JP5254207B2 - 抗菌性組成物 - Google Patents
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Description
〔発明の分野〕
本発明は、（ａ）脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導されたカチオン界面活性剤、および、（ｂ）抗生物質、を含有する新規な抗菌性組成物に関し、更に、それら抗菌性組成物の調製方法および使用方法に関する。より具体的には、本発明は、ラウリンアルギネート(lauric arginate)（ＬＡＥ）と、β−ラクタム系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質およびキノロン系抗生物質から成る群から選ばれた抗生物質とを含有する新規な抗菌性組成物に関する。本発明はまた、そのような新規抗菌性組成物を利用する医療デバイスにも関する。
本発明は、（ａ）脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導されたカチオン界面活性剤、および、（ｂ）抗生物質、を含有する新規な抗菌性組成物に関し、更に、それら抗菌性組成物の調製方法および使用方法に関する。より具体的には、本発明は、ラウリンアルギネート(lauric arginate)（ＬＡＥ）と、β−ラクタム系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質およびキノロン系抗生物質から成る群から選ばれた抗生物質とを含有する新規な抗菌性組成物に関する。本発明はまた、そのような新規抗菌性組成物を利用する医療デバイスにも関する。
〔発明の背景〕
米国において毎年、患者は、膨大な件数の外科手術を受けている。新しいデータは、１年当り約２７００万件の手術が行われていることを示している。術後感染症または手術部位感染症（ＳＳＩ）は、全ケースの約２〜３％で発生している。これは、毎年６７５，０００を超えるＳＳＩ件数に相当する。
米国において毎年、患者は、膨大な件数の外科手術を受けている。新しいデータは、１年当り約２７００万件の手術が行われていることを示している。術後感染症または手術部位感染症（ＳＳＩ）は、全ケースの約２〜３％で発生している。これは、毎年６７５，０００を超えるＳＳＩ件数に相当する。
手術環境において医療デバイスが使用されるときはいつも、感染症の危険性が生じる。感染症の危険性は、侵襲医療デバイスまたは植え込み型医療デバイス（例えば、静脈内カテーテル、動脈グラフト、くも膜下シャント、大脳内シャント、および人工補装具）で著しく増大している。これらのデバイスは、生体組織および体液と密接に接触する間、病原体の進入路を作り出す。手術部位感染症（ＳＳＩ）の発生はしばしば、医療デバイス上にコロニーを形成する細菌と関連する。例えば、外科手術の間、周囲環境由来の細菌は、手術部位に入り、次いで、医療デバイスに付着することがある。細菌は、周囲組織への経路として、植え込まれた医療デバイスを利用することある。そのような、医療デバイスによる細菌の転移増殖は、患者に対して感染症と病的状態と死亡とを引き起こすことがある。
侵襲医療デバイスまたは植え込み型医療デバイスに関連する感染症の危険性を減少させる方法であって、それらの医療デバイスの中に抗菌剤を組み入れる方法が、多く開発されてきた。そのような医療デバイスは、該医療デバイスが使用されている間、有効レベルの抗菌剤を提供することが望ましい。例えば、医療デバイスは、β−ラクタム系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質およびキノロン系抗生物質のような抗生物質を含有することができる。しかし、抗生物質を含有する医療デバイスは、該抗生物質の安定性が低いこと、および、より重大なことであるが、抗生物質耐性菌の発生が増大すること、に起因する有効性の損失をこうむることがある。例えば、β−ラクタム系抗生物質は、外科感染症の最も一般的な原因であると信じられている細菌種である黄色ブドウ球菌(S. aureus)に対して有効であることが知られているが、これらの抗生物質は、ＭＲＳＡ(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌：methicillin-resistant Staphylococcus aureus)およびＭＲＳＥ(メチシリン耐性表皮ブドウ球菌：methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis)のような抗生物質耐性菌に対しては効果がない。
この課題に対する１つの潜在的解決策は、抗生物質の抗菌剤と非抗生物質の抗菌剤との組合せを使用して、抗生物質耐性菌の成長を破壊するか、または抑制することである。とりわけ、もし非抗生物質の抗菌剤が、抗生物質製剤による様々なパターンの生物学的利用能(bioavailability：バイオアベイラビリティ)と作用機構（mode of action）とを有するならば、それは有益である。様々な微生物（とりわけ、抗生物質耐性菌）に対するより広い範囲の抗菌活性を達成するためには、しばしば、様々な作用機構を有する複数種類の抗菌剤の混合物を使用することが望ましい。
