ES2263813T3

ES2263813T3 - Composicion farmaceutica que comprende lumiracoxib.

Info

Publication number: ES2263813T3
Application number: ES02767455T
Authority: ES
Inventors: Anees Abdulquadar Karnachi; Simon David Bateman
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2002-08-30
Publication date: 2006-12-16
Anticipated expiration: 2022-08-30
Also published as: WO2003020261A1; NO20040860L; CA2456604C; KR100895551B1; MY137516A; ECSP044986A; PE20030323A1; CN100406008C; PT1425005E; HK1087336A1; DE60211183T2; ATE324883T1; DK1425005T3; RU2329801C2; HUP0401429A2; AR036312A1; US20030114527A1; US20070231382A1; AU2002331094B2; EP1425005B1

Abstract

Una composición para tratar un desorden o una condición dependiente de ciclooxigenasa-2, que comprende: Una tableta de liberación inmediata que comprende alrededor de 400 mg de ácido 5-metil-2-(2¿-cloro-6¿- fluoroanilino) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la tableta comprende entre 60% y 70% en peso de ácido 5-metil-2-(2¿-cloro-6¿- fluoroanilino) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicha tableta de liberación inmediata no comprende suficientes componentes insolubles en agua o poliméricos como para impartir características de liberación extendida a dicha composición.

Description

Composición farmacéutica que comprende lumiracoxib.

Esta presente invención se relaciona con composiciones para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 y con métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2.

En particular esta invención se relaciona con una composición para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2, comprendiendo la composición cerca del 65% del agente activo y que es adecuada para una administración diaria de una vez, comprendiendo la composición, como agente activo, un compuesto que inhibe a la ciclooxigenasa-2 en preferencia a o antes que la ciclooxigenasa-1. Un compuesto así se ejemplifica mediante el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6-fluoroanilino) fenilacético.

Los agentes anti-inflamatorios no esteroidales se administran normalmente 2 hasta 4 veces diariamente. La vida media relativamente corta de la mayoría de los agentes anti-inflamatorios no esteroidales, tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno y diclofenaco, significa que no es posible una administración diaria de una vez e incluso dos veces a menos que el agente se formule en una formulación de liberación controlada o extendida. Las dosis relativamente grandes necesitadas para alcanzar un tratamiento de una vez al día de agentes anti-inflamatorios no esteroidales convencionales conllevarían también a efectos laterales, si se dan en una formulación de liberación inmediata, puesto que existe un entendimiento general de que es improbable de ser lograda una administración de una vez al día en una formulación de liberación inmediata.

Sorprendentemente se ha identificado un compuesto que se puede emplear sobre una base de una vez al día y que no producirá un nivel inaceptable de efectos laterales en un régimen así, y en particular no causará un nivel inaceptable de efectos gástricos laterales. WO 99/11605, publicada el 11 de marzo de 1999 divulga ácidos 5-alquil-2-arilaminofenilacéticos y derivados de los mismos como inhibidores selectivos potentes de ciclooxigenasa-2. Se ha encontrado que el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético posee una combinación sorprendente de atributos que hacen posible formular y usar la composición de una manera inesperada. Este agente activo, cuando se administra una vez al día en una formulación de tableta de liberación inmediata en una cantidad de cerca de 400 mg, donde el agente activo comprende cerca de 65% en peso de la tableta, proporciona tratamiento inflamatorio efectivo por un período de 24 horas, sin el uso de excipientes de tecnología y formulación farmacéutica de liberación extendida, y en una forma de tableta que es de un tamaño fácil de tragar. Debido a que se ha encontrado que la sustancia de la droga, el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben una mala compresibilidad, fue sorprendente e inesperado que se pudiera lograr una forma de tableta de dosificación con una carga de fármaco entre 60% y 70%.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, la invención se dirige a una composición para tratar un desorden o condición que depende de la ciclooxigenasa-2, comprendiendo la composición:

Una tableta de liberación inmediata que comprende 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en peso.

