ES2242920T3 - Material compuesto de un antibiotico o varios antibioticos de polimeros. - Google Patents
Material compuesto de un antibiotico o varios antibioticos de polimeros.Info
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Abstract
Combinación flexible de un antibiótico o varios antibióticos y de polímeros para la medicina humana y veterinaria, caracterizada porque en una mezcla polimérica homogénea, que consiste en uno o varios polímeros no iónicos hidrófobos, escogidos entre los conjuntos formados por el poli(cloruro de vinilo), el poli(cloruro de vinilo) clorado posteriormente, el poli(cloruro de vinilideno), el poli(fluoruro de vinilo), el poli(fluoruro de vinilideno) y los copolímeros de cloruro de vinilo y uno o varios monómeros no iónicos, y en uno o varios polímeros hidrófilos escogidos entre los conjuntos de los poliéteres, se suspenden una o varias sales antibióticas poco solubles en agua, escogidas entre los conjuntos de los antibióticos del tipo de los aminoglicósidos, de los antibióticos del tipo de las lincosamidas, de los antibióticos del tipo de las tetraciclinas, de los antibióticos del tipo de los glicopéptidos, de los antibióticos del tipo de las quinolonas y de la clorhexidina, eventualmente un antibiótico fácilmente soluble en agua, escogido entre los conjuntos que consiste en los antibióticos del tipo de los aminoglicósidos, los antibióticos del tipo de las lincosamidas, los antibióticos del tipo de las â-lactamas y los antibióticos del tipo de las tetraciclinas, y eventualmente una o varias sustancias coadyuvantes orgánicas, y esta suspensión forma un material compuesto.
Description
Material compuesto de un antibiótico o varios
antibióticos y de polímeros.
El presente invento se refiere a una combinación
de un antibiótico o varios antibióticos y de polímeros, que en
condiciones fisiológicas garantiza una liberación continua de
antibióticos a lo largo de un período de tiempo de varios días, y
que se puede emplear en la medicina humana y veterinaria.
En la medicina humana y veterinaria se emplean
productos médicos a base de materiales sintéticos en forma de
drenajes, catéteres, láminas de cubrimiento y redes como implantes
provisionales o permanentes para la aspiración, el enjuague, el
cubrimiento y la fijación de secreciones. En este contexto, plantea
problemas el hecho de que, en particular en el caso de drenajes y
catéteres, los microorganismos pueden inmigrar en el organismo a lo
largo de estas mangueras de material sintético, y provocar de esta
manera infecciones locales, que, en estado sin tratar, se pueden
propagar ulteriormente en el organismo. Unos problemas similares
aparecen al emplear elementos externos de fijación. En este caso
los microorganismos pueden penetrar de igual manera a lo largo de
los elementos de refuerzo en el organismo. También en el caso de
implantes dentales se conocen problemas causados por infecciones
junto a las superficies de los implantes. A partir de esto se
establece la necesidad, en el caso de la aplicación médica de estos
implantes, de llevar a cabo una profilaxis contra infecciones o
bien una represión de infecciones. Esta represión de infecciones se
puede llevar a cabo fundamentalmente por vía sistémica o local con
antibióticos apropiados. La aplicación por vía sistémica de
antibióticos está acompañada por una serie de problemas. A fin de
poder conseguir por vía sistémica unas concentraciones de
antibióticos eficaces como antimicrobianas, se requieren unas dosis
relativamente altas de antibióticos. De esta manera, en particular
en el caso de los antibióticos del tipo de los aminoglicósidos y en
el caso de los antibióticos del tipo de las tetraciclinas, se puede
llegar a unos daños indeseados debido a su nefrotoxicidad o bien
ototoxicidad. Por lo tanto, es más conveniente una represión de las
infecciones por una aplicación por vía local de antibióticos,
puesto que se pueden conseguir en este caso concentraciones locales
eficaces de antibióticos, mediando evitación de altas
concentraciones sistémicas de antibióticos.
La producción y la utilización de materiales
compuestos poliméricos antibióticos es, desde hace muchos años,
objeto de intensas investigaciones, que condujeron a una serie de
patentes. Así, Shepherd y Gould divulgaron un revestimiento de
catéteres con polimetacrilatos y poliacrilatos hidrófilos, en los
que se ha introducido un antibiótico no especificado más
detalladamente, para el tratamiento de infecciones (T. H. Shepherd,
F. E. Gould: Catheter [Catéteres]. 03.03.1971, documento de patente
de los EE.UU. US 3.566.874). Asimismo procede de Shepherd y Gould
un sistema de retardo, descrito en los años setenta (1970), sobre
la base de hidroxi-acrilatos de alquilo e
hidroxi-metacrilatos hidrófilos, que se polimerizan
para dar cuerpos moldeados aprestados de modo antibiótico (T.H.
Shepherd, F. E. Gould: Dry hydrophilic acrylate or methacrylate
polymer prolonged release drug implants (Implantes con fármacos de
liberación prolongada a base de un polímero hidrófilo seco de
acrilato o metacrilato), 31.12.1974, documento US 3.857.932). Klemm
describió partículas de materiales sintéticos constituidas a base
de polimetacrilatos y poliacrilatos para el tratamiento de la
osteomielitis (K. Klemm: surgical synthetic-resin
material and method of treating osteomyelitis (Material quirúrgico
a base de una resina sintética y método para el tratamiento de la
osteomielitis). 13.05.1975, documento US 3.882.858). Estas
partículas de materiales sintéticos estaban impregnadas con
gentamicina o con otro antibiótico. De Gross y colaboradores procede
una propuesta avanzada para la producción de un cemento de huesos,
que contiene gentamicina (A. Gross, R. Schaefer, S. Reiss: Bone
cement compositions containing gentamycin (Composiciones de
cementos para huesos, que contienen gentamicina). 22.11.1977,
documento US 4.059.684). En este caso, se añaden como materiales
coadyuvantes unas sales fácilmente solubles en agua, tales como
cloruro de sodio, cloruro de potasio, bromuro de sodio y bromuro de
potasio, a una mezcla que consiste en copolímeros pulverizados de
metacrilato de metilo y acrilato de metilo, en metacrilato de
metilo, en hidrocloruro de gentamicina y/o en sulfato de
gentamicina. Esta mezcla se polimerizaba por medio de peróxidos.
