ES2265188T3 - Comprimido disgregable por via oral que forma una suspension viscosa. - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación que se disgrega en la boca de un paciente que comprende: al menos un ingrediente activo en forma de un polvo o microcápsula y en una cantidad que es suficiente para provocar una respuesta terapéutica; una carga; y al menos un material potenciador de la viscosidad en la boca en una cantidad que es eficaz para proporcionar una suspensión viscosa organolépticamente aceptable después de la disgregación de la forma de dosificación en la boca de un paciente, en la que la viscosidad de dicha suspensión varía entre 25 y 500 Pascales Segundo (25.000 y 500.000 CPS), y en la que dicha forma de dosificación comprende adicionalmente al menos un par efervescente.
Description
Comprimido disgregable por vía oral que forma
una suspensión viscosa.
La invención se refiere a los campos de farmacia
y medicina, y a formas de dosificación disgregables por vía oral
para el suministro de microcápsulas de liberación sostenida o
prolongada y/o de partículas de fármaco de liberación rápida
recubiertas o no recubiertas.
Se conocen muchas formulaciones para administrar
formas de liberación prolongada o sostenida de diversas medicinas.
Un método común implica la administración de microencapsulados o
sustancias farmacéuticas recubiertas de otra manera. El
recubrimiento puede ser erosionable, o disgregable o puede ser
selectivamente poroso, controlando eficazmente la liberación o
difusión del fármaco contenido en su interior. La administración de
dichas partículas no está exenta de complejidad. La formación de
comprimidos puede triturar las partículas impidiendo su, de otro
manera, pre-planeada tasa de administración del
fármaco. Vehículos líquidos o en suspensión pueden ser deseables,
pero el potencial de filtración del fármaco aumenta. Cápsulas que
contienen gránulos o perlas pueden ser una alternativa. Sin embargo,
cada nueva etapa de recubrimiento añade complejidad adicional y
puede modificar el perfil global de liberación del fármaco.
De hecho, este último problema es común también
para comprimidos. Puesto que se puede poner mucha atención para
asegurar que el fármaco microencapsulado se liberará a una cierta
velocidad, colocar suficiente material en un comprimido duro para
ingestión, puede cambiar el perfil de liberación. Tomará algún
tiempo al cuerpo digerir suficientemente el comprimido y permitirle
descomponerse o disgregarse en sus partes componentes liberando de
este modo las microcápsulas o micropartículas. Esto añade una
variable adicional al perfil de liberación y complica la formulación
de forma significativa.
Un método para abordar estas complicaciones es
el suministro de comprimidos rápidamente disgregables en la boca.
Estos comprimidos se disgregarán en la boca y liberarán las
microcápsulas o micropartículas que pueden después tragarse. En
esencia, el comprimido es útil para transportar los materiales
microencapsulados al cuerpo. Sin embargo, se disgrega
suficientemente rápido para no volverse un impedimento o un factor
significativo en el perfil global de liberación. Mediante el uso de
está tecnología, idealmente la velocidad y el perfil de liberación
del fármaco podrían ser idénticos a los del comprimido convencional
que se ingiere o a los de una cantidad equivalente de partículas que
se tragan. El documento
WO-A-96/29993 describe un comprimido
que se disgrega en la boca que comprende aspirina recubierta,
lactosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y un par
efervescente. La viscosidad del comprimido disgregado está entre 20
y 4000 mPa.s.
Aún así, esto se puede mejorar
considerablemente. Las microcápsulas y micropartículas de liberación
sostenida o liberación prolongada tienden a ser relativamente
grandes y a menudo son relativamente duras. Si se usa un sistema de
suministro en la boca, estas partículas se liberan dentro de la boca
y producen una sensación arenosa o granulosa. Está sensación se
exacerba por grandes cantidades de materiales microencapsulados y/o
la inclusión de partículas relativamente más grandes, más
significativas al tacto. Es un objetivo de la invención abordar este
problema.
En la formulación de comprimidos de liberación
rápida disgregables por vía oral, se encuentran otros problemas,
especialmente los que contienen sustancias farmacéuticas de sabor
enmascarado. Estos problemas incluyen "acumulación local".
Después de la disgregación en la boca, pueden producirse
acumulaciones locales de polvo que no se tragan inmediatamente. El
polvo puede adherirse a diversas partes de la cavidad bucal tales
como la lengua, membranas mucosas y entre los dientes. Estas
acumulaciones locales de polvo pueden tener una sensación
desagradable a la boca. Es más, si la forma de dosificación contiene
partículas de fármaco de sabor desagradable, que enmascaran su sabor
por medio de recubrimiento, la adherencia en la cavidad bucal
permite mayor oportunidad de disolución del recubrimiento y, por lo
tanto, de liberar el fármaco en la cavidad bucal. El fármaco
disuelto se difunde a través de la saliva hasta alcanzar las papilas
gustativas, dando como resultado que el paciente experimenta un
sabor desagradable.
La presente invención resuelve estos problemas
proporcionando un comprimido disgregable por vía oral adecuado para
uso en el suministro de formulaciones de gránulos recubiertos,
partículas recubiertas o microcápsulas de liberación sostenida o
prolongada. La invención se define en la reivindicaciones adjuntas 1
y 2. Las características adicionales se definen en las
sub-reivindicaciones 1-20.
Los solicitantes han descubierto que un método
para abordar la sensación desagradable que puede acompañar el uso de
formulaciones recubiertas de liberación prolongada o sostenida, es
proporcionando un material que se descompondrá o disgregará en la
boca para formar una suspensión relativamente viscosa con saliva.
Esta suspensión viscosa con saliva ayudara a contener las partícula
en forma de masa poco compacta pero cohesiva evitando de este modo
que las partículas se distribuyan por toda la boca, es decir, bajo
la lengua, entre las encías y labios, etc. Esto proporciona por lo
tanto, una sensación organoléptica potenciada enormemente. Esto se
consigue proporcionando una formulación disgregable en la boca
(comprimidos, cápsulas disgregables por vía oral, etc.) que incluye
un potenciador de la viscosidad en la boca que proporciona una
sensación bucal agradable y ayuda a provocar que las partículas
individuales se asocien entre sí y con la saliva para de este modo
incorporar las partículas de liberación prolongada en una masa
salivar de viscosidad aumentada. Esto, a su vez, permite a las
partículas permanecer juntas y deslizarse suavemente y tragarse
fácilmente. Este material potenciador de la viscosidad en la boca
puede ser, por ejemplo, un gel formado in situ o un material
tal como gomas o diversos polímeros. Las mezclas también se
contemplan.
