CN1728993A - 包含鲁米考昔的药物组合物 - Google Patents
包含鲁米考昔的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1728993A CN1728993A CNA02816895XA CN02816895A CN1728993A CN 1728993 A CN1728993 A CN 1728993A CN A02816895X A CNA02816895X A CN A02816895XA CN 02816895 A CN02816895 A CN 02816895A CN 1728993 A CN1728993 A CN 1728993A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tablet
- fluoroanilino
- methyl
- chloro
- compositions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了片剂和包括施用该片剂的治疗方法。所述片剂为速释片剂，其包含约400mg 5－甲基－2－(2’－氯－6’－氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐，其中5－甲基－2－(2’－氯－6’－氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐组成片剂重量的60％至70％。所述方法包括向需要施用这种片剂的个体施用本发明的片剂。
Description
本发明涉及用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的组合物和治疗环加氧酶-2介导的疾病的方法。
具体而言，本发明涉及用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的组合物，该组合物包含约65％活性剂且适合于每日施用一次，该组合物包含抑制环加氧酶-2的化合物作为活性剂，所述化合物的特征在于抑制环加氧酶-2的高效性和相比环加氧酶-1优先抑制环加氧酶-2的高度特异性。此类化合物例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。
非甾类抗炎药一般每日施用2至4次。大部分非甾类抗炎药，如阿司匹林、布洛芬、萘普生和双氯芬酸的半衰期较短，这意味着每日施用一次和甚至两次是不可能的，除非将药物配制成控释或延长释放制剂。为实现传统非甾类抗炎药的每日一次治疗需要较大的剂量，所述剂量如果在速释制剂中给予，也将导致副作用，所以一般认为以速释制剂每日施用一次是不可能实现的。
令人惊讶的是，已确定有一种化合物可以基于每日一次的频率使用，并且其按照这种给药方案不会产生不可接受水平的副作用，特别是不会导致不可接受水平的胃部副作用。1999年3月11日公布的WO99/11605公开了5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物为强效、选择性的环加氧酶-2抑制剂。已发现5-甲基-2-(2’-氯-6-氟苯胺基)苯乙酸具有一系列惊人的特性，这些特性使组合物可能以意想不到的方式配制和使用。该活性剂当以约400mg的量处于单一速释片剂中即活性剂占片剂重量的约65％、每日施用一次时，可在24小时期间内提供有效的抗炎治疗，无须使用延时(extended)释放药物制剂赋形剂和技术，且为大小易于吞咽的片剂形式。因为已发现药物5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸及其可药用盐的可压性差，所以能制备药物载荷约60％至约70％的片剂剂型是令人惊讶和意想不到的。
发明概述
第一方面，本发明涉及用于治疗环加氧酶-2依赖型障碍或病症的组合物，该组合物包含：
包含约400mg5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的速释片剂，其中该片剂包含以重量计约60％至70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐。
第二方面，本发明涉及用于治疗环加氧酶-2依赖型障碍或病症的组合物，该组合物包含：
(a)包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的速释片剂，其中该片剂包含以重量计约60％至70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐，和
(b)印制的使用说明，其指导每日一次口服施用一个或多个包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的速释药物组合物。
第三方面，本发明涉及治疗环加氧酶-2依赖型障碍或病症的方法，该方法包括：
向需要这种治疗的人每日一次口服施用单一速释片剂形式的约400mg5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐，其中所述片剂包含以重量计约60％至70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用的盐。
发明详述
在此提及的所有专利、专利申请和其它出版物在此全体明确引入作为参考。如本说明书和引入作为参考的材料相矛盾，以本说明书为准。
本发明涉及用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的组合物，该组合物包含可抑制环加氧酶-2的化合物，其特性如下：
(a)高效抑制环加氧酶-2，以单一治疗剂量的化合物减轻骨关节炎疼痛的能力衡量；
(b)半衰期为3至6小时；和
(c)相比环加氧酶-1优先抑制环加氧酶-2的高度特异性，以WO99/11605所述的体外细胞试验衡量。
一种此类化合物为5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。WO99/11605中公开了5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、其用途及其合成方法。