米国特許出願第20050192547A1号明細書には、医療デバイスにおける防腐剤(antiseptic)と抗生物質との組合せが記述されている。とりわけ、この文献には、(i)ミノサイクリン(minocycline)、トリクロサン(triclosan)およびビスマス塩、(ii)ミノサイクリン、クロルヘキシジン化合物(chlorhexidine compound)およびビスマス塩、ならびに、(iii)ミノサイクリン、塩化ベンザルコニウム(benzalkonium chloride)およびビスマス塩を使用して、抗生物質耐性微生物の形成を防止することが記述されている。
（ａ）脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導されたカチオン界面活性剤と（ｂ）抗生物質との組合せを使用することに関する報告は、今までなかった。例えば、ラウリンアルギネートおよび抗生物質は組み合わされて使用され、結果的に、より広い範囲の微生物（とりわけ、抗生物質耐性菌）に対する抗菌活性が改善される。
〔発明の概要〕
本明細書に記述されているのは、抗菌性組成物において、（ａ）脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導されたカチオン界面活性剤［例えば、ラウリンアルギネート(lauric arginate)］と、（ｂ）１種類以上の抗生物質［例えば、β−ラクタム系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、キノロン系(quinolones)抗生物質］とを含有する、抗菌性組成物である。抗菌性組成物は、独立した抗菌性製剤として使用することができるか、または、医療物品もしくは医療デバイスと組み合わせて使用することができる。
本明細書に記述されているのは、抗菌性組成物において、（ａ）脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導されたカチオン界面活性剤［例えば、ラウリンアルギネート(lauric arginate)］と、（ｂ）１種類以上の抗生物質［例えば、β−ラクタム系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、キノロン系(quinolones)抗生物質］とを含有する、抗菌性組成物である。抗菌性組成物は、独立した抗菌性製剤として使用することができるか、または、医療物品もしくは医療デバイスと組み合わせて使用することができる。
〔発明の詳細な記述〕
本発明は、（ａ）脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導されたカチオン界面活性剤と（ｂ）１種類以上の抗生物質とを含有する抗菌性組成物に向けられている。より具体的には、本発明は、医療デバイスと組み合わせて使用することのできる、ラウリンアルギネートと１種類以上の抗生物質とを含有する抗菌性組成物であって、該医療デバイスの抗菌性が、ラウリンアルギネートと抗生物質とを組み入れることによって改善される、抗菌性組成物に向けられている。そのような組成物は相乗的な抗菌効果を示すことが見出だされた。
本発明は、（ａ）脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導されたカチオン界面活性剤と（ｂ）１種類以上の抗生物質とを含有する抗菌性組成物に向けられている。より具体的には、本発明は、医療デバイスと組み合わせて使用することのできる、ラウリンアルギネートと１種類以上の抗生物質とを含有する抗菌性組成物であって、該医療デバイスの抗菌性が、ラウリンアルギネートと抗生物質とを組み入れることによって改善される、抗菌性組成物に向けられている。そのような組成物は相乗的な抗菌効果を示すことが見出だされた。
用語「相乗的な(synergistic)」は、本発明において、個々の作用物質を利用することによって生み出される生物学的効果の合計よりも大きい生物学的効果を生み出すように２種類以上の作用物質を利用することによって引き起こされる生物学的効果を意味するものとして使用される。
本明細書に記述されるカチオン界面活性剤は、脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導される。より詳しくは、カチオン界面活性剤とは、脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導された化合物の類であって、次の式に従う化合物の類をいい：
式中、
Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＨＳＯ４であり、
Ｒ１は、アミド結合を通してαアミノ酸基に結合された８〜１４個の炭素原子を有する飽和された脂肪酸またはヒドロキシ酸からの直鎖アルキル鎖であり、
Ｒ２は、１〜１８個の炭素原子からの直鎖アルキル鎖もしくは枝分かれアルキル鎖、または芳香族基であり、
Ｒ３は、次のもののうちの１つであり：
ｎは０〜４とすることができる。
Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＨＳＯ４であり、
Ｒ１は、アミド結合を通してαアミノ酸基に結合された８〜１４個の炭素原子を有する飽和された脂肪酸またはヒドロキシ酸からの直鎖アルキル鎖であり、
Ｒ２は、１〜１８個の炭素原子からの直鎖アルキル鎖もしくは枝分かれアルキル鎖、または芳香族基であり、
Ｒ３は、次のもののうちの１つであり：
ｎは０〜４とすることができる。
そのような類のカチオン界面活性剤の特定の例は、ラウリンアルギネート［スペイン国バルセロナ(Barcelona)のラミルザ研究所(Lamirsa Laboratories)製のラウリンアルギネート］である。ラウリンアルギネートは、ラウリン酸とアルギニンとから誘導されるカチオン系防腐剤であり、とりわけ、アルギニン一塩酸塩のラウルアミド(lauramide)のエチルエステルであるが、微生物の成長を防止するために使用することができる。ラウリンアルギネートの化学構造は、式（III）：
で記述される。
で記述される。
本明細書で称される抗生物質は、天然に菌類または細菌に由来するか、または合成される物質であって、微生物の成長を破壊するか、または抑制する物質である。抗生物質の一般的類は、β−ラクタム系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質およびキノロン系抗生物質を包含するが、それらに限定されない。より具体的には、抗生物質は、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系(cephalosporins)抗生物質、カルベペネム系(carbepenems)抗生物質、β−ラクタム系抗生物質、アミノグリコシド系(aminoglycosides)抗生物質、アンフェニコール系(amphenicols)抗生物質、アンサマイシン系(ansamycins)抗生物質、マクロライド系(macrolides)抗生物質、リンコサミド系(lincosamides)抗生物質、グリコペプチド系(glycopeptides)抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、テトラサイクリン系(tetracylines)抗生物質、クロラムフェニコール(chloramphenicol)、キノロン系(quinolones)抗生物質、フシジン系(fucidins)抗生物質、スルホンアミド系抗生物質、スルホン系抗生物質、ニトロフラン系(nitrofurans)抗生物質、ジアミノピリミジン系抗生物質、トリメトプリム系(trimethoprims)抗生物質、リファマイシン系(rifamycins)抗生物質、オキサリン系(oxalines)抗生物質、ストレプトグラミン系(streptogramins)抗生物質、リポペプチド系(lipopeptides)抗生物質、ケトライド系(ketolides)抗生物質、ポリエン系抗生物質、アゾール系抗生物質、エキノカンジン系(echinocandins)抗生物質、および、それらのあらゆる組合せから成る群から選ぶことができる。抗生物質、とりわけ、β−ラクタム系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、キノロン系抗生物質、またはそれらの混合物は、広範囲の微生物に対してとりわけ効き目が強い、即ち、様々な微生物（とりわけ、グラム陰性菌とグラム陽性菌との両方）に対して効果的である。
特定の一組の非限定的な具体例において、抗菌性組成物は、いかなる医療デバイスとも特定の用途とも無関係な、独立型の(stand-alone)抗菌性組成物製剤として、（ａ）脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導されたカチオン界面活性剤、および、（ｂ）１種類以上の抗生物質、を含有する。本発明による抗菌性組成物の製剤は、液体（例えば、溶液）であってもよいし、または固体形態（例えば、粉末）であってもよい。抗菌性組成物は、例えば、創傷に直接施用することができる。
ラウリンアルギネートと１種類以上の抗生物質との組合せはラウリンアルギネート単独または該抗生物質単独に比べてより優れた活性を有すること、および、ラウリンアルギネートは抗菌力増強剤(antimicrobial enhancing agent)として機能することが見出だされた。本発明による抗菌性組成物は、その相乗効果によって特徴付けられる。該相乗効果とは、２種類以上の成分の組合せ効果が、それらの成分が個々に使用されたときのそれらの効果の合計よりも大きい事象をいう。ここで、ラウリンアルギネートと１種類以上の抗生物質とが組合されたときの抗菌活性は、それらの成分が個々に同一投与量で使用されたときの、それらの成分の各々によって発揮される抗菌活性よりも高いことが見出だされた。ラウリンアルギネートによって抗菌活性がこのように増大することは、微生物の細胞膜に損傷を与える、ラウリンアルギネートの作用機構によって説明することができる。
