ES2261960T3 - C-imidazo(1,2-a)piridin-3-il-metilaminas sustituidas. - Google Patents
C-imidazo(1,2-a)piridin-3-il-metilaminas sustituidas.Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
C-imidazo[1, 2-a]piridin-3-ilmetilaminas sustituidas de **fórmula**, donde R1 representa OH, SH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH2Cl, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2Cl, OCH2F, OCHF2, OCF3, SCH3, SCF3, C2H5, CHClCH3, CH2CH2Cl, CHFCH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OC2H5, COOH, CH2OH, CHOHCH3, CH2CH2OH, CN, NO2, F, Br, I o Cl; R2 representa H o CH3; representa H; alquilo(C1-6), sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo, 1, 1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH o no sustituido, ramificado o no ramificado; cicloalquilo(C3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso sustituido con CO2H o CO2-etilo no sustituido; o fenilo, naftilo o antracenilo, en cada caso sustituido con F, CF3, OH u OCH3, o no sustituido; o piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-hidroximetilenfuran-2-ilo, 5-nitrofuran-2-ilo, 5-[1, 3]dioxolanfuran-2-ilo, furan-2-ilo de ácido 5-carboxílico, tien-2-ilo, tien-3-ilo y 2-tiofeno de ácido 5-carboxilico; o COOR10; representa H; alquilo(C1-12), sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo, 1, 1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH o no sustituido, ramificado o no ramificado; cicloalquilo(C3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso sustituido con CO2H o CO2-etilo o no sustituido.
Description
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas.
La presente invención se refiere a
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas y a sus sales fisiológicamente compatibles, a
procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen
estos compuestos y a la utilización de
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas para la producción de medicamentos.
El monóxido de nitrógeno (NO) regula numerosos
procesos fisiológicos, entre otros la neurotransmisión, la
relajación y proliferación de la musculatura lisa, la adhesión y
agregación de trombocitos y también las lesiones tisulares y la
inflamación. Debido a las numerosas funciones de señal, el monóxido
de nitrógeno se relaciona con diversas enfermedades, por ejemplo en
L.J. Ignarro, Angew. Chem. (1999), 111, páginas
2002-2013 y en F. Murad, Angew. Chem. Int. Ed.
(1999), 111, páginas 1976-1989. La enzima
responsable de la formación fisiológica de monóxido de nitrógeno,
la monóxido de nitrógeno-sintasa
(NO-sintasa), desempeña un papel importante en lo
que respecta a la influencia terapéutica en estas enfermedades.
Hasta ahora se habían identificado tres isoformas diferentes de la
NO-sintasa, a saber: las dos formas constitutivas
nNO-sintasa y eNO-sintasa y la
forma inducible iNO-sintasa (A.J. Hobbs, A. Higgs,
S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas
191-220; I.C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4,
páginas 47-49; P.-E. Chabrier y col., Cell. Mol.
Life Sci. (1999), 55, páginas 1029-1035).
La inhibición de la NO-sintasa
abre nuevas vías terapéuticas para diferentes enfermedades
relacionadas con el monóxido de nitrógeno (A.J. Hobbs y col., Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas
191-220; I.C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4,
páginas 47-49; P.-E. Chabrier y col., Cell. Mol.
Life Sci. (1999), 55, páginas 1029-1035), por
ejemplo migrañas (L.L. Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscience
(1998), 5, páginas 28-33; L.H. Lassen y col., The
Lancet (1997), 349, 401-402), shock séptico,
enfermedades neurodegenerativas como esclerosis múltiple, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad
de Huntington, inflamación, dolor inflamatorio, isquemia cerebral,
diabetes, meningitis y arterioesclerosis. Además, la inhibición de
la NO-sintasa puede influir en la cicatrización, en
tumores y en la angiogénesis y puede producir una inmunidad no
específica contra microorganismos. (A.J. Hobbs y col., Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas
191-220).
Además de L-NMMA y
L-NAME (es decir, análogos de
L-arginina a partir de los cuales se forma in
vivo monóxido de nitrógeno y citrulina con intervención de la
NO-sintasa), algunos principios activos que inhiben
la NO-sintasa conocidos hasta la fecha son, entre
otros,
S-metil-L-citrulina,
aminoguanidina, S-metilisourea,
7-nitroindazol y
2-mercaptoetilguanidina (A.J. Hobbs y col., Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas
191-220).
Por ello, un objetivo de la presente invención
consistía en poner a disposición nuevas sustancias que actuaran
como inhibidoras de la monóxido de
nitrógeno-sintasa. Los medicamentos deben ser
particularmente adecuados para el tratamiento de migrañas, shock
séptico, enfermedades neurodegenerativas como esclerosis múltiple,
la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la
enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolores inflamatorios,
isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis, cáncer,
enfermedades micóticas o para la cicatrización.
