ES2261663T3 - Uso de sustancias neuroactivas para el tratamiento de la enfermedad de parkinson y combinacion de medicamentos. - Google Patents

Uso de sustancias neuroactivas para el tratamiento de la enfermedad de parkinson y combinacion de medicamentos.

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Abstract

Uso de una primera sustancia y de una segunda sustancia para la fabricación de un medicamento o de un medicamento de combinación destinado al tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en el que: - como primera sustancia se prevé un antagonista de la dopamina, que bloquea por lo menos parcialmente los receptores postsinápticos específicos de un neurotransmisor determinado y - como segunda sustancia se prevé un derivado de anfetamina, que inicia o favorece la desaferenciación de la inervación atribuible al neurotransmisor.

Description

Uso de sustancias neuroactivas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y combinación de medicamentos.
La invención se refiere al uso de sustancias neuroactivas para la fabricación de un medicamento o de una combinación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La invención se refiere además a una combinación de medicamentos.
El síndrome de Parkinson es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes de las personas de edad avanzada. En el grupo de las personas mayores de 60 años, aprox. el 1% padecen el síndrome de Parkinson, sobre todo los varones. El síndrome de Parkinson se manifiesta en numerosos síntomas, que a "grosso modo" pueden dividirse en tres grupos:
1. trastornos motores, p.ej. rigidez, temblor;
2. trastornos vegetativos, p.ej. mayor salivación, mayor flujo lacrimal, menor presión sanguínea;
3. trastornos psíquicos, p.ej. estado de ánimo depresivo, discurso mental ralentizado.
A pesar de que hasta el presente no se dispone de conceptos definitivos sobre la etiología de esta enfermedad idiopática, parece incontestable que la destrucción progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra es una condición fundamental esencial para la ulterior aparición de los síntomas. Dentro del llamado "circuito motor", la reducción de la proyección de dopamina negro-estriada conduce a un predominio de la vía indirecta sobre el núcleo subtalámico, cuyo resultado es una inhibición superlativa de las proyecciones tálamo-corticales.
Existen numerosas estrategias para el tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Para ello se recurre a un gran abanico de medicamentos. Solos o en combinación, están destinados a la sustitución funcional de las células de dopamina que se han perdido en el cerebro central; entre ellas están: la L-dopa, los agonistas de la dopamina, los inhibidores de MAO-B, los inhibidores de COMT, los anticolinérgicos, los antagonistas de NMDA.
Por otro lado se utilizan los siguientes procedimientos para el tratamiento neuroquirúrgico: palidotomía, talamotomía, estimulación del cerebro profundo, trasplante de células productoras de dopamina. Por su naturaleza, estos procedimientos son invasivos en alto grado y conllevan un gran riesgo. Estas intervenciones en realidad no conducen a la curación ni tampoco consiguen detener el progreso del curso de la enfermedad. Durante un tiempo limitado pueden servir para reducir la carga medicamentosa.
Todas las estrategias del estado de la técnica tienen en común que están dirigidas al tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Hasta el presente no se dispone de medidas que permitan prevenir ni curar la enfermedad de Parkinson.
La publicación de Huebert y col., "The effects of some stimulants and anti-psychotic drugs on urinary unconjugated tyramine levels in the rat", comunicaciones de investigación en: Chemical Pathology and Pharmacology, tomo 22, nº 1, páginas de 73 a 83, 1978, se refiere a la influencia de los antipsicóticos y estimulantes en el metabolismo periférico de la catecolamina.
En el documento US-5 952 501 se describen determinados diazabiciclooctanos sustituidos, que presentan un espectro de acción antipsicótica similar al de la clozapina. Estas sustancias se estudian y se evalúan en un modelo animal. Este modelo animal consiste en una evaluación de la capacidad de los antipsicóticos para reducir la hiperactividad inducida por las anfetaminas en las ratas.
En el documento DE-28 25 322 se describen N-óxidos de piperidina sustituidos por alquilo y sus sales, procedimientos para su obtención, utilización de los mismos y de medicamentos que contienen este tipo de sustancias. Se describe que algunos representantes de este grupo de sustancias tienen una acción antagonista del haloperidol. Como posible indicación para el uso de los N-óxidos de piperidina se menciona la enfermedad de Parkinson y se destacan además las ventajas de los N-óxido de piperidina y sus sales, por ejemplo con respecto a la anfetamina.
