ES2250785T3 - Preparados farmaceuticos con una combinacion de en cada caso al menos un representante de los antibioticos y de los antiflogisticos, procedimiento para su produccion, asi como su uso. - Google Patents
Preparados farmaceuticos con una combinacion de en cada caso al menos un representante de los antibioticos y de los antiflogisticos, procedimiento para su produccion, asi como su uso.Info
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Abstract
Preparado farmacéutico, caracterizado porque contiene sales cuyo componente catiónico es al menos un representante de los antibióticos gentamicina, clindamicina, neomicina, estreptomicina, tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina y rolitetraciclina, y cuyo componente aniónico es al menos un representante de los antiflogísticos ibuprofeno, naproxeno, indometacina, 21- fosfato de dexametasona, 21-sulfato de dexametasona, 21- sulfato de triamcinolona y 21-sulfato de triamcinolo.
Description
Preparados farmacéuticos con una combinación de
en cada caso al menos un representante de los antibióticos y de los
antiflogísticos, procedimiento para su producción, así como su
uso.
La presente invención se refiere a preparados
farmacéuticos, a su producción, así como a su utilización para la
medicina humana y veterinaria para el tratamiento y prevención de
infecciones bacterianas locales.
El tratamiento de infecciones microbianas locales
del tejido blando y duro en la medicina humana y veterinaria
requiere elevadas concentraciones locales de antibióticos en la zona
de tejido infectado. Se sabe desde hace mucho tiempo que una
aplicación sistémica de antibióticos está afectada por una serie de
problemas. En el caso de la aplicación sistémica es frecuentemente
necesario emplear dosis muy elevadas de antibióticos, para que en el
tejido infectado se logren concentraciones de antibióticos eficaces
desde el punto de vista antimicrobiano. Debido a ello, en especial
en el caso de los antibióticos aminoglucósidos, debido a su
nefrotoxicidad y ototoxicidad, pueden producirse daños graves del
organismo. Esto hizo pensar en emplear antibióticos en sistemas de
liberación localmente aplicables, o de transferirlos a formas de
depósito adecuadas. Por otra parte, es generalmente sabido que en
especial procesos infecciosos microbianos locales están ligados a
pronunciados procesos inflamatorios del tejido infectado, que pueden
conducir a un deterioro adicional del organismo infectado. Por ello,
en el caso de infecciones microbianas locales, es ventajoso tanto
proceder antibióticamente contra el agente microbiano patógeno como
tratar al mismo tiempo los procesos inflamatorios.
Sistemas de depósito para la liberación retardada
de sustancias activas antibióticas para el tratamiento de
infecciones locales son objeto de una pluralidad de publicaciones y
patentes. Además de sistemas de retardo físicos, en los que el
efecto de retardo se basa esencialmente en efectos de adsorción y en
procesos de difusión, se conocen también algunos sistemas de retardo
basados en sales de antibióticos y complejos de antibióticos,
escasamente solubles. Hasta ahora las sales difícilmente solubles de
los antibióticos de aminoglucósidos, de los antibióticos
tetraciclina y de los antibióticos lincosamida, han logrado una
consideración relativamente escasa para la producción de preparados
de depósito. La formación de sales o complejos de los antibióticos
del tipo de tetraciclina, difícilmente solubles, es desde hace
décadas conocimiento general del estado de la técnica. Se propuso
por ejemplo la utilización de sulfamatos de tetraciclina para la
terapia antibiótica (A. Jurando Soler, J. M. Puigmarti Codina:
Antibiotic tetracycline sulfamate and its derivatives. 27.10.1970,
documento US 3.536.759; Anonym: Antibiotic tetracycline
alkylsulfamates. 16.10.1969, documento ES 354 173; C. Ciuro, A.
Jurado: Stability of a tetracycline derivative. Afinidad 28 (292)
1971. 1333-5.). En el caso de los antibióticos
aminoglucósidos también se conoce en principio una serie de sales
difícilmente solubles. Así, en el caso de la gentamicina se ha
descrito la preparación de sales difícilmente solubles en base a
ácidos grasos superiores, ácidos arilalquilcarboxílicos,
alquilsulfatos y alquilsulfonatos (G. M. Luedemann. M. J. Weinstein:
Gentamycin and method of production. 16.07.1962, documento US
3.091.572). Para ello son ejemplares sales de gentamicina del ácido
laurínico, del ácido esteárico, del ácido palmítico, del ácido
oleico, del ácido fenilbutírico, del ácido
naftalen-1-carboxílico, del ácido
laurilsulfúrico y del ácido dodecilbencensulfónico. Estas sales se
mostraron muchas veces como desventajosas, por cuanto representan
sustancias hidrófobas céreas, que impiden una utilización galénica.