抗菌性組成物は、このように抗菌活性が増大することによって、広範囲にわたる微生物に対して強い効き目を有することが可能となり、その効き目のレベルは、２種類の化合物が個々に使用された場合はそれほど有効ではないであろう、レベルである。この組合せの使用は、より広い抗菌スペクトル(antimicrobial spectrum)に対して有効であると思われる。該抗菌スペクトルは、足白癬菌(Tinea pedis)、爪白癬菌(Tinea unguium)、陰股部白癬菌(Tinea cruris)または頭部白癬菌(Tinea capitis)、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）、ＭＲＳＥ（メチシリン耐性表皮ブドウ球菌）、ＧＩＳＡ（グリコペプタイド低感受性黄色ブドウ球菌）、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)、大腸菌(E. coli)、緑膿菌(P. aeruginosa)、肺炎桿菌(K. pneumoniae)、セパシア菌(B. cepacia)、エンテロバクター・クロアカ菌(E. cloacae)、セラチア・マルセッセンス(S. marcescens)、化膿レンサ球菌(S. pyogenes)、ストレプトコッカス・アガラクチア菌(S. agalacticae)、バンコマイシン耐性フェカリス菌(E. faecalis-Vancomycin Resistant)、フェシウム菌(E. faecium)、カンジダ・アルビカンス(C. albicans)および枯草菌(B. subtilis)、サルモネラ種(Salmonella sp.)、プロテウス種(Proteus sp.)、アシネトバクター種(Acinetobacter sp.)、黒色麹菌(Aspergillus niger)を包含するが、それらに限定されない。
独立した(stand-alone)抗菌性組成物は、抗菌性組成物の相乗効果を示すためには、該組成物の全重量に基づき約０．００１重量％〜約１重量％の量のラウリンアルギネートと、該組成物の全重量に対して約０．００１重量％〜約１重量％の量の抗生物質とを含有することができる。本発明の抗菌性組成物は、該組成物の全重量に基づき約０．０１重量％〜約０．１重量％の量のラウリンアルギネートと、該組成物の全重量に対して約０．０１重量％〜約０．１重量％の量の抗生物質とを含有することがより好ましい。
もう１つの組の非限定的具体例において、本発明は、抗菌性組成物が組み入れられた医療デバイスを提供する。本明細書で使用される用語「組み入れる(incorporate)」、「組み入れられた(incorporated)」または「組み入れること(incorporating)」とは、物理的手段または化学的手段によって、抗菌性組成物を医療デバイスと組み合わせることをいう。諸例は、医療デバイスに抗菌性組成物を含浸させること、医療デバイスを抗菌性組成物に浸漬すること、医療デバイスを抗菌性組成物に浸すこと、もしくは、医療デバイスを抗菌性組成物で被覆すること、または、医療デバイスを作製する材料に抗菌性組成物を添加することによって該医療デバイスを製造することを包含するが、それらに限定されない。本発明に従って加工処理することのできる医療デバイスは、医用高分子で作製するか、または医用高分子で被覆するか、または医用高分子で加工処理する。それらの医療デバイスは、マイクロカプセル、外傷用医薬材料(dressings)、インプラント、創傷縫合材(wound closures)、ステープル、メッシュ(meshes)、制御された薬物運搬装置、創傷被覆材(wound coverings)、充填材料、縫合糸、組織接着剤、組織シーラント(tissue sealants)、被吸収性止血鉗子、非吸収性止血鉗子、尿道カテーテルおよび血管カテーテル（例えば、末梢血管カテーテルおよび中枢血管カテーテル（central vascular catheters））を包含するカテーテル、創傷部排液用チューブ、動脈グラフト、軟部組織パッチ(soft tissue patches)［例えば、ポリテトラフルオロエチレン製（ＰＴＦＥ）軟部組織パッチ］、手袋、シャント、ステント、気管カテーテル、創傷包帯(wound dressings)、ガイドワイヤー、ならびに、人工補装具を包含するが、それらに限定されない。本発明は更に、米国特許第3,839,297号、同第4,027,676号、同第4,185,637号および同第4,201,216号明細書に従って製造された医療物品に施用することができる。これらの米国特許明細書の内容は、本明細書で言及されることによって、そっくりそのまま開示されるかのように、本明細書に組み入れられる。
例えば、医療物品がヒドロゲル［例えば、英国ガーグレイブ(Gargrave)、エチコン社(Ethicon, Inc.)の一部門であるジョンソン・アンド・ジョンソン・メディカル(Johnson & Johnson Medical)から市販されているＮｕ−Ｇｅｌ（登録商標）ヒドロゲル］である場合、ラウリンアルギネートの量は、約０．００１〜１００μｇ／ｃｍ２、好ましくは約０．０１〜５０μｇ／ｃｍ２となることがあり、抗生物質の量は、約０．００１〜１０００μｇ／ｃｍ２、好ましくは約０．０１〜１００μｇ／ｃｍ２となることがある。