El comprimido preferiblemente comprende entre el
10 y el 80% del peso del comprimido de un material recubierto de
liberación prolongada. Por conveniencia, este documento se refiere a
estos materiales recubiertos como "microcápsulas". Sin embargo,
debe comprenderse que esta expresión contempla el uso de cualquier
vehículo de liberación prolongada, entérica o sostenida, incluyendo
microgránulos, gránulos, microcápsulas, partículas, micropartículas,
adsorbatos y similares conocidos en la industria. De hecho, estos
materiales particulados, denominados colectivamente en este
documento como "microcápsulas", no necesitan en absoluto estar
necesariamente recubiertos; siempre que puedan conseguir una
liberación prolongada. Estas microcápsulas generalmente tienen un
tamaño de partícula que varía entre 0,05 y 3 milímetros e incluyen
entre el 5 y el 70% de recubrimiento en base al peso de las
microcápsulas. El recubrimiento es un recubrimiento de liberación
prolongada o entérica.
El comprimido también incluye generalmente entre
aproximadamente el 5 y aproximadamente el 60% de una carga de azúcar
o alcohol de azúcar rápidamente soluble. La carga de azúcar o
alcohol de azúcar rápidamente soluble, tiene un tamaño de partícula
seleccionado para ser complementario del tamaño de partícula de las
microcápsulas y generalmente varía entre 0,3 y 1,5 milímetros. El
comprimido también incluye entre el 0 y el 35% de un aglutinante,
incluyendo aglutinantes de carga insolubles, entre el 1 y el 40% de
un agente disgregante; y entre el 0 y el 50% de un par efervescente.
El azúcar o alcohol de azúcar, aglutinante, agente disgregante y, si
está presente, el par efervescente se proporcionan todos en
cantidades basadas en el peso del comprimido terminado.
Mediante el uso de la presente invención se
pueden desarrollar comprimidos disgregables en la boca que se pueden
disgregar en la boca en menos de un minuto, preferiblemente menos de
30 segundos. El comprimido disgregado de este modo, libera las
microcápsulas de liberación sostenida o prolongada dentro de la
boca. El uso del potenciador de la viscosidad ayuda a mantener la
saliva disponible, excipientes y micropartículas en forma de masa
integral. Sin embargo, la suspensión resultante resulta tanto fácil
como agradable de tragar.
La presente invención resuelve por lo tanto los
problemas que afrontaba la técnica anterior. Incluso con
microcápsulas relativamente grandes, es posible obtener una forma de
dosificación que pueda disgregarse rápidamente en la boca y aún así
de cómo resultado una sensación bucal organoléptica agradable. Las
microcápsulas relativamente grandes pueden liberarse dentro de la
boca sin una cantidad significativa de mascado, que podría romper
las microcápsulas y/o alterar su perfil de liberación. Las
microcápsulas se unen conjuntamente, en una confederación poco
compacta, que reduce está tendencia a disiparse por toda la boca del
paciente causando irritación, molestias, y una sensación
organoléptica adversa. Idealmente, el funcionamiento farmacocinético
del fármaco administrado a través de está forma de dosificación no
se alterará de ninguna manera mediante una comparación de la
administración directa de iguales cantidades de microcápsulas de
liberación prolongada no en comprimidos. De nuevo, estas propiedades
organolépticas aumentadas, asociadas con la conveniencia de
disgregación rápida y en la boca, ayudan enormemente a asegurar la
conformidad.
En otro aspecto de la presente invención,
relacionado estrechamente con lo recién descrito, la presente
invención proporciona una suspensión generada en la boca de un
paciente después de la colocación de una forma de dosificación en la
boca del paciente para servir como medio de unión para mantener
juntos a ciertos ingredientes activos recubiertos no entéricos/de
liberación no prolongada, en forma de masa que puede tragarse
fácilmente. Esto disminuye la oportunidad para las partículas o
polvos de pegarse a membranas o entre los dientes, dejando una
sensación bucal desagradable y/o un sabor desagradable. Es más, en
el caso de que cualquier fármaco recubierto o encapsulado penetrara
el recubrimiento, se encontraría una mezcla salival viscosa a través
de la cual el fármaco disuelto debe difundirse para alcanzar las
papilas gustativas. Puesto que la difusión a través del medio
viscoso es lenta, poco, si algo, del fármaco se saborea antes de
tragarse. Estos diversos mecanismos mejoran las propiedades
organolépticas de la medicación. Por supuesto, el uso de tanto las
microcápsulas de liberación prolongada como los polvos en una única
forma de dosificación tam-
bién se contempla. Esto podría proporcionar una liberación inmediata del fármaco así como liberación prolongada.
bién se contempla. Esto podría proporcionar una liberación inmediata del fármaco así como liberación prolongada.
Se entenderá que el término "polvo" como se
usa en este documento contempla tanto un auténtico polvo, así como
materiales auténticamente cristalinos, materiales microgranulados y
granulados, aglomerados, adsorbatos y similares. Además, cuando
estos polvos se revisten, el recubrimiento contemplado es un
recubrimiento de liberación rápida, uno que puede ayudar a
proporcionar eficaz enmascaramiento del sabor aunque proporcionando
interferencia mínima con perfil de disolución normal del ingrediente
activo. Idealmente estos recubrimientos se disolverán, disgregarán o
se volverán suficientemente porosos para permitir la completa
liberación y disolución del fármaco recubierto de manera uniforme
con la administración del mismo fármaco de forma totalmente no
recubierta. Ciertamente, el uso de estos "polvos recubiertos"
no debe alterar las velocidades de disolución del fármaco en el
tracto digestivo en más de una hora y preferiblemente en menos de
media hora.
De está manera, estos materiales en polvo se
distinguen de "microcápsulas" que tienen recubrimientos
prolongados, sostenidos, o entéricos como se describen en este
documento. Por conveniencia, estas especies recubiertas y no
recubiertas se abarcarán dentro del término "polvo".
Además, aunque los diversos aspectos de la
presente invención se describirán principalmente en términos del uso
de microcápsulas, es decir, especies de liberación prolongada,
entérica, o sostenida, las formulaciones descritas son aplicables
tanto a microcápsulas como a polvos, a menos que se indique otra
cosa. Por lo tanto, por ejemplo, en una formulación particular, una
cantidad equivalente de un polvo puede sustituirse por una cantidad
equivalente de microcápsulas. Por supuesto, pueden ser necesarios
algunos ajustes para acabar con las diferencias relativas en el peso
de los recubrimientos usados. Sin embargo, la cantidad de fármaco no
recubierto debe ser equivalente en cada caso.