También se divulga una composición para tratar un desorden o condición dependiente de la ciclooxigenasa-2, comprendiendo la composición:

a) una tableta de liberación inmediata que comprende cerca de 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la tableta comprende entre 60% y 70% en peso de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e

(b) instrucciones impresas que se dirigen a que se administre una o más composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético oralmente una vez al día.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se dirige a una composición para el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa-2, comprendiendo la composición un componente inhibidor de ciclooxigenasa-2 caracterizado por:

(a): alta potencia en la inhibición de ciclooxigenasa-2, tal como se mide mediante la habilidad de una sola dosis terapéutica del compuesto para suministrar alivio de dolor por osteoartritis;

(b): una vida media de 3 a 6 horas; y

(c): un alto grado de especificidad para inhibir ciclooxigenasa-2 en preferencia a la ciclooxigenasa-1 tal como se mide mediante ensayos celulares in vitro como se describe en WO 99/11605.

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Un componente como ese es el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético. El ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético, cuya utilidad y cuyos métodos de síntesis se divulgan en WO 99/11605.

Así, la presente invención se dirige a una tableta de liberación inmediata que comprende cerca de 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la tableta comprende entre 60% y 70% en peso de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización particular, la tableta de liberación inmediata comprende cerca de 65% en peso de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6-fluoroanilino) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La o las composiciones de liberación inmediata no contienen suficientes componentes insolubles en agua o poliméricos para impartir a la composición características de liberación extendida.

Como se discute en WO 99/11605, un género de componentes que incluye ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético es útil para el alivio de dolor, fiebre e inflamación de una variedad de condiciones que incluyen fiebre reumática, síntomas asociados con la influenza o gripe u otras infecciones virales, resfriado común, dolor en la espalda baja y el cuello, dismenorrea, jaqueca, incluyendo jaqueca por migraña, dolor de muelas, esguinces o tirones (desgarres), miositis, neuralgias, sinovitis, artritis, incluyendo osteoartritis y artritis reumática, enfermedades degenerativas de las articulaciones, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y heridas que siguen a los procedimientos quirúrgicos y dentales.

En virtud de su alta actividad inhibitoria de ciclooxigenasa-2 (COX-2) y/o de su selectividad para inhibir COX-2 por sobre la ciclooxigenasa-1 (COX-1), el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético también es útil como una alternativa a las drogas anti-inflamatorias no-esteroidales convencionales (NSAIDs por sus siglas en inglés) particularmente donde tales NSAIDs pueden ser contraindicadas tanto en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativas, diverticulitis como con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia GI, desórdenes de coagulación incluyendo anemia, tal como la hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de sangrado (incluyendo aquellos relacionados con una función reducida o dispareja de plaqueta); enfermedades del riñón (por ejemplo, función renal dispareja); aquellos previos a una cirugía o que toman anticoagulantes; y aquellos susceptibles a asma inducida por NSAID.

Las composiciones farmacéuticas de liberación inmediata de la invención útiles en los kits y métodos de la invención tienen formas de dosificación en tabletas de "liberación inmediata". Las tabletas de la invención no tienen características farmacocinéticas ni físicas de formas farmacéuticas de dosificación de liberación extendida. De esta manera, una tableta de la invención se desintegrará o disolverá rápidamente, preferiblemente dentro de una hora de la administración, y la administración de una tableta de la invención dará lugar a un rápido aumento en el plasma sanguíneo de la concentración de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético que alcanzará un máximo dentro de dos a seis horas después de la administración oral y caerá luego relativamente rápido debido a la relativamente corta (3 a 6 horas) vida media del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético.

Las formulaciones de drogas de liberación no inmediata, las cuales no están dentro del alcance de la presente invención ni se usan aquí, incluyen, entre otras, formulaciones de liberación retardada y sostenida. Las formulaciones de liberación sostenida pueden ser subdivididas más allá en formulaciones de liberación prolongada y liberación controlada. Los sistemas de liberación retardada son aquellos que usan dosificación repetitiva, intermitente de una droga a partir de una o más unidades de liberación inmediata incorporadas en una sola forma de dosificación. Los ejemplos de formulaciones de liberación retardada incluyen tabletas de acción repetida y cápsulas, y tabletas de recubrimiento entérico donde la liberación en tiempo se logra mediante una barrera de recubrimiento. Las formulaciones de liberación retardada no producen o mantienen concentraciones de plasma sanguíneo uniformes de la droga, sino más bien producen picos intermitentes y mínimos en la concentración en plasma sanguíneo de una droga, los cuales son ambos deseables dentro del rango terapéutico para la droga.

