PT1374854E

PT1374854E - Composição farmacêutica com libertação retardada de ingrediente activo, processo para a sua preparação e utilização

Info

Publication number: PT1374854E
Application number: PT03011965T
Authority: PT
Inventors: Sebastian Vogt; Matthias Schnabelrauch; Klaus-Dieter Kuehn
Original assignee: Heraeus Kulzer Gmbh
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2003-05-28
Publication date: 2006-11-30
Also published as: DE50304336D1; CN1283318C; CA2432006C; ATE333865T1; BR0301708A; EP1374854B1; DE10227914A1; AU2003204859B2; US7264825B2; AU2003204859A1; US20040052841A1; CA2432006A1; ZA200304799B; DK1374854T3; CN1480218A; ES2264505T3; JP2004026827A; EP1374854A1

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COM LIBERTAÇÃO RETARDADA DE INGREDIENTE ACTIVO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO" A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica com libertação retardada de ingrediente activo como implantes reabsorviveis e também não reabsorviveis para a medicina humana e veterinária, para o tratamento de infecções bacterianas graves locais em tecidos duros e moles. Em especial, a composição farmacêutica deve aplicar-se na terapia de infecções bacterianas que, devido a fenómenos de resistência, já não são acessíveis a um simples tratamento local antibiótico com apenas um antibiótico. A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação e à utilização da composição. 0 tratamento de infecções microbianas locais dos tecidos moles e duros na medicina humana e veterinária exige elevadas concentrações locais de antibióticos na zona infectada do tecido. É conhecido desde há muito que uma aplicação sistémica de antibióticos está relacionada com uma série de problemas. Na aplicação sistémica é muitas vezes necessário empregar doses muito elevadas de antibióticos, de modo a conseguirem obter-se concentrações de antibióticos eficazes do ponto de vista antimicrobiano no tecido infectado. Isso pode conduzir, em especial no caso de antibióticos aminoglicosidicos, devido à sua nefro e ototoxicidade, a lesões graves do organismo. Houve por isso a ideia de empregar antibióticos em sistemas de libertação de aplicação local ou de transportá-los em formas de depósito 1 adequadas. É ainda conveniente que os sistemas de libertação de aplicação local apresentem uma libertação de ingrediente activo elevada nas primeiras horas, continuando a libertar em seguida pequenas quantidades de ingrediente activo durante um período de vários dias, de modo a conseguir-se uma erradicação extensa dos agentes bacterianos. A teicoplanina é um antibiótico glicopeptídico que é eficaz contra germens bacterianos gram-positivos. Ela inibe a síntese de mureína e, desse modo, a reticulação das paredes das células bacterianas. A teicoplanina tem em especial a vantagem de ser consideravelmente mais estável ao armazenamento comparada com antibióticos de β-lactama e de poder ser aplicada a doentes com alergia à penicilina. Os antibióticos aminoglicosídicos, como a gentamicina e a canamicina, e também a clindamicina dificultam a síntese de proteínas das bactérias, tendo assim um efeito bactericida sobre muitas bactérias gram-positivas, bactérias anaeróbias e em parte também sobre bactérias gram-negativas. Os antibióticos de fluoroquinolona, como a ciprofloxacina e a moxifloxacina, representam antibióticos de largo espectro e actuam como inibidores de topoisomerase e como inibidores de girase contra um grande número de bactérias gram-positivas. No tratamento de germens problemáticos é por isso conveniente combinar entre si dois antibióticos que tenham locais diferentes de ataque ao metabolismo bacteriano. Aumenta-se assim a probabilidade de um combate eficaz a estes germens problemáticos.

No documento EP 0611571 publica-se um medicamento de aplicação local com libertação retardada na forma de um produto seco ou de uma suspensão deste num veículo líquido inerte, contendo, como produto dificilmente solúvel em água, a 2 combinação de teicoplanina e de um outro medicamento com carácter básico. Como medicamentos básicos referem-se os aminoglicósidos gentamicina, netilmicina e tobramicina. Neste documento reivindicam-se produtos reaccionais pouco solúveis de teicoplanina com gentamicina, teicoplanina com netilmicina, bem como teicoplanina com tobramicina, que se empregam como medicamentos de aplicação local na forma de produtos secos ou de uma suspensão.