Las sales fácilmente solubles en agua, después de haber introducido
el cemento para huesos, se disuelven en un medio fisiológico y
dejan tras de sí unas cavidades. Por Batich y colaboradores se
describió un nuevo sistema de liberación sobre la base de
copolímeros, que se sintetizaba mediando utilización de monómeros
de carácter débilmente ácido, y que se hincha a partir de un valor
del pH de 8,5, y de esta manera debe de hacer posible una liberación
de las sustancias activas farmacéuticas encerradas (C. D. Batich,
M. S. Cohen, K. Forster: Compositions and devices for controlled
release of active ingredients (Composiciones y dispositivos para la
liberación controlada de ingredientes activos). 10.10.1996,
documento US 5.554.147).
El objeto de una serie de otros trabajos fue el
revestimiento antimicrobiano de productos médicos con sistemas
poliméricos antibióticos. Así, Conway y colaboradores desarrollaron
una matriz polimérica a base de una silicona, en la que se habían
encerrado de manera finamente distribuida sustancias activas
solubles en agua sobre la base de nitrofuranos (A. J. Conway, P. J.
Conway, R. D. Fryar, Jr.: Sustained release bactericidal cannula
(Cánulas con bactericidas de liberación prolongada). 16.11.1993,
documento US 5.261.896). La utilización de un polímero que forma
una matriz, escogido entre el conjunto de los poliuretanos, las
siliconas y los polímeros biodegradables, en los que está suspendida
una mezcla de una sal de plata y clorhexidina, se divulgó para la
producción de productos médicos resistentes a infecciones (C. L. Fox
Jr., S. M. Modak, L. A. Sampath:
Infection-resistant compositions, medical devices
and surfaces and methods for preparing and using same
(Composiciones resistentes a infecciones, dispositivos y
superficies médicos/as, y métodos para producirlas y
utilizarlas).28.05.1991, documento US 5.019.096). Por Solomon, Byron
y Parke se propusieron unos sistemas antiinfecciosos similares
sobre la base de un poliuretano y clorhexidina dispersada en éste
(D. D. Solomon, M. P. Byron: Anti-infective and
antithrombogenic medical articles and method for their preparation
(Artículos médicos antiinfecciosos y antitrombogénicos, y un método
para su producción). 19.09.1995, documento
US-5.451.424; D. D. Soloman, M. P. Parke:
Anti-infective and antithrombogenic medical articles
and method for their preparation (Artículos médicos antiinfecciosos
y antitrombogénicos, y un método para su producción). 13.01.1998,
documento US-5.165.952). Estos sistemas se pudieron
elaborar para formar cuerpos moldeados por extrusión a partir de una
masa fundida. Se divulgó asimismo una composición antibiótica, que
está compuesta a base de metales y polímeros que actúan
oligodinámicamente (D. Laurin, J. Stupar: Antimicrobial
compositions (Composiciones antimicrobianas). 29.07.1984, documento
US 4.603.152). Como polímeros se proponen copolímeros de
acrilonitrilo, butadieno y estireno, un poli(cloruro de
vinilo), poliésteres, poliuretanos, copolímeros de bloques de
estireno, y una goma (caucho vulcanizado), en los que se han
introducido metales que actúan oligodinámicamente, para la
represión infecciones. También se pudieron aprestar
antibióticamente elastómeros. Así, Allen produjo unas combinaciones
de sustancias activas y elastómeros mediante adición con mezcladura
e incorporación de sustancias activas en tandas patrón de caucho
vulcanizado (D. L. Allen: Elastomeric composition containing
therapeutic agents and articles manufactured therefrom (Composición
elastómera que contiene agentes terapéuticos, y artículos
producidos a partir de ella). 28.05.1991, documento
US-5.019.378). Las tandas patrón se componían de un
caucho vulcanizado, mica y dióxido de titanio. Raad y Darouiche
propusieron un revestimiento antibiótico que se componía de una
mezcla de rifampina y minociclina, que se dispersaban en un
polímero (I. I. Raad, R. O. Darouiche: Antibacterial coated medical
implants (Implantes médicos revestidos antibacterianamente).
08.06.1993, documento US-5.217.493). El material
polimérico no se ha caracterizado más detalladamente en este caso.
De Leon y colaboradores divulgan un método para el revestimiento
antibiótico de implantes, en los que la superficie que se ha de
revestir se reviste en primer lugar con un aceite de silicona (J.
De Leon, T. H. Ferguson, D. S. Skinner Jr.: Method of making
antimicrobial coated implants (Método para producir implantes
revestidos antimicrobianamente). 28.03.1990, documento
US-4.952.419). Sobre la capa de aceite de silicona
se aplica, en una segunda etapa, la sustancia activa pulverizada.
En este caso se utilizaba oxitetraciclina como sustancia activa.
Fue descrito por Takigawa un revestimiento similar sobre la base de
un aceite de silicona y un poli(éster de ácido metacrílico), que se
había preparado partiendo de una solución de un aceite de silicona
y un poli(éster de ácido metacrílico) en aceite de trementina
(aguarrás), n-decano, tetraclorometano,
butan-2-ona,
1,4-dioxano, etoxietanol y tolueno (B. Takigawa:
Coating solution containing silicone oil and polymethacrylate
(Solución de revestimiento que contiene un aceite de silicona y un
polimetacrilato). 24.1998, documento US-5.721.301).
Mustacich y colaboradores describen una combinación antimicrobiana
de polímeros, en la que se introducen ácidos grasos y sales de
ácidos grasos como reactivos biocidas en polímeros utilizables
médicamente (R. V. Mustacich, D. S. Lucas, R. L. Stone:
Antimicrobial polymer compositions (Composiciones poliméricas
antimicrobianas). 30.10.1984, documento US 4.479.795). Por
Whitbourne y Mangan se divulgó una composición de revestimiento
interesante, en la que se han incorporado compuestos cuaternarios
de amonio como reactivo antimicrobiano en un polímero insoluble en
agua, por ejemplo en un éster de celulosa (R. J. Whitbourne, M. A.