Otro aspecto de la presente invención es el
descubrimiento de una sinergia interesante que existe por el uso de
materiales efervescentes en combinación con las formas de
dosificación descritas en este documento. Además del papel normal de
la efervescencia estimulando la producción de saliva en la boca,
acelerando la disgregación, ayudando a enmascarar el sabor, la
presencia de efervescencia en las formas de dosificación de la
presente invención, potencia verdaderamente el funcionamiento global
de estas formas de dosificación. Se cree que esta efervescencia
ayuda a proporcionar una fuerza impulsora y una acción mezcladora
que aumenta la velocidad con que se forma la viscosidad de la
suspensión resultante. También se cree que la efervescencia ayuda a
alejar la suspensión de la superficie en disolución y disgregación
del comprimido de modo que la suspensión viscosa no encapsule
completamente al mismo y retarde la disgregación adicional. No se
requiere una gran aportación de efervescencia para obtener estos
resultados aunque las propiedades organolépticas de las formas de
dosificación pueden alterarse significativamente en base a la
cantidad de material efervescente presente.
De acuerdo con la presente invención,
"disgregable por vía oral" significa que el comprimido se
disgregará sustancialmente en sus partes componentes (por ejemplo,
el polvo, microcápsulas y excipientes insolubles, etc.) en tres
minutos, preferiblemente en dos minutos o menos y más
preferiblemente en aproximadamente un minuto o menos. Para
comprimidos muy grandes, es decir, 2.500 mg o más, pueden requerirse
más de tres. Sin embargo, dicho tiempo de disgregación prolongada se
contempla en la frase "sustancialmente disgregado".
"Soluble" o "disolución", de acuerdo con la presente
invención, se refiere a ciertos componentes del comprimido de la
presente invención que son sustancialmente solubles en agua y
saliva. Al menos el 50% en peso de dichos ingredientes se disolverá
y preferiblemente en 90 segundos de un comprimido colocado en la
boca de un paciente.
Las microcápsulas de acuerdo con la presente
invención, incluyen ingredientes activos que están en forma de
partículas recubiertas, micropartículas, microcápsulas, gránulos,
microgránulos, adsorbatos, etc. Y se proporcionan en una cantidad
entre el 10 y el 80% en base al peso del comprimido. Esto significa
que entre el 10 y el 80% del peso del comprimido terminado se
compone de microcápsulas. Más preferiblemente, la cantidad de
microcápsulas varía entre el 20-70% en peso.
Estas microcápsulas deben tener un tamaño de
partícula que varía entre 0,05 y 3 milímetros, y más preferiblemente
entre 0,3 y 2 milímetros.
De estas microcápsulas, entre el 5 y el 70% en
peso de las propias microcápsulas se compone del recubrimiento de
liberación entérica, sostenida o liberación prolongada.
Preferiblemente, la cantidad de recubrimiento, en peso de las
microcápsulas, varía entre el 10 y el 40% y más preferiblemente
entre el 10 y el 20%.
El recubrimiento de acuerdo con la presente
invención es un recubrimiento de liberación prolongada o entérica.
Por liberación prolongada o entérica, se entiende que aunque las
microcápsulas se dispersan rápidamente en la boca, los ingredientes
activos o el propio fármaco se libera de las microcápsulas
lentamente o de manera que altera el, de otra manera, perfil normal
de liberación. Mediante el uso de estos recubrimientos, el tiempo
necesario entre dosis de fármaco puede prolongarse en relación al
uso de la misma cantidad de partículas o microcápsulas no
recubiertas. Preferiblemente los recubrimientos de liberación
prolongada de acuerdo con la presente invención proporcionaran una
liberación de fármaco, con una velocidad tan uniforme como sea
posible, en un periodo de tiempo variando entre 4 y 48 horas y más
preferiblemente entre 4 y 24 horas.
Los recubrimientos de liberación prolongada
preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen, por
ejemplo, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, polimetacrilatos y
copolímeros, copolímeros de polivinilacetato. Los éteres de celulosa
incluyen hidroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, hidroxipropil
celulosa, y carboximetil celulosa sódica. Los ésteres de celulosa
incluyen hidroxipropilmetil celulosa ftalato, celulosa acetato
ftalato, e hidroixipropilmetil celulosa acetato succinato. Los
polimetacrilatos incluyen copolímeros de ácido
metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de ácido
metacrílico-acrilato de metilo y copolímeros de
dimetil amino-metacrilato de metilo. Los copolímeros
de polivinilacetato incluyen copolímeros de
vinilacetato/vinilpirrolidona, polivinilacetato ftalato y
polivinilpirrolidona. Los recubrimientos entéricos incluyen, sin
limitación, celulosa acetato ftalato, goma laca, hidroxipropilmetil
celulosa ftalato, polivinilacetato ftalato, y una familia de
polímeros comercializados con la marca comercial EUDRAGIT®.
El ingrediente activo puede incluir ingredientes
farmacéuticos, vitaminas, minerales y suplementos dietéticos. Los
ingredientes farmacéuticos pueden incluir, sin limitación,
antiácidos, analgésicos, antiinflamatorios, antipiréticos,
antibióticos, agentes antimicrobianos, laxantes, agentes anoréxicos,
antihistaminas, antidiuréticos, antiflatulentos, agentes
antimigraña, agentes biológicos (proteínas, péptidos,
oligonucleótidos, etc.) antiespasmódicos, sedantes,
antihiperactivos, antihipertensivos, tranquilizantes,
descongestivos, bloqueadores beta y combinaciones de los mismos.
También abarcados por las expresiones "ingrediente(s)
activo(s)", "ingrediente(s)
farmacéuticos(s)" y "agentes activos" están los
fármacos e ingredientes farmacéuticamente activos descritos en
Mantelle, Patente de Estados Unidos Nº 5.234.957 en las
columnas 18 a 21.
