KR20040007464A - 파킨슨병을 치료하기 위한 신경활성물질의 용도 및약제학적 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 파킨슨병을 치료하기 위한 및 파킨슨병 치료용 약제 또는 약제학적 조합물을 제조하기 위한, 특정한 신경전달물질에 특이적인 후시냅스의 수용체를 적어도 부분적으로 차단하는 제 1 물질 및 신경전달물질에 기인하는 신경지배의 구심로차단을 개시 또는 촉진하는 제 2 물질의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 파킨스병 치료용 약제학적 조합물에 관한 것이다.
Description
파킨슨 증후군은 노령자에게서 가장 흔히 나타나는 신경질환이다. 60세 이상의 노령자에서 특히 남성의 약 1%가 파킨슨병으로 고통 받고 있다. 파킨슨병은 다수의 증상을 동반하는 데, 다음과 같이 3개의 그룹으로 분류된다.
1. 운동장애, 예: 근육의 강직, 진전(떨림)
2. 자율신경장애, 예: 타액 및 눈물 증가, 혈압 저하
3. 심리적 장애, 예: 우울증, 사고력 저하
현재까지 이러한 특발성 질환의 발병원인에 대한 명확한 개념이 정립되어 있지 않으나, 흑색질(substantia nigra)의 도파민생성 뉴런(dopaminergic neuron)의 점진적인 손상이 파킨슨 증후군의 노년기 발현에 있어서 필수적인 조건이라는 점에는 논쟁의 여지가 없다. 소위 "운동환(motor circuit)" 내에서 흑색질선조 도파민투사((nigrostriatal dopamine projection)가 감소함에 따라 시상하핵(subthalamic nucleus)을 통한 간접적 경로의 과중이 유발되고, 결과적으로 시상피질 투사가 과도하게 억제된다.
파킨슨병 증상을 치료하는 데 다수의 개념이 적용되고 있다. 이러한 개념은 다양한 약물을 이용하는 것을 포함한다. 단독 또는 조합으로 사용되는 약물은 중뇌에서 상실된 도파민 세포의 기능을 대체하는 기능을 한다. 이러한 약물로는 엘도파(L-Dopa), 도파민 효현제(dopamine-agonists), MAO-B 저해제(MAO-B-inhibitors), COMT 저해제(COMT-inhibitors), 항콜린제(anticholinergics), NMDA 길항제(NMDA-antagonists) 등을 포함한다.
또한 다음과 같은 신경외과적 방법이 적용된다: 담창구 절제술(pallidotomy), 시상절제술(thalamotomy), 심부 뇌자극술(deep brain stimulation), 도파민 생성 세포의 이식. 이러한 방법은 이들 방법의 특성상 매우 침략적이어서(invasive) 높은 위험을 수반한다. 또한 이러한 수술은 질병의 진행을 억제하거나 치유할 수 없다. 따라서 이러한 수술은 특정한 시점에서 약제 투여를 줄이기 위해 사용될 수 있다.
현재 사용되는 모든 전략은 공통적으로 파킨슨병의 증상을 치료하는 데 집중된다. 현재 파킨슨병을 예방하거나 치유할 수 있는 방법은 없는 실정이다.
본 발명은, 파킨슨병을 치료하기 위한 및 파킨슨병 치료용 약제 또는 약제학적 조합물을 제조하기 위한 신경활성물질의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 파킨슨병 치료용 약제학적 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 종래 기술의 단점을 극복하고 파킨슨병을 치유하거나 예방할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적은 독립항의 특징을 통해 달성된다.
본 발명의 유익한 변경 및 변형은 종속항에 기술되어 있다.