Mangan: Coating compositions comprising pharmaceutical agents
(Composiciones de revestimiento que contienen agentes
farmacéuticos). 11.06.1996, documento
US-5.525.348). A partir de Friedmann y colaboradores
se conocieron una serie de patentes, que se ocupan de la producción
de barnices dentales (M. Friedmann, D. Steinerg, A. Soskolne:
Sustained-release pharmaceutical compositions
(Composiciones farmacéuticas con liberación prolongada). 11.06.1991,
documento US-5.023.082; M. Friedman, A. Sintov:
Liquid polymer composition, and method of use (Composición
polimérica líquida, y método de uso)., 03.11.1992, documento
US-5.160.737; M. Friedman, A. Sintov: Dental
varnish composition, and method of use (Composición de barniz
dental, y método de uso). 19.07.1994, documento
US-5.330.746; M. Friedman, A. Sintov: Dental
varnish composition, and method of use (Composición de barniz
dental, y método de uso). 15.07.1997, documento
US-5.648.399; M. Friedman, A. Sintov: Dental
varnish composition, and method of use (Composición de barniz
dental, y método de uso). 17.06.1997, documento
US-5.639.795). Estas patentes son casi iguales en
cuanto a su contenido y como sustancias antimicrobianas esenciales
contienen sales cuaternarias de amonio. En las patentes se
describen barnices y soluciones de polímeros para su producción,
que consisten esencialmente en los siguientes componentes: un
copolímero con grupos de ácido carboxílico libres, constituido por
ácido metacrílico y ésteres de ácido metacrílico, un copolímero con
grupos de ácido carboxílico libres, constituido por ácido
metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico, un copolímero
constituido por acrilato de dimetilaminoetilo y metacrilato de
etilo, y un copolímero constituido por acrilato de metilo y
metil-metacrilato de
cloro-trimetil-amonio. En el caso
del documento US-5.648.399 es interesante el hecho
de que a la combinación de polímeros se le añade un reactivo que
influye sobre la liberación de la sustancia activa, escogido entre
el conjunto de los reactivos reticulantes, los polisacáridos, los
lípidos, los compuestos polihidroxílicos, los ácidos
policarboxílicos, cationes divalentes, ácido cítrico, citrato de
sodio, docusato de sodio, proteínas, monooleato de
polioxietilen-sorbitán y aminoácidos.
De Bayston y Grove procede una propuesta
interesante para la producción de productos médicos antimicrobianos
(R. Bayston, N. J. Grove: Antimicrobial device and method
(Dispositivo antimicrobiano y método). 17.04.1990, documento
US-4.917.686). En este caso, se disuelven sustancias
antibióticas en el seno de un disolvente orgánico apropiado. Se
deja que esta solución actúe sobre las superficies poliméricas que
se han de modificar. Por medio del disolvente se hincha el polímero
y la sustancia activa puede penetrar en la superficie. Darouiche y
Raad proponen un método, igual en principio, para la impregnación
antimicrobiana de catéteres y otros implantes médicos, en los que
asimismo una sustancia activa antimicrobiana se disuelve en un
disolvente orgánico (R. Darouiche, I. Raad: Antimicrobial
Impregnated catheters and other medical Implants and method for
impregnating catheters and other medical Implants with an
antimicrobial agent (Catéteres impregnados antimicrobianamente y
otros implantes médicos, y método para impregnar catéteres y otros
implantes médicos con un agente antimicrobiano). 29.04.1997,
documento US-5.624.704). Se deja que esta solución
actúe sobre la superficie que se ha de tratar, penetrando la
sustancia activa en el material y depositándose allí.
Una alternativa a los sistemas descritos hasta
ahora la constituye un método, descrito por Lee, para el
revestimiento de superficies con antibióticos catiónicos (C. C.
Lee: Coating medical devices with cationic antibiotics
(Revestimiento de dispositivos médicos con antibióticos catiónicos).
23.01.1990, documento US-4.895.566). En el caso de
este método se aplica primeramente una capa de heparina cargada
negativamente sobre la superficie que se ha de revestir y, a
continuación, después de su adhesión, se deja que se depositen en
ésta antibióticos catiónicos. Una solución similar al problema la
proponen Greco y colaboradores, en cuyo caso, en primer lugar, se
deja que una solución de sustancias tensioactivas aniónicas actúe
sobre la superficie que se ha de revestir (R. S. Greco, R. A.
Harvey, S. Z. Trooskin: Drug bonded prosthesis and process for
producing same (Prótesis unida a fármacos y procedimiento para
producirla). 07.11.1989, documento 4.879.135). En este, caso las
moléculas aniónicas se adsorben sobre la superficie. A
continuación, se fijan electrostáticamente sustancias activas
catiónicas, tales como por ejemplo gentamicina. En el caso de los
dos procedimientos citados en último lugar, se ha de señalar que es
muy limitada la densidad de carga con antibióticos por unidad de
superficie, y que la fuerza adhesiva de estos revestimientos se ha
de ver de una manera
crítica.
crítica.
El presente invento está basado en la misión de
desarrollar una combinación flexible de un antibiótico o varios
antibióticos y de polímeros, que en condiciones fisiológicas
permita una liberación continua de antibióticos a lo largo de un
período de tiempo desde varios días hasta varias semanas, y que se
pueda emplear en la medicina humana y veterinaria. Esta combinación
de un antibiótico o varios antibióticos y de polímeros se debe de
poder aplicar de una manera sencilla de modo firmemente adherente
sobre las superficies de implantes médicos de materiales sintéticos
y de metales. En este caso es importante, en particular, que el
revestimiento sea flexible y elástico, y que no se entreguen ni
desprendan componentes tóxicos. Además, la combinación flexible de
un antibiótico o varios antibióticos y de polímeros debe ser
apropiada para la producción de hilos, láminas y cuerpos
moldeados
antibióticos.
antibióticos.