Como se usa en esta descripción, el término
"vitamina" se refiere sustancias traza orgánicas, que se
requieren en la dieta. Para los propósitos de la presente invención,
el término "vitamina(s)" incluye, sin limitación,
tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, ácido pantoténico,
piridoxina, biotina, ácido fólico, vitamina B_{12}, ácido lipoico,
ácido ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K.
también se incluyen en el término "vitamina" las coenzimas de
los mismos. Las coenzimas son formas químicas específicas de las
vitaminas. Las coenzimas incluyen pirofosfatos de tiamina (TPP),
Flavin mononucleótido (FMN), Flavin adenin dinucleótido (FAD),
Nicotinamida adenin dinucleótido (NAD), Fosfato de nicotinamida
adenin dinucleótido (NADP), Coenzima A (CoA), piridoxal fosfato,
biocitina, ácido tetrahidrofólico, coenzima B_{12}, lipolisina,
11-cis-retinal, y
1,25-dihidroxicolecalciferol. El término
"vitamina(s)" también incluye colina, carnitina, y alfa,
beta, gamma carotenos.
El término "mineral" se refiere a
sustancias inorgánicas, metales, y similares requeridos en la dieta
humana. Por tanto, el término "mineral" como se usa en este
documento, incluye, sin limitación, calcio, (carbonato cálcico),
hierro, cinc, selenio, cobre, yodo, magnesio, fósforo, cromo y
similares, y mezclas de los mismos. La expresión "suplemento
dietético" como se usa en este documento, significa una sustancia
que tiene un efecto nutricional apreciable cuando se administra en
pequeñas cantidades. Los suplementos dietéticos incluyen, sin
limitación, ingredientes tales como polen de abeja, salvado, germen
de trigo, quelpo, aceite de hígado de bacalao, ginseng, y aceites
de pescado, aminoácidos, proteínas y mezclas de los mismos. Como se
entenderá, los suplementos dietéticos pueden incorporar vitaminas y
minerales.
En general, la cantidad de ingrediente activo
incorporado en cada comprimido o forma de dosificación, puede
seleccionarse de acuerdo con los principios conocidos en farmacia.
Se contempla específicamente una cantidad eficaz de ingrediente
farmacéutico. Por la expresión "cantidad eficaz", se entiende
que, con respecto a por ejemplo, compuestos farmacéuticos, se
contempla una "cantidad farmacéuticamente eficaz". Una
"cantidad farmacéuticamente eficaz", es la cantidad o el total
de un fármaco o sustancia farmacéuticamente activa que es suficiente
para provocar la respuesta terapéutica requerida o deseada, o en
otras palabras, la cantidad que es suficiente para provocar una
respuesta biológica apreciable cuando se administra a un paciente.
Como se usa en referencia a una vitamina o mineral, la expresión
"cantidad eficaz" significa una cantidad de al menos el 10% de
la Asignación Diaria Recomendada en los Estados Unidos ("RDA")
de este ingrediente particular para un paciente. Por ejemplo, si un
ingrediente pretendido es la vitamina C, entonces una cantidad
eficaz de vitamina C incluiría una cantidad de vitamina C suficiente
para proporcionar un 10% o más de la RDA. Típicamente, donde el
comprimido incluye un mineral o vitamina, incorporará cantidades
más altas, preferiblemente el 100% o más de la RDA aplicable.
La cantidad de ingrediente activo usado puede
variar enormemente. Por supuesto, el tamaño de la forma de
dosificación, los requisitos de otros ingredientes, y el número de,
por ejemplo, comprimidos que constituyen una única dosis influirán
todos en el límite superior de la cantidad de ingrediente
farmacológicamente activo que puede usarse. Sin embargo,
generalmente, el ingrediente activo se proporciona en una cantidad
entre mayor que cero y aproximadamente el 80% en peso del comprimido
terminado y, más preferiblemente, en un intervalo entre mayor que
cero y aproximadamente el 60% en peso del mismo. En otros términos,
el ingrediente activo puede incluirse en una cantidad entre 1
microgramo y 2 gramos, y más preferiblemente, entre 0,01 y 1000
miligramos por forma de dosificación, es decir, por comprimido.
Las formas de dosificación de acuerdo con la
presente invención también incluyen entre el 5 y el 60% de una carga
de azúcar o alcohol de azúcar soluble rápidamente. Esta cantidad se
basa en el peso del comprimido aislado. Más preferiblemente, la
cantidad de dicha carga variará entre el 10 y el 35% en peso en base
al comprimido.
Azúcar o alcohol de azúcar solubles rápidamente,
de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, manitol,
lactosa, sacarosa, maltosa, dextrosa, sorbitol, xilitol, maltitol,
lactitol, y maltodextrinas. El manitol y otros compuestos similares
que tienen una temperatura de disolución negativa, se prefieren
porque proporcionan una sensación particularmente agradable
potenciando la experiencia organoléptica de tomar el comprimido de
la presente invención. Más preferiblemente, la carga es sacarosa,
manitol, xilitol, lactosa y maltosa. Cuando se usan, se deben usar
preferiblemente sólo materiales de carga rápidamente solubles en
agua.
Donde sea necesario, se usan materiales
granulados tales que el tamaño de partícula de la carga sea
complementario al tamaño de partícula de las microcápsulas.
"Complementario" no significa que los tamaños de partícula sean
necesariamente los mismos. Sin embargo, cuanto mayor sea el grado de
similitud, mayor será la homogeneidad del material. La mayor
homogeneidad, a su vez, da como resultado una uniformidad mucho
mayor de disgregación y disolución. El tamaño de partícula de la
carga debe por lo tanto, variar entre 0,1 y 2,8 y más
preferiblemente entre 0,5 y 1,5 milímetros.
Para propósitos de formación de comprimidos, se
prefiere un aglutinante. El aglutinante debe presentarse en una
cantidad entre el 0 y el 35% en peso en base al peso del comprimido.