Las formulaciones de droga de liberación sostenida incluyen formulaciones de fármaco que alcanzan una liberación lenta de una droga por un período extendido de tiempo. Si una formulación de liberación sostenida puede mantener una concentración de droga constante en el plasma sanguíneo, a ella se le refiere aquí como a una formulación de "liberación controlada". Si no mantiene una concentración constante de droga en el plasma sanguíneo, pero mantiene la concentración de la droga en el rango terapéutico por un período más largo de tiempo que aquel que se lograría con una formulación de liberación inmediata, a ella se le refiere aquí como a una formulación de "liberación prolongada". De esta manera, las formulaciones de liberación controlada mantienen una concentración máxima de droga en plasma sanguíneo relativamente constante por un período extendido de tiempo, típicamente doce hasta veinticuatro horas; las composiciones de la presente invención no la mantienen.

Típicamente, las formulaciones de dosificación oral de liberación sostenida se basan en un sistema de difusión, un sistema de disolución y un sistema osmótico o un sistema de intercambio iónico.

En sistemas de difusión, la velocidad de liberación de la droga se determina por su difusión a través de un polímero insoluble en agua. Existen dos tipos de dispositivos de difusión: dispositivos de reservorio, en los cuales se rodea un núcleo de la droga con una membrana polimérica; y dispositivos de matriz, en los cuales la droga disuelta o dispersa se distribuye uniformemente por toda una matriz polimérica inerte. Los métodos típicos que se usan para hacer dispositivos de tipo reservorio incluyen micro-encapsular partículas del fármaco y recubrir comprimiendo tabletas enteras o partículas. Generalmente, las partículas recubiertas mediante micro-encapsulamiento forman un sistema donde la droga está contenida en la película de revestimiento como también en el núcleo de la micro-cápsula. Algunos materiales típicamente usados como recubrimiento insoluble en agua, solos o en combinación, son gelatina endurecida, metil o etilcelulosas, polihidroximetacrilato, hidroximetilcelulosa, polivinilacetato y ceras.

Los dispositivos de matriz se hacen típicamente mezclando el fármaco con el material de matriz y luego comprimiendo la mezcla en tabletas. Al usar matrices de cera, la droga se dispersa generalmente en cera fundida que luego se congela, granula y comprime en núcleos. Los sistemas de matriz tienen de manera típica una dosis inicial de cebado de la droga recubierta sobre el núcleo matriz de la droga. Los tipos principales de materiales usados en la preparación de dispositivos de materiales son plásticos insolubles, polímeros hidrofílicos y compuestos grasos. Las matrices plásticas incluyen acrilato de metilo - metacrilato de metilo, cloruro de polivinilo y polietileno. Los polímeros hidrofílicos incluyen la metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio. Los compuestos grasos incluyen ceras tales como cera de carnauba y triestearato de glicerilo.

La mayoría de las formulaciones de liberación sostenida del tipo de disolución son o bien sistemas encapsulados de disolución o bien sistemas de disolución de matriz. Las formulaciones encapsuladas de disolución pueden prepararse ya sea mediante partículas o gránulos de recubrimiento de droga con grosor variante de polímeros solubles lentamente o mediante microencapsulamiento. Un método común de microencapsulamiento es la coacervación que involucra la adición de una sustancia hidrofílica a una dispersión coloidal. La sustancia hidrofílica que recubre las partículas suspendidas se puede seleccionar de una amplia variedad de polímeros naturales y sintéticos incluyendo lacas, ceras, almidones, ftalato acetato (o butirato) de celulosa o polivinilpirrolidona. Una vez el material de recubrimiento se disuelve, toda la droga dentro de la microcápsula está disponible inmediatamente para disolución y absorción, permitiendo la liberación de droga a ser controlada por ajuste del grosor y la velocidad de disolución del recubrimiento. Si se usan tres o cuatro recubrimientos en las microcápsulas que comprenden una formulación, se liberarán drogas en tiempos diferentes predeterminados para brindar un efecto pulsátil de liberación retardada. Si se emplea un espectro de grosores se puede lograr una concentración de sangre más constante. Las partículas encapsuladas se pueden comprimir en tabletas o puestas en cápsulas.

Las formulaciones de liberación sostenida por disolución de matriz se preparan por partículas de preparación que comprenden droga y partículas de polímero lentamente soluble. Tales partículas se pueden preparar mediante droga que se congela con un polímero o una cera y congelando mediante aspersión las partículas o enfriando la mezcla de revestimiento de la droga y cribándola o tamizándola. Alternativamente, se puede usar un método de dispersión acuosa donde una mezcla de droga-polímero se asperge o se pone en agua y las partículas resultantes se recolectan.