El problema planteado por esta misión se resuelve
por medio de las características de las reivindicaciones
independientes. Realizaciones ventajosas se deducen de las
reivindicaciones subordinadas.
El invento está basado en el sorprendente
hallazgo, de que en ciertas mezclas poliméricas homogéneas que
consisten en uno o varios polímeros hidrófobos, no iónicos,
escogidos entre los conjuntos formados por el poli(cloruro de
vinilo), el poli(cloruro de vinilo) clorado posteriormente,
el poli(cloruro de vinilideno), el poli(fluoruro de
vinilo), el poli(fluoruro de vinilideno) y los copolímeros
de cloruro de vinilo y de uno o varios monómeros no iónicos, y en
uno o varios polímeros hidrófilos escogidos entre los conjuntos de
los poliéteres, se suspenden una o varias sales antibióticas poco
solubles en agua, escogidas entre el conjunto de los antibióticos
del tipo de los aminoglicósidos, antibióticos del tipo de las
lincosamidas, antibióticos del tipo de las tetraciclinas,
antibióticos del tipo de los glicopéptidos, antibióticos del tipo
de las quinolonas y de la clorhexidina, y que estas suspensiones
forman materiales compuestos, que muestran en un medio acuoso una
liberación de sustancias activas durante un período de tiempo de
varios
días.
días.
Por lo tanto, el problema planteado por la misión
del invento se resuelve por lo tanto mediante el recurso de que en
una mezcla polimérica homogénea, que consiste en uno o varios
polímeros no iónicos hidrófobos, escogidos entre los conjuntos
formados por el poli(cloruro de vinilo), el
poli(cloruro de vinilo) clorado posteriormente, el
poli(cloruro de vinilideno), el poli(fluoruro de
vinilo), el poli(fluoruro de vinilideno) y los copolímeros de
cloruro de vinilo y uno o varios monómeros no iónicos, y en uno o
varios polímeros hidrófilos escogidos entre los conjuntos de los
poliéteres, se suspenden una o varias sales antibióticas poco
solubles en agua, escogidas entre los conjuntos de los antibióticos
del tipo de los aminoglicósidos, de los antibióticos del tipo de
las lincosamidas, de los antibióticos del tipo de las tetraciclinas,
de los antibióticos del tipo de los glicopéptidos, de los
antibióticos del tipo de las quinolonas y de la clorhexidina,
eventualmente un antibiótico fácilmente soluble en agua, escogido
entre los conjuntos que consiste en los antibióticos del tipo de
los aminoglicósidos, los antibióticos del tipo de las lincosamidas,
los antibióticos del tipo de las \beta-lactamas y
los antibióticos del tipo de las tetraciclinas, y eventualmente una
o varias sustancias coadyuvantes orgánicas, y esta suspensión forma
un material compuesto.
Por lo tanto, es conforme al invento el hecho de
que en una mezcla polimérica homogénea, que consiste en uno o varios
polímeros no iónicos hidrófobos, escogidos entre los conjuntos
formados por el poli(cloruro de vinilo), el
poli(cloruro de vinilo) clorado posteriormente, el
poli(cloruro de vinilideno), el poli(fluoruro de
vinilo), el poli(fluoruro de vinilideno) y los copolímeros
de cloruro de vinilo y uno o varios monómeros no iónicos, y en uno o
varios polímeros hidrófilos escogidos entre los conjuntos de los
poliéteres, se suspenden uno o varios representantes de las sales
antibióticas poco solubles en agua, dodecil-sulfato
de gentamicina, dodecil-sulfonato de gentamicina,
laurato de gentamicina, decil-sulfato de
gentamicina, dodecil-sulfato de amikacina,
dodecil-sulfonato de amikacina, laurato de
amikacina, dodecil-sulfato de kanamicina,
dodecil-sulfonato de kanamicina, laurato de
kanamicina, miristato de kanamicina,
dodecil-sulfato de tobramicina,
dodecil-sulfonato de tobramicina, laurato de
tobramicina, miristato de tobramicina,
dodecil-sulfato de vancomicina, laurato de
vancomicina, miristato de vancomicina,
telcoplanina-vancomicina, laurato de clindamicina,
dodecil-sulfato de tetraciclina, laurato de
tetraciclina, dodecil-sulfato de minociclina,
laurato de minociclina, dodecil-sulfato de
oxitetraciclina, laurato de oxitetraciclina, laurato de
rolitetraciclina, dodecil-sulfato de
rolitetraciclina, dodecil-sulfato de
clorotetraciclina, laurato de clorotetraciclina, laurato de
ciprofloxacina, miristato de ciprofloxacina, miristato de
moxifloxacina, dodecil-sulfato de clorhexidina,
laurato de clorhexidina y caprato de clorhexidina, eventualmente un
antibiótico fácilmente soluble en agua escogido entre los conjuntos
de los antibióticos del tipo de los aminoglicósidos, los
antibióticos del tipo de las lincosamidas, los antibióticos del tipo
de las \beta-lactamas, los antibióticos del tipo
de las tetraciclinas, y eventualmente una o varias sustancias
coadyuvantes orgánicas, y esta suspensión forma un material
compuesto. En el sentido del invento está también la utilización de
otros antibióticos escasamente solubles en un medio acuoso y de
agentes quimioterapéuticos
antimicrobianos.
antimicrobianos.