Preferiblemente, el aglutinante se presentará en una cantidad que es
mayor que cero y de hecho, en una cantidad entre el 3 y el 15%. Se
prefieren aglutinantes solubles en agua. Pero generalmente, dichos
aglutinantes son insolubles en agua. Por lo tanto, el esfuerzo debe
hacerse para minimizar el contenido de dichos aglutinantes como el
más alto del contenido global de materiales insolubles, tales como
el activo recubierto, el más bajo de la calidad organoléptica
global de la formulación. Ciertos aglutinantes tales como varias
cargas-aglutinantes insolubles incluyendo celulosa
microcristalina comercializada con el nombre comercial "AVICEL"
tienen propiedades ventajosas adicionales que, pese a su
insolubilidad, les hacen aun así más deseables que otros
aglutinantes similares. Varias formulaciones de AVICEL tales como,
por ejemplo, tipo PH113 disponible de FMC Corporation, Princeton,
New Jersey, pueden actuar como un aglutinante seco. Sin embargo,
cuando se colocan en un entorno acuoso tal como, en la boca de un
paciente, el aglutinante puede ayudar verdaderamente en la
disgregación del comprimido. Además, la celulosa microcristalina da
una sensación bucal casi cremosa que ayuda a compensar el impacto
negativo de su insolubilidad. El uso de dichos aglutinantes por lo
tanto, ayuda a reducir la cantidad global de agente disgregante que
se necesita usar. Otros aglutinantes incluyen ácido algínico,
alginato sódico, almidón, almidones modificados y otros aglutinantes
tragables en agua. También se prefiere metil celulosa. Nótese que
ciertos aglutinantes también pueden usarse y clasificarse como
agentes disgregantes como se sabe en la
industria.
industria.
Otros agentes disgregantes también son a menudo
deseables. Los agentes disgregantes, tales como crospovidona
(polivinilpirrolidona reticulada ("PVP" reticulada)) son
generalmente insolubles en agua. Aunque se añadan para la
disgregación rápida de la formulación, su inclusión también puede
añadirse al contenido total de ingredientes insolubles haciendo más
difícil, encontrar el equilibrio entre la velocidad de
disgregación/disolución, y la sensación organoléptica resultante.
Preferiblemente, la cantidad de agente disgregante variará entre
mayor que cero, es decir, del 1 al 40% en peso en base al peso del
comprimido, preferiblemente entre mayor que cero y el 35% y más
preferiblemente entre el 3 y el 20%. Otros agentes disgregantes
útiles incluyen glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica,
celulosa microcristalina y almidón.
También se prefiere un par efervescente para uso
de acuerdo con la presente invención. Cuando está presente, se puede
proporcionar en una cantidad relativamente pequeña. El par
efervescente proporciona varias ventajas en el contexto global de la
presente formulación. Primero, ayuda en la disgregación del
comprimido haciendo más fácil para los constituyentes solubles
disolverse y crear rápidamente una suspensión. La presencia de
efervescencia puede también ayudar a estimular de nuevo la
generación de saliva facilitando la disgregación, disolución y la
formación de una suspensión en la boca. Finalmente, se puede
descubrir que la sensación de una pequeña cantidad de efervescencia
es placentera y esto ayuda a facilitar la conformidad potenciando
las propiedades organolépticas del compri-
mido.
mido.
La expresión par(es)
efervescente(s), incluye compuestos que desprenden gas. Los
pares efervescentes desprenden gas por medio de reacciones químicas
que tienen lugar después de la exposición del par efervescente a
agua y/o saliva en la boca. La reacción que genera burbujas o gas,
es más a menudo el resultado de la reacción de una fuente soluble de
ácido y un carbonato de metal alcalino o una fuente de carbonatos.
La reacción de estas dos clases generales de compuestos produce gas
dióxido de carbono después del contacto con el agua incluida en la
saliva.
Dichos materiales activados por agua deben
mantenerse en un estado generalmente anhidro, con poca o ninguna
humedad absorbida o en una forma hidratada estable, puesto que la
exposición al agua disgregará prematuramente el comprimido. Las
fuentes de ácido o los ácidos pueden generalmente incluir ácidos de
los alimentos, anhídridos de ácido y sales ácidas. Los ácidos de los
alimentos incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico,
ácido fumárico, ácido adípico y ácido succínico, etc. Puesto que
estos ácidos se ingieren directamente, su solubilidad global en agua
es menos importante de lo que sería si las formulaciones de
comprimidos efervescentes de la presente invención pretendieran
disolverse en un vaso de agua. Pueden usarse ácidos, anhídridos y
sales. Las sales pueden incluir sodio, dihidrógeno fosfato, disodio
dihidrógeno pirofosfato, sales ácidas de citrato y sulfito ácido
sódico.
Las fuentes de carbonato incluyen carbonato
sódico seco y sales de bicarbonato tales como bicarbonato sódico,
carbonato sódico, bicarbonato potásico y carbonato potásico,
carbonato de magnesio y sesquicarbonato sódico, carbonato sódico de
glicina, carbonato de L-lisina, carbonato de
arginina y carbonato cálcico amorfo.
El par efervescente de la presente invención no
siempre se basa en una reacción que forma dióxido de carbono.
Reactivos que desprenden oxígeno u otros gases que son seguros,
también se consideran dentro del alcance. Donde el par efervescente
incluye dos componentes mutuamente reactivos, tales como una fuente
de ácido y una fuente de carbonato, se prefiere que ambos
componentes reaccionen completamente. Por lo tanto, se prefiere una
proporción equivalente de componentes que proporcionan igualdad de
equivalentes. Por ejemplo, si el ácido usado es ácido diprótico,
entonces debe usarse dos veces la cantidad de base
mono-reactiva de carbonato, o una cantidad igual de
una base di-reactiva para realizar la neutralización
completa. Sin embargo, en otras realizaciones de la presente
invención, la cantidad de la fuente de ácido o la fuente de
carbonato puede superar la cantidad del otro componente. Esto puede
ser útil para potenciar el sabor y/o el funcionamiento de un
comprimido que contiene un excedente de cualquiera de los
componentes. En este caso, es aceptable que la cantidad adicional de
cualquiera de los componentes pueda permanecer sin reaccionar. Puede
ser deseable añadir un exceso de un componente para que el exceso
pueda reaccionar con una sustancia formadora de gel in situ.
Un ejemplo de esto es un exceso de bicarbonato sódico para
reaccionar con el ácido algínico para formar un gel.
En general, el par efervescente puede
proporcionarse en una cantidad entre mayor que cero a
aproximadamente el 50% en peso del comprimido. Más preferiblemente,
se proporcionará en una cantidad de mayor que cero a aproximadamente
el 35%. Se prefiere, sin embargo, que el par efervescente se
proporcione en una cantidad que sea mayor que cero. De hecho, puesto
que ni un aglutinante ni un par efervescente se requiere para
proporcionar funcionamiento aceptable, se prefiere el uso de al
menos uno de, un aglutinante y/o un par efervescente. Más
preferiblemente, se proporciona alguna cantidad de ambos. Un par
efervescente puede no necesitarse cuando se usan ciertos
potenciadores de viscosidad en la boca. En otros casos, el gas
liberado junto con el potenciador de la viscosidad da como resultado
una suspensión de la viscosidad requerida.