Sin embargo, se sintetizaron sales de ácidos grasos de gentamicina y
de etamicina a partir de la base libre, o a partir de sus sales, en
agua a 50-80ºC (H. Voege, P. Stadler, H. J. Zeiler.
S. Samaan, K. G. Metzger: Sapringly - soluble salts of
aminoglycosides and formations containing them with inhibited
substance-release. 28.12.1982, documento DE 32 48
328). Estas sales de ácidos grasos de antibióticos deberían ser
adecuadas como preparados de inyección. También se ha descrito la
producción de dodecilsulfato de gentamicina y su utilización en
pomadas y cremas (A. Jurado Soler, J. Puigmarti Codina, J. A. Ortiz
Hernandez: Neue Gentamicinderivate, Verfahren zur Herstelung
derselben und diese enthaltende pharmazeutische Mittel. 21.04.1975,
documento DE 25 17 600). También en el caso de los antibióticos
lincosamida se conocen sales difícilmente solubles, tales como, por
ejemplo, el palmitato de glindamicina (M. Cimbollek. B. Nies, R.
Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve
sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial
endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6)
(1996)1432-1437). Un desarrollo mas nuevo lo
representan fosfatos de aminoglicósidos-flavanoides
difícilmente solubles (H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D.
Orth. W. Rogalski: Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside
antibiotics. 13.10.1986, documento US 4.617.293). Se describen las
sales de los semiésteres de ácido fosfórico de derivados de los
hidroxiflavanos, hidroxiflavenos, hidroxiflavanonas, hidroxiflavonas
e hidroxiflavilio Se prefieren especialmente los derivados de las
flavanonas y de las flavonas. Estas sales difícilmente solubles
deberían encontrar utilización como preparados de depósito. Así,
estas sales se introducen, por ejemplo, en velos de colágeno (H.
Wahlig, E. Dingeldein,
D. Braun:
D. Braun:
Medicinally useful, shaped mass of collagen
resorbable in the body. 22.09;1981. US 4.291.013).
Por V. Baeyens et. al. (Joumal of
Controlled Release 52 (1998), 215-220) se describió
un inserto ocular que representa un cuerpo moldeado, que se ha
formado por extrusión de una mezcla de un polímero hidrófobo y de un
polímero bioadhesivo soluble en agua, así como un agente
solubilizante, sulfato de gentamicina y fosfato de dexametasona.
Por G. Renard et al. (Cataract Refract
Surg. 19 (1993) 48-51) se publicó un pieza postiza
ocular de colágeno, que consiste en colágeno que antes de su
utilización ha sido sumergida en una solución que contiene
gentamicina y dexametasona.
\newpage
Por G. Renard et al. (J. Fr. Opthalmol.
19. 11 (1996) 689-695.) se han descrito gotas
oculares que contienen la siguiente combinación:
- a)
- indometacina al 0.1% / 300 000 UI / 10 ml de sulfato de gentamicina
- b)
- dexametasona al 0,1% / 350 000 UI / 100 ml de sulfato de neomicina.
Como ácido carboxílico débil, la indometacina no
puede sustituir el ácido sulfúrico, esencialmente más fuerte como
ácido, de su sal de gentamicina. Por ello no es posible que una sal
de gentamicina-indometacina se haya originado a
partir de indometacina y sulfato de gentamicina bajo las condiciones
divulgadas. En virtud de la naturaleza no iónica de la dexametasona,
la combinación descrita de dexametasona y sulfato de neomicina no
está en condiciones de formar sales antibióticas escasamente
solubles.
Hasta ahora no se conocían publicaciones acerca
de preparados antibióticos-antiflogísticos que se
basen en sales poco solubles en agua, que tengan una estructura de
un antiflogístico del grupo de los antiflogísticos esteroides y de
los ácidos arilalquilcarboxílicos no esteroides y de por lo menos
uno de los antibióticos gentamicina, clindamicina, neomicina,
estreptomicina, tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina y
rolitetraciclina.
