ES2264505T3 - Preparado farmaceutico con liberacion retardada de sustancias activas, procedimiento para su produccion y uso. - Google Patents
Preparado farmaceutico con liberacion retardada de sustancias activas, procedimiento para su produccion y uso.Info
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Abstract
Preparado farmacéutico con liberación retardadora de sustancias activas, caracterizado porque contiene mezclas de teicoplanina en forma de polvo y al menos una forma de sal en forma de polvo soluble en agua, de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina y de ciprofloxacina, y un coadyuvante inorgánico y/o orgánico.
Description
Preparado farmacéutico con liberación retardada
de sustancias activas, procedimiento para su producción y uso.
La presente invención se refiere a un preparado
farmacéutico con liberación retardadora de sustancias activas como
implantes resorbibles y también como implantes no resorbibles en la
medicina humana y veterinaria para el tratamiento de infecciones
bacterianas locales graves en el tejido duro y blando. En especial,
el preparado farmacéutico debería encontrar una aplicación en la
terapia de infecciones bacterianas, que debido a fenómenos de
resistencia ya no son accesibles a un simple tratamiento antibiótico
local con un sólo antibiótico. La invención se refiere además a un
procedimiento para la producción y la utilización del preparado.
El tratamiento de infecciones microbianas
locales del tejido blando y duro en la medicina humana y veterinaria
requiere elevadas concentraciones locales de antibióticos en la
zona infectada del tejido. Se sabe desde hace mucho tiempo que una
aplicación sistémica de antibióticos está afectada por una serie de
problemas. En el caso de la aplicación sistémica es frecuentemente
necesario emplear dosis muy elevadas de antibióticos, para que en
el tejido infectado se logren concentraciones de antibióticos
eficaces desde el punto de vista antimicrobiano. Por ello, y en
especial en el caso de los antibióticos aminoglucósidos, debido a su
nefrotoxicidad y ototoxicidad, pueden producirse daños graves del
organismo. Por ello se pensó en emplear antibióticos en sistemas de
liberación localmente aplicables, eventualmente la de transferirlos
en formas de depósito adecuados. Además, tiene sentido que los
sistemas de liberación localmente aplicables muestren en las
primeras horas una elevada liberación de sustancias activas y
seguidamente entreguen en un intervalo de varios días pequeñas
cantidades de sustancias activas de manera continua, para que se
logre una amplia mortandad del agente patógeno bacteriano.
Teicoplanina es un antibiótico glicopéptido, que
es eficaz frente a los gérmenes bacterianos
gram-positivos. Inhibe la síntesis de las mureínas
y con ello la reticulación transversal de las paredes celulares de
las bacterias. Teicoplanina tiene en especial las ventajas de que
en comparación con los antibióticos \beta-lactamo
es esencialmente más estable bajo almacenamiento y de que puede
emplearse en pacientes con alergia a la penicilina. Los
antibióticos aminoglicósidos, tales como gentamicina y kanamicina, y
también clindamicina, afectan la síntesis de las proteínas por las
bacterias, y tienen por ello una acción bactericida frente a muchas
bacterias gram-positivas, bacterias anaerobias y en
parte también frente a las bacterias gram-negativas.
Los antibióticos fluorquinolona, tales como ciprofloxacina y
moxifloxacina, representan antibióticos de amplio espectro y actúan
como inhibidores de topoisomerasa y como inhibidores de girasa
contra una pluralidad de bacterias gram-positivas.
Por ello, en el tratamiento de gérmenes problemáticos tiene sentido
combinar entre sí dos antibióticos que tengan diferentes sitios de
ataque en el metabolismo bacteriano. Con ello se eleva la
probabilidad de una lucha eficaz contra estos gérmenes
problemáticos.