因此，本发明涉及包含约400mg5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的速释片剂，其中该片剂包含以重量计约60％至约70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐。在一个具体实施方案中，速释片剂包含以重量计约65％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐。
优选地，速释组合物不包含足够的水不溶性或聚合性组分以使组合物具有延时释放的特征。
如WO99/11605所述，一类包括5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸在内的化合物可用于减轻包括以下各种病症的疼痛、发热和炎症：风湿热、与流感或其它病毒感染有关的症状、普通感冒、背下部和颈部疼痛、痛经、包括偏头痛在内的头痛、牙痛、扭伤和过劳、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎，包括骨关节炎和类风湿性关节炎、退行性关节疾病、痛风和强硬性脊椎炎、滑囊炎、烧伤和手术与牙科操作后的损伤。
由于其对环加氧酶-2(COX-2)的高抑制活性和/或其优于环加氧酶-1(COX-1)抑制COX-2的选择性，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸也可用作传统非甾类抗炎药(NSAID’S)的替代物，尤其是该NSAIDS如在以下患者中被禁忌使用时：患有消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或有胃肠损伤周期性发作史；GI出血、凝血障碍，包括贫血如低凝血酶原血症、血友病或其它出血问题(包括那些与血小板功能下降或损伤有关的问题)；肾病(例如肾功能损伤)；处于手术前或使用抗凝血药的患者；以及那些易患NSAID诱发的哮喘的患者。
本发明的速释药物组合物可用于本发明的试剂盒和方法中，为“速释”片剂剂型。本发明的片剂既不具有延长释放药物剂型的药动学特征也不具有其物理学特性。因此，本发明的片剂可迅速地、优选在施用的1小时内崩解或溶出，且施用本发明的片剂可导致5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的血浆浓度迅速上升。优选地，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的血浆浓度在口服施用后2至6小时内可达到最大值，随后由于5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的半衰期较短(3至6小时)，其血浆浓度较迅速地降低。
非速释药物制剂不在本发明的范围内或其中未使用，其尤其包括延迟释放(delayed release)制剂和缓释制剂。缓释制剂可进一步细分为延长释放(prolonged release)制剂和控释制剂。延迟释放系统是那些从合并入单一剂型的一个或多个速释单元中重复、间歇给药的释药系统。延迟释放制剂的实例包括复效(repeat-action)片剂和胶囊剂，以及通过包衣屏障实现定时释放的肠溶包衣片。延迟释放制剂不会产生或维持均一的药物血浆浓度，而是使药物血浆浓度间歇性地达到峰值和谷值，且峰谷均符合要求地处于药物的治疗浓度范围内。
缓释药物制剂包括在延长的一段时间内实现药物缓慢释放的药物制剂。如果缓释制剂能维持恒定的血浆药物浓度，在此就称其为“控释”制剂。如果其不能维持恒定的血浆药物浓度，但与速释制剂可获得的相比可使药物浓度在更长的时间内保持在治疗范围内，在此就称其为“延长释放”制剂。因此，控释制剂可在延长的一段时间、通常为12至24小时内维持相对恒定的血浆药物峰值浓度；而本发明的组合物并非如此。
通常，缓释口服给药制剂基于扩散系统、溶出系统和渗透系统或离子交换系统。
在扩散系统中，药物的释放速度取决于其通过水不溶性聚合物的扩散。有两种扩散装置：贮库装置，其中药芯被聚合性膜包裹；以及骨架装置，其中溶解或分散的药物均匀分布于整个惰性聚合性骨架中。用于制备贮库型装置的典型方法包括药物颗粒的微囊化和全部片剂或微粒的压制包衣。一般而言，经微囊化包衣的微粒可形成一个系统，该系统中药物既包含于包衣膜中也包含于微囊芯中。一些通常以单独或组合形式用作水不溶性包衣的物质为硬化明胶、甲基或乙基纤维素、聚羟甲基丙烯酸酯、羟丙基纤维素、聚乙酸乙烯酯和蜡类。
骨架装置通常通过将药物与骨架材料混合、然后将混合物压制成片而制备。当使用蜡骨架时，一般将药物分散于熔融的蜡中，之后使之凝固、制粒并压制成芯。骨架系统通常将初次剂量(priming dose)的药物涂敷在药物-骨架芯上。用于制备骨架装置的物质的主要类型为不溶性塑料、亲水性聚合物和脂肪族化合物。塑料骨架包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包括甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。脂肪族化合物包括蜡类如巴西棕榈蜡和三硬脂酸甘油酯。
大部分溶出型缓释制剂或者是囊化溶出系统，或者是骨架溶出系统。通过将药物微粒或颗粒用不同厚度的缓慢溶解的聚合物包衣或通过微囊化可制备囊化溶出制剂。微囊化的通常方法是凝聚法，其包括将亲水性物质加至胶态分散体中。包裹混悬微粒的亲水性物质可选自多种天然和合成聚合物，包括虫胶、蜡、淀粉、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(或醋酸纤维素丁酸酯)或聚乙烯吡咯烷酮。一旦包衣材料溶解，微囊内的所有药物均可立即溶出和吸收，这就使得可通过调整包衣的厚度和溶出速度来控制药物的释放。如果在组成制剂的微囊中使用三或四种包衣厚度，则药物将在不同的预定时间释放，以提供延迟释放、脉冲效果。如果使用一系列的厚度，则可获得更恒定的血药浓度。囊化微粒可压制成片剂或置于胶囊剂中。