Es ventajoso que el material compuesto se forme
por evaporación de ciclohexanona y/o tetrahidrofurano a partir de
una suspensión capaz de fluir, que se compone de una mezcla
homogénea de ciclohexanona y/o tetrahidrofurano, y eventualmente de
agentes plastificantes escogidos entre los conjuntos de los ésteres
de ácido ftálico, los ésteres de ácido trimelítico, los ésteres de
ácido fosfórico, los ésteres de ácido adípico, los ésteres de ácido
azelaico, los ésteres de ácido sebácico, de uno o varios polímeros
no iónicos hidrófobos escogidos entre los conjuntos formados por el
poli(cloruro de vinilo) y los copolímeros de cloruro de
vinilo y uno o varios monómeros no iónicos, y de uno o varios
polímeros hidrófilos escogidos entre los conjuntos de los
poliéteres, en la que se suspenden una o varias sales antibióticas
poco solubles en agua escogidas entre los conjuntos de los
antibióticos del tipo de los aminoglicósidos, los antibióticos del
tipo de las lincosamidas, los antibióticos del tipo de las
tetraciclinas, los antibióticos del tipo de las quinolonas y de la
clorhexidina, eventualmente de un antibiótico fácilmente soluble en
agua escogido entre los conjuntos de los antibióticos del tipo de
los aminoglicósidos, los antibióticos del tipo de las lincosamidas,
los antibióticos del tipo de las \beta-lactamas y
los antibióticos del tipo de las tetraciclinas, y eventualmente de
uno o varios agentes coadyuvantes orgánicos.
Asimismo es ventajoso que se utilicen mezclas de
ciclohexanona y tetrahidrofurano, y que también se utilicen otros
disolventes orgánicos y mezclas de disolventes orgánicos
capacitados para la disolución de un poli(cloruro de
vinilo).
También es ventajoso que el material compuesto se
forme a partir de una masa fundida, que se compone de uno o varios
polímeros hidrófobos, no iónicos, escogidos entre los conjuntos del
poli(cloruro de vinilo) y/o de los copolímeros de cloruro de
vinilo y uno o varios monómeros no iónicos, y de uno o varios
polímeros hidrófilos escogidos entre los conjuntos de los
poliéteres, y eventualmente de agentes plastificantes escogidos
entre los conjuntos de los ésteres de ácido ftálico, los ésteres de
ácido trimelítico, los ésteres de ácido fosfórico, los ésteres de
ácido cítrico, los ésteres de ácido tartárico, los ésteres de ácido
málico, los ésteres de ácidos grasos, los ésteres de ácido adípico,
los ésteres de ácido azelaico y los ésteres de ácido sebácico, en la
que se suspenden una o varias sales antibióticas poco solubles en
agua, escogidas entre los conjuntos de los antibióticos del tipo de
los aminoglicósidos, los antibióticos del tipo de las lincosamidas,
los antibióticos del tipo de las tetraciclinas, los antibióticos del
tipo de las quinolonas y de la clorhexidina, eventualmente de un
antibiótico fácilmente soluble en agua, escogido entre los
conjuntos de los antibióticos del tipo de los aminoglicósidos, los
antibióticos del tipo de las lincosamidas y los antibióticos del
tipo de las tetraciclinas, y eventualmente de una o varias
sustancias coadyuvantes orgánicas.
Además, es conveniente que el contenido del
polímero hidrófilo en la mezcla polimérica homogénea esté
comprendido entre 0,1 y 60 tantos por ciento en masa.
En particular, es ventajoso que se utilice un
polietilen-glicol con una masa molar media situada
en el intervalo de 120 gmol^{-1} a 35.000 gmol^{-1} como
poliéter.
Asimismo, es ventajoso que se utilice un
polipropilen-glicol con una masa molar media molar
situada en el intervalo de 200 gmol^{-1} a 35.000 gmol^{-1}
como poliéter.
Más convenientemente, se utiliza un
polietilen-glicol con una masa molar media situada
en el intervalo de 200 gmol^{-1} a 600 gmol^{-1} como
poliéter.
Además, es ventajoso que se utilicen copolímeros
del cloruro de vinilo, que se han preparado a partir de cloruro de
vinilo y de los comonómeros cloruro de vinilideno, fluoruro de
vinilo, acetato de vinilo, acrilonitrilo, ésteres alifáticos de
ácido acrílico, ésteres aromáticos de ácido acrílico, ésteres
alifáticos de ácido metacrílico, ésteres aromáticos de ácido
metacrílico, eteno, propeno, butadieno, isopreno,
2-clorobutadieno e isopropileno, con unas masas
molares medias de 20.000 gmol^{-1} a 2.000.000 gmol^{-1} como
polímeros hidrófobos.
Por lo demás, es oportuno que se prefieran
sulfonamidas y/o antiflogísticos y/o anestésicos y/o el hidrocloruro
de vancomicina como sustancias coadyuvantes orgánicas.
También es conveniente que la suspensión capaz de
fluir forme por hilatura, mediando evaporación de ciclohexanona y/o
tetrahidrofurano, materiales compuestos en forma de hilos, que la
suspensión capaz de fluir forme por moldeo por colada, mediando
evaporación de ciclohexanona y/o tetrahidrofurano, materiales
compuestos en forma de láminas, o que la suspensión capaz de fluir
forme por atomización, mediando evaporación de ciclohexanona y/o
tetrahidrofurano, materiales compuestos en forma de polvos y
granulados.
También es ventajoso, en el sentido del invento,
que el material compuesto se conforme por prensado, extrusión y
laminación para dar cuerpos moldeados y láminas.
Es conveniente que se utilicen como implantes
médicos mangueras de material sintético, hilos de material
sintético, láminas de material sintético, cuerpos esféricos de
material sintético, cuerpos de material sintético en forma de
rodillos y cuerpos de material sintético en forma de cadenas, que se
han revestido con el material compuesto.
Además, es conveniente que se revistan con el
material compuesto catéteres, cánulas traqueales y mangueras para la
alimentación por vía intraperitoneal, o que se revistan con el
material compuesto placas metálicas, clavos metálicos y tornillos
metálicos, que sean implantables.
Además, está dentro del sentido del invento el
hecho de que el material compuesto se utilice para el pegamiento de
cuerpos moldeados de material sintético, láminas de material
sintético, hilos de material sintético, placas metálicas y tubos
metálicos, utilizables médicamente.
Es ventajoso que el material compuesto se utilice
como agente aglutinante para la producción de cuerpos moldeados
antibióticos a base de granulados de material sintético, polvos de
material sintético, polvos resorbibles de vidrio, polvos no
resorbibles de vidrio y polvos de cuarzo.
