consigue un medio homogéneo que facilita la reacción de
desprotección. El reactivo usado, el hidrato de hidracina, es
insoluble en tolueno, por lo que se utiliza disuelto en una pequeña
porción de isopropanol, preferentemente en una proporción entre
9,5:1 y 10,5:1 con relación al tolueno.
Por último, el uso de cantidades controladas de
hidrato de hidracina y la simple eliminación, por filtración y
lavados, del subproducto de la reacción, es decir de la
ftalohidrazida, y del ligero exceso de hidrato de hidracina usado
minimizan y facilitan la separación de los residuos del proceso,
aspectos que presentan una gran importancia desde el punto de vista
medioambiental.
b) Formación de bencenosulfonato de amlodipina a
partir de la disolución isopropanólica del crudo de amlodipina (base
libre), que se realiza mediante adición de una disolución de ácido
bencenosulfónico en isopropanol, o bien por adición del ácido
bencenosulfónico como sólido en pequeñas porciones.
La adición se lleva a cabo a temperatura
ambiente y, tras un periodo de maduración de 30 a 60 minutos a una
temperatura entre 0°C y 5°C, se aísla, mediante centrifugación, los
cristales de besilato de amlodipina crudo, con una riqueza superior
al 98% por HPLC.
La utilización de isopropanol como disolvente de
reacción permite la formación de bencenosulfonato de amlodipina en
condiciones de reacción muy suaves, y empleando para ello tiempos
muy reducidos, lo que supone una ventaja competitiva del
procedimiento de la presente invención respecto a otros procesos
descritos anteriormente.
c) Finalmente, el bencenosulfonato de amlodipina
crudo puede recristalizarse para obtener un producto de calidad
farmacéutica.
Para llevar a cabo esta última etapa del proceso
la "amlodipina besilato" cruda se suspende en isopropanol y la
suspensión resultante se calienta hasta una temperatura entre 80°C
y 85°C, manteniendo dicha temperatura de 10 a 30 minutos.
Transcurrido este tiempo, se deja enfriar la disolución, primero
hasta temperatura ambiente y, posteriormente hasta una temperatura
entre 0°C y 5°C. Se obtiene así un producto sólido cristalino de
calidad farmacéutica, con un rendimiento de recristalización
elevado, por encima del 95%.
La utilización de isopropanol como disolvente
para la recristalización supone una ventaja importante del proceso
frente a otros métodos descritos, ya que a diferencia de otros
alcoholes de bajo peso molecular, como etanol o metanol, el
bencenosulfonato de amlodipina es prácticamente insoluble en
isopropanol a temperatura ambiente y totalmente insoluble en frío
(a 0ºC).
Este proceso que la invención propone presenta
además la ventaja de que únicamente se utilizan en él dos
disolventes orgánicos, tolueno e isopropanol, lo que simplifica
notablemente las operaciones del procedimiento a nivel industrial,
tales como la recuperación de los disolventes, hecho que contribuye
a la reducción de los costes y a minimizar el impacto
medioambiental.
Para complementar la descripción que se está
realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las
características de la invención, de acuerdo con un ejemplo
preferente de realización práctica de la misma, se acompaña como
parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en donde
con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo
siguiente:
La figura 1.- Muestra una gráfica donde se ha
representado un espectro de difracción de Rayos X realizado para
caracterizar una muestra de bencenosulfonato de amlodipina
recristalizado en 2-propanol.
La figura 2.- Muestra otra gráfica similar a la
anterior, pero en la que se ha representado un espectro de
infrarrojos, realizado también para caracterizar el
bencenosulfonato de amlodipina obtenido por recristalización en
2-propanol.
Los ejemplos siguientes ilustran las
realizaciones preferentes de la presente invención y no pretenden
en absoluto limitar el alcance de la misma.
Ejemplo
1
En un reactor de 1 litro se prepara una
disolución de 100 g (185,71 mmol) de
4-(2-clorofenil)-3
-etoxicarbonil-6-metil-5-metoxicarbonil-2-(2-ftalimidoetoxi)metil-1,4-dihidropiridina
en 270 ml de tolueno y sobre ella se añade otra disolución de 23
ml (474,15 mmol) de hidrato de hidracina en 27 ml de isopropanol.