Se ha comprobado que las
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de la fórmula general I siguiente actúan como
inhibidores de la monóxido de nitrógeno-sintasa y
son particularmente adecuadas para el tratamiento de migrañas,
shock séptico, enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis
múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o
la enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolores inflamatorios,
isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis, cáncer,
enfermedades micóticas o para la cicatrización.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención consiste en
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de fórmula general I,
donde
- R^{1}
- representa OH, SH, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH_{3}, CH_{2}Cl, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}Cl, OCH_{2}F, OCHF_{2}, OCF_{3}, SCH_{3}, SCF_{3}, C_{2}H_{5}, CHClCH_{3}, CH_{2}CH_{2}Cl, CHFCH_{3}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, OC_{2}H_{5}, COOH, CH_{2}OH, CHOHCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OH, CN, NO_{2}, F, Br, I o Cl;
- R^{2}
- representa H o CH_{3};
- R^{3}
- representa H; alquilo(C_{1-6}), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, ramificado o no ramificado, o en cada caso eventualmente sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, ramificado o no ramificado; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso sustituido o no sustituido; o arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; o COOR^{10};
- R^{4}
- representa H; alquilo(C_{1-12}), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, ramificado o no ramificado, o en cada caso eventualmente sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, ramificado o no ramificado; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso sustituido o no sustituido; o un grupo correspondiente a la fórmula II
- \quad
- donde
- n
- representa un número entre 0 y 6;
- m
- representa un número entre 0 y 6;
- \quad
- 1 \leq m + n \leq 6;
- X
- representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{7};
- R
- representa, independientemente entre sí, H, F, Br, I, Cl, OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OCF_{3};
- R^{5}
- representa H; alquilo(C_{1-6}), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, ramificado o no ramificado, o en cada caso eventualmente sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, ramificado o no ramificado; o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso sustituido o no sustituido;
- R^{6}
- representa H; alquilo(C_{1-6}), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, ramificado o no ramificado, o en cada caso eventualmente sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, ramificado o no ramificado; o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso sustituido o no sustituido; o arilo, heteroarilo, arilo(C_{1-4}) o heteroarilo(C_{1-4}), no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
- \quad
- o los grupos R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- R^{7}
- representa H; un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo; un grupo cicloalquilo(C_{3-8}), preferentemente ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo; un grupo acilo C(O)R^{8} o un grupo sulfonilo S(O_{2})R^{9};
- R^{8}
- representa H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo arilo;
- R^{9}
- representa H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo arilo;
- R^{10}
- representa H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo arilo;
- R^{11}
- representa H, alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, arilo o heteroarilo unido a través de un alquileno(C_{1-3}), acilo C(O)R^{12} o sulfonilo S(O_{2})R^{13};
- R^{12}
- representa H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo arilo;
- R^{13}
- representa H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo arilo;
dado el caso en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de
mezcla;
en la forma representada o en forma de sus
ácidos o sus bases, o en forma de sus sales, en particular sales
fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos;
con la condición de que queden excluidos de la
protección los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el sentido de la presente invención, la
expresión "grupo alquilo(C_{1-12})"
incluye grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que
pueden ser de cadena ramificada o lineal y no estar sustituidos o
estar sustituidos como mínimo de forma simple, de 1 a 6 átomos de
carbono. Es decir, además de
alcanilo(C_{1-12}) también incluye
alquenilo(C_{2-12}) y
alquinilos(C_{2-12}), presentando los
alquenilos como mínimo un enlace doble
carbono-carbono y los alquinilos como mínimo un
enlace triple carbono-carbono. Preferentemente, el
grupo alquilo(C_{1-12}) se selecciona de
entre el consistente en metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 2-hexilo,
n-octilo, etenilo (vinilo), etinilo, propenilo
(-CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3},
-C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo
(-CH-C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3}), butenilo, butinilo,
pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo.
Si el grupo
alquilo(C_{1-12}) está sustituido de forma
simple o múltiple, uno o más grupos hidrógeno se sustituyen
preferentemente por un sustituyente seleccionado de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, I, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo, NH-alquilarilo,
NH-alquilheteroarilo, NHheterociclilo,
NH-alquil-OH,
N(alquilo)_{2}, N(alquilarilo)_{2},
N(alquilheteroarilo)_{2},
N(heterociclilo)_{2},
N(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo, S-alquilarilo,
S-alquilheteroarilo,
S-heterociclilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-arilo,
O-heteroarilo, O-alquilarilo,
O-alquilheteroarilo,
O-heterociclilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)alquilo(C_{1-6}),
C(=S)alquilo(C_{1-6}),
C(=O)arilo, C(=S)arilo,
C(=O)alquil(C_{1-6})arilo,
4 con p = 1, 2 ó 3,
C(=S)alquil(C_{1-6})arilo,
C(=O)-heteroarilo,
C(=S)-heteroarilo,
C(=O)-heterociclilo,
C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-alquilarilo, C(=O)NH_{2},
C(=O)NH-alquilo,
C(=O)NH-arilo,
C(=O)NH-heterociclilo,
C(=O)N(alquilo)_{2},
C(=O)N(alquilarilo)_{2},
C(=O)N(alquilheteroarilo)_{2},
C(=O)N(heterociclilo)_{2},
SO-alquilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo, debiendo entenderse por "grupo
alquilo(C_{1-6}) sustituidos de forma
múltiple" aquellos grupos que están sustituidos varias veces, por
ejemplo dos o tres veces, en átomos diferentes o en el mismo átomo
del grupo alquilo(C_{1-6}), por ejemplo
tres veces en el mismo átomo de carbono, como en el caso del
CF_{3} o -CH_{2}CF_{3}, o en átomos diferentes, como en el
caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. La
sustitución múltiple puede realizarse con sustituyentes iguales o
diferentes. Siempre que el propio sustituyente presente un grupo
alquilo, éste se selecciona preferentemente de entre el grupo
consistente en metilo, etilo, CH_{2}-OH y
CF_{3}.