본 발명은, 파킨슨병을 치료하기 위한 및 파킨슨병 치료용 약제 또는 약제학적 조합물(drug combination)을 제조하기 위한, 특정한 신경전달물질에 특이적인 후시냅스의 수용체(postsynaptic receptors)를 적어도 부분적으로 차단하는 제 1 물질의 용도 및 신경전달물질에 기인하는 신경지배(innervation)의 구심로차단(deafferentation)을 개시 또는 촉진하는 제 2 물질의 용도에 관한 것이다. 파킨슨병 증상의 최초 발현 전에 매우 긴 기간동안 전임상적 과정이 선행된다. 흑색질선조 투사(nigrostriatal projections)의 점진적인 소멸이 인지되지 않는 전임상 단계에서 도파민생성 신경계는 탁월한 기능적 보상 효과를 나타낸다. 흑색질에서 도파민생성 뉴런의 약 80-90%가 파괴된 후에야 비로소 이러한 보상 능력은 소멸되고 전형적인 증상이 발현한다. 본 발명에 따른 용도는 특히 전형적인 증상이 발현되기 전에 특별한 장점을 가진다. 후시냅스를 차단할 경우 특히 전시냅스에서 준비되어 있는 보상적 자극이 유발된다. 그 다음 구심로차단은 최초로 신경지배 밀도의 증가를 유발하는 역할을 한다. 본 발명에 따른 용도는 선조(striatum)에서 도파민성 신경섬유(dopaminergic fibers)의 반응성 동형 성장투사(reactive homotypical sprouting)를 유도하기에 적합하며, 결과적으로 선조에서 연령 특이적으로 도파민성 신경섬유의 신경지배 밀도가 증가한다.
바람직하게도, 후시냅스의 도파민 수용체를 차단할 수 있는 물질이 제 1 물질로서 사용된다. 상기 물질은 도파민성 전시냅스(dopaminergic presynapses)의 활성에 대한 보상적 자극을 유발하므로 신경전달물질에 기인하는 신경지배의 구심로차단을 위한 전제조건을 제공한다.
특히. 도파민 길항제를 제 1 물질로 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 종류의 특이적인 신경약물(psychopharmaceuticals)은 특히 후시냅스의 도파민 수용체를 차단하는데 매우 적합하다.
또한, 제 1 물질로서 항정신병약(antipsychotic)을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 항정신병약의 효능은 후시냅스의 기능에 직접적인 영향을 끼친다.
특히, 할로페리돌(haloperidol)을 제 1 물질로 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 할로페리돌은 D2수용체에 특이적으로 작용하는 특정한 도파민 길항제로서, 이 약품의 기본적인 약리학적 특성은 이미 잘 알려져 있다. 할로페리올을 적절한 양으로 투여함으로써 도파민성 후시냅스를 특이적으로 차단할 수 있고, 결과적으로 도파민성 전시냅스의 활성에 대한 보상적 자극을 유발할 수 있다.
바람직하게는, 제 2 물질로서 신경세포, 특히 신경세포 내의 도파민 세포에서 산화적 스트레스(oxidative stress)를 증가시킬 수 있는 물질이 사용된다. 제 1 물질의 투여로 인해서 나타나는 도파민성 전시냅스의 활성에 대한 보상적 자극을 기초로 하여, 도파민 세포에서 산화적 스트레스를 증가시킴으로써 도파민성 신경지배의 국부적 구심로차단을 유발할 수 있다. 따라서 상기 제 2 물질은 선조에서 도파민성 신경섬유의 반응성 동형 성장투사를 유도할 수 있다.
또한, 바람직하게는 제 2 물질로서 암페타민 유도체(amphetaminederivatives)가 사용된다. 암페타민 유도체가 중추신경계에 미치는 일반적인 효능이 명확하게 연구된 상태이므로, 바람직하게도 이런 연구 결과를 치료 과정에 적용할 수 있다.
또한, 제 2 물질로서 메트암페타민(methamphetamine)을 사용하는 것이 매우 바람직하다. 구입이 용이한 이런 약리학적 물질을 이용해 역치 이하의 투여량으로 도파민성 신경지배의 경미한 구심로차단이 가능하다.
특히, 제 1 물질을 제 2 물질의 사용 전에 사용하는 것이 매우 효과적이다. 즉, 우선 후시냅스의 도파민 수용체의 차단이 이루어지고 결과적으로 도파민성 전시냅스의 활성에 대한 보상적 자극이 이루어진다. 따라서 제 2 물질은 적은 투여량으로 도파민성 신경지배의 구심로차단을 개시할 수 있는 전제조건을 제공한다.
바람직하게는, 제 1 물질 및/또는 제 2 물질이 복수의 횟수로 사용된다. 복수의 횟수로 사용함으로써 이러한 약제의 활성을 향상시킬 수 있다.