En el documento EP 0 611 571 se divulga un
medicamento aplicable localmente con liberación retardada en forma
de un producto seco o de una suspensión del mismo en un soporte
líquido inerte, que contiene en calidad de producto difícilmente
soluble en agua, la combinación de teicoplanina y otro medicamento
de carácter básico. En calidad de medicamento básico se mencionan
los aminoglicósidos gentamicina, netilmicina y tobramicina. En el
caso de esta memoria de publicación, se reivindican productos de
reacción difícilmente solubles, de teicoplanina con gentamicina, de
teicoplanina con netilmicina, así como de teicoplanina con
tobramicina, que se emplean como medicamento localmente aplicable
en forma de productos secos o de una suspensión.
En el documento US 2002/000471 A1 se divulga una
composición semisólida que contiene coadyuvantes y teicoplanina,
vancomicina HCl, sulfato de amicacina o mezclas de ellos.
Hasta ahora no se conocían publicaciones que
describan preparados farmacéuticos consistentes en mezclas de
teicoplanina en forma de polvo, sales en forma de polvos solubles en
agua de gentamicina, de clindamicina, de gentamicina, de
clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de
vancomicina, de moxifloxacina y de ciprofloxacina, y coadyuvantes
adecuados, inorgánicos y/o orgánicos, y que en medio acuoso muestren
una acción retardada de sustancias activas.
La presente invención se basa en la misión de
desarrollar un preparado farmacéutico que contenga teicoplanina y
otros antibióticos y que en medio acuoso, tal como bajo condiciones
fisiológicas, libere los antibióticos a lo largo de un intervalo de
tiempo de varios días.
La misión se logra conforme a la invención según
las características de las reivindicaciones principales. En las
reivindicaciones subordinadas se indican configuraciones
ventajosas.
La invención se basa en el descubrimiento
sorprendente de que mezclas de teicoplanina en forma de polvo y
sales en forma de polvo solubles en agua de gentamicina, de
clindamicina, de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de
amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina y de
ciprofloxacina, muestran en la presencia de coadyuvantes
inorgánicos y/o de coadyuvantes orgánicos adecuados, una liberación
retardada de sustancias activas en el medio acuoso. Es sorprendente
que, a diferencia del documento EP 0 611 571, en el que se emplean
como medicamento aductos de teicoplanina y de otros antibióticos,
escasamente solubles, en el caso del preparado farmacéutico
conforme a la invención no es necesaria una síntesis de aductos de
teicoplanina - antibióticos difícilmente solubles y que a pesar de
ello se encuentra una liberación retardada de antibióticos del
preparado farmacéutico conforme a la invención en medio acuoso. El
preparado farmacéutico puede producirse de manera farmacéuticamente
usual, sin que sea necesario, sin embargo, producir de manera
laboriosa sales de antibióticos escasamente solubles en agua, como
en el documento EP 0 611 571. Además, el preparado farmacéutico es
adecuado para diversas combinaciones de teicoplanina y otros
antibióticos. El preparado farmacéutico puede realizarse con
coadyuvantes sumamente diversos tableteables.
Conforme a la invención se prefiere que como
coadyuvantes inorgánicos se empleen carbonato de calcio, sulfato de
calcio dihidrato, fosfato tricálcico e hidroxilapatita.
Además, conforme a la invención es ventajoso que
como coadyuvantes orgánicos se utilicen poliésteres de ácido
láctico, de ácido glicólico, de ácido
5-hidroxivaleriánico y de ácido
6-hidroxicaprónico, así como sus copolímeros en
calidad de coadyuvantes orgánicos.
Se prefiere que las mezclas estén conformadas
por prensado, por extrusión, por hilatura y por granulación, en
forma de tabletas, en forma de cuerpos moldeados, en forma de hilos
y en forma de granulados.