Esta invención tiene como objetivo la superación de los inconvenientes del estado de la técnica y en especial la indicación de una o varias sustancias, que sirvan para la curación o bien para la prevención de la enfermedad de Parkinson.
Este objetivo se alcanza con las características de la reivindicación principal.
Otras formas de ejecución y desarrollos ulteriores de la invención se describen en las reivindicaciones secundarias.
La invención consiste en el uso de una primera sustancia y de una segunda sustancia para la fabricación de un medicamento o bien de una combinación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Parkinson; como primera sustancia está prevista antagonista de dopamina, que bloquea por lo menos parcialmente a los receptores postsinápticos, específicos de un neurotransmisor determinado, y como segunda sustancia está previsto un derivado de anfetamina, que inicia o favorece una desaferenciación de la inervación atribuible al neurotransmisor. Antes de la primera aparición de los síntomas de la enfermedad de Parkinson tiene lugar un curso preclínico progresivo y muy largo. En esta fase preclínica de la pérdida progresiva no detectada de proyecciones negro-estriadas, el sistema dopaminérgico proporciona una compensación funcional sorprendente. Solo cuando se ha destruido del 80 al 90% de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, se agota esta capacidad de compensación y se manifiestan los primeros síntomas típicos. En especial antes de que aparezcan de los síntomas típicos es cuando la utilización según esta invención aporta sus mayores ventajas. Con el bloqueo de las postsinapsas se provoca en especial una estimulación compensatoria preparatoria de las presinapsas. A continuación, la desaferenciación puede servir de "encendido iniciador" del posterior aumento de la densidad de inervación. El uso según la invención es idóneo para inducir el brote (sprout) homotípico y reactivo de nuevas fibras dopaminérgicas en el estriado, con la consecución de una mayor densidad de inervación, específica de la edad, de fibras dopaminérgicas en el estriado. Con el uso de una sustancia para bloquear los receptores postsinápticos de dopamina se produce una excitación compensadora de la actividad de las presinapsas dopaminérgicas, de modo que se crean las condiciones requeridas para la desaferenciación de la inervación atribuible al neurotransmisor. Para ello es especialmente ventajoso que se emplee como primera sustancia un antagonista de dopamina. Estos psicofármacos específicos son especialmente indicados para provocar el bloqueo de los receptores postsinápticos de dopamina. Se han estudiado bien los efectos generales de los derivados de anfetamina en el sistema nervioso central, de modo que estos conocimientos básicos pueden utilizarse con ventaja con vistas a una ejecución apropiada del tratamiento. Con los derivados de anfetamina se eleva el estrés oxidantes de las células nerviosas, en especial en las células de dopamina. Sobre la base de la estimulación compensadora de la actividad de las presinapsas dopaminérgicas, que es una consecuencia de la administración de la primera sustancia, se dispone de la posibilidad gracias al aumento del estrés oxidante en las células de dopamina de iniciar una desaferenciación parcial de la inervación dopaminérgica. Esta puede inducir seguidamente el brote (sprout) homotípico reactivo de fibras dopaminérgicas en el estriado.
Puede ser también ventajoso que, como primera sustancia, se emplee un antipsicótico. También la acción de los antipsicóticos puede influir directamente en el funcionamiento de las postsinapsas.
Es especialmente preferido que, como primera sustancia, se emplee el haloperidol. El haloperidol es un antagonista específico de la dopamina, con acción especial sobre los receptores D_{2}, el haloperidol es bien conocido en lo que respecta a sus propiedades farmacológicas básicas. Con un ajuste adecuado de la dosificación puede lograrse, pues, con el haloperidol un bloqueo dirigido de las postsinapsas dopaminérgicas y, de este modo, ajustarse específicamente una excitación compensadora de la actividad de las presinapsas dopaminérgicas.
Es especialmente preferido que, como segunda sustancia, se emplee la metanfetamina. Con esta sustancia farmacológicamente habitual se puede iniciar específicamente con una dosificación inferior al umbral una desaferenciación ventajosa y de pequeño alcance de la inervación dopaminérgica.