특정 조건 및 목적에 따라서, 제 1 물질 및/또는 제 2 물질은 경구내 및/또는 피하내 및/또는 정맥내 및/또는 복강내로 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 따라서 상기 물질의 사용방법이 특정한 제공형태로 인해서 제한되지는 않는다. 사용 목적에 따라서 특정한 투여 형태가 특별한 이점을 가질 수 있다. 그러나 상기 물질들이 경구 투여된다면, 바람직한 예로서 제공되는 할로페리돌 및 메트암페타민의 경우 제공 형태는 잘 알려져 있다.
또한, 본 발명은 특정한 신경전달물질에 특이적인 후시냅스의 수용체를 적어도 국부적으로 차단하는 제 1 물질 및 신경전달물질에 기인하는 신경지배의 구심로차단을 개시 또는 촉진시키는 제 2 물질을 포함하는 파킨슨병 치료용 약제학적 조합물에 관한 것이다. 따라서 이러한 종류의 공지된 물질들은 특정한 목적에 따라서 기능적 단위로 사용될 수 있다. 이러한 일반적인 용어에서 명시된 약제학적 조합물은, 예를 들면 제 1 물질로는 할로페리돌 및 제 2 물질로는 메트암페타민을 사용하는 것과 같은 방식으로, 본 발명에서 언급한 용도에 따라서 변형될 수 있다.
본 발명은 공지의 약리학적 물질이 선조에서 도파민성 신경섬유의 노령화에 따른 소실을 억제할 수 있다는 놀라운 발견에 기초를 두고 있다. 신경지배 밀도가 증가할 수 있고 또는 신경지배 밀도의 감소가 지연 또는 억제될 수 있다. 본 발명은 신경세포에 의한 신호 전달 양식의 국부적 및 시냅스 통과성 재구성 과정이 신경계의 자연적인 특성이며, 이런 재구성 과정이 갖는 의미는 신경계의 주위환경과의 정상적, 비침습성 및 생리적 상호작용이라는 면에서 이해되어야 한다는 점에 기초한다. 또한 호르몬 뿐 아니라 신경전달물질도 중추신경계에서 재구성 과정에 중요한 영향을 미치는 것으로 보인다. 따라서 신경전달물질이 발생 단계에서 축삭(axon)의 성장추(growth cone)의 상태 및 구조적 재구성 과정의 진행성 및 퇴행성 측면에 선택적으로 영향을 미친다. 또한 신경전달물질은 각 신경세포의 생리학적 및 병리학적 세포 괴사를 조절하는 과정에 관여한다. 시냅스의 점진적 재구성은 성숙된 뇌의 기능적 통합이라는 측면에서 매우 중요한 의미를 갖는다. 그러므로, 신경계는 개방된 동적 시스템이므로 강제적인 의사소통적(communicative) 및 형태발생적(morphogenetic)인 것으로 이해되어야 한다. 즉, 외부 환경의 자극을 수용하는 경우 생물체의 적합한 행동양식에 상응하는 적절한 구조의 형성은 신경계의고유 특성을 나타낸다. 이러한 성장은 뚜렷한 이점이 있지만 또한 위험 요소도 포함한다: 즉, 병리학적 행동 양식도 적응적인 그러나 돌연변이적인 구조 변화의 필연적 결과로서 이해되어야 한다. 이런 맥락에서 앞으로는 신경활성물질의 형태발생적 능력의 선택적 활용이 매우 큰 의미를 가질 것이다(중추신경계의 체계적 구조 약리학(structure pharmacology). 이러한 관점에서 본 발명은 만연되어 있는 질병의 치료에 크게 기여한다. 특히 초기 발생단계의 "중요한 기간"동안 신경활성물질은 신경전달물질과 동일한 방식으로 신경발생과정에 실질적으로 영향을 미친다. 또한 신경약물은 신경전달물질의 활성을 비순응적 방식으로 상승 또는 감소시킴으로써 간접적인 효현제 또는 길항제로서 작용한다. 특히, 뇌의 발생과 관련하여 일과성 신경의 상호연결 패턴 및 기능적 상태는 중요하게 작용한다. 신경약물은 이러한 필수적이고 연속적으로 변화하는 기능적 및 구조적 평형에 악영향을 끼칠 수 있다. 그 결과로서 신경생성 과 행동양식에 있어서 상이한 영향이 나타난다. 