骨架溶出缓释制剂可通过制备含有药物和缓慢溶解的聚合物粒子的微粒而制备。这种微粒可通过使药物与聚合物或蜡冷凝并喷雾冷凝颗粒，或通过冷却药物包衣混合物并将其过筛来制备。或者，可使用水分散法，其中将药物-聚合物混合物喷入或放入水中，并收集生成的微粒。然后将药物-聚合物微粒压制成片剂。
依靠渗透梯度的制剂也已用于提供药物缓释。通常，该制剂包括包裹药芯的、水能透过但药物不能透过的膜。该膜具有释药小孔。水流过半透膜、溶解药物，然后溶解的药物通过释药孔被泵出制剂。可用作半透膜的材料有聚乙烯醇、聚氨酯、醋酸纤维素、乙基纤维素和聚氯乙烯。
本发明的速释片剂用于口服使用。
令人惊讶的是，已发现5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸在人体内具有足够长的持续作用，以致于每日单次口服速释片剂中的约400mg药物剂量可在24小时内提供有效、安全的抗炎治疗，所述片剂包含以重量计约65％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸。与理论限制所不同的是，临床数据表明5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸对疼痛的效果与血浆浓度不直接相关，而是决定于效应室(effect compartment)的药物浓度。这种药物尤其可用于治疗患者一生中每天都需要用药的慢性适应症，如类风湿性关节炎和骨关节炎以及阿尔兹海默病，并可用于预防结肠癌，因为每日一次用药使顺应性更易实现。
已发现400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其盐为有效镇痛剂量。易于吞咽的单一400mg片剂有助于提高对每日一次400mg剂量的治疗方案的依从性。
实用的400mg片剂可具有小于或等于1％，如约0.1％至约0.6％或约0.4％至0.6％的脆碎度；约130N至约260N的硬度；小于约10分钟的崩解时间；37℃下、60分钟内在1000mL含有0.1％吐温80的pH8的磷酸盐缓冲液中可释放至少约70％的药物；并且要求制备其的压片机的推片力应小于约1000N。
片剂在贮存、装卸、运输和使用前处理的条件下对碎裂、磨损或破裂的耐受力取决于其硬度。用于测量片剂硬度或抗碎强度的设备为Schleuuniger仪。整个压片过程中都要进行硬度测定以确定是否需要对压片机进行压力调节。如果片剂太硬，其在要求时间内不会崩解或不符合溶出度要求；如果片剂太软，则其将经受不住随后的加工如包衣或包装和运输操作中的处理。本发明片剂的标示硬度要求为190N，20个片芯的均值为约170N至约220N，单片的硬度为约130N至约260N。
此处所使用的崩解时间是片剂达到以下状态的时间：除不溶性包衣或胶囊壳的碎片外，存留在检测仪筛网上的片剂残余物均为无可触知硬心的软块。
检测仪的组成如下：吊篮-支架组件，带有六根塑料管，上下端开口且管底覆盖有10目筛网；用于盛装浸入液的1000mL低型烧杯；用于将液体加热至35至39℃的恒温装置，以及使吊篮在浸入液中以每分钟29至30次往返的恒定频率、在不小于5.3cm且不大于5.7cm的距离内升降的装置。容器中液体的体积应使得在上冲程的最高点时金属筛网保持在液面下至少2.5cm，且在下冲程下降时距容器底部不小于2.5cm。上冲程所需时间与下冲程所需时间相等，且冲程方向的改变为平稳转换，而不是突然反向运动。吊篮组件沿其轴线垂直运动。无明显水平运动或轴的垂直运动。为测量崩解度，在吊篮的六个管中各放入一片药物，用保持在37℃的水作为浸入液，操作仪器。当残余物均为无可触知硬心的软块时表示到达检测终点。
本发明的片剂具有如下药物释放特性：在含有0.1％吐温80的1000mLpH8.0磷酸盐缓冲液组成的溶出介质中，速度搅拌为50rpm，60分钟内有至少70％的药物溶解。最优选15分钟内溶解75％的药物。
实施例1
为了开发高药物载荷即400mg活性剂的组合物，对高剪切制粒和喷雾制粒方法进行了平行评价。药物用聚维酮溶液制粒。使用4％(96％药物载荷)和8％(92％药物载荷)的聚维酮浓度。将制成的颗粒干燥并粉碎通过#20目(0.84mm)筛。将截留于60目(0.25mm)和80目(0.175mm)筛的那部分颗粒混合，并在卡佛(carver)压片机上压制。使用圆形11mm平面斜边模具，施加2至10KN(千牛顿)的压力以获得压力曲线。通过测定压制片破碎时的硬度评价抗张强度的增加。将压力自2KN增至10KN，得到的压制片更硬，抗张强度为78N(牛顿)至137N。评价均一式两份进行。用8％聚维酮制粒的压制片的抗张强度略高于用4％聚维酮制粒的压制片。但是，在两个浓度下，在以喷雾制粒法或高剪切制粒法制备的颗粒间所观察到的硬度值均无实质性差异。
进一步的实验是将这些颗粒加工成可能的制剂并对可压性进行评价。因为要求制备尽可能小的片剂，所以对三个不同的载药水平进行了评价。对采用85％、75％和65％的活性成分的药物载荷进行了研究。对高剪切制粒法和喷雾制粒法均进行了实验。药物用聚维酮溶液制粒。然后将制成的颗粒干燥并研磨。向研磨的颗粒外加以下成分：微晶纤维素(PH102)、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在β压片机上用适宜规格的模具压制混合物，并对可压性进行研究。
首先评价85％活性剂的较高的药物载荷。所得到的压力曲线证明：随施加压力的增加，高剪切制粒法得到更硬的片剂。大于12千牛顿(KN)的压力使含85％活性剂的片剂分层。相比之下，对于喷雾制粒的批次，大于9KN的压力下可观察到分层。含85％药物载荷的两种制剂下落200次后均具有大于2％的高脆碎度值。脆碎度是片剂易碎性的量度，通过对进行“下落”试验前后的片剂称重，并用下落前片重与下落后片重之差除以下落前片重再乘以100进行衡量。脆碎度用脆碎度仪测定，其为一种旋转鼓，每次旋转使被封闭于其中的片剂下落6英寸的距离。通常，每次脆碎度检查使用约20片。可接受的脆碎度定义为小于1％。因此，药物载荷85％时的可压性不符合要求。
对含75％和65％活性剂的药物载荷进行评价。在所施加压力下，高剪切批次比喷雾制粒批次具有更好的可压性。对于高剪切法，片剂在16KN压力下破碎时分层，相比之下，喷雾制粒批次于12KN压力下分层。尽管下落500次后脆碎度值仍高得不可接受，但这些实验的数据表明：65％的药物载荷可得到压制特性令人满意的片剂。选择65％药物载荷和高剪切制粒法进行进一步处方研究。