Para los fines de la presente invención, la
expresión "grupo
cicloalquilo(C_{3-8})" incluye
hidrocarburos cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono, que pueden ser
saturados o insaturados, no sustituidos o sustituidos como mínimo
de forma simple, pudiendo tener lugar la unión del grupo
cicloalquilo a la estructura principal de fórmula general I a
través de cualquier miembro del anillo del grupo cicloalquilo.
Preferentemente, el grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) se selecciona de ente
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y
ciclooctenilo. De forma especialmente preferente, el grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) es un grupo
ciclohexilo.
En el sentido de la presente invención, la
expresión "grupo arilo" alude aa hidrocarburos aromáticos que
también pueden estar condensados con otros sistemas anulares
saturados, como mínimo parcialmente insaturados o aromáticos,
pudiendo tener lugar la unión del grupo arilo a la estructura
principal de fórmula general I a través de cualquier miembro del
anillo arilo. Si el grupo arilo presenta más de un sustituyente, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y se pueden encontrar
en cualquier posición posible del grupo arilo. Preferentemente, el
grupo arilo se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo no
sustituido o sustituido como mínimo de forma simple, antracenilo,
1-naftilo y 2-naftilo. En especial,
el grupo arilo se selecciona de entre el grupo consistente en
fenilo, 3-hidroxifenilo,
3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo,
2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo.
Si el grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) o el grupo arilo
están sustituidos de forma simple o múltiple, preferentemente ello
significa la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble,
triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de
anillo por un sustituyente seleccionado de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, I, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo, NH-alquilarilo,
NH-alquilheteroarilo,
NH-heterociclilo,
NH-alquil-OH,
N(alquilo)_{2}, N(alquilarilo)_{2},
N(alquilheteroarilo)_{2},
N(heterociclilo)_{2},
N(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-arilo, S-heteroarilo,
S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo,
S-heterociclilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo,
O-heterociclilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)alquilo(C_{1-6}),
C(=S)alquilo(C_{1-6}),
C(=O)arilo, C(=S)arilo,
C(=O)alquil(C_{1-6})arilo,
5 con n = 1, 2 ó 3,
C(=S)alquil(C_{1-6})arilo,
C(=O)-heteroarilo,
C(=S)-heteroarilo,
C(=O)-heterociclilo,
C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-alquilarilo, C(=O)NH_{2},
C(=O)NH-alquilo,
C(=O)NH-arilo,
C(=O)NH-heterociclilo,
C(=O)N(alquilo)_{2},
C(=O)N(alquilarilo)_{2},
C(=O)N(alquilheteroarilo)_{2},
C(=O)N(heterociclilo)_{2},
S(O)-alquilo,
S(O)-arilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H,
CF_{3}, =O, =S; alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo, pudiendo un sustituyente estar sustituido a su vez en
caso dado. La sustitución múltiple tiene lugar con sustituyentes
iguales o diferentes. Para los "grupo arilo" son especialmente
preferentes los sustituyentes seleccionados de entre el grupo
consistente en F, CF_{3}, OH y O-CH_{3}. Para
los "grupos cicloalquilo" son especialmente preferentes los
sustituyentes CO_{2}H o
CO_{2}-etilo.
CO_{2}-etilo.
En el sentido de la presente invención, la
expresión "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico
de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como mínimo 1 y en caso dado
también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos iguales o
diferentes y pudiendo tener lugar la unión con la estructura
principal de fórmula general I a través de cualquier miembro
posible del anillo del grupo heteroarilo. Si el grupo heteroarilo
presenta más de un sustituyente, estos sustituyentes de heteroarilo
pueden ser iguales o diferentes y se pueden encontrar en cualquier
posición posible del heteroarilo. El heterociclo también puede estar
condensado con otros sistemas de anillo saturados, como mínimo
parcialmente insaturados o aromáticos. Los heteroátomos preferentes
se seleccionan de entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno
y azufre. Preferentemente, el grupo heteroarilo se selecciona de
entre el grupo consistente en pirrolilo, furilo, tienilo,
pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piranilo, indolilo, indazolilo, purinilo, pirimidinilo,
indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, no sustituido o sustituido
como mínimo de forma simple. Los grupo heteroarilo especialmente
preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
5-hidroximetilenfuran-2-ilo,
5-nitrofuran-2-ilo,
5-[1,3]-dioxolanfuran-2-ilo,
furan-2-ilo de ácido
5-carboxílico,
tien-2-ilo
(2-tiofeno),
tien-3-ilo
(3-tiofeno) y 2-tiofeno de ácido
5-carboxílico
(tien-2-ilo de ácido
5-carboxílico).
5-carboxílico).
En el sentido de la presente invención, la
expresión "heterociclilo" representa un grupo orgánico cíclico
de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene como mínimo 1 y en caso
dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos en el sistema de anillo,
donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y el grupo
cíclico puede ser saturado o insaturado, pero no es aromático, y
puede no estar sustituido o estar sustituido como mínimo de forma
simple. La unión del grupo heterociclilo a la estructura principal
de fórmula general I puede tener lugar a través de cualquier
miembro del anillo del grupo heterociclilo. El grupo heterociclo
también puede formar parte de un sistema bicíclico o policíclico.