次の諸実施例は、本発明の幾つかの具体例を示すが、それら実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、本発明を完全に記述することに寄与するものと解釈されるべきである。
〔実施例１〕
＜生体外における(in vitro)抗生物質−ラウリンアルギネート組成物の相乗効果の評価＞
ラウリンアルギネートと抗生物質との相乗効果は、表１および表２に示される結果によって説明される。該相乗効果は、次のプロトコールによって決定した。ラウリンアルギネートの滅菌食塩水溶液および抗生物質の滅菌食塩水溶液を、１０００ｐｐｍの濃度で調製した。次いで、上記２種類の原液から一連の滅菌食塩希釈液を調製した。各々の希釈液の０．０５ｍＬの一部を、細菌培養液［１０６ＣＦＵ／ｍＬを含有するトリプチカーゼ・ソイ・ブロス(trypticase soy broth)］０．９５ｍＬに添加した。対照は、抗生物質もラウリンアルギネートも含有しない複数の試験培養液に同様の量の生理食塩水を含有した。それら試験培養液は３７℃で２４時間の間培養した。次いで、不活性薬を含有するトリプチカーゼ(Trypticase)（登録商標）ソイ寒天（ＢＢＬ）の上の平板菌数(plate count)によって、総生菌を数えた。それらの平板は、３７℃で４８時間の間培養し、次いで、コロニー形成単位／ｍＬ（ＣＦＵ／ｍＬ）として記録した。一例として黄色ブドウ球菌(S. aureus)を用い、ラウリンアルギネートも抗生物質も存在させないで、対照培養液を１．１×１０９ＣＦＵ／ｍＬに成長させた。
＜生体外における(in vitro)抗生物質−ラウリンアルギネート組成物の相乗効果の評価＞
ラウリンアルギネートと抗生物質との相乗効果は、表１および表２に示される結果によって説明される。該相乗効果は、次のプロトコールによって決定した。ラウリンアルギネートの滅菌食塩水溶液および抗生物質の滅菌食塩水溶液を、１０００ｐｐｍの濃度で調製した。次いで、上記２種類の原液から一連の滅菌食塩希釈液を調製した。各々の希釈液の０．０５ｍＬの一部を、細菌培養液［１０６ＣＦＵ／ｍＬを含有するトリプチカーゼ・ソイ・ブロス(trypticase soy broth)］０．９５ｍＬに添加した。対照は、抗生物質もラウリンアルギネートも含有しない複数の試験培養液に同様の量の生理食塩水を含有した。それら試験培養液は３７℃で２４時間の間培養した。次いで、不活性薬を含有するトリプチカーゼ(Trypticase)（登録商標）ソイ寒天（ＢＢＬ）の上の平板菌数(plate count)によって、総生菌を数えた。それらの平板は、３７℃で４８時間の間培養し、次いで、コロニー形成単位／ｍＬ（ＣＦＵ／ｍＬ）として記録した。一例として黄色ブドウ球菌(S. aureus)を用い、ラウリンアルギネートも抗生物質も存在させないで、対照培養液を１．１×１０９ＣＦＵ／ｍＬに成長させた。
これらの結果は、ラウリンアルギネートと抗生物質との相乗効果を示している。ラウリンアルギネートを単独で１０ｐｐｍで添加した場合、結果的に、対照と比べてhalf-log未満の減少（half log reduction）となった。抗生物質を単独で添加した場合、結果的に、対照と比べて、セファゾリン(Cefazolin)１０ｐｐｍでは１-log未満の生菌減少となり、ポリミキシンＢ(Polymixin B)１０ｐｐｍでは１-log未満の生菌減少となり、レボフロキサシン(Levofloxacin)０．２ｐｐｍでは５-logの減少となった。表１および表２に示されるように、グラム陽性菌とグラム陰性菌との両方に対して、ラウリンアルギネートと抗生物質との組合せは、ラウリンアルギネートまたは抗生物質を単独で同様の濃度で使用した場合（０．２-log〜５-log）と比べて、遥かに大きいlog減少（９-log）を与えた。
〔実施例２〕
臨床的に意義のある耐性菌であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)（ＭＲＳＡ）およびメチシリン耐性表皮ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis)（ＭＲＳＥ）に対する、生体外における(in vitro)ラウリンアルギネートと抗生物質との相乗効果は、実施例１に記述されるプロトコールと同一のプロトコールを使用して確認した。表３に結果を示す。使用したＭＲＳＥは、ＭＲＳＥ700563およびＭＲＳＥ51625である。使用したＭＲＳＡは、［米国内微生物株保存機関(internal culture collection)からの］ＭＲＳＡ-002およびＭＲＳＡ-006である。
臨床的に意義のある耐性菌であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)（ＭＲＳＡ）およびメチシリン耐性表皮ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis)（ＭＲＳＥ）に対する、生体外における(in vitro)ラウリンアルギネートと抗生物質との相乗効果は、実施例１に記述されるプロトコールと同一のプロトコールを使用して確認した。表３に結果を示す。使用したＭＲＳＥは、ＭＲＳＥ700563およびＭＲＳＥ51625である。使用したＭＲＳＡは、［米国内微生物株保存機関(internal culture collection)からの］ＭＲＳＡ-002およびＭＲＳＡ-006である。