对400mg片剂的评价基于单位重量为615mg的片芯，该片芯含有400mg药物，药物载荷为65.04％，以聚维酮为粘合剂。将崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)等分成颗粒内和颗粒外两份。颗粒外部分使片剂崩解成颗粒，颗粒内部分使颗粒减小至甚至更细的微粒，有助于溶出和释放。填充剂微晶纤维素(PH102)与用作润滑剂的硬脂酸镁同样于颗粒外加入。于三个不同水平研究处方因素，并对五项响应进行评价。结果示于表1。
表1处方变量和响应
| 因素 | 水平 | 响应 |
| 粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮，聚维酮K30)崩解剂(交联羧甲基纤维素钠，Ac-Di-Sol)润滑剂(硬脂酸镁) | 4％，6％，8％2％，4％，6％0.5％，1％，1.5％ | 可压性推片力脆碎度(下落500次)崩解时间溶出速度 |
片剂的制备如下进行：首先将聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶于水，将药物和交联羧甲基纤维素钠加入Gral搅拌器并混合。用聚乙烯吡咯烷酮溶液将该混合物制粒。使得到的湿颗粒在流化床干燥器中干燥，并用18目振荡筛过筛。微晶纤维素(Avicel PH-102，NF)和羧甲基纤维素钠用18目筛过筛，并与聚乙烯吡咯烷酮、药物和交联羧甲基纤维素钠的过筛的干燥颗粒混合。然后将得到的混合物与已过18目筛的硬脂酸镁混合。随后将得到的最终混合物于压片机上压制。设计了一个8批次的实验，其中有两个重复批次(批7和8)。实验批次如表2所示。
表2实验批次
| 实验编号 | 粘合剂(％) | 崩解剂(％) | 润滑剂(％) |
| 12345678 | 487.54.58466 | 62262.55.544 | 111.50.50.51.511 |
以下工艺条件在所有8次实验中均保持相似。这些条件包括：
设备：10L Gral搅拌器、GPCG-1干燥器、Frewitt磨、4Qt V型混合器、β压片机
水量：药物、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮重量总和的18.5％
粘合剂加入速度：所有批次均为3分30秒
制粒时间：30秒至5分钟
干燥温度：50℃
残留水分：0.5％至2％(％LOD)
筛型号：US标准18号(1.0mm)
压片模具：17×6.7mm Ovaloid，一面具有“NVTRD”凹饰，另一面具有“984”凹饰
压片机：具有重力填料架的Beta压片机
压片机速度：75-80RPM
以不同压力压制片剂以得到压力曲线。用装有测量仪表的压片机在压制过程中监测压片力和推片力。对片芯的脆碎度、崩解时间和溶出度也进行了评价。表3显示了13-16KN压力下8次试验的数据。
表3各实验批次片剂的物理特性数据
| 压片力(KN) | 硬度(N) | 推片力(N) | 崩解时间分:秒 | 15分钟的溶出度(％) | 60分钟的溶出度(％) | 脆碎度(％) |
| 14.914.814.515.214.613.913.913.6 | 195166177187188167186175 | 590546511648583542526516 | 1:48-2:429:30-10:188:32-10:133:05-3:508:45-9:202:07-2:285:15-5:584:47-5:32 | 81.973.773.181.867.574.675.678.5 | 93.485.183.989.587.090.090.187.6 | 1.261.301.030.900.402.451.020.83 |
脆碎度于下落500次后测定，可接受的溶出度标准为60分钟内溶出70％。据观察：粘合剂和崩解剂对崩解时间、溶出度、硬度和推片力有显著影响。尽管粘合剂和崩解剂的水平不同，但所有批次均通过了溶出度检查(Q点为60分钟内释放70％的药物)。润滑剂水平对下落500次后的脆碎度有显著影响，但对推片力无显著影响。为进一步优化，对脆碎度进行最优化，因为这一响应被认为对于成功按比例放大和开发坚固的包衣片剂最为关键。最优化的目标是下落500次后脆碎度小于1％(优选约0.4-0.6％)。表4列出了可接受的片剂性质的限度。
表4片剂性质的限度
| 响应脆碎度硬度崩解时间溶出度(15分钟后)推片力 | 限度小于1％大于147N小于9分钟15分钟内释放75％的药物小于1000N |
表5最优化的因素水平和预测响应
| 最优化因素水平粘合剂6.55％崩解剂4.26％润滑剂0.42％ | 预测响应脆碎度0.5％硬度193N崩解时间6分36秒15分钟后溶出度75％推片力634N |
在6.55％粘合剂、4.26％崩解剂和0.42％润滑剂水平下，制得最优制剂，其具有以下表6所列特性。
表614KN压力下最优化制剂特性的实测值和预测值
| 特性脆碎度硬度推片力崩解时间(分:秒)15分钟后的溶出度 | 实测值0.72％179N(170-190)688N6:54-7:2875.5％ |
将润滑剂浓度增加至0.75％，进一步考察最优化制剂的脆碎度。增加润滑剂浓度不影响硬度、溶出度和崩解时间。但是，在14KN压力下，脆碎度较高。将压力增加至16KN获得可接受的脆碎度(0.47％)。
最优化处方如表7所列，其中列出了近似的w/w和mg/剂量百分比信息。这是在75L Gral搅拌器中制备的每批50,000片规模的大批量。根据研制批次的数据，赋形剂浓度的微小变化不会影响总体产品特性。
表7最优化处方组成
| ％w/w | 成分制粒 | Mg/剂量 |