Las partículas de droga-polímero se comprimen luego en tabletas.

Las formulaciones que dependen de gradientes osmóticos se han usado también para proporcionar liberación sostenida de droga. Típicamente, tales formulaciones involucran una membrana permeable al agua pero no a la droga, que rodea un núcleo de droga. La membrana tiene una pequeña apertura de liberación. El agua fluye a través de la membrana semipermeable, disuelve la droga, la cual se bombea fuera de la formulación a través de la apertura de liberación. Los materiales que se pueden usar como una membrana semipermeable son alcohol polivinílico, poliuretano, acetato de celulosa, etilcelulosa y cloruro de polivinilo.

Las tabletas de liberación inmediata de la invención están destinadas para el uso oral.

Se ha encontrado que el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético posee una duración de acción en humanos suficiente para que una dosis oral individual de cerca de 400 mg de droga por día en una tableta de liberación inmediata que comprende cerca de 65% en peso de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético proporcione un tratamiento anti-inflamatorio efectivo seguro por un período de 24 horas. Sin estar ligados por la teoría, los datos clínicos sugieren que el efecto del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético sobre el dolor no está directamente relacionado con la concentración de plasma, pero puede estar más bien regulado por las concentraciones de droga en un compartimiento de efecto. Un agente como este es particularmente útil en el tratamiento de indicaciones crónicas, tales como artritis reumática y osteoartritis así como la enfermedad de Alzheimer y la profilaxis del cáncer de colon, donde la droga necesita tomarse cada día durante toda la vida del sujeto siendo el cumplimiento mucho más fácil con una dosificación de una vez al día.

Se ha encontrado que 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético o una sal del mismo son una dosis analgésica efectiva. Una sola tableta de 400 mg que es fácil de tragar facilita el cumplimiento con un régimen de tratamiento de dosis de 400 mg una vez al día.

Una tableta útil de 400 mg tendrá una friabilidad de menos que o igual a 1%, entre 0,1% y 0,6% o entre 0,4% y 0,6%; una dureza entre 130 N y 260 N; un tiempo de desintegración de menos que alrededor de 10 minutos; liberará por lo menos alrededor de 70% de droga en 60 minutos a 37°C en 1000 mL de búfer de fosfato de pH 8 con 0,1% de Tween 80, y requerirá una fuerza de eyección de la prensa de tableta en la que se forma de menos de alrededor de 1000 N.

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La resistencia de la tableta al picado, la abrasión o ruptura en condiciones de almacenamiento, manejo, transporte y manipulación antes del uso depende de su dureza. El aparato usado para medir la dureza de la tableta o la fuerza de machacado es el aparato de Schleuniger. Las determinaciones de dureza se hacen por medio de pruebas de tableta para determinar la necesidad de ajustes de presión en la máquina de tableteado. Si la tableta es demasiado dura, puede no desintegrarse en el período de tiempo requerido o cumplir la especificación de disolución; si es demasiado blanda, no resistirá la manipulación o manejo durante los procesos siguientes como el revestimiento o empacado y operaciones de envío y transporte. Las especificaciones de dureza para las tabletas de la invención son una diana de 190 N, con un rango de 170 a 220 N para un promedio de 20 núcleos, con un rango individual de 130 a 260 N.

Como se usa aquí, el tiempo de desintegración es la cantidad de tiempo para una tableta de lograr un estado en el cual cualquier residuo de la tableta, excepto fragmentos de revestimiento insoluble o el cartucho de la cápsula, que se mantiene sobre la pantalla del aparato es una masa blanda que no tiene un núcleo palpablemente firme.