Por lo demás, es ventajoso que la suspensión
capaz de fluir se aplique mediante inmersión, atomización,
extensión, aplicación con brocha y laminación sobre la superficie
de materiales sintéticos y/o metales, y que mediante evaporación de
ciclohexanona y/o tetrahidrofurano se forme un material compuesto en
forma de un revestimiento.
Además, es oportuno que el material compuesto se
aplique como revestimiento sobre hilos de material sintético,
láminas de material sintético, mangueras de material sintético,
bolsas de material sintético y botellas de material sintético,
utilizables médicamente.
Conforme al invento se prefiere que el material
compuesto se aplique como revestimiento sobre cuerpos moldeados
esféricos, cuerpos moldeados en forma de rodillos y cuerpos
moldeados en forma de cadenas, que se componen de un material
sintético y/o un metal.
Además, es conveniente que el material compuesto
se aplique como revestimiento sobre cuerpos moldeados, láminas e
hilos a base de poli(ésteres de ácido metacrílico), poli(ésteres de
ácido acrílico), poli(ésteres de ácido
metacrílico-co-ésteres de ácido acrílico),
poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro de vinilideno),
silicona, poliestireno y policarbo-
nato.
nato.
Asimismo, es conveniente que el material
compuesto se utilice como un agente aglutinante para la producción
de estratificados antibióticos.
Además, es ventajoso que el material compuesto se
aplique por sinterización como revestimiento sobre la superficie de
metales y/o materiales sintéticos.
El invento se ha de ilustrar más detalladamente
con ayuda de dos Ejemplos.
Se prepara una solución que consiste en 1,50 g de
un poli(cloruro de vinilo), 300 mg de
polietilen-glicol 600 y 13,50 g de ciclohexanona. Se
disuelve luego por separado 1,00 g de sulfato de gentamicina (AK
628) en 1 ml de agua destilada. Luego se disuelven por separado
0,50 g de dodecil-sulfato de sodio en 0,75 ml de
agua. A la solución de poli(cloruro de vinilo), PEG600 y
ciclohexanona se le añaden gota a gota primeramente, mediando
agitación, la solución acuosa de sulfato de gentamicina y después
la solución acuosa de dodecil-sulfato de sodio. En
la suspensión resultante se sumerge un trozo de 2,5 cm de longitud
de una manguera Redon usual de PVC (d = 6 mm), y a continuación se
seca a la temperatura ambiente, separándose por evaporación la
ciclohexanona. Se forma un revestimiento firmemente adherente sobre
la superficie de la manguera. La masa del revestimiento es de 16
mg.
Se prepara una solución que consiste en 1,50 g de
un poli(cloruro de vinilo), 300 mg de
polietilen-glicol 600 y 13,50 g de ciclohexanona. Se
disuelven luego 0,59 g de sulfato de gentamicina (AK 628) en 1 ml
de agua destilada. Luego se disuelven 0,25 g de
dodecil-sulfato de sodio en 0,75 ml de agua. A la
solución de poli(cloruro de vinilo), PEG600 y ciclohexanona
se le añaden gota a gota primeramente, mediando agitación, la
solución acuosa de sulfato de gentamicina y después la solución
acuosa de dodecil-sulfato de sodio. La suspensión
resultante se aplica por atomización con una usual pistola de
proyección con aire a presión sobre un trozo de 2,5 cm de longitud
de una manguera Redon usual de PVC (d = 6 mm). La manguera de PVC
sometida a atomización se deja secar a la temperatura ambiente.
Después de haber separado por evaporación la ciclohexanona, ha
resultado un revestimiento que se adhiere firmemente a la superficie
de la manguera. La masa del revestimiento es de 18 mg.
Los trozos de manguera, revestidos en los
Ejemplos 1 y 2, se introdujeron en un tampón de Sörensen de pH 7,4,
y se almacenaron en éste a 37ºC durante un período de tiempo de
cuatro semanas, a fin de determinar la liberación retardada del
antibiótico. La toma de muestras se efectuó después de unos períodos
de tiempo de almacenamiento de 1, 2, 3, 4, 5 y 6 días. La
determinación del valor del antibiótico se llevó a cabo con un
ensayo microbiano de difusión en agar mediando utilización de
Bacillus subtilis ATCC 6633 como germen de ensayo.
| Ejemplos | Liberación acumulada de sulfato de gentamicina [\mug] (como sulfato de gentamicina AK628) | |||||
| Período de tiempo de almacenamiento [d] | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 1 | 1.830 | 2.170 | 2.210 | 2.230 | 2.250 | 2.260 |
| 2 | 1.360 | 1.440 | 1.450 | 1.460 | 1.480 | 1.490 |
Claims (25)
1. Combinación flexible de un antibiótico o
varios antibióticos y de polímeros para la medicina humana y
veterinaria, caracterizada porque en una mezcla polimérica
homogénea, que consiste en uno o varios polímeros no iónicos
hidrófobos, escogidos entre los conjuntos formados por el
poli(cloruro de vinilo), el poli(cloruro de vinilo)
clorado posteriormente, el poli(cloruro de vinilideno), el
poli(fluoruro de vinilo), el poli(fluoruro de
vinilideno) y los copolímeros de cloruro de vinilo y uno o varios
monómeros no iónicos, y en uno o varios polímeros hidrófilos
escogidos entre los conjuntos de los poliéteres, se suspenden una o
varias sales antibióticas poco solubles en agua, escogidas entre
los conjuntos de los antibióticos del tipo de los aminoglicósidos,
de los antibióticos del tipo de las lincosamidas, de los
antibióticos del tipo de las tetraciclinas, de los antibióticos del
tipo de los glicopéptidos, de los antibióticos del tipo de las
quinolonas y de la clorhexidina, eventualmente un antibiótico
fácilmente soluble en agua, escogido entre los conjuntos que
consiste en los antibióticos del tipo de los aminoglicósidos, los
antibióticos del tipo de las lincosamidas, los antibióticos del
tipo de las \beta-lactamas y los antibióticos del
tipo de las tetraciclinas, y eventualmente una o varias sustancias
coadyuvantes orgánicas, y esta suspensión forma un material
compuesto.