Es especialmente útil que, en el uso según la invención, se emplee la primera sustancia antes que la segunda sustancia. Se produce, pues, en primer lugar el bloqueo de los receptores postsinápticos de la dopamina y seguidamente la excitación compensadora de la actividad de las presinapsas dopaminérgicas. De este modo se crean los requisitos necesarios para que la segunda sustancia pueda iniciar, con una dosificación baja, una desaferenciación de la inervación dopaminérgica.
En el uso de la invención se emplean con preferencia varias veces la primera sustancia y/o la segunda sustancia. Un uso repetido mejora la acción del medicamento.
En función de las condiciones especiales y de la finalidad buscada puede ser preferido en el uso según la invención, que la primera sustancia y/o la segunda sustancia se administren por vía oral y/o subcutánea y/o intravenosa y/o intraperitoneal. El uso no está limitado, por tanto, a una administración especial de las sustancias; en función del planteamiento de la estrategia pueden adoptarse formas determinadas de administración que conlleven ventajas especiales. Sin embargo, es especialmente ventajoso que la administración se realice por vía oral, porque esta forma de administración es bien conocida por ejemplo en lo que respecta a las sustancias haloperidol y metanfetamina, que se administrarán de forma preferente.
La invención se refiere además a una combinación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con un antagonista de la dopamina como primera sustancia, que bloquea por lo menos parcialmente los receptores postsinápticos específicos de un determinado neurotransmisor, y un derivado de anfetamina como segunda sustancia, dicha segunda sustancia inicia o bien favorece la desaferenciación de la inervación atribuible al neurotransmisor. Por consiguiente, estas sustancias de por sí conocidas forman una unidad funcional cuando se utilizan de forma dirigida al fin perseguido. La combinación de medicamentos indicada de este modo general puede diseñarse de modo ventajoso con arreglo a los usos indicados en esta invención, por ejemplo, eligiendo como primera sustancia al haloperidol y como segunda sustancia a la metanfetamina.
La invención se basa en el conocimiento sorprendente de que, con el uso de sustancias farmacológicas conocidas, puede pararse la pérdida debida a la edad de fibras nerviosas dopaminérgicas del estriado. La densidad de inervación puede aumentarse o bien puede impedirse o retrasarse la disminución de la densidad de inervación. La base de la invención es que los procesos de reorganización transináptica del modelo del circuito neuronal son propiedades naturales del sistema nervioso, cuya importancia funcional estriba en la interacción fisiológica normal, no invasiva, del sistema con su entorno. Además de las hormonas, parece que en particular los neurotransmisores desempeñan un papel importante en los procesos estructurales del sistema nervioso central. Los neurotransmisores influyen selectivamente por ejemplo en el comportamiento del cono de crecimiento de los axones durante el desarrollo y en aspectos progresivos y regresivos de los procesos de reorganización estructural. Los neurotransmisores intervienen además en procesos que regulan la muerte celular fisiológica y patológica de las distintas neuronas. La renovación continua del espectro sináptico es obviamente de gran importancia para la conservación de la integridad funcional del cerebro maduro. De este modo se puede entender el sistema nervioso como un sistema abierto y dinámico y, por ello, como obligadamente comunicativo y morfogenético, es decir, en su condición de abierto y receptivo frente a los impulsos que llegan del entorno, la creación de correlatos estructurales idóneos con vistas al comportamiento adecuado de los organismos constituye una propiedad inherente al sistema nervioso. Las ventajas de tal estrategia de desarrollo son palmarias, pero conlleva también sus riesgos: incluso los modelos patológicos de comportamiento tienen que entenderse como resultado consecuencia de un desarrollo estructural de adaptación, aunque sea aberrante. En este contexto es de grandísima importancia para el futuro la aplicación dirigida al fin perseguido de la potencia morfogenética de sustancias neuroactivas (farmacología estructural sistémica del SNC). En este sentido, la presente invención supone