El aparato de ensayo consta de un ensamblaje tipo canasta o cesta de frascos que incluye seis tubos plásticos en la cima y en el fondo y el fondo de los tubos está cubierto con un tamiz malla 10, un vaso de forma baja de 1000 mg para el fluido de inmersión, un arreglo termostático para calentar el fluido entre 35 y 39°C y un dispositivo para elevar y bajar la caja en fluido de inmersión a una rata de frecuencia constante entre 29 y 32 ciclos por minuto a través de una distancia de no menos de 5,3 cm y no más de 5,7 cm. El volumen de fluido en los envases es tal que en el punto más alto del recorrido hacia arriba la malla de alambre permanece por lo menos 2,5 cm bajo la superficie del fluido y desciende a no menos que 2,5 cm desde el fondo del recipiente en el recorrido hacia abajo. El tiempo requerido para el recorrido hacia arriba es igual al tiempo requerido para el recorrido hacia abajo y el cambio en la dirección de recorrido es una transición suave más que una reversión abrupta del movimiento. El ensamblaje de canasta se mueve verticalmente a lo largo de su eje. No hay movimiento horizontal apreciable o movimiento del eje del vertical. Para ensayar la desintegración, se coloca una tableta en cada uno de los seis tubos la canasta y se acciona el aparato usando agua mantenida a 37°C como fluido de inmersión. El punto final del ensayo se indica cuando cualquier residuo remanente es una masa blanda que no tiene núcleo suave que se pueda palpar.

Las tabletas de la invención tienes propiedades de liberación de droga tales que en un medio de disolución que consiste de 1000 ml de búfer de fosfato, de pH 8,0, con tween 80 al 0,1%, que se revuelve a 50 rpm, por lo menos el 70% de la droga se disuelve en 60 minutos. Más preferiblemente, la droga se disuelve en 15 minutos.

Ejemplo 1

Para desarrollar una composición altamente cargada de droga con 400 mg de agente activo, se evalúan en paralelo procesos de granulación de alto corte y aspersión. La sustancia fármaco se granula con solución de povidona. Se usan concentraciones de povidona de 4% (carga de fármaco 96%) y 8% (92% de carga de droga). Los granulados se secan y muelen a través de una malla #20 (0,84 mm). Las porciones de granulados que se retienen sobre la malla 60 (0,25 mm) y la malla 80 (0,175 mm) se mezclan y se comprimen en una prensa de tallado. Se usa una herramienta de borde biselado de cara redonda plana de 11 mm y se aplican fuerzas de compresión que abarcan desde 2 hasta 10 kN (kilonewtons) para generar un perfil de compresión. El incremento en la fuerza de tensión se evalúa determinando la dureza de los compactos al machacado. Incrementar la fuerza desde 2 kN hasta 10 kN dio como resultado compactaciones más duras con fuerzas de tensión en un rango desde 78 N (Newtons) hasta 137 N. Se llevan a cabo evaluaciones en duplicado. La fuerza de tensión de los compactos granulados con 8% de povidona es ligeramente mayor que los compactos granulados con 4% de povidona. Sin embargo, con ambas concentraciones no hay diferencia sustancial en los valores de dureza observados entre los gránulos hechos ya sea con granulación de aspersión o granulación de alto corte.

Otros experimentos se llevan a cabo procesando estas granulaciones en formulaciones factibles y se evalúa la compresibilidad. Puesto que se desea hacer tabletas lo más pequeñas posible se evalúan tres diferentes niveles de carga de droga.

Se estudian cargas de droga usando 85%, 75% y 65% de activo. Esto se lleva a cabo para ambos procesos de granulación, la de alto corte y la de aspersión. La sustancia fármaco se granula con una solución de povidona. El granulado se seca y se muele. Los siguientes componentes se adicionan de manera extragranular a los gránulos molidos: celulosa microcristalina (PH 102), croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. Se comprimen las mezclas en una prensa Beta usando tamaño de maquinado apropiado y se estudia la compresibilidad.

Se evalúa primero la mayor carga de droga en 85% de activo. Los perfiles de compresión generados demuestran que la granulación de alto corte da lugar a tabletas más duras con fuerzas aplicadas que se incrementan. Las fuerzas de compresión mayores de 12 kilonewtons (kN) causan laminación del 85% de tabletas activas. En comparación se observa laminación en fuerzas mayores de 9 kN para la tanda de granulación de aspersión. Tanto las formulaciones con 85% de carga de droga dan lugar a valores altos de friabilidad en exceso de 2% después de 200 gotas. La friabilidad es una medida de la fragilidad de las tabletas y se mide pesando las tabletas antes y después de que se han sometido a "dejarlas caer", y dividiendo la diferencia entre el peso de la tableta antes de dejarla caer y el peso de la tableta después de dejarla caer por el peso de la tableta antes de dejarla caer y multiplicando por 100. La friabilidad se mide usando un friabilizador, el cual es un tambor rotante que con cada revolución deja caer tabletas allí encerradas a un distancia de 6 pulgadas. Típicamente, alrededor de 20 tabletas se usan para cada ensayo de friabilidad. Una friabilidad aceptable se define como menos de 1%. Por consiguiente, una compresibilidad no es satisfactoria a 85% de carga de droga.