Además, es ventajoso que una combinación de
ésteres de ácido metacrílico polimerizables y mezclas formadas de
teicoplanina en forma de polvo y sales en forma de polvo solubles en
agua de gentamicina, de clindamicina, de gentamicina, de
clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de
vancomicina, de moxifloxacina y de ciprofloxacina, esté
polimerizada en forma de un cuerpo moldeado. En el sentido de la
invención, en este caso se emplean especialmente esferas o cuerpos
similares a cilindros, consistentes en ésteres de ácido metacrílico
polímeros, que contienen las mezclas conformes a la invención de
teicoplanina en forma de polvo y al menos una forma de sal en forma
de polvo soluble en agua, de gentamicina, de clindamicina, de
kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de
moxifloxacina, y de ciprofloxacina, como portador implantable de
sustancias activas, de manera análoga a las cadenas de Septopal ®,
para combatir las infecciones locales. Por otra parte, la invención
también abarca que las mezclas conformes a la invención de
teicoplanina en forma de polvo y al menos una sal en forma de polvo
soluble en agua de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de
amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina y de
ciprofloxacina, puedan estar contenidas en cementos osteológicos.
Bajo la expresión cuerpos moldeados también se entienden los
cementos osteológicos completamente endureci-
dos.
dos.
Forma parte de los alcances de la invención que
a las mezclas que están formadas de teicoplanina en forma de polvo
y sales en forma de polvo solubles en agua de gentamicina, de
clindamicina, de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de
amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina y de
ciprofloxacina, se les incorpore por mezcladura, antes de su
endurecimiento, cementos osteológicos inorgánicos de carbonato de
calcio. Dentro de los alcances de la invención también se encuentra
la utilización de las mezclas en mezclas de sulfato de calcio
autoendurecibles, para el rellenado de defectos óseos.
Es conveniente que las mezclas sean parte
componente de revestimientos resorbibles y no resorbibles, que se
aplican sobre implantes no metálicos y metálicos.
Conforme a la invención se utilizan los
preparados farmacéuticos en forma de tabletas, cuerpos moldeados,
hilos y granulados, como implantes permanentes y como implantes
temporales.
La invención ha de ilustrarse seguidamente con
mayor detalle mediante los Ejemplos 1 a 3.
Se muele una mezcla de 500,0 mg de sulfato de
calcio dihidrato (Fluka), 125,0 mg de
poli-L-lactida (M \approx 10.000
g/mol), 18,7 mg de sulfato de gentamicina (SAK 628) y 18,7 mg de
teicoplanina. En cada caso 200 mg de esta mezcla se prensan con una
prensa bajo una presión de 5.000 kg (5 ton) durante dos minutos,
obteniéndose cuerpos moldeados con forma de disco, con un diámetro
de 13 mm.
Se muele una mezcla de 500,0 mg de sulfato de
calcio dihidrato (Fluka) 125,0 mg de
poli-L-lactida (M \approx 10.000
g/mol), 18,7 mg de cloruro de clindamicina y 18,7 mg de
teicoplanina. En cada caso 200 mg de esta mezcla se prensan con una
prensa bajo una presión de 5.000 kg (5 ton) durante dos minutos,
obteniéndose cuerpos moldeados con forma de disco, con un diámetro
de 13 mm.
Se muele una mezcla de 1.000,0 mg de sulfato de
calcio dihidrato (Fluka), 250,0 mg de
poli-L-lactida (M \approx 10.000
g/mol), 18,7 mg de sulfato de kanamicina (Fluka) y 18,7 mg de
teicoplanina. En cada caso 200 mg de esta mezcla se prensan con una
prensa bajo una presión de 5.000 kg (5 ton) durante dos minutos,
obteniéndose cuerpos moldeados con forma de disco, con un diámetro
de 13 mm.