Los heteroátomos preferentes se seleccionan de entre el grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente, el
grupo heterociclilo(C_{3-7}) se selecciona
de entre el grupo consistente en tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y
morfolinilo.
Siempre que los compuestos según la invención de
fórmula general I, o sus sales fisiológicamente compatibles,
presenten como mínimo un centro de asimetría, se pueden encontrar en
forma de sus racematos, sus enantiómeros puros, sus
diastereoisómeros puros, o en forma de mezcla de como mínimo dos de
los estereoisómeros arriba mencionados. Del mismo modo, las
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de fórmula general I también se pueden encontrar en
forma de mezcla de sus enantiómeros o diastereómeros. Estas mezclas
pueden contener los estereoisómeros correspondientes en cualquier
proporción de mezcla. Preferentemente se utilizan
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas quirales de fórmula general I en forma enantiomérica
pura.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"grupos alquilo o cicloalquilo" también se entienden
hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos),
ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden no estar
sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple. En este
contexto, alquilo(C_{1-2}) representa C1-
o C2-alquilo,
alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o
C3-alquilo,
alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3-
o C4-alquilo,
alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-,
C4- o C5-alquilo,
alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3,
C4-, C5- o C6-alquilo,
alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6- o C7-alquilo,
alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo,
alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-,
C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y
alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-,
C16-, C17- o C18-alquilo. Además,
cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o
C4-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o
C5-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-,
C5- o C6-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-,
C5-, C6- o C7-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-,
C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o
C5-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o
C6-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-,
C6- o C7-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o
C6-cicloalquilo y
cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6- o
C7-cicloalquilo. En cuanto al término
"cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados
en los que 1 ó 2 átomos de carbono están sustituidos por un
heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo"
también abarca, en particular, cicloalquilos insaturados de forma
simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo
en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún
sistema aromático. Preferentemente, los grupo alquilo o cicloalquilo
son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo
(2-propenilo), 1-propinilo,
metiletilo, butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
pentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o
CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona,
[1,4]dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre
que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto
"sustituido" en el sentido de esta invención se entiende
también la sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (si es el
caso varios grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH,
debiendo entenderse por "sustituido de forma múltiple" o
"sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución
tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales de
forma múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo
de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del
CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los
sustituyentes especialmente preferentes son F, Cl y OH. En cuanto al
cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede estar sustituido por
O-alquilo(C_{1-3}) o
alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido
de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
CF_{3}, metoxi o etoxi.
Por el concepto
(CH_{2})_{3-6} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender
-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
etc.
Por "grupo arilo" también se entienden
sistemas de anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin
heteroátomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan
los grupo fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o
indanilo, en particular los grupo 9H-fluorenilo o
antracenilo, que pueden estar sustituidos de forma simple o
múltiple o no sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" también se
entienden sistemas de anillo heterocíclicos con como mínimo un
anillo insaturado, que contienen uno o más heteroátomos del grupo
formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden
estar sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del
grupo de los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano,
tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina,
quinolina, isoquinolina, ftalazina,
benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol,
indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y
quinazoli-
na.
na.
En relación con arilo y heteroarilo, por el
concepto "sustituido" se entiende también la sustitución del
arilo o heteroarilo por R^{23}, OR^{23}, un halógeno,
preferentemente F y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un
NR^{24}R^{25}, un alquilo(C_{1-6})
(saturado), un alcoxi(C_{1-6}), un
cicloalcoxi(C_{3-8}), un
cicloalquilo(C_{3-8}) o un
alquileno(C_{2-6}).
En este contexto, el grupo R^{23} representa
H, un grupo alquilo(C_{1-10}),
preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}),
un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a
través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no
pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez
por grupos arilo o heteroarilo; los grupos R^{24} y R^{25},
iguales o diferentes, representan H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente un
grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo,
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos
grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez por grupos
arilo o heteroarilo; o los grupos R^{24} y R^{25} significan
conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{26}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6}, y el grupo R^{26}
representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}),
preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}),
un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido
a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no
pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su
vez por grupos arilo o
heteroarilo.
heteroarilo.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo
según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté
cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión) o se
encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender
complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en
particular complejos formados a través de interacciones iónicas.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible (en particular con cationes o
bases)" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos
según la invención - en la mayoría de los casos un ácido
(desprotonizado) - como anión con como mínimo un catión
preferentemente inorgánico, siendo fisiológicamente compatibles, en
particular en caso de su utilización en humanos y/o mamíferos. Son
especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y
alcalinotérreos y también con NH_{4}^{+}, pero en particular
sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o
(di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible (en particular con aniones o
ácidos)" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos
según la invención - en la mayoría de los casos protonizado, por
ejemplo en el nitrógeno - como catión con como mínimo un anión,
siendo fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de su
utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido
de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con
un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio
activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente
compatibles de ácidos determinados se mencionan las sales de los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, maleico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico,
1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
a-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico,
ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato es
especialmente
preferente.
preferente.
Las sales adecuadas en el sentido de esta
invención y en cada una de las aplicaciones descritas y en cada uno
de los medicamentos descritos son sales del principio activo
correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos y/o un sucedáneo
de un azúcar como sacarosa, ciclamato o acesulfamo. No obstante, el
clorhidrato es especialmente preferente.