No documento US 2002/0004071 Al publica-se uma composição semi-sólida contendo adjuvantes e teicoplanina, vancomicina HC1, sulfato de amicacina ou suas misturas. Não se conheceram até agora quaisquer publicações que descrevam composições farmacêuticas constituídas por misturas de teicoplanina em forma de pó e sais em forma de pó, solúveis em água, da gentamicina, da clindamicina, da canamicina, da amicacina, da tobramicina, da vancomicina, da moxifloxacina e da ciprofloxacina e aditivos inorgânicos e/ou orgânicos adequados, e que apresentem em meio aquoso uma libertação retardada de ingrediente activo. A invenção tem como objectivo desenvolver uma composição farmacêutica que contenha teicoplanina e outros antibióticos e que em meio aquoso, como em condições fisiológicas, liberte de forma retardada os antibióticos durante um período de tempo de vários dias. O objectivo atinge-se de acordo com a invenção com as características das reivindicações independentes. Formas de concretização vantajosas estão indicadas nas reivindicações dependentes. 3 A invenção tem como base a descoberta surpreendente de que misturas de teicoplanina em forma de pó e sais em forma de pó, solúveis em água, da gentamicina, da clindamicina, da canamicina, da amicacina, da tobramicina, da vancomicina, da moxifloxacina e da ciprofloxacina, na presença de aditivos inorgânicos e/ou orgânicos adequados, apresentam uma libertação retardada de ingrediente activo em meio aquoso. É surpreendente, ao contrário do documento EP 0611571, no qual se utilizam como medicamentos aductos pouco solúveis em água de teicoplanina e de outros antibióticos, que na composição farmacêutica de acordo com a invenção não seja necessária uma síntese de aductos teicoplanina-antibióticos dificilmente solúveis, e se observe, apesar disso, uma libertação retardada dos antibióticos da composição farmacêutica de acordo com a invenção em meio aquoso. A composição farmacêutica pode preparar-se do modo farmacêutico usual, sem contudo ser necessário preparar, numa síntese dispendiosa, sais de antibióticos pouco solúveis em água, como no documento EP 0611571. Além disso, a composição farmacêutica é adequada para várias combinações de teicoplanina e outros antibióticos. A composição farmacêutica pode realizar-se com diversos aditivos para comprimidos. É preferido, de acordo com a invenção, que se utilizem como aditivos inorgânicos carbonato de cálcio, di-hidrato de sulfato de cálcio, fosfato tricálcico e hidroxilapatite. É ainda vantajoso, de acordo com a invenção, que se utilizem como adjuvantes orgânicos poliésteres do ácido láctico, do ácido glicólico, do ácido 5-hidroxivalérico e do ácido 6-hidroxicapróico, bem como os seus copolímeros como adjuvantes orgânicos. 4 É preferido que as misturas sejam enformadas por pressão, por extrusão, por fiação e por granulação, em comprimidos, corpos enformados, fios e granulados. É ainda vantajoso que uma combinação de ésteres do ácido metacrilico polimerizáveis e misturas formadas por teicoplanina em forma de pó e sais em forma de pó, solúveis em água, da gentamicina, da clindamicina, da canamicina, da amicacina, da tobramicina, da vancomicina, da moxifloxacina e da ciprofloxacina, esteja polimerizada a um corpo enformado. No entendimento da invenção, estão neste caso, em especial, esferas ou corpos cilíndricos, constituídos por ésteres poliméricos do ácido metacrilico, que contêm as misturas, de acordo com a invenção, de teicoplanina em forma de pó e pelo menos uma forma de sal em forma de pó, solúvel em água, de gentamicina, de clindamicina, de canamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina e de ciprofloxacina, e empregues como veiculos do ingrediente activo implantáveis, de modo análogo às cadeias Septopal®, para combate local às infecções. Está também no entendimento da invenção que as misturas, de acordo com a invenção, de teicoplanina em forma de pó e pelo menos uma forma de sal em forma de pó, solúvel em água, de gentamicina, de clindamicina, de canamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina e de ciprofloxacina possam estar contidas em cimentos ósseos. Pela expressão corpo enformado entendem-se também os comentos ósseos endurecidos.

Está de acordo com a invenção que as misturas formadas por teicoplanina em forma de pó e sais em forma de pó, solúveis em água, da gentamicina, da clindamicina, da canamicina, da amicacina, da tobramicina, da vancomicina, da moxifloxacina e da 5 ciprofloxacina sejam misturadas com cimentos ósseos de fosfato de cálcio inorgânicos antes do seu endurecimento. No entendimento da invenção está também a utilização das misturas em misturas de sulfato de cálcio auto-endureciveis para preenchimento de defeitos ósseos. É conveniente que as misturas sejam parte integrante de revestimentos reabsorviveis e não reabsorviveis, que se aplicam sobre implantes não metálicos e metálicos.

De acordo com a invenção, as composições farmacêuticas empregam-se na forma de comprimidos, corpos enformados, fios e granulados como implantes permanentes e como implantes temporários. A invenção é em seguida ilustrada em detalhe através dos Exemplos 1 a 3.

Exemplo 1

Procede-se à moagem de uma mistura de 500,0 mg de di-hidrato de sulfato de cálcio (Fluka) , 125,0 mg de poli-L- -lactídeo (M - 10000 g/mole), 18,7 mg de sulfato de gentamicina (AK 628) e 18,7 mg de teicoplanina. Comprimem-se respectivamente 200 mg desta mistura com uma prensa a uma pressão de 5000 kg (5 toneladas), durante dois minutos, obtendo-se corpos enformados com a forma de disco com um diâmetro de 13 mm. 6

Exemplo 2

Procede-se à moagem de uma mistura de 500, 0 mg de di-hidrato de sulfato de cálcio (Fluka) , 125,0 mg de poli-L- -lactideo (M - 10000 g/mole), 18,7 mg de cloridrato de clindamicina e 18,7 mg de teicoplanina. Comprimem-se respectivamente 200 mg desta mistura com uma prensa a uma pressão de 5000 kg (5 toneladas) , durante dois minutos, obtendo--se corpos enformados com a forma de disco com um diâmetro de 13 mm.