2. Combinación flexible de un antibiótico o
varios antibióticos y de polímeros para la medicina humana y
veterinaria, caracterizada porque en una mezcla polimérica
homogénea, que consiste en uno o varios polímeros no iónicos
hidrófobos, escogidos entre los conjuntos formados por el
poli(cloruro de vinilo), el poli(cloruro de vinilo)
clorado posteriormente, el poli(cloruro de vinilideno), el
poli(fluoruro de vinilo), el poli(fluoruro de
vinilideno) y los copolímeros de cloruro de vinilo y uno o varios
monómeros no iónicos, y en uno o varios polímeros hidrófilos
escogidos entre los conjuntos de los poliéteres, se suspenden uno o
varios representantes de las sales antibióticas poco solubles en
agua, dodecil-sulfato de gentamicina,
dodecil-sulfonato de gentamicina, laurato de
gentamicina, decil-sulfato de gentamicina,
dodecil-sulfato de amikacina,
dodecil-sulfonato de amikacina, laurato de
amikacina, dodecil-sulfato de kanamicina,
dodecil-sulfonato de kanamicina, laurato de
kanamicina, miristato de kanamicina,
dodecil-sulfato de tobramicina,
dodecil-sulfonato de tobramicina, laurato de
tobramicina, miristato de tobramicina,
dodecil-sulfato de vancomicina, laurato de
vancomicina, miristato de vancomicina,
telcoplanina-vancomicina, laurato de clindamicina,
dodecil-sulfato de tetraciclina, laurato de
tetraciclina, dodecil-sulfato de minociclina,
laurato de minociclina, dodecil-sulfato de
oxitetraciclina, laurato de oxitetraciclina, laurato de
rolitetraciclina, dodecil-sulfato de
rolitetraciclina, dodecil-sulfato de
clorotetraciclina, laurato de clorotetraciclina, laurato de
ciprofloxacina, miristato de ciprofloxacina, miristato de
moxifloxacina, dodecil-sulfato de clorhexidina,
laurato de clorhexidina y caprato de clorhexidina, eventualmente un
antibiótico fácilmente soluble en agua escogido entre los conjuntos
de los antibióticos del tipo de los aminoglicósidos, los
antibióticos del tipo de las lincosamidas, los antibióticos del tipo
de las \beta-lactamas, los antibióticos del tipo
de las tetraciclinas, y eventualmente una o varias sustancias
coadyuvantes orgánicas, y esta suspensión forma un material
compuesto.
3. Combinación de un antibiótico o varios
antibióticos y de polímeros de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque el material compuesto se forma por
evaporación de ciclohexanona y/o tetrahidrofurano a partir de una
suspensión capaz de fluir, que se compone de una mezcla homogénea
de ciclohexanona y/o tetrahidrofurano, y eventualmente de agentes
plastificantes escogidos entre los conjuntos de los ésteres de
ácido ftálico, los ésteres de ácido trimelítico, los ésteres de
ácido fosfórico, los ésteres de ácido adípico, los ésteres de ácido
azelaico, los ésteres de ácido sebácico, de uno o varios polímeros
no iónicos hidrófobos escogidos entre los conjuntos formados por el
poli(cloruro de vinilo) y los copolímeros de cloruro de
vinilo y uno o varios monómeros no iónicos, y de uno o varios
polímeros hidrófilos escogidos entre los conjuntos de los
poliéteres, en la que se suspenden una o varias sales antibióticas
poco solubles en agua escogidas entre los conjuntos de los
antibióticos del tipo de los aminoglicósidos, los antibióticos del
tipo de las lincosamidas, los antibióticos del tipo de las
tetraciclinas, los antibióticos del tipo de las quinolonas y de la
clorhexidina, eventualmente de un antibiótico fácilmente soluble en
agua escogido entre los conjuntos de los antibióticos del tipo de
los aminoglicósidos, los antibióticos del tipo de las lincosamidas,
los antibióticos del tipo de las \beta-lactamas y
los antibióticos del tipo de las tetraciclinas, y eventualmente de
uno o varios agentes coadyuvantes orgánicos.
4. Combinación flexible de un antibiótico o
varios antibióticos y de polímeros de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, caracterizada porque el material compuesto se forma a
partir de una masa fundida, que se compone de uno o varios
polímeros hidrófobos, no iónicos, escogidos entre los conjuntos de
poli(cloruro de vinilo) y/o de los copolímeros de cloruro de
vinilo y uno o varios monómeros no iónicos, y de uno o varios
polímeros hidrófilos escogidos entre los conjuntos de los
poliéteres, y eventualmente de agentes plastificantes escogidos
entre los conjuntos de los ésteres de ácido ftálico, los ésteres de
ácido trimelítico, los ésteres de ácido fosfórico, los ésteres de
ácido cítrico, los ésteres de ácido tartárico, los ésteres de ácido
málico, los ésteres de ácidos grasos, los ésteres de ácido adípico,
los ésteres de ácido azelaico y los ésteres de ácido sebácico, en
la que se suspenden una o varias sales antibióticas poco solubles
en agua, escogidas entre los conjuntos de los antibióticos del tipo
de los aminoglicósidos, los antibióticos del tipo de las
lincosamidas, los antibióticos del tipo de las tetraciclinas, los
antibióticos del tipo de las quinolonas y de la clorhexidina,
eventualmente de un antibiótico fácilmente soluble en agua,
escogido entre los conjuntos de los antibióticos del tipo de los
aminoglicósidos, los antibióticos del tipo de las lincosamidas y los
antibióticos del tipo de las tetraciclinas, y eventualmente de una
o varias sustancias coadyuvantes orgánicas.
5. Combinación de un antibiótico o varios
antibióticos y de polímeros de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el contenido
del polímero hidrófilo en la mezcla polimérica es de 0,1 a 60 tantos
por ciento en masa.
6. Combinación de un antibiótico o varios
antibióticos y de polímeros de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque como poliéter
se utiliza un polietilen-glicol con una masa molar
media situada en el intervalo de 120 gmol^{-1} a 35.000
gmol^{-1}.