En una forma de realización preferente de la
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina,
R^{4} representa
- \quad
- Alquilo(C_{1-12}), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, ramificado o no ramificado, o en cada caso eventualmente sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, ramificado o no ramificado; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso sustituido o no sustituido; o un grupo correspondiente a la fórmula II
- \quad
- donde
- n
- representa un número entre 0 y 6;
- m
- representa un número entre 0 y 6;
- \quad
- 1 \leq m + n \leq 6;
- X
- representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{7};
- R
- representa, independientemente entre sí, H, F, Br, I, Cl, OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OCF_{3}.
En una forma de realización preferente de la
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina,
R^{3} representa
- \quad
- Alquilo(C_{1-6}), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, ramificado o no ramificado, o en cada caso eventualmente sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, ramificado o no ramificado; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso sustituido o no sustituido; o arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; o COOR^{10}.
En una forma de realización preferente de la
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina,
R^{1} representa C_{2}H_{5}, CH_{3}, CF_{3} o Cl, en
particular CH_{3}, CF_{3} o Cl, preferentemente CH_{3}.
En una forma de realización preferente de la
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina,
R^{5} representa H; alquilo(C_{1-6}),
sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, saturado o
insaturado, ramificado o no ramificado; o metilo, etilo,
metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo,
2-metilpropilo, 1-metilpropilo,
1-etilpropilo, butilo, i-butilo,
n-butilo, terc-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
pentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o
hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, ramificado o no ramificado, o en cada caso
eventualmente sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
ramificado o no ramificado.
En una forma de realización preferente de la
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina,
R^{3} representa H; alquilo(C_{1-6}),
sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, saturado o
insaturado, ramificado o no ramificado; o metilo, etilo,
metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo,
2-metilpropilo, 1-metilpropilo,
1-etilpropilo, butilo, i-butilo,
n-butilo, terc-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
pentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o
hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, ramificado o no ramificado, o en cada caso
eventualmente sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
ramificado o no ramificado;
preferentemente
alquilo(C_{1-6}),
sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, saturado o
insaturado, ramificado o no ramificado; o metilo, etilo,
metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo,
2-metilpropilo, 1-metilpropilo,
1-etilpropilo, butilo, i-butilo,
n-butilo, terc-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
pentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o
hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, ramificado o no ramificado, o en cada caso
eventualmente sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
ramificado o no ramificado.
En una forma de realización preferente de la
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina,
R^{2} representa H.
En una forma de realización preferente de la
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina,
R^{6} representa H; alquilo(C_{1-6}),
sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, saturado o
insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo,
1,1-dimetiletilo, propilo,
2-metilpropilo, 1-metilpropilo,
1-etilpropilo, butilo, i-butilo,
n-butilo, terc-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
pentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o
hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, ramificado o no ramificado, o en cada caso
eventualmente sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido,
ramificado o no ramificado.
En una forma de realización preferente de la
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina,
los grupos R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un anillo y
significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6}.
La preparación de las
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de fórmula general I se puede llevar a cabo mediante
los métodos habituales conocidos por los especialistas.
Preferentemente, la preparación de los
compuestos de fórmula general I según la invención se lleva a cabo
por etapas, consistiendo la primera etapa en la reacción de una
2-aminopiridina sustituida de fórmula general III,
donde R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados
anteriormente en relación con la fórmula general I,
preferentemente en solución, con un
compuesto \alpha-halocarbonilo de fórmula general
IV,
donde los grupos R^{3} y R^{4}
tienen los significados indicados en relación con la fórmula general
I y X es un halógeno, preferentemente Cl, Br o
I,
bajo disociación de agua y un haluro de
hidrógeno y formación del producto intermedio de fórmula V
y consistiendo el segundo paso en
la aminometilación subsiguiente de este producto intermedio
V.
Ventajosamente, el primer paso de procedimiento
se lleva a cabo bajo condiciones en las que el agua y/o el haluro
de hidrógeno se retiran preferentemente de forma continua de la
mezcla de reacción.
El haluro de hidrógeno se puede fijar
preferentemente mediante la adición de bases orgánicas o
inorgánicas, solubles o insolubles, para retirarlo así de la mezcla
de reacción. El agua se puede retirar de la mezcla de reacción
preferentemente mediante destilación azeotrópica o mediante adición
de agentes secantes o de sustancias higroscópicas.
La preparación de los productos intermedios de
fórmula general V según la invención de acuerdo con el procedimiento
arriba indicado, con o sin disolvente, a temperaturas superiores a
100ºC, constituye otra posibilidad para retirar agua de la mezcla
de reacción.
De forma especialmente preferente, los productos
intermedios de fórmula general V según la invención se preparan
mediante reacción de las 2-aminopiridinas
sustituidas de fórmula general III con compuestos
\alpha-halocarbonilo de fórmula general IV donde
X representa Br, en etanol anhidro en ebullición.
También es preferente la preparación de los
productos intermedios de fórmula general V según la invención
mediante la reacción de las 2-aminopiridinas
sustituidas de fórmula general III con compuestos
\alpha-halocarbonilo de fórmula general IV donde
X representa Br o Cl, en di- y/o tri-clorometano
anhidro en ebullición en el separador de agua.