El potenciador de la viscosidad en la boca o los
modificadores de viscosidad de acuerdo con la presente invención
pueden incluir geles, formadores de gel in situ, gomas y
materiales poliméricos. El material potenciador de la viscosidad en
la boca puede incluir, por ejemplo, formadores de gel in situ
tales como ácido algínico y un carbonato metálico soluble
complementario, una goma tal como goma arábiga, goma de xantano,
goma guar, etc. y carbopolímeros tales como carbopoles disponibles
de Croda Inc., hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropilmetil celulosa, etc. Los más preferidos son metil
celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa,
carbopol y dióxido de silicio. Estos materiales se proporcionan en
una cantidad que es suficiente para aumentar la viscosidad de la
suspensión que resulta de la disgregación y disolución de los
diversos componentes diferentes del comprimido en la boca del
paciente. Sin embargo, la cantidad de tales ingredientes
potenciadores de la viscosidad en la boca debe controlarse para
asegurar que resulta una suspensión organolépticamente aceptable y
que la viscosidad aumentada no afecta de forma demasiado adversa al
tiempo de disgregación en la boca o a las propiedades organolépticas
de la
formulación.
formulación.
La cantidad de estos potenciadores de viscosidad
usados para proporcionar cohesión suficiente y formar una suspensión
organolépticamente aceptable (es decir, una que es apetitosa y
preferiblemente agradable) variará enormemente dependiendo de varios
factores, incluyendo el volumen de medicina a suministrar, el tipo
de paciente (la viscosidad puede no necesitar diferenciarse para
niños o para adultos), el tiempo de disgregación y el tipo
específico de potenciador de la viscosidad usado. La cantidad usada
será la que proporciona una cantidad eficaz de viscosidad a la
suspensión resultante de la disgregación de la forma de
dosificación, la disolución de las especies solubles en saliva y la
liberación de las especies insolubles. Generalmente, la cantidad de
potenciador de la viscosidad variará entre aproximadamente el 1 y
aproximadamente el 36% en peso. Y más preferiblemente, entre
aproximadamente el 2 y aproximadamente el 20%. En cualquier caso,
deben usarse suficientes potenciadores de viscosidad para
proporcionar una potenciación de la viscosidad eficaz. Esto
significa que la viscosidad resultante de la suspensión debe variar
entre 25 y 500 Pascales Segundo y más preferiblemente entre
aproximadamente 25 y aproximadamente 300 Pascales
Segundo.
Segundo.
Puede ser necesaria, por ejemplo, una cantidad
de una goma menor que la cantidad de componentes necesarios para la
formación de un gel in situ. También puede ser necesario
incluir las distintas proporciones de modificadores de viscosidad.
Por tanto, por ejemplo, si es deseable un gel basado en ácido
algínico, puede ser necesaria una proporción mayor de un carbonato
metálico soluble, en comparación con la cantidad de ácido algínico
proporcionado. Puede ser deseable entre aproximadamente el 1 y
aproximadamente el 35% en peso del comprimido puede ser ácido
algínico y una cantidad estequiométrica, o un exceso, de un
precursor de un radical carbonato.
El carbonato metálico es, preferiblemente, un
carbonato o bicarbonato de un álcali o metal alcalinotérreo, tal
como el sodio metálico, potasio, calcio, magnesio o manganeso.
Aunque se menciona específicamente el ácido algínico, pueden usarse
también otros ácidos formadores de geles in situ, siempre que
la formación del gel pueda ser rápida, pueda conseguirse la
suficiente viscosidad y, tanto el precursor como el gel resultante,
sean farmacéuticamente aceptables. Véase la Patente de Estados
Unidos Nº 4.414.198. La suspensión que resulta de la disgregación de
la forma de dosificación y de la exposición del potenciador de la
viscosidad en la boca a la saliva debe empezar a proporcionar
viscosidad suficiente para dar como resultado cohesión y una
sensación organoléptica aceptable dentro de aproximadamente 1 minuto
o menos después de colocar la forma de dosificación en la boca de un
paciente.
Se entenderá que la disgregación de la forma de
dosificación, disolución de los excipientes seleccionados y
formación de una suspensión viscosa no ocurren necesariamente a la
vez. Cuando se coloca un comprimido en la boca, su capa externa se
expone a la saliva. A medida que los materiales solubles se
disuelven y el comprimido empieza a disgregarse, las microcápsulas
y/o polvos se liberan y el potenciador de la viscosidad empieza a
ejercer su influencia ayudando a mitigar la propagación del fármaco
liberado y de los ingredientes insolubles por toda la boca. Si un
paciente tragase mientras mantiene los restos del comprimido que se
disuelve en su boca, se tragaría una masa de material más cohesivo
mientras que el comprimido continúa su progresión hacia la
disgregación total. Por supuesto, el material comprimido puede
mantenerse totalmente en la boca sin tragar, en cuyo caso puede
tragarse al final, una masa integral más completa. A medida que cada
parte sucesiva de la superficie del comprimido se expone a la
saliva, la reserva disponible de material viscoso aumenta a menos
que se transporte a otra parte de la boca o se
trague.
trague.
Este proceso puede ayudarse enormemente por la
presencia de un material efervescente. El gas liberado ayuda a
"agitar las cosas", ayudando en la estimulación de la saliva
necesaria para que los potenciadores de viscosidad sean eficaces.
También ayudan a asegurar el mezclado apropiado del potenciador de
la viscosidad con la saliva y otros ingredientes acortando el tiempo
necesario para que el material potenciador de la viscosidad ejerza
su influencia.
Pueden también incluirse otros excipientes
comunes tales como lubricantes comprimidos, colorantes,
edulcorantes, aromatizantes y similares. Los lubricantes, tales como
estearato de magnesio deben también incluirse en una cantidad de
menos del 5% en peso del comprimido terminado, preferiblemente menos
del 2% y mucho más preferiblemente el 0,5% en peso. Lo mismo es
cierto para otros excipientes.
Como se ha indicado previamente, una cantidad
equivalente de polvo puede usarse en lugar de microcápsulas. Si el
polvo usado no está recubierto, entonces la cantidad de polvo
utilizada es igual a la cantidad de ingrediente activo en la forma
encapsulada usada en la formulación como se ha descrito previamente.