La mezcla resultante se calienta hasta una temperatura de 80°C y se
mantiene así durante 3 horas. Tras este periodo, la mezcla se deja
enfriar hasta temperatura ambiente y se separa la ftalohidrazida por
filtración. A continuación, el medio de reacción se lava con 135 ml
de una disolución de bicarbonato sódico (5%) y se concentra la
disolución de tolueno a vacío a una temperatura de 50°C.
Sobre el concentrado anterior se añaden a
temperatura ambiente 1150 ml de isopropanol y 29,5 g (186,5 mmol)
de ácido bencenosulfónico disueltos en 200 ml de isopropanol. La
mezcla de reacción se deja en maduración durante 15 minutos y se
enfría hasta 0°C manteniéndola una hora a esta temperatura. Tras
este periodo, se centrifuga la mezcla de reacción y se obtiene un
sólido cristalino blanco, que se lava con 200 ml de isopropanol
frío. Se obtienen 88,57 g (156,19 mmol) (84% del peso esperado) de
bencenosulfonato de amlodipina cruda con una riqueza del 98% por
HPLC.
Ejemplo
2
Se cargan en un reactor 30 g (52,9 mmol) de
bencenosulfonato de amlodipina cruda en 900 ml de isopropanol a
temperatura ambiente y se calienta la suspensión hasta reflujo de
isopropanol, manteniendo la mezcla a reflujo durante 1 hora. Tras
este periodo, se deja enfriar la mezcla hasta 20°C y se deja una
hora madurando. Transcurrido este tiempo se vuelve a enfriar la
mezcla hasta 0°C y se mantiene durante 1 h más en maduración. A
continuación se filtra la mezcla y los cristales obtenidos se lavan
con 60 ml de isopropanol a 0°C, y se secan al vacío a 50°C. Se
obtienen 28,79 g (49,32 mmol) (96% de recuperación) de
bencenosulfonato de amlodipina de calidad farmacéutica.
Claims (8)
1. Procedimiento para la obtención de besilato
de amlodipina, de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado porque comprende las
siguientes etapas:
- a)
- desprotección del grupo amino del derivado de amlodipina de fórmula II para liberar amlodipina como base libre, en presencia de un agente desprotector y un disolvente inerte;
- b)
- conversión de amlodipina (base libre) en besilato de, amlodipina y aislamiento del besilato de amlodipina crudo;
- c)
- purificación de besilato de amlodipina crudo mediante recristalización en isopropanol.
2. Procedimiento para la obtención de besilato
de amlodipina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
en la primera etapa del proceso se emplea como reactivo hidrato de
hidracina y como disolvente inerte una mezcla de tolueno e
isopropanol.
3. Procedimiento para la obtención de besilato
de amlodipina, según reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque dicha primera etapa se realiza añadiendo
entre 2 y 3 equivalentes de hidrato de hidracina en isopropanol
sobre otra disolución del compuesto de fórmula II en tolueno.
4. Procedimiento para a la obtención de besilato
de amlodipina, según reivindicaciones anteriores,
caracterizado porque la etapa inicial a) se lleva a cabo a
una temperatura comprendida entre 80°C y 85°C, durante un tiempo
de reacción entre 3 y 5 horas.
5. Procedimiento para la obtención de besilato
de amlodipina, según reivindicaciones anteriores
caracterizado porque el crudo obtenido en la primera etapa
es lavado mediante una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio del 5%.
6. Procedimiento para la obtención de besilato
de amlodipina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la segunda etapa se realiza mediante adición de una disolución de
ácido bencenosulfónico en isopropanol, o por adición del ácido
bencenosulfónico como sólido en pequeñas proporciones.
7. Procedimiento para la obtención de besilato
de amlodipina, según reivindicaciones 1ª y 6ª caracterizado
porque dicha etapa b) se lleva a cabo a temperatura ambiente, con un
periodo de maduración de 30 a 60 minutos a una temperatura entre
0°C y 5°C, aislando posteriormente los cristales de besilato de
amlodipina crudo por centrifugación.
8. Procedimiento para la obtención de besilato
de amlodipina, según reivindicación 1ª, caracterizado porque
la última etapa del proceso se realiza suspendiendo el besilato de
amlodipina crudo obtenido en isopropanol, calentando la suspensión
hasta una temperatura entre 80°C y 85°C, manteniendo dicha
temperatura de 10 a 30 minutos, dejando después enfriar a
temperatura ambiente primero y hasta 0°C y 5°C posteriormente.
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|---|---|---|---|
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