una importante aportación en lo que respecta a una enfermedad frecuente. En especial durante los "períodos críticos" del desarrollo inicial, las sustancias neuroactivas influyen en gran manera en la neurogénesis, al igual que sus "primos" naturales, por ejemplo los neurotransmisores. Por otro lado, los neurofármacos funcionan como agonistas indirectos o antagonistas mediante el aumento o bien la reducción no adaptativos de las actividades de los neurotransmisores. A fin de cuentas, para la ontogénesis del cerebro desempeñan un papel importante los modelos de enlace neuronal transitorio y los estados funcionales. Estos equilibrios estructurales y funcionales, que varían de forma consecutiva, pueden recibir la influencia duradera de los neurofármacos. La consecuencia de ello son las más diversas repercusiones en la neurogénesis y en el comportamiento. Por ejemplo, después de la administración fetal de la \beta-endorfina no se produce la manifestación acusada de las capacidades plásticas de receptores centrales de DA, típicas de las ratas adultas. Se ha constatado además que la administración fetal del haloperidol, antagonista de receptores de DA, conduce a una regulación decreciente persistente de los receptores centrales de DA. Se ha observado también que la administración crónica de haloperidol induce una reorganización dinámica de las poblaciones locales de sinapsas, por ejemplo en la sustancia negra, en el estriado y en el córtex prefrontal. Aunque en lo que respecta a la especificidad transmisora de esta plasticidad inducida farmacológicamente no se puedan formular de momento afirmaciones definitivas, lo cierto es que existen indicios concretos. Por ejemplo, un tratamiento crónico de 4 meses con haloperidol provoca un aumento dramático del número de las sinapsas axosomáticas GABAérgicas en el córtex prefrontal central de las ratas. Existen también indicios del brote (sprout) transináptico de proyecciones córtico-estriadas glutamatérgicas después de un tratamiento crónico de 14 días con haloperidol. Al parecer también los antidepresivos son capaces de desencadenar procesos estructurales específicos. Por ejemplo, el tratamiento crónico con la desipramina, un bloqueador de reabsorción de noradrenalina, provoca el brote axonal de proyecciones centrales noradrenérgicas y probablemente incluso proyecciones corticales dopaminérgicas.
Es objeto de la invención el uso específico de sustancias neuroactivas de potencia morfogenética con el fin de obtener una reorganización selectiva de las estructuras neuronales. Tales procesos de reorganización se demuestran con el ensayo en animales que se describe a continuación.
El ser vivo, con el que se realizan los ensayos, es el ratón del desierto (Meriones unguiculatus). El ratón del desierto empleado tiene una edad de 90 días. Debido a las condiciones muy restrictivas en las que se ha criado, existe en el cerebro del ratón una densidad reducida de inervación de neuronas dopaminérgicas en el estriado, a pesar de ello el ratón no manifiesta ningún síntoma típico de Parkinson. Existe, pues, un estado, comparable o incluso equivalente al estadio inicial del curso preclínico de la enfermedad de Parkinson. Las sustancias se administran al ratón del desierto por vía intraperitoneal en las dosis que se indican a continuación. Se ha observado que se obtienen resultados especialmente con la siguiente administración de dosis y orden, realizada en tres días consecutivos.
\hskip0.76cm
Día 1:
09 horas 00: 
\;
5 mg/kg de haloperidol
13 horas 00: 
\;
5 mg/kg de haloperidol
17 horas 00: 
\;
5 mg/kg de haloperidol 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0.76cm
Día 2:
09 horas 00: 
\;
5 mg/kg de haloperidol
11 horas 00: 
\;
1 mg/kg de metanfetamina
13 horas 00: 
\;
5 mg/kg de haloperidol
17 horas 00: 
\;
5 mg/kg de haloperidol 
\newpage
\hskip0.76cm
Día 3:
09 horas 00: 
\;
5 mg/kg de haloperidol
13 horas 00: 
\;
5 mg/kg de haloperidol
17 horas 00: 
\;
5 mg/kg de haloperidol 
\vskip1.000000\baselineskip
La forma de ejecución concreta, descrita a título de ejemplo, se resume en la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
animal ratón del desierto (Meriones unguiculatus)
inicio del tratamiento a la edad de 90 días (adulto joven)
sustancias haloperidol combinado con metanfetamina
dosis haloperidol (5 mg/kg)
metanfetamina (1 mg/kg)
aplicación intraperitoneal (i.p.)