〔実施例３〕
ラウリンアルギネートおよび抗生物質を含有する組成物の相乗効果は、Ｎｕ−Ｇｅｌ（登録商標）ヒドロゲル（英国ガーグレイブ、エチコン社の一部門であるジョンソン・アンド・ジョンソン・メディカル）のような医療デバイスの中に該組成物を組み込んだとき、観察された。ラウリンアルギネートおよび／または抗生物質を含有する複数種類の溶液を、実施例１のようにして調製した。Ｎｕ−Ｇｅｌ（登録商標）ヒドロゲルは、０．７×０．７ｃｍの正方形の複数個の断片に切断し、次いで、実施例１および実施例２に記述されるように調製した、ラウリンアルギネートおよび抗生物質の原液の中に１０分間浸漬した。処理されたＮｕ−Ｇｅｌ（登録商標）ヒドロゲルの正方形の諸断片は、室温で１０分間乾燥させ、次いで、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)（ＭＲＳＡ）およびメチシリン耐性表皮ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis)（ＭＲＳＥ）を接種した複数個のＴＳＡ（トリプチカーゼ・ソイ寒天）平板の上に配置した。それらの平板は、３７℃で４８時間の間培養した。
ラウリンアルギネートおよび抗生物質を含有する組成物の相乗効果は、Ｎｕ−Ｇｅｌ（登録商標）ヒドロゲル（英国ガーグレイブ、エチコン社の一部門であるジョンソン・アンド・ジョンソン・メディカル）のような医療デバイスの中に該組成物を組み込んだとき、観察された。ラウリンアルギネートおよび／または抗生物質を含有する複数種類の溶液を、実施例１のようにして調製した。Ｎｕ−Ｇｅｌ（登録商標）ヒドロゲルは、０．７×０．７ｃｍの正方形の複数個の断片に切断し、次いで、実施例１および実施例２に記述されるように調製した、ラウリンアルギネートおよび抗生物質の原液の中に１０分間浸漬した。処理されたＮｕ−Ｇｅｌ（登録商標）ヒドロゲルの正方形の諸断片は、室温で１０分間乾燥させ、次いで、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)（ＭＲＳＡ）およびメチシリン耐性表皮ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis)（ＭＲＳＥ）を接種した複数個のＴＳＡ（トリプチカーゼ・ソイ寒天）平板の上に配置した。それらの平板は、３７℃で４８時間の間培養した。
前記正方形断片の４つの端(edges)から正方形断片の周辺の清澄な領域（clear zone）の４つの端までの、ｍｍ単位での平均距離として定義される抑制領域(zone of inhibition)を測定した。表４に示される結果は、ラウリンアルギネートと抗生物質とを組み合わせれば、結果的に、ラウリンアルギネートおよび該抗生物質を個々に使用した場合と比べて、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant S. aureus)（ＭＲＳＡ）およびメチシリン耐性表皮ブドウ球菌(methicillin-resistant S. epidermidis)（ＭＲＳＥ）に対する抗菌活性が改善されたことを示している。処理されなかったＮｕ−Ｇｅｌ（登録商標）ヒドロゲルの正方形断片、および、ラウリンアルギネート単独でまたは抗生物質単独で処理されたＮｕ−Ｇｅｌ（登録商標）ヒドロゲルの正方形断片は、抑制領域を全く示さなかったのに対して、ラウリンアルギネートと抗生物質との組み合わせによって処理された正方形断片は、明確な抑制領域を示した。
この相乗効果によって、抗生物質耐性菌に対して優れた有効性を備えた医療デバイスは、ラウリンアルギネートと１種類以上の抗生物質とが単独で使用された場合に有効であろうそれら作用物質の濃度で、ラウリンアルギネートと該抗生物質との組合せを組み入れることによって作製することが可能であることが実証される。
〔実施の態様〕
（１） 抗菌性組成物において、
脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導されたカチオン界面活性剤であって、当該カチオン界面活性剤は、次の式に従い：
式中、
Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＨＳＯ４であり、
Ｒ１は、アミド結合を通してαアミノ酸基に結合された８〜１４個の炭素原子を有する飽和された脂肪酸またはヒドロキシ酸からの直鎖アルキル鎖であり、
Ｒ２は、１〜１８個の炭素原子からの直鎖アルキル鎖もしくは枝分かれアルキル鎖、または芳香族基であり、
Ｒ３は、次のもののうちの１つであり：
ｎは、０から４までの範囲である、
カチオン界面活性剤と、
少なくとも１種類の抗生物質と、
を含有する、抗菌性組成物。
（２） 実施態様１に記載の抗菌性組成物において、
前記カチオン界面活性剤は、次の式に従うラウリンアルギネート(lauric arginate)である、
抗菌性組成物。
（３） 実施態様２に記載の抗菌性組成物において、