Por lo tanto, si un comprimido contenía el 70% de acetaminofeno
recubierto y el acetaminofeno se recubrió con un recubrimiento de
liberación prolongada que componía el 20% en peso del peso total de
la microcápsula, entonces, la cantidad de acetaminofeno en polvo
usado sería igual a la cantidad de acetaminofeno exclusivo del
recubrimiento. En este ejemplo, la cantidad resultante de polvo
compondrá un porcentaje más pequeño en peso de la formulación total,
aunque la cantidad total de acetaminofeno administrado en cada caso
es aproximadamente la misma.
Si el acetaminofeno en polvo se recubrió para
propósitos de enmascaramiento del sabor, entonces la cantidad de
polvo sustituido por microcápsulas en la formulación caería también
dentro de los intervalos previamente descritos con un cierto
porcentaje del polvo siendo material de recubrimiento como se ha
descrito en este documento.
Puede usarse cualquier recubrimiento útil para
enmascarar el sabor, sin afectar significativamente a las
propiedades de disolución del fármaco. Los recubrimientos preferidos
incluyen Opadry (Colorcon), Surelease (Colorcon), Aquacoat (FMC) y
Eudragit (Rohm). También se contemplan combinaciones y capas
múltiples tales como un recubrimiento de Eudragit E100 usado en una
capa, y Surelease y Opadry mezclados para formar una segunda
capa.
Los comprimidos de acuerdo con la presente
invención pueden fabricarse mediante procedimientos de fabricación
de comprimidos bien conocidos. En procesos comunes de formación de
comprimidos, el material que formará comprimidos se deposita en una
cavidad, y uno o más punzones se avanzan hacia la cavidad y se ponen
en estrecho contacto con el material a comprimir, sobre el que se
aplica la fuerza compresora. De este modo, se fuerza al material en
conformidad con la forma de los punzones y la cavidad. Pueden
producirse cientos, e incluso miles de comprimidos por minuto de
esta manera. Diversos métodos de formación de comprimidos, bien
conocidos para los especialistas en la técnica se describen
exhaustivamente a lo largo de Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets, Segunda Edición, editado por Herbert A. Lieberman et
al., Copyrigth 1989 por Marcel Dekker, Inc., así como otros
textos bien conocidos. Los comprimidos deben comprimirse hasta una
dureza entre 10 y 50 Newtons, y preferiblemente entre 15 y 40
Newtons.
Newtons.
Aunque la invención de este documento se ha
descrito en referencia a realizaciones particulares, debe entenderse
que estas realizaciones son meramente ilustrativas de los principios
y aplicaciones de la presente invención. Se entenderá por tanto que
se pueden hacer numerosas modificaciones a las realizaciones
ilustrativas y que se pueden inventar otros dispositivos sin
alejarse del alcance de la presente invención según se define por
las reivindicaciones adjun-
tas.
tas.
Una formulación de Famotidina en polvo
recubierta puede prepararse de la siguiente forma:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingredientes | Cantidad (g) |
| Famotidina | 500 |
| Surelease (Etil celulosa) | 1600 |
| Agua | 1633,33 |
| Opadry (Hidroxipropilmetil celulosa) | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de recubrimiento se prepara
agitando inicialmente Opadry en agua durante aproximadamente 30
minutos. Después, se añade Surelease a la solución y se agita
adicionalmente. El recubrimiento de la Famotidina se realiza después
de la siguiente manera. La Famotidina, seleccionada a través de una
malla 20, se toma para recubrir. El flujo de aire durante el
recubrimiento se mantiene a 55 CMH (metros cúbicos/hr) y la
velocidad de pulverización es de 21 g/min. A medida que el
recubrimiento continúa, el volumen del estrato aumenta y por tanto,
el flujo de aire también aumenta a aproximadamente 80 CMH. La
temperatura del aire entrante se mantiene a aproximadamente 80ºC
para obtener una temperatura del estrato de
39-41ºC.
\newpage
Los comprimidos pueden prepararse a partir de la
siguiente formulación (Tamaño del Comprimido-0,95 cm
(3/8'') Peso del Comprimido 300 mg):
| Ingredientes | mg/300 mg de | %p/p por | ||
| comprimido | comprimido | |||
| Famotidina recubierta | 40,00 | 13,3 | ||
| Manitol | 151,10 | 50,4 | ||
| Aspartamo | 15,00 | 5,0 | ||
| Bicarbonato sódico | 9,00 | 3,0 | ||
| Ácido Cítrico | 6,00 | 2,0 | ||
| Hidroxipropilmetil celulosa (K15M) | 30,00 | 10,0 | ||
| Celulosa Microcristalina (Avicel) | 30,00 | 10,0 | ||
| Dióxido de silicio | 0,90 | 0,3 | ||
| Crospovidona, USP | 15,00 | 5,0 | ||
| Estearato de magnesio, NF | 3,00 | 1,0 | ||
| Total | 300,00 | 100,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento: Se pesan y se seleccionan todos
los materiales excepto el Estearato de Magnesio y se mezclan durante
30 minutos en un mezclador. Después, se pesa y se selecciona el
Estearato de Magnesio y se añade a la mezcla anterior y se mezcla
durante 5 minutos adicionales. El polvo se descarga y se comprime a
aproximadamente a 15-20 Newtons.
Una forma de dosificación que incluye
microencapsulados de Clorhidrato de Pseudoefedrina puede prepararse
de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingredientes | Cantidad (g) |
| Clorhidrato de Pseudoefedrina | 600 |
| Hidroxipropilmetil celulosa (E3 Prem LV11) | 11,86 |
| Polietilenglicol 3350 | 1,19 |
| Agua purificada | 375,02 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingredientes | Cantidad (g) |
| Hidroxipropilmetil celulosa ftalato (HP-50) | 232,5 |
| Citrato de trietilo | 17,5 |
| Etanol | 1125 |
| Acetona | 1125 |
La solución en capas se pulveriza sobre perlas
inertes de azúcar (perlas blancas Nu-core) a una
velocidad de 36 g/min para obtener un aumento de peso del 200%. El
flujo de aire durante el proceso se mantiene entre 60 y 48 CMH y la
temperatura de aire entrante se mantiene a 65ºC. Después de la
formación de capas, las perlas se seleccionan a través de un tamiz
de malla 30.
La solución de recubrimiento se pulveriza sobre
las perlas con capas donde el flujo de aire se mantiene a 60 CMH, y
la velocidad de pulverización es de 21 g/min. La temperatura del
aire entrante se mantiene a 85ºC. El recubrimiento se realiza para
obtener un aumento del peso del 26%. Estas perlas recubiertas pueden
comprimirse como se ha descrito anteriormente en el procedimiento de
formación de comprimidos.