Las 2-aminopiridinas sustituidas
de fórmula general III y los compuestos
\alpha-halocarbonilo de fórmula general IV, en
general se pueden obtener en el mercado o se pueden producir
mediante métodos habituales conocidos por los especialistas.
El segundo paso de procedimiento consiste en la
aminometilación de los productos intermedios de fórmula general V
según la invención mediante la reacción con sales de iminio de
fórmula VI, que se pueden preparar tanto previamente por separado
como in situ.
Las sales de iminio de fórmula general VI,
donde Y significa preferentemente
Cl^{-}, AlCl_{4}^{-}, Br^{-} o I^{-}, se pueden preparar
de acuerdo con procedimientos conocidos de la literatura mediante
reacción de aminales de fórmula general
VII
con cloruros de ácido, por ejemplo
cloruro de acetilo o cloruro de tionilo
(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
E21b, 1995, páginas 1925-1929). En cambio, el
procedimiento correspondiente para R^{3} = COOR_{10} ha sido
descrito por Merla y col. (Merla B., Grumbach H.-J., Risch N.;
Synthesis 1998, 1609 - 1614). El contenido completo de estos dos
artículos forma parte de esta
descripción.
\newpage
En este proceso no es necesario aislar las sales
de iminio de fórmula general VI, sino que éstas se pueden someter a
reacción in situ con los productos intermedios de fórmula
general V según la invención para obtener las sustancias de fórmula
general I según la invención.
Además, un método adecuado para la incorporación
de un grupo dimetilaminometilo consiste en la reacción de los
productos intermedios de fórmula general V según la invención con
paraformaldehído y cloruro de dimetilamonio a temperaturas entre 50
y 150ºC.
Las
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de fórmula general I según la invención se pueden
aislar tanto en forma de bases libres como en forma de sales después
del procedimiento utilizado para su preparación. La base libre del
compuesto correspondiente de fórmula general I se obtiene
normalmente mediante métodos habituales conocidos por los
especialistas una vez realizada la reacción de acuerdo con el
procedimiento según la invención arriba descrito y en caso dado
elaboración subsiguiente. La base libre del compuesto
correspondiente de fórmula general I así obtenida o formada in
situ, sin aislamiento, se puede transformar después en la sal
fisiológicamente compatible correspondiente, por ejemplo mediante
reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con
los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico,
acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico,
láctico, cítrico, glutámico o aspártico.
La transformación del compuesto correspondiente
de fórmula general I también se puede llevar a cabo,
preferentemente, mezclando el compuesto de fórmula general I en
forma de base libre, disuelto en un disolvente orgánico adecuado,
por ejemplo 2-butanona (metil etil cetona), con
cloruro de trimetilsililo (TMSCI).
Siempre que las
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de fórmula general I según la invención se obtengan
mediante el procedimiento de preparación según la invención en forma
de racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o
diastereómeros, estas mezclas se puede separar y en caso dado aislar
mediante procedimientos habituales conocidos por los especialistas.
A modo de ejemplo se mencionan los procedimientos de separación
cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía de
líquidos bajo presión normal o elevada, preferentemente
procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de
cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar
entre sí principalmente enantiómeros individuales, por ejemplo de
sales diastereómeras formadas, mediante HPLC en fase quiral o
mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido
(+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o
ácido (+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos son o se revelan como
toxicológicamente inocuos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente
invención consiste en un medicamento que contiene al menos una
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
sustituida según la invención o una
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
sustituida según la fórmula general I arriba indicada, y en caso
dado también sustancias auxiliares o sustancias auxiliares
adicionales.
Otro objeto de la presente invención consiste en
la utilización de como mínimo una
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
sustituida según la invención o una
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
sustituida según la fórmula general I arriba indicada - dado el
caso como inhibidor de la monóxido de
nitrógeno-sintasa - para producir un medicamento
para el tratamiento de migrañas, shock séptico, enfermedades
neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Huntington,
dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis,
arterioesclerosis, cáncer o para la cicatrización.
Los medicamentos correspondientes se pueden
presentar y administrar en forma líquida, semisólida o sólida, por
ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes,
sprays, suspensiones, granulados, pastillas, sistemas terapéuticos
transdérmicos, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas,
lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada,
por ejemplo en forma de aglomerados o granulados.
Además de como mínimo una
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
sustituida de fórmula general I según la invención, los
medicamentos según la invención también contienen normalmente otras
sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles
seleccionadas preferentemente de entre el grupo consistente en
materiales de carga, ingredientes de relleno, disolventes,
diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes,
agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas
y ligantes.
La elección de las sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles, y también de la cantidad a utilizar
de las mismas, depende de si el medicamento se ha de administrar por
vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre infecciones en la piel, mucosas y ojos. Para la
administración oral resultan adecuadas preferentemente las
preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados,
aglomerados, gotas, zumos y jarabes; para la administración
parenteral, tópica y por inhalación, soluciones, suspensiones,
preparados secos fácilmente reconstituibles y también sprays. Los
compuestos de fórmula general I según la invención en un depósito en
forma disuelta o en un emplasto, en caso dado añadiendo agentes que
favorezcan la penetración en la piel, son preparaciones de
administración percutánea adecuadas. Las formas de preparación
administrables por vía percutánea también pueden liberar los
compuestos de fórmula general I según la invención de forma
retardada.