| 65.042.156.6018.1223.562.150.5084.4413.901.51 | 药物交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)聚维酮K30，USP纯化水，USP*混合微晶纤维素，NF(Avicel PH 102)交联羧甲基纤维素钠，NF(Ac-Di-Sol)硬脂酸镁，NF(植物来源)薄膜包衣欧巴代(Opadry)，Global White 00F18296欧巴代，Global Red 00F15613欧巴代，Global Black 00F17713纯化水，USP*膜包衣片片重 | 400.0013.2040.60适量144.9013.203.1015.202.500.3适量633.00 |
*终产品中不存在。用于制粒加入的水的百分比，以药物和交联羧甲基纤维素钠的干重为基准。
按上述研制批次的方法对该批次进行制粒。将制成的颗粒干燥至残余水分为1.5至2.5％LOD(干燥失重)。除了在包衣锅中用欧巴代进行包衣的额外步骤外，配制方法与上述研制批次相同。将包衣粉末(欧巴代)与纯化水混合以制成15％w/w的包衣悬液。采用60℃至70℃的进口空气温度在包衣锅内以包衣悬液对片剂进行薄膜包衣。根据脆碎度数据，使用相当于目标硬度190N(170-210N)的18KN压力(16至20KN)压制该批残余物，得到可接受的脆碎度(小于0.5％)且崩解时间小于5分钟。整个压片过程中推片力为约800N。这证明混合物被充分润滑。压片运行225分钟后未观察到冲头表面有残余/粘冲。这样，采用高剪切制粒法、使用17×6.7mm椭圆形模具压片得到较小规格的高药物载荷(65％)片剂，其具有可接受的硬度、脆碎度、崩解时间和溶出度特性。
另外，片剂可含有以重量计约0.01至2％、更特别地约0.1至1％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲酸。因此，本发明进一步的实施方案中涉及包含有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸和以重量计0.01至2％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲醇的药物组合物。
Claims (16)
1.用于治疗环加氧酶-2依赖型障碍或病症的组合物，其包括：包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的速释片剂，其中所述片剂包含以重量计约60％至70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐，其中所述速释片剂不包含足够的水不溶性或聚合性组分以使所述组合物具有延时释放的特征。
2.用于治疗环加氧酶-2依赖型障碍或病症的组合物，其包括：
(a)包含约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的速释片剂，其中所述片剂包含以重量计约60％至70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐；和
(b)印制的使用说明，其指导每日一次口服施用包含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的速释片剂。
3.治疗环加氧酶-2依赖型障碍或病症的方法，其包括向需要这种治疗的人每日一次口服施用单一、速释片剂形式的约400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐，其中所述片剂包含以重量计约60％至70％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐，其中所述速释片剂不包含足够的水不溶性或聚合性组分以使所述组合物具有延时释放的特征。
4.在约24小时期间内于人类对象中实现抑制环加氧酶-2的方法，其包括向需要这种治疗的对象施用包含约400mg剂量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的单一速释片剂，该剂量在不使用缓释制剂的情况下可于约24小时期间内有效抑制环加氧酶-2。
5.在约24小时期间内于人类对象中实现对环加氧酶-2介导的障碍或病症的预防或治疗作用的方法，该方法包括向需要这种治疗的对象施用包含约400mg剂量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用盐的单一速释片剂，该剂量在不使用延时释放制剂的情况下可于约24小时期间内有效。
6.权利要求1或2的组合物，其中所述组合物包含以重量计约65％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用的盐。
7.权利要求6的组合物，其中所述组合物包含聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微晶纤维素。
8.权利要求7的组合物，其中所述组合物包含以重量计约6.6％的聚乙烯吡咯烷酮、约4.3％的交联羧甲基纤维素钠、约0.5％的硬脂酸镁和约23.56％的微晶纤维素。
9.权利要求8的组合物，其中所述片剂包含以重量计约65％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用的盐。
10.权利要求3、4或5的方法，其中所述片剂包含以重量计约65％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸或其可药用的盐。
11.权利要求10的方法，其中所述片剂包含聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微晶纤维素。
12.权利要求11的方法，其中所述片剂包含以重量计约6.6％的聚乙烯吡咯烷酮、约4.3％的交联羧甲基纤维素钠、约0.5％的硬脂酸镁和约23.56％的微晶纤维素。
13.权利要求1或2的组合物，或权利要求3、4或5的方法，其中所述片剂具有小于1％的脆碎度。
14.权利要求1或2的组合物，或权利要求3、4或5的方法，其中所述片剂具有约130N至260N的硬度。
15.权利要求1或2的组合物，或权利要求3、4或5的方法，其中所述片剂具有小于约10分钟的崩解时间。