Se evalúa una carga de droga 75% y 65% del activo. La tanda de corte alto tiene mejor compresibilidad que la tanda de granulación con aspersión. Las tabletas se laminan al machacar a una fuerza de 16 kN para el proceso de corte alto en comparación con la laminación a una fuerza de 12 kN para la tanda de granulación con aspersión. Aunque los valores de friabilidad aún son inaceptablemente altos después de 500 gotas, los datos de estos experimentos sugieren que 65% de carga de droga puede rendir tabletas con propiedades de compresión satisfactoria. La granulación de corte alto con carga de droga de 65% se selecciona para un desarrollo posterior de la
formulación.

La evaluación de formulaciones de tabletas de 400 mg se basó en un peso unitario de núcleos de 615 mg que contienen 400 mg de sustancia fármaco, la cual es el 65,04% de la carga de droga, con povidona como aglutinante. El desintegrador (croscarmelosa de sodio) se parte igualmente en porciones intragranulares y extragranulares. La porción extragranular desintegra tabletas en gránulos y la porción intragranular reduce gránulos a partículas aún más finas, facilitando la disolución y la liberación. El relleno, celulosa microcristalina (PH 102) se adiciona extragranularmente como un estearato de magnesio que se usa como lubricante. Se estudian tres factores de formulación a tres niveles diferentes y se evalúan. Estos se muestran en la tabla 1.

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TABLA 1 Variables de formulación y respuestas

Factores	Niveles	Respuestas
Aglutinante (Polivinilpirrolidona, Povidona K30)	4%, 6%, 8%	Compresibilidad

Desintegrador (croscarmelosa sodio, Ac-Di-Sol)	2%, 4%, 6%	Fuerza de Eyección

Lubricante (Estearato de magnesio)	0.5%,1%, 1.5%	Friabilidad (500 gotas)
		Tiempo de desintegración
		Rata o velocidad de disolución

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Las tabletas se formulan primero disolviendo el aglutinante de polivinilpirrolidona en agua. La sustancia de fármaco y la croscarmelosa de sodio se adicionan a la solución general y se mezclan. Esta mezcla se granula usando la solución de polivinilpirrolidona. La granulación mojada resultante se seca en un secador de lecho fluido y se tamiza usando un tamiz oscilante de malla 18. La celulosa microcristalina (Avicel PH-102, NF) y la croscarmelosa de sodio se tamizan usando un tamiz de malla 18, se mezclan con lo tamizado la granulación secada de polivinilpirrolidona, la sustancia fármaco y la croscarmelosa de sodio. La mezcla resultante se mezcla entonces con estearato de magnesio que se han tamizado a través de un tamiz de malla 18. la mezcla resultante final se comprime luego en una prensa de tabletas. Un diseño experimental de ocho pruebas se genera con dos pruebas replicadas (prueba 7 y 8). La tabla 2 muestra las pruebas experimentales.

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TABLA 2 Pruebas experimentales

Experimento #	Aglutinante (%)	Desintegrador (%)	Lubricante (%)
1	4	6	1
2	8	2	1
3	7.5	2	1.5
4	4.5	6	0.5
5	8	2.5	0.5
6	4	5.5	1.5
7	6	4	1
8	6	4	1

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Las siguientes condiciones de proceso se mantienen similares para todos los ocho experimentos; incluyen:

: Equipamiento: mezclador Gral de 10 L, secador GPCG-1, mezclador Frewitt, mezclador 4 Qt V, prensa Beta

: Cantidad de agua: 18,5% de la suma del peso de sustancia fármaco, croscarmelosa de sodio y povidona.

: Velocidad de adición de aglutinante: 3 minutos 30 segundos para todas las tandas.

: Tiempo de granulación: entre 30 segundos hasta 5 minutos

: Temperatura de secado: 50°C

: Humedad residual: 0,5 hasta 2% (%LOD)

: Tamaño de malla: estándar de Estados Unidos #18 (1,0 mm)

: Maquinado de tabletas: 17 X 6.7 mm Semi-ovalado con NVTRD cortado en un lado y 984 en el otro lado.