La producción de los medicamentos tiene lugar
con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos
habituales y conocidos por los especialistas, tal como se describen
por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edit.
A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985),
especialmente parte 8, capítulos 76 a 93. La descripción literaria
correspondiente se incorpora aquí como referencia y por consiguiente
se considera parte de la exposición.
La cantidad del compuesto correspondiente de
fórmula general I que se ha de administrar a los pacientes puede
variar y depende, por ejemplo, del peso o de la edad del paciente, y
también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de
la afección. Normalmente se administran entre 0,1 y 5.000 mg/kg,
preferentemente entre 1 y 500 mg/kg y en especial entre 2 y 250 mg
por kg de peso corporal del paciente de como mínimo un compuesto de
fórmula general I.
A 0,83 g de formaldehído (formalina al 37%) y
1,30 ml de dimetilamina (al 40% en agua) en 1,41 ml de ácido
acético glacial se añadieron, a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno,
1,50 g de
2,7-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridina,
la mezcla de reacción se calentó durante dos horas a 50ºC y se
agitó a lo largo de la noche a una temperatura de 20 a 25ºC. Para
una mayor purificación, la mezcla de reacción se alcalinizó con
hidróxido sódico al 10% y se extrajo con dietil éter. Las fases
orgánicas se reunieron y se secaron sobre sulfato sódico. Después
de retirar el disolvente orgánico por destilación, se obtuvieron
1,70 g del producto bruto. Tras una purificación por cromatografía
en columna se obtuvieron 177 mg del producto en forma de un aceite
incoloro. 177 mg de la base de diluyeron con 1 ml de etil metil
cetona y precipitaron en forma de clorhidrato mediante la adición
de 0,009 ml de agua y 0,121 ml de clorotrimetilsilano y agitación
subsiguiente a lo largo de la noche. Se obtuvieron 170 mg de
clorhidrato de
2,7-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-ilmetil)dimetilamina
(lo que corresponde a un 6,5% de la cantidad teórica) en forma de
un sólido incoloro.
El valor IC50 del compuesto del ejemplo se
determinó mediante un ensayo de citrulina. Este ensayo se llevó a
cabo de acuerdo con la descripción de D.S. Bredt y S.H. Snyder
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990), 87, 682-685).
Los resultados del compuesto del ejemplo en el ensayo de citrulina
se muestran en la Tabla 1.
| Compuesto nº: | Inhibición de la monóxido de nitrógeno-sintasa |
| IC50 [\mum] | |
| 1 | 4,0 |
Claims (11)
1.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de fórmula general I,
donde
- R^{1}
- representa OH, SH, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH_{3}, CH_{2}Cl, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}Cl, OCH_{2}F, OCHF_{2}, OCF_{3}, SCH_{3}, SCF_{3}, C_{2}H_{5}, CHClCH_{3}, CH_{2}CH_{2}Cl, CHFCH_{3}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, OC_{2}H_{5}, COOH, CH_{2}OH, CHOHCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OH, CN, NO_{2}, F, Br, I o Cl;
- R^{2}
- representa H o CH_{3};
- R^{3}
- representa H; alquilo(C_{1-6}), sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, ramificado o no ramificado; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso sustituido con CO_{2}H o CO_{2}-etilo no sustituido; o fenilo, naftilo o antracenilo, en cada caso sustituido con F, CF_{3}, OH u OCH_{3}, o no sustituido; o piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-hidroximetilenfuran-2-ilo, 5-nitrofuran-2-ilo, 5-[1,3]dioxolanfuran-2-ilo, furan-2-ilo de ácido 5-carboxílico, tien-2-ilo, tien-3-ilo y 2-tiofeno de ácido 5-carboxilico; o COOR^{10};
- R^{4}
- representa H; alquilo(C_{1-12}), sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, ramificado o no ramificado; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso sustituido con CO_{2}H o CO_{2}-etilo o no sustituido; o un grupo correspondiente a la fórmula II
\newpage
- \quad
- donde
- n
- representa un número entre 0 y 6;
- m
- representa un número entre 0 y 6;
- \quad
- 1 \leq m + n \leq 6;
- X
- representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{7};
- R
- representa, independientemente entre sí, H, F, Br, I, Cl, OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OCF_{3};
- R^{5}
- representa H; alquilo(C_{1-6}), sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, ramificado o no ramificado; o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso sustituido con CO_{2}H o CO_{2}-etilo o no sustituido;
- R^{6}
- representa H; alquilo(C_{1-6}), sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, ramificado o no ramificado; o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso sustituido con CO_{2}H o CO_{2}-etilo o no sustituido; o fenilo, naftilo o antracenilo, en cada caso sustituido con F, CF_{3}, OH u OCH_{3}, o no sustituido; o piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-hidroximetilenfuran-2-ilo, 5-nitrofuran-2-ilo, 5-[1,3]dioxolanfuran-2-ilo, furan-2-ilo de ácido 5-carboxílico, tien-2-ilo, tien-3-ilo y 2-tiofeno de ácido 5-carboxilico;
- \quad
- o los grupos R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- R^{7}
- representa H; un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o hexilo; un grupo cicloalquilo(C_{3-8}), preferentemente ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo; un grupo acilo C(O)R^{8} o un grupo sulfonilo S(O_{2})R^{9};
- R^{8}
- representa H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo arilo;
- R^{9}
- representa H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo, naftilo o antracenilo;
- R^{10}
- representa H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo, naftilo o antracenilo;
- R^{11}
- representa H, alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-8}), o fenilo, naftilo o antracenilo o piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-hidroximetilenfuran-2-ilo, 5-nitrofuran-2-ilo, 5-[1,3]dioxolanfuran-2-ilo, furan-2-ilo de ácido 5-carboxílico, tien-2-ilo, tien-3-ilo y 2-tiofeno de ácido 5-carboxilico; fenilo, naftilo o antracenilo unido a través de un alquileno(C_{1-3}), o piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-hidroximetilenfuran-2-ilo, 5-nitrofuran-2-ilo, 5-[1,3]dioxolanfuran-2-ilo, furan-2-ilo de ácido 5-carboxílico, tien-2-ilo, tien-3-ilo y 2-tiofeno de ácido 5-carboxilico; acilo C(O)R^{12} o sulfonilo S(O_{2})R^{13};