7. Combinación de un antibiótico o varios
antibióticos y de polímeros de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque como poliéter
se utiliza un polietilen-glicol con una masa molar
media situada en el intervalo de 200 gmol^{-1} a 35.000
gmol^{-1}.
8. Combinación de un antibiótico o varios
antibióticos y de polímeros de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque como poliéter
se utiliza un polietilen-glicol con una masa molar
media situada en el intervalo de 120 gmol^{-1} a 600
gmol^{-1}.
9. Combinación de un antibiótico o varios
antibióticos y de polímeros de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque se utilizan
copolímeros del cloruro de vinilo, que se han preparado a partir de
cloruro de vinilo y los comonómeros cloruro de vinilideno, fluoruro
de vinilo, acetato de vinilo, acrilonitrilo, ésteres alifáticos de
ácido acrílico, ésteres aromáticos de ácido acrílico, ésteres
alifáticos de ácido metacrílico, ésteres aromáticos de ácido
metacrílico, eteno, propeno, butadieno, isopreno,
2-clorobutadieno e isopropileno, con unas masas
medias molares de 20.000 gmol^{-1} a 2.000.000 gmol^{-1} como
polímeros hidrófobos.
10. Combinación de un antibiótico o varios
antibióticos y de polímeros de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque se utilizan
sulfonamidas y/o antiflogísticos y/o anestésicos como sustancias
coadyuvantes orgánicas.
11. Combinación flexible de un antibiótico o
varios antibióticos y de polímeros de acuerdo con una de las
reivindicaciones 3 ó 5 hasta 10, caracterizada porque la
suspensión capaz de fluir forma por hilatura, mediando evaporación
de ciclohexanona y/o tetrahidrofurano, materiales compuestos en
forma de hilos.
12. Combinación flexible de un antibiótico o
varios antibióticos y de polímeros de acuerdo con una de las
reivindicaciones 3 ó 5 hasta 10, caracterizada porque la
suspensión capaz de fluir forma por moldeo por colada, mediando
evaporación de ciclohexanona y/o tetrahidrofurano, materiales
compuestos en forma de láminas.
13. Combinación flexible de un antibiótico o
varios antibióticos y de polímeros de acuerdo con una de las
reivindicaciones 3 ó 5 hasta 10, caracterizada porque la
suspensión capaz de fluir forma por atomización, mediando
evaporación de ciclohexanona y/o tetrahidrofurano, materiales
compuestos en forma de polvos y granulados.
14. Combinación flexible de un antibiótico o
varios antibióticos y de polímeros de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el material
compuesto se conforma por prensado, extrusión y laminación para dar
cuerpos moldeados, revestimientos y láminas.
15. Cuerpos para su utilización como implantes
médicos, a saber mangueras de material sintético, hilos de material
sintético, láminas de material sintético, cuerpos esféricos de
material sintético, cuerpos de material sintético en forma de
rodillos y cuerpos de material sintético en forma de cadenas,
revestidos con el material compuesto de una combinación de un
antibiótico o varios antibióticos y de polímeros de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Cuerpos, a saber catéteres, cánulas
traqueales y mangueras para la alimentación por vía intraperitoneal,
revestidos con el material compuesto de una combinación de un
antibiótico o varios antibióticos y de polímeros de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 14.
17. Cuerpos, a saber placas metálicas, clavos
metálicos, tornillos metálicos, implantables, revestidos con el
material compuesto de una combinación de un antibiótico o varios
antibióticos y de polímeros de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 14.
18. Utilización del material compuesto de una
combinación de un antibiótico o varios antibióticos y de polímeros
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, para el
pegamiento de cuerpos moldeados de material sintético, láminas de
material sintético, hilos de material sintético, placas metálicas y
tubos metálicos utilizables médicamente.
19. Utilización del material compuesto de una
combinación de un antibiótico o varios antibióticos y de polímeros
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, como agente
aglutinante para la producción de cuerpos moldeados antibióticos a
base de granulados de material sintético, polvos de material
sintético, polvos resorbibles de vidrio, polvos no resorbibles de
vidrio y polvos de cuarzo.
20. Utilización del material compuesto de una
combinación de un antibiótico o varios antibióticos y de polímeros
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, como agente
aglutinante para la producción de estratificados antibióticos.
21. Procedimiento para el revestimiento de
materiales sintéticos y/o metales, en el que la suspensión capaz de
fluir de una combinación de un antibiótico o varios antibióticos y
de polímeros de acuerdo con una de las reivindicaciones 3 ó 5 hasta
10 se aplica por inmersión, atomización, extensión, aplicación con
brocha y laminación sobre la superficie de materiales sintéticos y/o
metales, y por evaporación de ciclohexanona se forma un material
compuesto en forma de un revestimiento.
22. Utilización del material compuesto de una
combinación de un antibiótico o varios antibióticos y de polímeros
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, como
revestimiento para hilos de material sintético, láminas de material
sintético, mangueras de material sintético, bolsas de material
sintético y botellas de material sintético, utilizables
médicamente.
23. Utilización del material compuesto de una
combinación de un antibiótico o varios antibióticos y de polímeros
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, como
revestimiento sobre cuerpos moldeados esféricos, sobre cuerpos
moldeados en forma de rodillos y sobre cuerpos moldeados en forma de
cadenas, que consisten en un material sintético y/o un metal.
24. Utilización del material compuesto de una
combinación de un antibiótico o varios antibióticos y de polímeros
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, como
revestimiento de cuerpos moldeados, láminas e hilos a base de
poli(ésteres de ácido metacrílico), poli(ésteres de ácido acrílico),
poli(ésteres de ácido metacrílico-co-ésteres de
ácido acrílico), poli(cloruro de vinilo),
poli(cloruro de vinilideno), silicona, poliestireno y
policarbonato.
25. Utilización del material compuesto de una
combinación de un antibiótico o varios antibióticos y de polímeros
de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2 ó 4 como
revestimiento sinterizado sobre la superficie de metales y/o
materiales sintéticos.
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