16.权利要求1或2的组合物，或权利要求3、4或5的方法，其中所述片剂以下述方式释放药物：37℃下、60分钟内，至少约70％的所述药物溶解于1000mL含有0.1％吐温80的pH8磷酸盐缓冲液中。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31638901P | 2001-08-31 | 2001-08-31 | |
| US60/316,389 | 2001-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1728993A true CN1728993A (zh) | 2006-02-01 |
| CN100406008C CN100406008C (zh) | 2008-07-30 |
Family
ID=23228840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB02816895XA Expired - Fee Related CN100406008C (zh) | 2001-08-31 | 2002-08-30 | 包含鲁米考昔的药物组合物 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030114527A1 (zh) |
| EP (1) | EP1425005B1 (zh) |
| JP (1) | JP4636796B2 (zh) |
| KR (1) | KR100895551B1 (zh) |
| CN (1) | CN100406008C (zh) |
| AR (1) | AR036312A1 (zh) |
| AT (1) | ATE324883T1 (zh) |
| AU (1) | AU2002331094B2 (zh) |
| BR (1) | BR0212155A (zh) |
| CA (1) | CA2456604C (zh) |
| CO (1) | CO5560554A2 (zh) |
| CY (1) | CY1106137T1 (zh) |
| DE (1) | DE60211183T2 (zh) |
| DK (1) | DK1425005T3 (zh) |
| EC (1) | ECSP044986A (zh) |
| ES (1) | ES2263813T3 (zh) |
| HK (1) | HK1087336A1 (zh) |
| HU (1) | HUP0401429A2 (zh) |
| IL (1) | IL160375A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA04001933A (zh) |
| MY (1) | MY137516A (zh) |
| NO (1) | NO20040860L (zh) |
| NZ (1) | NZ531342A (zh) |
| PE (1) | PE20030323A1 (zh) |
| PL (1) | PL367464A1 (zh) |
| PT (1) | PT1425005E (zh) |
| RU (1) | RU2329801C2 (zh) |
| SI (1) | SI1425005T1 (zh) |
| WO (1) | WO2003020261A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200400877B (zh) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20020351A1 (es) * | 2000-09-11 | 2002-06-14 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico como inhibidor de la ciclooxigenasa-2 |
| GB0201520D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Pharmaceutical uses |
| CN1330300C (zh) * | 2002-03-07 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 药物组合物 |
| US8148414B2 (en) | 2008-08-19 | 2012-04-03 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
| US20140093563A1 (en) * | 2011-06-13 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Febuxostat compositions |
| US10952968B2 (en) | 2012-05-14 | 2021-03-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation containing 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivatives |
| EP2887934A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | XenoPort, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| WO2014031897A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms having a high loading of (n,n- diethylcarbamoyl)methyl methyl|(2e)but-2-ene-1,4-dioate |
| EA018867B1 (ru) * | 2012-11-01 | 2013-11-29 | Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. | Способ получения фармацевтической композиции и продукт способа |