- R^{12}
- representa H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo, naftilo o antracenilo;
- R^{13}
- representa H, un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo fenilo, naftilo o antracenilo;
dado el caso en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de
mezcla;
\newpage
en la forma representada o en forma de sus
ácidos o sus bases, o en forma de sus sales, en particular sales
fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos;
con la condición de que queden excluidos de la
protección los siguientes compuestos:
2.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según la reivindicación 1, caracterizada porque R^{4}
representa
alquilo(C_{1-12}),
sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH
u OH o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no
ramificado; metilo, etilo, metiletilo,
1,1-dimetiletilo, propilo,
2-metilpropilo, 1-metilpropilo,
1-etilpropilo, butilo, i-butilo,
n-butilo, terc-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
pentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, en cada
caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I,
NH_{2}, SH u OH o no sustituido, ramificado o no ramificado;
cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso
sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH
u OH o no sustituido, insaturado de forma simple o saturado;
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, 2-metilciclopropilo,
ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo,
3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso
sustituido o no sustituido; o un grupo correspondiente a la fórmula
II
- \quad
- donde
- n
- representa un número entre 0 y 6;
- m
- representa un número entre 0 y 6;
- \quad
- 1 \leq m + n \leq 6;
- X
- representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{7};
- R
- representa, independientemente entre sí, H, F, Br, I, Cl, OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OCF_{3}.
3.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada
porque R^{3} representa
alquilo(C_{1-6}),
sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH
u OH o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no
ramificado; metilo, etilo, metiletilo,
1,1-dimetiletilo, propilo,
2-metilpropilo, 1-metilpropilo,
1-etilpropilo, butilo, i-butilo,
n-butilo, terc-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
pentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o
hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F,
Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, ramificado o no
ramificado; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada
caso sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I,
NH_{2}, SH u OH o no sustituido, insaturado de forma simple o
saturado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metilciclopropilo,
ciclopropilmetilo, 2-metilciclobutilo,
3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, en cada caso
sustituido con F, CF_{3}, OH u OCH_{3} o no sustituido; o
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
5-hidroximetilenfuran-2-ilo,
5-nitrofuran-2-ilo,
5-[1,3]dioxolanfuran-2-ilo,
furan-2-ilo de ácido
5-carboxílico,
tien-2-ilo,
tien-3-ilo y
2-tiofeno de ácido 5-carboxilico; o
COOR^{10}.
4.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada
porque R^{1} representa C_{2}H_{5}, CH_{3}, CF_{3} o Cl,
en particular CH_{3}, CF_{3} o Cl, preferentemente
CH_{3}.
5.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada
porque R^{5} representa
H; alquilo(C_{1-6}),
sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH
u OH o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no
ramificado; o metilo, etilo, metiletilo,
1,1-dimetiletilo, propilo,
2-metilpropilo, 1-metilpropilo,
1-etilpropilo, butilo, i-butilo,
n-butilo, terc-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
pentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o
hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F,
Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, ramificado o no
ramificado.
6. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizada porque R^{3} representa
H; alquilo(C_{1-6}),
sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH
u OH o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no
ramificado; o metilo, etilo, metiletilo,
1,1-dimetiletilo, propilo,
2-metilpropilo, 1-metilpropilo,
1-etilpropilo, butilo, i-butilo,
n-butilo, terc-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
pentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o
hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F,
Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, ramificado o no
ramificado.
7.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada
porque R^{2} representa H.
8.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada
porque R^{6} representa
H; alquilo(C_{1-6}),
sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH
u OH o no sustituido, saturado o insaturado, ramificado o no
ramificado; metilo, etilo, metiletilo,
1,1-dimetiletilo, propilo,
2-metilpropilo, 1-metilpropilo,
1-etilpropilo, butilo, i-butilo,
n-butilo, terc-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
pentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo o
hexilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple con F,
Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH o no sustituido, ramificado o no
ramificado.
9.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada
porque los grupos R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un anillo y
significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6}.
10. Medicamentos que contienen como mínimo una
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 9 y en caso dado sustancias
auxiliares.
11. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 9 para producir un medicamento para el
tratamiento de la migraña, shock séptico, enfermedades
neurodegenerativas, principalmente la esclerosis múltiple, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad
de Huntington, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes,
meningitis, arterioesclerosis, cáncer, o para la cicatrización.
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