前記抗生物質は、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系(cephalosporins)抗生物質、カルベペネム系(carbepenems)抗生物質、他のβ−ラクタム系抗生物質、アミノグリコシド系(aminoglycosides)抗生物質、アンフェニコール系(amphenicols)抗生物質、アンサマイシン系(ansamycins)抗生物質、マクロライド系(macrolides)抗生物質、リンコサミド系(lincosamides)抗生物質、グリコペプチド系(glycopeptides)抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、テトラサイクリン系(tetracylines)抗生物質、クロラムフェニコール(chloramphenicol)、キノロン系(quinolones)抗生物質、フシジン系(fucidins)抗生物質、スルホンアミド系抗生物質、スルホン系抗生物質、ニトロフラン系(nitrofurans)抗生物質、ジアミノピリミジン系抗生物質、トリメトプリム系(trimethoprims)抗生物質、リファマイシン系(rifamycins)抗生物質、オキサリン系(oxalines)抗生物質、ストレプトグラミン系(streptogramins)抗生物質、リポペプチド系(lipopeptides)抗生物質、ケトライド系(ketolides)抗生物質、ポリエン系抗生物質、アゾール系抗生物質、エキノカンジン系(echinocandins)抗生物質、および、それらのあらゆる組合せから成る群から選ばれている、抗菌性組成物。
（４） 実施態様３に記載の抗菌性組成物において、
前記抗生物質は、β−ラクタム系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、キノロン系抗生物質、および、それらのあらゆる組合せから成る群から選ばれている、抗菌性組成物。
（５） 実施態様４に記載の抗菌性組成物において、
前記抗生物質は、セファゾリン(cefazolin)、ポリミキシンＢ(polymixin B)、レボフロキサシン(levofloxacin)、および、それらのあらゆる組合せである、抗菌性組成物。
（６） 実施態様５に記載の抗菌性組成物において、
前記ラウリンアルギネートの濃度は、前記組成物の全重量に基づき約０．００１重量％〜約１重量％の間であり、
前記抗生物質の濃度は、前記組成物の全重量に基づき約０．００１重量％〜約１重量％の間である、抗菌性組成物。
（７） 実施態様６に記載の抗菌性組成物において、
前記ラウリンアルギネートおよび前記抗生物質の濃度は、前記組成物の全重量に基づき約０．０１重量％〜約０．１重量％の間であり、
抗生物質化合物の濃度は、前記組成物の全重量に基づき約０．０１重量％〜約０．１重量％の間である、抗菌性組成物。
（８） 実施態様１〜６のいずれか１項に記載の抗菌性組成物を有する医療デバイス。
（１） 抗菌性組成物において、
脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導されたカチオン界面活性剤であって、当該カチオン界面活性剤は、次の式に従い：
Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＨＳＯ４であり、
Ｒ１は、アミド結合を通してαアミノ酸基に結合された８〜１４個の炭素原子を有する飽和された脂肪酸またはヒドロキシ酸からの直鎖アルキル鎖であり、
Ｒ２は、１〜１８個の炭素原子からの直鎖アルキル鎖もしくは枝分かれアルキル鎖、または芳香族基であり、
Ｒ３は、次のもののうちの１つであり：
カチオン界面活性剤と、
少なくとも１種類の抗生物質と、
を含有する、抗菌性組成物。
（２） 実施態様１に記載の抗菌性組成物において、
前記カチオン界面活性剤は、次の式に従うラウリンアルギネート(lauric arginate)である、
（３） 実施態様２に記載の抗菌性組成物において、
前記抗生物質は、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系(cephalosporins)抗生物質、カルベペネム系(carbepenems)抗生物質、他のβ−ラクタム系抗生物質、アミノグリコシド系(aminoglycosides)抗生物質、アンフェニコール系(amphenicols)抗生物質、アンサマイシン系(ansamycins)抗生物質、マクロライド系(macrolides)抗生物質、リンコサミド系(lincosamides)抗生物質、グリコペプチド系(glycopeptides)抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、テトラサイクリン系(tetracylines)抗生物質、クロラムフェニコール(chloramphenicol)、キノロン系(quinolones)抗生物質、フシジン系(fucidins)抗生物質、スルホンアミド系抗生物質、スルホン系抗生物質、ニトロフラン系(nitrofurans)抗生物質、ジアミノピリミジン系抗生物質、トリメトプリム系(trimethoprims)抗生物質、リファマイシン系(rifamycins)抗生物質、オキサリン系(oxalines)抗生物質、ストレプトグラミン系(streptogramins)抗生物質、リポペプチド系(lipopeptides)抗生物質、ケトライド系(ketolides)抗生物質、ポリエン系抗生物質、アゾール系抗生物質、エキノカンジン系(echinocandins)抗生物質、および、それらのあらゆる組合せから成る群から選ばれている、抗菌性組成物。