| US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| EP3041467A1 (en) | 2013-09-06 | 2016-07-13 | XenoPort, Inc. | Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| WO2015105992A1 (en) * | 2014-01-10 | 2015-07-16 | Mcneil-Ppc, Inc. | Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| EP3162362A1 (de) * | 2015-10-30 | 2017-05-03 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Optimierte mesalazinhaltige hochdosistablette |
| US10493026B2 (en) | 2017-03-20 | 2019-12-03 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0701449B1 (en) * | 1993-06-08 | 2003-08-06 | Novartis AG | Process for the preparation of an oral solid dosage form containing diclofenac |
| KR100373622B1 (ko) * | 1996-05-17 | 2003-07-12 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 사이클로옥시게나제-2로매개된질환의1일1회치료용조성물 |
| CO4960662A1 (es) * | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
| SA99191255B1 (ar) * | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| PE20020351A1 (es) * | 2000-09-11 | 2002-06-14 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que comprenden acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico como inhibidor de la ciclooxigenasa-2 |
-
2002
- 2002-08-29 AR ARP020103257A patent/AR036312A1/es unknown
- 2002-08-29 US US10/231,438 patent/US20030114527A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-29 PE PE2002000832A patent/PE20030323A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-30 KR KR1020047002925A patent/KR100895551B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 MY MYPI20023252A patent/MY137516A/en unknown
- 2002-08-30 ES ES02767455T patent/ES2263813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 EP EP02767455A patent/EP1425005B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 PL PL02367464A patent/PL367464A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-08-30 HU HU0401429A patent/HUP0401429A2/hu unknown
- 2002-08-30 NZ NZ531342A patent/NZ531342A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 IL IL16037502A patent/IL160375A0/xx unknown
- 2002-08-30 RU RU2004109920/15A patent/RU2329801C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 AT AT02767455T patent/ATE324883T1/de active
- 2002-08-30 CA CA2456604A patent/CA2456604C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-30 CN CNB02816895XA patent/CN100406008C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-30 MX MXPA04001933A patent/MXPA04001933A/es active IP Right Grant
- 2002-08-30 AU AU2002331094A patent/AU2002331094B2/en not_active Ceased