예를 들면, 베타-엔돌핀을 태아 쥐에 투여할 경우 성숙한 쥐에서 전형적으로 나타나는 중추신경계에서 DA-수용체의 가소성(plastic capacity)의 발현이 중단된다. 또한 DA-수용체 길항제인 할로페리돌(haloperidol)을 태아에 투여할 경우 중추신경계에서 DA-수용체의 수가 저하된다고 밝혀졌다. 더욱이, 할로페리돌의 지속적 투여가 예를 들면, 흑색질, 선조 및 전두엽 대뇌피질에서 국부적 시냅스 군(population)의 동적 재구성을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 약리학적으로 유도된 가소성(plasticity)에 대한 전달물질의 특이성과 관련해 현재까지 최종적인 결론에 도달하지 못한 상태이지만 이를 뒷받침할 수 있는 명확한 자료가 보고 되었다. 예를 들면 4개월 간에 걸쳐 할로페리돌을 투여할 경우 쥐의 중앙 전두엽 대뇌피질에서 GABA생성 축삭세포체 시냅스(GABAergic axosomatic synapses)의 수가 현저하게 증가했다. 또한, 14일 동안 할로페리돌을 투여할 경우 글루타민생성 피질선조 투사(glutamatergic corticostriatal projections)에서 시냅스통과성 성장투사(transsynaptic sprouting)가 관찰되었다. 또한, 항우울제는 특이적인 재구성 과정을 유발시킨다. 따라서 노르아드레날린 재흡수 억제제인 데시프라민(desipramine)을 지속적으로 투여할 경우 노르아드레날린성 및 도파민성 피질 투사에서 축삭 성장투사 형성이 유발된다.
본 발명은 신경 구조를 선택적으로 재구성하기 위해 신경활성물질의 형태발생적 능력을 선택적으로 활용하는 것이다. 이러한 재구성 과정은 하기의 동물 실험을 통해서 확인되었다.
생후 90일된 몽골리안저빌(Meriones unguiculatus)을 대상으로 실험을 실시하였다. 몽골리안저빌을 매우 제한적 조건하에서 사육하였을 경우 파킨슨병의 전형적인 증상이 전혀 나타나지 않았음에도 불구하고 뇌의 선조에서 도파민성 뉴런의 신경지배 밀도가 낮게 나타났다. 이러한 현상은 파킨슨병의 전임상 과정의 초기 단계와 비교할 만 하거나 이에 상응하는 것이다. 본 발명에 따른 물질들은 하기에 명시된 투여량으로 몽골리안저빌에 복강내로 투여되었다. 이 동물 시험에서 3일 동안 하기의 투여량 및 순서로 투여하는 것이 바람직한 것으로 확인되었다.
제 1 일
09:00시5 mg/kg 할로페리돌
13:00시5 mg/kg 할로페리돌
17:00시5 mg/kg 할로페리돌
제 2 일
09:00시5 mg/kg 할로페리돌
11:00시1 mg/kg메트암페타민
13:00시5 mg/kg 할로페리돌
17:00시5 mg/kg 할로페리돌
제 3 일
09:00시5 mg/kg 할로페리돌
13:00시5 mg/kg 할로페리돌
17:00시5 mg/kg 할로페리돌
실시예로서 기술되는 구체적인 구현예는 하기 표에 요약되어 있다.
| 동물 | 몽공리안저빌(Meriones unguiculatus) |
| 치료 개시 | 생후 90일(청년기) |
| 물질 | 할로페리돌 및 메트암페타민 조합 |
| 투여량 | 할로페리돌(5 mg/kg)메트암페타민(1 mg/kg) |
| 투여형태 | 복강내주사(i.p.) |
| 투여 순서 | 제 1 일09:00시5 mg/kg 할로페리돌13:00시5 mg/kg 할로페리돌17:00시5 mg/kg 할로페리돌제 2 일09:00시5 mg/kg 할로페리돌11:00시1 mg/kg메트암페타민13:00시5 mg/kg 할로페리돌17:00시5 mg/kg 할로페리돌제 3 일09:00시5 mg/kg 할로페리돌13:00시5 mg/kg 할로페리돌17:00시5 mg/kg 할로페리돌 |
비교실험을 통해서 선조에서 노령화에 따른 신경지배 밀도의 저하현상이 보상 또는 과보상 되는 것이 관찰되었다.