\newpage
Las microcápsulas se forman en comprimidos
después de la siguiente manera (Tamaño del Comprimido 1,59 cm
(5/8'') Peso del Comprimido 700 mg):
| Ingredientes | mg/700 mg de | %p/p por | ||
| comprimido | comprimido | |||
| Perlas recubiertas | 161,00 | 23,0 | ||
| Manitol | 159,60 | 22,8 | ||
| Prosolv 90 (celulosa microcristalina silicificada) | 20,30 | 2,9 | ||
| Bicarbonato Sódico | 84,00 | 12,0 | ||
| Ácido Cítrico | 56,00 | 8,0 | ||
| Hidroxipropilmetil celulosa (K15M) | 175,00 | 25,0 | ||
| Dióxido de silicio | 2,10 | 0,3 | ||
| Crospovidona, USP | 35,00 | 5,0 | ||
| Estearato de Magnesio, NF | 7,00 | 1,0 | ||
| Total | 700,00 | 100,0 |
Procedimiento: Se pesa y se seleccionan todos
los materiales excepto el Estearato de Magnesio y se mezclan durante
30 minutos en un mezclador. Después, se pesa y se selecciona el
Estearato de Magnesio y se añade a la mezcla anterior y se mezcla
durante 5 minutos adicionales. Los comprimidos se comprimen después
con esta mezcla a aproximadamente 15-20 Newtons. Sin
embargo, los comprimidos pueden comprimirse a entre
15-50 Newtons
La invención es pertinente para la industria
médica y farmacéutica y proporciona nuevas y útiles formas de
dosificación y métodos para fabricar las mismas.
Claims (20)
1. Una forma de dosificación que se disgrega en
la boca de un paciente que comprende: al menos un ingrediente activo
en forma de un polvo o microcápsula y en una cantidad que es
suficiente para provocar una respuesta terapéutica; una carga; y al
menos un material potenciador de la viscosidad en la boca en una
cantidad que es eficaz para proporcionar una suspensión viscosa
organolépticamente aceptable después de la disgregación de la forma
de dosificación en la boca de un paciente, en la que la viscosidad
de dicha suspensión varía entre 25 y 500 Pascales Segundo (25.000 y
500.000 CPS), y en la que dicha forma de dosificación comprende
adicionalmente al menos un par eferves-
cente.
cente.
2. Una forma de dosificación que se disgrega en
la boca de un paciente que comprende: al menos un ingrediente activo
en forma de un polvo o microcápsula y en una cantidad que es
suficiente para provocar una respuesta terapéutica; una carga; y al
menos un material potenciador de la viscosidad en la boca en una
cantidad que es eficaz para proporcionar una suspensión viscosa
organolépticamente aceptable después de la disgregación de la forma
de dosificación en la boca de un paciente, en la que la viscosidad
de dicha suspensión varía entre 25 y 500 Pascales Segundo (25.000 y
500.000 CPS), y donde dicha forma de dosificación no comprende par
efervescente.
3. La forma de dosificación de la
reivindicación 1 ó 2, en la que la viscosidad de dicha suspensión
organolépticamente aceptable varía entre 25 y 300 Pascales Segundo
(25.000 y 300.000 CPS).
4. La forma de dosificación de cualquiera de
las reivindicaciones previas 1-3, en la que dicho
material potenciador de la viscosidad en la boca se proporciona en
una cantidad del 1 al 36% en peso en base al peso de la forma de
dosificación terminada.
5. La forma de dosificación de la
reivindicación 4, en la que dicho material potenciador de la
viscosidad en la boca se proporciona en una cantidad del 2 al 20% en
peso en base al peso de la forma de dosificación terminada.
6. La forma de dosificación de cualquiera de
las reivindicaciones previas 1-5, en la que dicho
ingrediente activo se proporciona en una cantidad entre 1 microgramo
y 2 gramos en base al peso del fármaco no recubierto.
7. La forma de dosificación de la
reivindicación 6, en la que dicho ingrediente activo se proporciona
en una cantidad entre 0,01 y 1000 miligramos en base al peso del
fármaco no recubierto.
8. Las formas de dosificación de cualquiera de
las reivindicaciones previas 1-7, en la que dicha
carga es un azúcar o alcohol de azúcar rápidamente soluble.
9. La forma de dosificación de la
reivindicación 8, en la que dicha carga se proporciona en una
cantidad entre el 5 y el 60% en peso en base al peso de la forma de
dosificación terminada.
10. La forma de dosificación de la
reivindicación 9, en la que dicha carga se proporciona en una
cantidad entre el 10 y el 35% en peso en base al peso de la forma de
dosificación terminada.
11. La forma de dosificación de cualquiera de
las reivindicaciones previas 1-10, que comprende
además al menos un aglutinante.
12. La forma de dosificación de la
reivindicación 11, en la que dicho aglutinante se presenta en una
cantidad entre cero y el 35% en peso en base al peso de la forma de
dosificación terminada.
13. La forma de dosificación de de la
reivindicación 12, en la que dicho aglutinante se presenta en una
cantidad entre el 3 y el 15% en peso en base al peso de la forma de
dosificación terminada.
14. La forma de dosificación de cualquiera de
las reivindicaciones previas 11-13, en la que dicho
aglutinante es soluble en agua.
15. La forma de dosificación de cualquiera de
las reivindicaciones previas 1-14, que comprende
además un agente disgregante.
16. La forma de dosificación de la
reivindicación 15, en la que dicho agente disgregante se presenta en
una cantidad entre mayor que cero y el 40% en peso en base al peso
de la forma de dosificación terminada.
17. La forma de dosificación de la
reivindicación 16, en la que dicho agente disgregante se presenta en
una cantidad entre el 3 y el 20% en peso en base al peso de la forma
de dosificación terminada.
18. La forma de dosificación de cualquiera de
las reivindicaciones previas 15-17, en la que dicho
agente disgregante es soluble en agua.
\newpage
19. La forma de dosificación de la
reivindicación 1, en la que dicho par efervescente se presenta en
una cantidad entre mayor que cero y el 50% en peso en base al peso
de la forma de dosificación terminada.
20. La forma de dosificación de la
reivindicación 16, en la que dicho agente disgregante se presenta en
una cantidad entre mayor que cero y el 35% en peso en base al peso
de la forma de dosificación terminada.
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