Los cuerpos moldeados producidos en los Ejemplos
1- 3 se introdujeron en tampón de Sörensen pH 7,4 y se almacenaron
en éste a 37ºC durante un espacio de tiempo de 12 días. La toma de
muestra tuvo lugar diariamente, junto con la renovación del medio
de liberación. La liberación de los antibióticos desde los cuerpos
moldeados fue objeto de seguimiento con un ensayo de difusión de
ágar con utilización de Bacillus subtilis ATCC 6633 como
germen de ensayo. Se determinaron los diámetros de las zonas de
inhibición con la ayuda de un escáner y de un software especial de
evaluación. Los resultados se han representado en la Tabla.
| Tiempo [d] | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 | Ejemplo 3 | |||
| Dilución | Diámetro | Dilución | Diámetro | Dilución | Diámetro | |
| de la zona de | de la zona de | de la zona de | ||||
| inhibición [mm] | inhibición [mm] | inhibición [mm] | ||||
| 1 | 1:100 | 22,40 | 1:100 | 20,00 | 1:70 | 20,35 |
| 2 | 1:15 | 20,85 | 1:30 | 20,80 | 1:5 | 21,15 |
| 3 | 1:3 | 20,28 | 1:14 | 19,80 | Sin diluir | 21,45 |
| 6 | Sin diluir | 18,25 | Sin diluir | 21,55 | Sin diluir | 14,20 |
| 9 | Sin diluir | 15,63 | Sin diluir | 18,35 | Sin diluir | No se determinó |
| 12 | Sin diluir | 17,70 | Sin diluir | 21,30 | Sin diluir | 15,25 |
Claims (8)
1. Preparado farmacéutico con liberación
retardadora de sustancias activas, caracterizado porque
contiene mezclas de teicoplanina en forma de polvo y al menos una
forma de sal en forma de polvo soluble en agua, de gentamicina, de
clindamicina, de kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de
vancomicina, de moxifloxacina y de ciprofloxacina, y un coadyuvante
inorgánico y/o orgánico.
2. Preparado farmacéutico con liberación
retardadora de sustancias activas conforme a la reivindicación 1,
caracterizado porque como coadyuvantes inorgánicos contiene
carbonato de calcio, sulfato de calcio dihidrato, fosfato
tricálcico y/o hidroxilapatita.
3. Preparado farmacéutico con liberación
retardadora de sustancias activas conforme a la reivindicación 1 ó
2, caracterizado porque como coadyuvantes orgánicos contiene
poliéster de ácido láctico, de ácido glicólico, de ácido
5-hidroxivaleriánico y de ácido
6-hidroxicaprónico, así como sus copolímeros como
coadyuvantes orgánicos.
4. Preparado farmacéutico con liberación
retardadora de sustancias activas, conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque las mezclas
presentan la forma de tabletas, cuerpos moldeados, hilos y
granulados.
5. Preparado farmacéutico con liberación
retardadora de sustancias activas, conforme a la reivindicación 1,
caracterizado porque se ha formado una combinación de ésteres
de ácido metacrílico polimerizables y mezclas consistentes en
teicoplanina en forma de polvo y al menos una forma de sal en forma
de polvo soluble en agua de gentamicina, de clindamicina, de
kanamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de
moxifloxacina y de ciprofloxacina, y se la ha polimerizado en forma
de un cuerpo moldeado.
6. Preparado farmacéutico con liberación
retardadora de sustancias activas, conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las mezclas son
parte componente de revestimientos resorbibles y/o no resorbibles,
que están aplicados sobre implantes no metálicos y metálicos.
7. Preparado farmacéutico con liberación
retardadora de sustancias activas, conforme a la reivindicación 1,
caracterizado porque a cementos osteológicos de fosfato de
calcio inorgánicos y mezclas de yeso se les añaden, antes de su
endurecimiento, mezclas que están formadas de teicoplanina en forma
de polvo y al menos una forma de sal en forma de polvo soluble en
agua de gentamicina, de clindamicina, de kanamicina, de amicacina,
de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina, y/o de
ciprofloxacina.
8. Uso de un preparado farmacéutico con
liberación retardadora de sustancias activas, conforme a una de
las reivindicaciones 1 a 5, en forma de tabletas, cuerpos moldeados,
hilos y granulados, como implantes permanentes o temporales.
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