régimen día 1:
09 horas 00: 5 mg/kg de haloperidol
13 horas 00: 5 mg/kg de haloperidol
17 horas 00: 5 mg/kg de haloperidol
día 2:
09 horas 00: 5 mg/kg de haloperidol
11 horas 00: 1 mg/kg de metanfetamina
13 horas 00: 5 mg/kg de haloperidol
17 horas 00: 5 mg/kg de haloperidol
día 3:
09 horas 00: 5 mg/kg de haloperidol
13 horas 00: 5 mg/kg de haloperidol
17 horas 00: 5 mg/kg de haloperidol 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados experimentales permiten constatar de modo significativo una compensación o incluso una sobrecompensación de la disminución debida a la edad de la densidad de inervación en el estriado.
La dosificación en las personas en el caso del haloperidol se realiza por ejemplo en un intervalo comprendido entre 0,05 y 1 mg/kg. La metanfetamina se administra por ejemplo en una dosis comprendida entre 0,01 y 1 mg/kg. Puede ser especialmente útil ajustar las dosis de haloperidol y de metanfetamina entre sí. La proporción entre el haloperidol y la metanfetamina puede situarse por ejemplo en un intervalo comprendido entre 1:1 y 10:1, con preferencia en un intervalo comprendido entre 4:1 y 6:1.
Resumiendo se puede decir que las sustancias neuroactivas son idóneas de modo especial para intervenir en los procesos estructurales plásticos naturales del cerebro.

Claims (15)

1. Uso de una primera sustancia y de una segunda sustancia para la fabricación de un medicamento o de un medicamento de combinación destinado al tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en el que:
- como primera sustancia se prevé un antagonista de la dopamina, que bloquea por lo menos parcialmente los receptores postsinápticos específicos de un neurotransmisor determinado y
- como segunda sustancia se prevé un derivado de anfetamina, que inicia o favorece la desaferenciación de la inervación atribuible al neurotransmisor.
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque como primera sustancia se emplea un antipsicótico.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque como primera sustancia se emplea el haloperidol.
4. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque como segunda sustancia se empleará la metanfetamina.
5. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque según el uso de la invención la primera sustancia se tiene que emplear antes que la segunda sustancia.
6. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque según el uso de la invención la primera sustancia y/o la segunda sustancia se tienen que emplear repetidas veces.
7. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque según el uso de la invención la primera sustancia y/o la segunda sustancia se aplicarán por vía oral y/o subcutánea y/o intravenosa y/o intraperitoneal.
8. Combinación de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con:
- un antagonista de la dopamina como primera sustancia, que bloquea por lo menos parcialmente los receptores postsinápticos específicos de un neurotransmisor determinado y
- un derivado de anfetamina como segunda sustancia, dicha segunda sustancia inicia o favorece una desaferenciación de la inervación atribuible al neurotransmisor.
9. Combinación de medicamentos según la reivindicación 8, caracterizada porque la primera sustancia es un antipsicótico.
10. Combinación de medicamentos según la reivindicación 8 ó 9, caracterizada porque la primera sustancia es el haloperidol.
11. Combinación de medicamentos según una de las reivindicaciones de 8 a 10, caracterizada porque la segunda sustancia es la metanfetamina.
12. Combinación de medicamentos según una de las reivindicaciones de 8 a 11, caracterizada porque según la invención la primera sustancia se aplica antes que la segunda sustancia.
13. Combinación de medicamentos según una de las reivindicaciones de 8 a 12, caracterizada porque según la invención la primera sustancia y/o la segunda sustancia se aplican de forma repetida.
14. Combinación de medicamentos según una de las reivindicaciones de 8 a 13, caracterizada porque según la invención la primera sustancia y/o la segunda sustancia se aplican por vía oral y/o subcutánea y/o intravenosa y/o intraperitoneal.
15. Combinación de medicamentos según una de las reivindicaciones de 8 a 14, caracterizada porque puede utilizarse de modo preventivo contra los síntomas de la enfermedad de Parkinson.
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EP1377294B1 (de) 2006-03-22
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