La presente invención se basa en la misión de
desarrollar un preparado farmacéutico como combinación de
antiflogístico-antibiótico con liberación
retardadora de sustancias activas como depósito de antibióticos para
la medicina humana y veterinaria, para el tratamiento de infecciones
microbianas locales en el tejido óseo y en el tejido blando.
La misión se logra conforme a la invención según
las características de la reivindicación 1. En las reivindicaciones
subordinadas se indican ejecuciones ventajosas.
Gentamicina, clindamicina, neomicina,
estreptomicina, tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina y
rolitetraciclina son antibióticos catiónicos frecuentemente
utilizados, cuyos grupos amino están protonizados en la forma de sal
y que con aniones usuales, como por ejemplo aniones sulfato y
aniones cloruro, forman sales fácilmente solubles en agua. Las
formas de sal de metal alcalino de los antiflogísticos ibuprofeno,
naproxeno, indometacina, 21-fosfato de dexametasona,
21-sulfato de dexametasona,
21-fosfato de triamcinolona y
21-sulfato de triamcinolo, son también fácilmente
solubles en agua.
Esta combinación muestra una liberación
controlada de antibióticos y también de antiflogísticos en medio
acuoso a lo largo de un intervalo de tiempo de varios días. El
mecanismo de la liberación retardada de sustancia activa es
esencialmente independiente de los materiales de soporte y no se
basa en efectos de adsorción en las superficies de materiales de
soporte. La combinación de antiflogístico y antibiótico puede
elaborarse en forma de implantes conservando el retardo de
sustancias activas tanto con sustancias auxiliares resorbibles como
también no resorbibles de la estructura más diversa. Por otra parte,
el tipo y modo de la combinación de sustancias activas no es
aplicable solamente para un antibiótico en especial; al contrario,
es más bien adecuada para una serie de antibióticos de estructura
similar.
La invención se basa en el descubrimiento
sorprendente que sales cuyo componente catiónico es un representante
de los antibióticos gentamicina, clindamicina, neomicina,
estreptomicina, tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina y
rolitetraciclina, y cuyo componente aniónico es un representante de
los antiflogísticos ibuprofeno, naproxeno, indometacina,
21-fosfato de dexametasona,
21-sulfato de dexametasona,
21-fosfato de triamcinolona y
21-sulfato de triamcinolo, son escasamente solubles
en agua.
Estas sales pueden formarse a partir de las sales
solubles en agua de los antibióticos gentamicina, clindamicina,
neomicina, estreptomicina, tetraciclina, doxiciclina,
oxitetraciclina y rolitetraciclina y de los sales metales alcalinos
solubles en agua de los antiflogísticos ibuprofeno, naproxeno,
indometacina, 21-fosfato de dexametasona,
21-sulfato de dexametasona,
21-fosfato de triamcinolona y
21-sulfato de triamcinolo, mediante intercambio
reciproco de sales. La producción puede tener lugar mediante
mezcladura de las sales de antibióticos disueltas en agua con las
sales de antiflogísticos disueltas en agua, en donde las sales de
antibióticos antiflogísticas escasamente solubles en agua se
precipitan como sustancias sólidas o como aceites.
Es ventajoso que se utilicen preferiblemente las
sales gentamicina-ibuprofeno,
gentamicina-naproxeno,
gentamicina-indometacina,
gentamicina-21-fosfato de
dexametasona,
gentamicina-21-fosfato de
triamcinolona, tetraciclina-indometacina,
tetraciclina-indometacina,
neomicina-indometacina,
clindamicina-indometacina,
estreptomicina-naproxeno,
tetraciclina-naproxeno,clindamicina-naproxeno,
estreptomicina-ibuprofeno.
Además, es conveniente que las sales de
antibióticos antiflogísticas se introduzcan en cuerpos moldeados,
comprimidos, polvos, granulados, hilos, tejidos de punto, tejidos
tricotados y velos, que conforme a la invención se utilizan como
implantes permanentes o temporales. Esto significa que las sales de
antibióticos antiflogísticas se integran como combinaciones de
sustancias activas farmacéuticamente activas en comprimidos, polvos,
granulados, hilos, tejidos de punto, tejidos tricotados, y
velos.
Es conveniente que las sales sean parte
componente de revestimientos que se aplican sobre cuerpos moldeados,
polvos, granulados, hilos, tejidos de punto, tejidos tricotados y
velos, que conforme a la invención se utilizan como implantes
permanentes o temporales. Estos revestimientos pueden consistir en
las sales de antibióticos antiflogísticas propiamente dichas o en
una combinación con un formador de capas polímero.