: Prensa de tableta: prensa Beta con marco de alimentación por gravedad

: Velocidad de prensa de tabletas: 75-80 RPM

Las tabletas se comprimen con diversas fuerzas para generar perfiles de compresión. Las fuerzas de compresión y eyección se monitorean durante la compresión usando una prensa de tabletas con instrumento. También se evalúan la friabilidad, el tiempo de desintegración y la disolución de los núcleos. La tabla 3 muestra los datos a una fuerza de 13-16 kN para los ocho experimentos.

TABLA 3 Datos de caracterización física de tabletas para las pruebas experimentales

Fuerza de	Dureza	Fuerza de	DT min:s	Disolución en	Disolución en	Friabilidad
compresión (kN)	(N)	Eyección (N)		15 min (%)	60 min (%)	(%)
14.9	195	590	1:48-2:42	81.9	93.4	1.26
14.8	166	546	9:30-10:18	73.7	85.1	130
14.5	177	511	8:32-10:13	73.1	83.9	1.03
15.2	187	648	3:05-3:50	81.8	89.5	0.90
14.6	188	583	8:45-9:20	67.5	87.0	0.40
13.9	167	542	2:07-2:28	74.6	90.0	2.45
13.9	186	526	5:15-5:58	75.6	90.1	1.02
13.6	175	516	4:47-5:32	78.5	87.6	0.83

La friabilidad se mide después de 500 gotas y el estándar de disolución aceptable es 70% disueltos en 60 minutos. Se observa que el aglutinante y el desintegrador tuvieron un efecto significativo sobre el tiempo de desintegración, la disolución, la dureza y la fuerza de eyección. A pesar de los diferentes niveles de aglutinante y desintegrador, todas las tandas pasan el ensayo de disolución (punto Q del 70% de fármaco liberado en 60 minutos). Los niveles de lubricante tuvieron un efecto significativo sobre la friabilidad después de 500 gotas pero no tuvieron efecto significativo sobre las fuerzas de eyección. Para una optimización ulterior la friabilidad se optimiza a medida que esta respuesta se considera más crítica para el escalamiento y desarrollo de una tableta recubierta robusta. Se toma como meta para optimización la friabilidad de menos de 1% (preferible alrededor de 0,4 - 0,6%) después de 500 gotas. La tabla 4 lista las restricciones en las propiedades aceptables de tableta.

TABLA 4 Restricciones en las propiedades de tableta

Respuestas	Restricciones
Friabilidad	Menos de 1%
Dureza	Mayor de 147 N
Tiempo de desintegración	Menos de 9 minutos
Disolución (después de 15 minutos)	75% de la droga liberada en 15 minutos
Fuerza de eyección	Menos de 1000 N

TABLA 5 Niveles de factor optimizados y respuestas pronosticadas

Niveles de factor optimizados	Respuestas pronosticadas
Aglutinante 6.55%	Friabilidad 0.5%
Desintegrador 4.26%	Dureza 193 N
	Tiempo de desintegración 6 minutos 36 segundos
Lubricante 0.42%	Disolución después de 15 minutos
	75% de la fuerza de eyección 634 N

Una formulación optimizada se fabrica con niveles de 6,55% de aglutinante, 4.26% de desintegrador, y 0,42% de lubricante, que produjeron las propiedades indicadas en la tabla 6 de abajo.

TABLA 6

Valores observados y pronosticados de las propiedades para la formulación optimizada a una fuerza de compresión de 14 kN

Propiedades	Observadas
Friabilidad	0.72%
Dureza	179 N (170 - 190)
Fuerza de eyección	688 N
Tiempo de desintegración (min:s) Disolución después de 15 minutos	6:54 - 7:28 75.5%

La formulación optimizada se tensiona más para la friabilidad incrementando la concentración de lubricante hasta 0,75%. La dureza, los tiempos de disolución y desintegración no se afectan al incrementar la concentración de lubricante. Sin embargo, la friabilidad es mayor a una fuerza de compresión de 14 kN. Incrementando la fuerza de compresión hasta 16 kN da lugar a una friabilidad aceptable (0.47%).

La formulación optimizada está indicada en la tabla 7, con información acerca del mismo en porcentaje p/p y mg/dosis. Esto es una tanda grande con un tamaño de tanda de 50.000 tabletas fabricadas en un mixer Gral de 75 L. Con base en datos de las tandas de desarrollo, los cambios menores en concentraciones de excipiente no afectarán los atributos generales de producto.