인체 투여량은 할로페리돌의 경우 예를 들면 0.05 내지 1 mg/kg이며, 메트암페타민의 경우 예를 들면 0.01 내지 1 mg/kg이다. 이때, 할로페리돌과 메트암페타민의 투여 비율을 조절하는 것이 매우 효과적일 수 있다. 할로페리돌과 메트암페타민의 비율은 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 4:1 내지 6:1의 범위 내에서 실시될 수 있다.
결론적으로, 상기 신경활성물질은 뇌의 본래의 가소성(plastic) 재구성 과정을 조절하는데 적합하다.
전술된 설명 및 청구범위에 기술된 본 발명의 특징은 단독으로서 뿐 아니라 조합으로서도 본 발명을 실행하는 데 필수적이다.
Claims (24)
- 파킨슨병을 치료하기 위한,특정한 신경전달물질에 특이적인 후시냅스의 수용체를 적어도 부분적으로 차단하는 제 1 물질, 및신경전달물질에 기인하는 신경지배의 구심로차단을 개시 또는 촉진하는 제 2 물질의 용도.
- 파킨슨병 치료용 약제 또는 약제학적 조합물을 제조하기 위한,특정한 신경전달물질에 특이적인 후시냅스의 수용체를 적어도 부분적으로 차단하는 제 1 물질, 및신경전달물질에 기인하는 신경지배의 구심로차단을 개시 또는 촉진하는 제 2 물질의 용도.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 제 1 물질은 후시냅스의 도파민 수용체를 차단하는 물질인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 물질은 도파민 길항제인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 물질은 항정신병약(antipsychotic)인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 물질은 할로페리돌(haloperidol)인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 물질은 신경세포 특히 도파민 세포에서 산화적 스트레스를 증가시키는 물질인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 물질은 암페타민 유도체(amphetamine derivatives)인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 물질은 메트암페타민(metamphetamine)인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 물질은 상기 제 2 물질을 사용하기 전에 사용하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 물질 및/또는 상기 제 2 물질을 다수 회 사용하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 물질 및/또는 상기 제 2 물질을 경구내 및/또는 피하내 및/또는 정맥내 및/또는 복강내로 투여하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파킨슨병의 치료는 파킨슨병의 증상을 예방하는 하는 것을 특징으로 하는 용도.
- 파킨슨병을 치료하기 위한,특정한 신경전달물질에 특이적인 후시냅스의 수용체를 적어도 부분적으로 차단하는 제 1 물질, 및신경전달물질에 기인하는 신경지배의 구심로차단을 개시 또는 촉진하는 제 2 물질을 포함하는 약제학적 조합물.
- 제 14항에 있어서, 상기 제 1 물질은 후시냅스의 도파민 수용체를 차단하는 물질인 것을 특징으로 하는 약제학적 조합물.
- 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 상기 제 1 물질은 도파민 길항제인 것을 특징으로 하는 약제학적 조합물.
- 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 물질은 항정신병약(antipsychotic)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조합물.
- 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 물질은 할로페리돌(haloperidol)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조합물.
- 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 물질은 신경세포 특히 도파민 세포에서 산화적 스트레스를 증가시키는 물질인 것을 특징으로 하는 약제학적 조합물.
- 제 14 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 물질은 메트암페타민(methamphetamine)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조합물.
- 제 14 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 규정에 따라 사용하는 경우 상기 제 1 물질은 상기 제 2 물질을 사용 전에 사용하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조합물.
- 제 14 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 규정에 따라 사용하는 경우 상기 제 1 물질 및/또는 상기 제 2 물질을 다수 회 사용하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조합물.
- 제 14 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 규정에 따라 사용하는 경우 상기 제 1 물질 및/또는 상기 제 2 물질을 경구내 및/또는 피하내 및/또는 정맥내 및/또는 복강내로 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조합물.
- 제 14 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조합물을 파킨슨병의 증상을 예방하기 위해서 사용하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조합물.
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