La invención se basa en otro descubrimiento
sorprendente de que mezclas que se encuentran en estado de agregado
sólido, que están constituidas por lo menos por una sal fácilmente
soluble de la gentamicina, de la clindamicina, de la neomicina, de
la estreptomicina, de la tetraciclina, de la doxiciclina, de la
oxitetraciclina y de la rolitetraciclina, y por lo menos por una sal
fácilmente soluble en agua del ibuprofeno, del naproxeno, de la
indometacina, del 21-fosfato de dexametasona, del
21-sulfato de dexametasona, del
21-fosfato de triamcinolona y del
21-sulfato de triamcinolo, y por lo menos por una
sustancia farmacéutica adyuvante inorgánica y/o orgánica, forman
depósitos de antibióticos. Estas combinaciones pueden prensarse, por
ejemplo, en forma de comprimidos o cuerpos moldeados. Se ha
encontrado, con sorpresa, que estos comprimidos y cuerpos moldeados
muestran una liberación retardada de sustancias activas en medio
acuoso. Este descubrimiento puede atribuirse a que después de la
introducción de los comprimidos y cuerpos moldeados en medio acuoso,
por la acción de agua se forman sales antiflogísticas escasamente
solubles en agua. Esto significa que la síntesis, costosa, de las
sales de antibióticos antiflogísticas puede evitarse mediante la
utilización de mezclas conformes a la invención de al menos una sal
fácilmente soluble en agua de la gentamicina, de la clindamicina, de
la neomicina, de la estreptomicina, de la tetraciclina, de la
doxiciclina, de la oxitetraciclina y de la rolitetraciclina, y de
por lo menos una sal fácilmente soluble en agua del ibuprofeno, del
naproxeno, de la indometacina, del 21-fosfato de
dexametasulfona, del 21-sulfato de dexametasulfona,
del 21-fosfato de triamcinolona y del 21 sulfato del
triamcinolo y de al menos una sustancia adyuvante inorgánica y/o
orgánica para la producción de comprimidos y de cuerpos moldeados.
Este descubrimiento sorprendente es esencial para una producción
sumamente económica de comprimidos y de cuerpos moldeados.
El objeto de la presente invención ha de
ilustrarse seguidamente con mayor detalle con ayuda de los
siguientes Ejemplos 1 a 5, pero sin restringirla.
Ejemplo
1
Se disuelven 150 mg de sulfato de gentamicina (AK
628) in 1 ml de agua destilada, y por separado se disuelven también
120 mg de sal sódica de 21-fosfato de dexametasona
(Fluka) en 2 ml de agua destilada. Seguidamente se añade gota a gota
bajo agitación la solución de sal sódica de
21-fosfato de dexametasona a la solución de sulfato
de gentamicina. Resulta un precipitado coposo y viscoso. Se continúa
añadiendo gota a gota sal sódica de 21-fosfato de
dexametasona hasta que ya no precipita más sedimento. El precipitado
se lava varias veces con agua destilada y seguidamente se seca hasta
masa constante.
Rendimiento: 163 mg; punto de fusión \approx
235 (descomposición); IR (cm^{-1}): 3600-3000
(OH); 2943 (CH); 2871 (CH); 1716 (CO); 1664 (componente aromático);
1620; 1486; 1394; 1302; 1245; 1100; 983; 890; 851; 529.
Ejemplo
2
Se muele una mezcla de 1.000,0 mg de sulfato de
calcio dihidrato (Fluka), 250,0 mg de
poli-L-lactida (M \approx 10.000
g/mol), 49,7 mg de sulfato de gentamicina (AK 628) y 24,9 mg de sal
sódica de 21-fosfato de dexametasona (Fluka). En
cada caso 200 mg de esta mezcla se prensan con una prensa bajo una
presión de 5 toneladas durante dos minutos, obteniéndose cuerpos
moldeados con forma de disco, con un diámetro de 13 mm.
Ejemplo
3
Se muele una mezcla de 1.000,0 mg de sulfato de
calcio dihidrato (Fluka), 250,0 mg de
poli-L-lactida (M \approx 10.000
g/mol), 49,7 mg de sulfato de gentamicina (AK 628) y 86,8 mg de sal
sódica de naproxeno (producida por neutralización de naproxeno
(Fluka)). En cada caso 200 mg de esta mezcla se prensan con una
prensa bajo una presión de 5 toneladas durante dos minutos,
obteniéndose cuerpos moldeados con forma de disco, con un diámetro
de 13 mm.