- 2002-08-30 BR BR0212155-7A patent/BR0212155A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-30 WO PCT/EP2002/009701 patent/WO2003020261A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-30 SI SI200230367T patent/SI1425005T1/sl unknown
- 2002-08-30 PT PT02767455T patent/PT1425005E/pt unknown
- 2002-08-30 DE DE60211183T patent/DE60211183T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-30 JP JP2003524569A patent/JP4636796B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-30 DK DK02767455T patent/DK1425005T3/da active
-
2004
- 2004-02-03 ZA ZA200400877A patent/ZA200400877B/en unknown
- 2004-02-25 EC EC2004004986A patent/ECSP044986A/es unknown
- 2004-02-25 CO CO04016658A patent/CO5560554A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-26 NO NO20040860A patent/NO20040860L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-07-10 HK HK06107694.8A patent/HK1087336A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-08-03 CY CY20061101093T patent/CY1106137T1/el unknown
-
2007
- 2007-05-17 US US11/804,284 patent/US20070231382A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100406008C (zh) | 包含鲁米考昔的药物组合物 | |
| EA017290B1 (ru) | Композиции на основе ганаксолона | |
| KR20110097829A (ko) | 낮은 ｐＨ에서 불량한 수용해도를 갖는 이온화가능한 활성제의 제어 방출을 위한 고체 조성물, 및 그의 사용 방법 | |
| JP2011144194A (ja) | 医薬組成物 | |
| KR20100063090A (ko) | 알리스키렌 및 발사르탄의 생약 제제 | |
| AU2002331094A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising lumiracoxib | |
| Rahman et al. | Evaluation of various grades of hydroxypropylmethylcellulose matrix systems as oral sustained release drug delivery systems | |
| Deore et al. | Preparation and evaluation of sustained release matrix tablets of tramadol hydrochloride using glyceryl palmitostearate | |
| AU2002213900A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPWO2007123021A1 (ja) | 徐放性錠剤の製造方法 | |
| CN1874754A (zh) | 控释镇痛悬浮液 | |
| CN1330300C (zh) | 药物组合物 | |
| JP2638604B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
| CN1452983A (zh) | 复方双氯芬酸钠缓释制剂 | |
| WO2024086712A2 (en) | Solid pharmaceutical tablet | |
| Pandey et al. | Evaluation of the effect of hydrophilic polymer blend to extend the release of clarithromycin from prepared microcapsules | |
| JP2012520892A (ja) | アリスキレンを含む医薬組成物 | |
| Tawar et al. | Development and Evaluation of Tramadol Hydrochloride Sustained Release Tablet | |
| Banafar et al. | Formulation and evaluation of sustained release mucoadhesive microspheres of metformin hydrochloride | |
| ZA200300555B (en) | Pharmaceutical compositions. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1087336 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1087336 Country of ref document: HK |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080730 Termination date: 20120830 |