Exemplo 3

Procede-se à moagem de uma mistura de 1000,0 mg de di-hidrato de sulfato de cálcio (Fluka) , 250,0 mg de poli-L- -lactídeo (M - 10000 g/mole), 18,7 mg de sulfato de canamicina (Fluka) e 18,7 mg de teicoplanina. Comprimem-se respectivamente 200 mg desta mistura com uma prensa a uma pressão de 5000 kg (5 toneladas), durante dois minutos, obtendo-se corpos enformados com a forma de disco com um diâmetro de 13 mm.

Testes de libertação de antibióticos

Os corpos enformados preparados nos Exemplos 1 a 3 colocaram-se em tampão de Sõrensen a pH 7,4 e guardaram-se neste, a 37 °C, durante um periodo de 12 dias. Efectuou-se uma recolha de amostras todos os dias, tendo-se mudado o meio de libertação. Seguiu-se a libertação de antibióticos a partir dos corpos enformados com um teste de difusão em agar, utilizando-se Bacillus subtilis ATCC 6633 como gérmen de teste. Determinaram- 7 -se os diâmetros das áreas de inibição por meio de um scanner e de um software de cálculo especial. Os resultados encontram-se apresentados na Tabela.

Tabela: Resultados do teste de difusão microbiana em agar para avaliação da libertação de antibióticos a partir de corpos amostra dos Exemplos 1 a 3, em função do tempo de armazenamento dos corpos amostra em tampão de Sõrensen a 37 °C

Temp O [d] Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Diluição Diâmetro da área de inibição [mm] Diluição Diâmetro da área de inibição [mm] Diluição Diâmetro da área de inibição [mm] 1 1:100 22,40 1:100 20, 00 1:70 20,35 2 1:15 20, 85 1:30 20, 80 1:5 21,15 3 1:3 20,28 1:14 19, 80 não diluído 21,45 6 não diluído 18,25 não diluído 21,55 não diluído 14,20 9 não diluído 15, 63 não diluído 18,35 não diluído não determinado 12 não diluído 17,70 não diluído 21,30 não diluído 15,25

Lisboa, 20 de Setembro de 2006 8

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica com libertação retardada de ingrediente activo, caracterizada por conter misturas de teicoplanina em forma de pó e pelo menos uma forma de sal em forma de pó, solúvel em água, de gentamicina, de clindamicina, de canamicina, de amicacina, de tobramicina, de vancomicina, de moxifloxacina e de ciprofloxacina, e um aditivo inorgânico e/ou orgânico.
2. Composição farmacêutica com libertação retardada de ingrediente activo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter como adjuvantes inorgânicos carbonato de cálcio, di-hidrato de sulfato de cálcio, fosfato tricálcico e/ou hidroxilapatite.
3. Composição farmacêutica com libertação retardada de ingrediente activo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por conter como adjuvantes orgânicos poliésteres do ácido láctico, do ácido glicólico, do ácido 5-hidroxivalérico e do ácido 6-hidroxicapróico, bem como os seus copolimeros como adjuvantes orgânicos.
4. Composição farmacêutica com libertação retardada de ingrediente activo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por as misturas apresentarem a forma de comprimidos, corpos enformados, fios e granulados.
5. Composição farmacêutica com libertação retardada de ingrediente activo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser formada uma combinação de ésteres do 1 ácido metacrílico polimerizáveis e misturas de teicoplanina em forma de pó e pelo menos uma forma de sal em forma de pó, solúvel em água, da gentamicina, da clindamicina, da canamicina, da amicacina, da tobramicina, da vancomicina, da moxifloxacina e da ciprofloxacina, e polimerizada a um corpo enformado.
6. Composição farmacêutica com libertação retardada de ingrediente activo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por as misturas serem parte integrante de revestimentos reabsorviveis e/ou não reabsorviveis, que se aplicam sobre implantes não metálicos e metálicos.
7. Composição farmacêutica com libertação retardada de ingrediente activo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por se adicionarem a cimentos ósseos de fosfato de cálcio inorgânicos e misturas de gesso, antes do seu endurecimento, misturas formadas por teicoplanina em forma de pó e pelo menos uma forma de sal em forma de pó, solúvel em água, da gentamicina, da clindamicina, da canamicina, da amicacina, da tobramicina, da vancomicina, da moxifloxacina e/ou da ciprofloxacina.
8. Utilização de uma composição farmacêutica com libertação retardada de ingrediente activo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, na forma de comprimidos, corpos enformados, fios e granulados, como implantes permanentes ou temporários. Lisboa, 20 de Setembro de 2006 2