Ejemplo
4
Se muele una mezcla de 1.000,0 mg de sulfato de
calcio dihidrato (Fluka), 250,0 mg de
poli-L-lactida (M \approx 10.000
g/mol), 49,7 mg de sulfato de gentamicina (AK 628) y 78,5 mg de sal
sódica de ibuprofeno (producida por neutralización de ibuprofeno
(Fluka)). En cada caso 200 mg de esta mezcla se prensan con una
prensa bajo una presión de 5 toneladas durante dos minutos,
obteniéndose cuerpos moldeados con forma de disco, con un diámetro
de 13 mm.
Ejemplo
5
Se muele una mezcla de 1.000,0 mg de sulfato de
calcio dihidrato (Fluka), 250,0 mg de
poli-L-lactida (M \approx 10.000
g/mol), 49,7 mg de sulfato de gentamicina (AK 628) y 130,7 mg de sal
sódica de indometacina (producida por neutralización (Fluka)). En
cada caso 200 mg de esta mezcla se prensan con una prensa bajo una
presión de 5 toneladas durante dos minutos, obteniéndose cuerpos
moldeados con forma de disco, con un diámetro de 13 mm.
Los cuerpos moldeados producidos en los Ejemplos
2-5 se introdujeron en tampón de Sörensen pH 7,4 y
se almacenaron en el mismo a 37ºC durante un espacio de tiempo de
dos semanas. La toma de muestra tuvo lugar diariamente renovándose
el medio de liberación. La determinación del valor de los
antibióticos se llevó a cabo con un ensayo de difusión de agar con
utilización de Bacillus subtilis ATCC 6633 como germen de
ensayo. Los resultados se han representado en la Tabla.
| Ejemplos | Liberación acumulada de gentamicina (como base de gentamicina) [mg] | |||||||
| Tiempo de almacenamiento [días] | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
| 2 | 2,80 | 3,22 | 3,46 | 3,60 | 3,74 | 3,83 | 3,90 | 3,95 |
| 3 | 2,08 | 3,05 | 3,61 | 3,86 | 3,90 | 3,92 | 3,93 | 3,93 |
| 4 | 1,64 | 2,03 | 2,36 | 2,71 | 3,20 | 3,40 | 3,59 | 3,82 |
| 5 | 2,83 | 3,22 | 3,31 | 3,34 | 3,34 | 3,45 | 3,45 | 3,45 |
Claims (6)
1. Preparado farmacéutico, caracterizado
porque contiene sales cuyo componente catiónico es al menos un
representante de los antibióticos gentamicina, clindamicina,
neomicina, estreptomicina, tetraciclina, doxiciclina,
oxitetraciclina y rolitetraciclina, y cuyo componente aniónico es al
menos un representante de los antiflogísticos ibuprofeno, naproxeno,
indometacina, 21-fosfato de dexametasona,
21-sulfato de dexametasona,
21-sulfato de triamcinolona y
21-sulfato de triamcinolo.
2. Preparado farmacéutico conforme a la
reivindicación 1, caracterizado porque contiene las sales
gentamicina-ibuprofeno,
gentamicina-naproxeno,
gentamicina-indometacina,
gentamicina-21-fosfato de
dexametasona, gentamicina-21-fosfato
de triamcinolona, tetraciclina-indometacina,
tetraciclina-indometacina,
neomicina-indometacina,
clindamicina-indometacina,
estreptomicina-naproxeno,
tetraciclina-naproxeno,
clindamicina-naproxeno,
estreptomicina-ibuprofeno.
3. Preparado farmacéutico conforme a la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque las sales están
introducidas en forma de cuerpos moldeados, comprimidos, polvos,
granulados, hilos, tejidos de punto, tejidos tricotados y velos.
4. Preparado farmacéutico conforme a la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque las sales son
componentes de revestimientos que están aplicados sobre cuerpos
moldeados, polvos, granulados, hilos, tejidos de punto, tejidos
tricotados y velos.
5. Uso del preparado farmacéutico conforme a la
reivindicación 1, para la producción de depósitos de
antibióticos.
6. Uso del preparado farmacéutico conforme a una
de las reivindicaciones 3 y 4, para la producción de implantes
permanentes o temporales.
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