TABLA 7 Composición de formulación optimizada

% p/p	Ingrediente	mg/dosis
	Granulación
65.04	Sustancia fármaco	400.00
2.15	Croscarmelosa de sodium, NF (Ac-Di-Sol)	13.20
6.60	Povidona K30, USP	40.60
18.12	Agua purificada, USP*	Qs
	Mezcla
23.56	Celulosa microcristalina, NF (Avicel PH 102)	144.90
2.15	Croscarmelosa de sodio, NF (Ac-Di-Sol)	13.20
0.50	Estearato de magnesio, NF (fuente vegetal)	3.10
	Recubrimiento con película
84.44	Opadry, Blanco global 00F18296	15.20
13.90	Opadry, Rojo global 00F15613	2.50
1.51	Opadry, Negro global 00F17713	0.3
	Agua purificada, USP*	Qs
	Peso de tableta recubierta con película	633.00
* \begin{minipage}[t]{155mm} No aparece en el producto final. Porcentaje de agua adicionada usada para granulación con base en el peso seco de sustancia fármaco y croscarmelosa de sodio \end{minipage}

La tanda se granula como se describe arriba para las tandas de desarrollo. La granulación se seca hasta una humedad residual en el rango de 1,5-2,5% de LOD (loss on drying o perdido al secar). El proceso de formulación es el mismo que para las tandas de desarrollo como se describe arriba, excepto por el paso adicional de revestir con Opadry en una cacerola. Los polvos de recubrimiento (opadry) se mezclan con agua purificada para hacer una suspensión de recubrimiento de 15% p/p. Las tabletas se recubren de película con la suspensión de recubrimiento en una cacerola de recubrimiento usando una temperatura de aire de entrada de 60°C hasta 75°C. Con base en los datos de friabilidad, una dureza objetivo de 190 N (170 - 210 N) que corresponde a una fuerza de 18 kN (16 hasta 20 kN) se usa para comprimir el remanente de la tanda dando lugar a una friabilidad aceptable (menos de 0,5%) y a tiempos de desintegración de menos de 5 minutos. La fuerza de eyección es aproximadamente de 800 N durante la prueba de compresión. Esto demuestra que la mezcla se lubrica adecuadamente. No se observa recogido/pegado en las superficies troqueladas después de 225 minutos de tiempo de prueba de compresión. Así, se logra una tableta de tamaño más pequeño con una carga alta de droga (65%) usando un proceso de granulación de alto corte, usando maquinado ovalado de 17X6,7 mm para obtener tabletas con dureza, friabilidad, tiempo de desintegración y características de disolución aceptables.

Adicionalmente, las formulaciones de tabletas pueden contener alcohol 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) bencílico y/o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) benzoico en una cantidad entre alrededor de 0,01 y 2% en peso. De esa manera, en una realización más la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético y entre 0.01 y 2% en peso de alcohol 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) bencílico.

Claims

1. Una composición para tratar un desorden o una condición dependiente de ciclooxigenasa-2, que comprende:

Una tableta de liberación inmediata que comprende alrededor de 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la tableta comprende entre 60% y 70% en peso de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde dicha tableta de liberación inmediata no comprende suficientes componentes insolubles en agua o poliméricos como para impartir características de liberación extendida a dicha composición.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición comprende alrededor de 65% en peso de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La composición de la reivindicación 2, donde dicha composición comprende polivinilpirrolidona, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y celulosa microcristalina.

4. La composición de la reivindicación 3, donde dicha composición comprende, en peso, alrededor de 6,6% de polivinilpirrolidona, alrededor de 4.3% de croscarmelosa de sodio, alrededor de 0.5% de estearato de magnesio y alrededor de 23.56% de celulosa microcristalina.

5. La composición de la reivindicación 4, donde dicha tableta comprende alrededor de 65% en peso de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde dicha tableta tiene una friabilidad de menos de 1%.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha tableta tiene una dureza entre 130 y 260 N.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha tableta tiene un tiempo de desintegración de menos de alrededor de 10 minutos.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha tableta liberará droga de tal manera que por lo menos alrededor de 70% de dicha droga se disuelva en 1000 mg de un búfer de fosfato de pH 8 con Tween al 0,1% en 60 minutos a 37°C.