（４） 実施態様３に記載の抗菌性組成物において、
前記抗生物質は、β−ラクタム系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、キノロン系抗生物質、および、それらのあらゆる組合せから成る群から選ばれている、抗菌性組成物。
（５） 実施態様４に記載の抗菌性組成物において、
前記抗生物質は、セファゾリン(cefazolin)、ポリミキシンＢ(polymixin B)、レボフロキサシン(levofloxacin)、および、それらのあらゆる組合せである、抗菌性組成物。
（６） 実施態様５に記載の抗菌性組成物において、
前記ラウリンアルギネートの濃度は、前記組成物の全重量に基づき約０．００１重量％〜約１重量％の間であり、
前記抗生物質の濃度は、前記組成物の全重量に基づき約０．００１重量％〜約１重量％の間である、抗菌性組成物。
（７） 実施態様６に記載の抗菌性組成物において、
前記ラウリンアルギネートおよび前記抗生物質の濃度は、前記組成物の全重量に基づき約０．０１重量％〜約０．１重量％の間であり、
抗生物質化合物の濃度は、前記組成物の全重量に基づき約０．０１重量％〜約０．１重量％の間である、抗菌性組成物。
（８） 実施態様１〜６のいずれか１項に記載の抗菌性組成物を有する医療デバイス。
Claims (9)
- 抗菌性組成物において、
脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導されたカチオン界面活性剤であって、当該カチオン界面活性剤は、次の式に従い：
Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＨＳＯ４であり、
Ｒ１は、アミド結合を通してαアミノ酸基に結合された８〜１４個の炭素原子を有する飽和された脂肪酸またはヒドロキシ酸からの直鎖アルキル鎖であり、
Ｒ２は、１〜１８個の炭素原子の直鎖アルキル鎖もしくは枝分かれアルキル鎖、または芳香族基であり、
Ｒ３は、次のもののうちの１つであり、
カチオン界面活性剤と、
β−ラクタム系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、キノロン系抗生物質、および、それらのあらゆる組合せから成る群から選ばれている、少なくとも１種類の抗生物質と、
を含有する、抗菌性組成物。 - 請求項１に記載の抗菌性組成物において、
前記カチオン界面活性剤は、次の式に従うラウリンアルギネートである、
- 請求項１に記載の抗菌性組成物において、
前記抗生物質は、セファゾリン、ポリミキシンＢ、レボフロキサシン、および、それらのあらゆる組合せである、抗菌性組成物。 - 請求項２に記載の抗菌性組成物において、
前記ラウリンアルギネートの濃度は、前記組成物の全重量に基づき０．００１重量％〜１重量％の間であり、
前記抗生物質の濃度は、前記組成物の全重量に基づき０．００１重量％〜１重量％の間である、抗菌性組成物。 - 請求項２に記載の抗菌性組成物において、
前記ラウリンアルギネートおよび前記抗生物質の濃度は、前記組成物の全重量に基づき０．０１重量％〜０．１重量％の間であり、
抗生物質化合物の濃度は、前記組成物の全重量に基づき０．０１重量％〜０．１重量％の間である、抗菌性組成物。 - 抗菌性組成物を有する医療デバイスにおいて、
脂肪酸とエステル化された二塩基性アミノ酸との縮合によって誘導されたカチオン界面活性剤であって、当該カチオン界面活性剤は、次の式に従い：
Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＨＳＯ４であり、
Ｒ１は、アミド結合を通してαアミノ酸基に結合された８〜１４個の炭素原子を有する飽和された脂肪酸またはヒドロキシ酸からの直鎖アルキル鎖であり、
Ｒ２は、１〜１８個の炭素原子の直鎖アルキル鎖もしくは枝分かれアルキル鎖、または芳香族基であり、
Ｒ３は、次のもののうちの１つであり、
カチオン界面活性剤と、
β−ラクタム系抗生物質、ポリペプチド系抗生物質、キノロン系抗生物質、および、それらのあらゆる組合せから成る群から選ばれている、少なくとも１種類の抗生物質と、
を含有する、医療デバイス。 - 請求項６に記載の医療デバイスにおいて、
前記カチオン界面活性剤は、次の式に従うラウリンアルギネートである、
- 抗菌性組成物を有する医療デバイスにおいて、
次の式に従うラウリンアルギネートと、
を含有する、医療デバイス。 - 請求項８に記載の医療デバイスにおいて、
前記抗生物質は、セファゾリン、ポリミキシンＢ、レボフロキサシン、および、それらのあらゆる組合せである、医療デバイス。
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