ES2261287T3 - Capsulas blandas que contienen polimeros de vinil esteres y polieteres, su uso y su produccion. - Google Patents
Capsulas blandas que contienen polimeros de vinil esteres y polieteres, su uso y su produccion.Info
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Abstract
Envolturas de cápsulas blandas que contienen (a) polímeros producidos mediante la polimerización de vinil ésteres en presencia de poliéteres (b) dado el caso adyuvantes que mejoran la estructura y (c) dado el caso otros componentes habituales.
Description
Cápsulas blandas que contienen polímeros de
vinil ésteres y poliéteres, su uso y su producción.
La presente invención se refiere a envolturas de
cápsulas blandas, por ejemplo para aplicaciones farmacéuticas que
contienen polímeros producidas mediante la polimerización de vinil
ésteres en presencia de poliéteres, así como dado el caso en
presencia de adyuvantes que mejoran la estructura y/o componentes de
la envoltura habituales adicionales, así como a su uso y a su
producción.
Las cápsulas blandas destacan porque la
producción de la envoltura y el rellenado tienen lugar prácticamente
simultáneamente en una etapa. Por regla general la envoltura de las
cápsulas blandas de ese tipo se compone principalmente de gelatina,
por lo que con frecuencia las cápsulas también se denominan cápsulas
de gelatina blandas. Dado que la gelatina es en sí un material
frágil, poco flexible, debe ablandarse correspondientemente, es
decir, deben añadirse agentes de ablandamiento. Tales agentes de
ablandamiento son compuestos de bajo peso molecular, por regla
general líquidos, tales como por ejemplo glicerina, propilenglicol,
polietilenglicol 400. Además las cápsulas de este tipo contienen
con frecuencia aún colorantes, agentes mateadores y
conservantes.
Si bien la gelatina se utiliza con frecuencia,
sin embargo presenta numerosos inconvenientes. Por ejemplo la
gelatina es un material de origen animal y con ello no es kosher.
Además siempre queda un riesgo residual escaso de EEB
(encefalopatía espongiforme bovina), dado que para su producción se
utiliza preferiblemente gelatina de ternera. La obtención de una
gelatina adecuada es muy costosa y requiere una vigilancia estricta
del procedimiento. A pesar de esto las diferencias entre los lotes
debido al origen animal, que está sujeto a una cierta variabilidad,
son grandes. La gelatina es muy vulnerable a los microbios, dado que
representa un buen medio nutritivo para los microorganismos. Por
esto en la producción, como también en la utilización de tales
materiales de envase debe tomarse las medidas correspondientes. Con
frecuencia es inevitable la utilización de conservantes.
Los agentes de ablandamiento necesarios
imprescindiblemente para la producción de cápsulas de gelatina pasan
con frecuencia desde la envoltura hacia el relleno y allí dan lugar
a modificaciones. La envoltura se empobrece en agentes de
ablandamiento y a lo largo del almacenamiento se vuelve frágil y
mecánicamente inestable. Además una cápsula de gelatina blanda
posee un contenido en agua relativamente elevado en la envoltura,
que también tiene un efecto de ablandamiento. Si se almacenan las
cápsulas de este tipo a humedad atmosférica real, entonces se
evapora el agua de la envoltura, mediante lo cual también se
fragiliza la cápsula. Lo mismo sucede también cuando se encapsulan
productos muy higroscópicos. Las sustancias especialmente
higroscópicas o susceptibles de hidrólisis no pueden encapsularse en
absoluto.
La velocidad de solución de la gelatina es
relativamente lenta. Para liberaciones rápidas de principio activo
sería deseable una velocidad de solución más elevada en el jugo
gástrico o intestinal.
Numerosas sustancias conducen a interacciones
con la gelatina tales como por ejemplo los aldehídos, polifenoles,
azúcares reductores, cationes polivalentes, electrolitos, polímeros
catiónicos o aniónicos, etc., produciéndose con frecuencia una
reticulación y no desintegrándose o no disolviéndose ya la cápsula o
sólo muy lentamente. Para un fármaco tales modificaciones son
desastrosas, dado que ya no se da la eficacia. También muchos
fármacos conducen a interacciones con la gelatina. En parte se
forman durante el almacenamiento productos de degradación de
fármacos con por ejemplo estructura aldehídica, que conducen a una
reticulación de la gelatina. Dado que la gelatina presenta tanto
grupos ácidos como básicos, se entiende que con facilidad aparezcan
reacciones con otras moléculas cargadas.
La gelatina puede romperse enzimáticamente. Las
impurezas mediante enzimas o enzimas segregadas por bacterias
pueden modificar gravemente las propiedades de la gelatina.
Las cápsulas de gelatina blandas se pegan muy
fácilmente en condiciones de calor y humedad.
La adherencia de los recubrimientos de película
sobre cápsulas de gelatina blandas es extremadamente mala. A este
respecto a menudo debe aplicarse un recubrimiento interior especial
de una manera minuciosa.
Debido a estos muchos inconvenientes no han
faltado intentos, para sustituir completa o parcialmente la gelatina
en las envolturas de cápsulas blandas.
Se describe por ejemplo para este objetivo el
poli(alcohol vinílico). Sin embargo el poli(alcohol
vinílico) presenta una velocidad de solución lenta, requiera
igualmente agentes de ablandamiento adicionales, que a su vez
pueden migrar y que, tal como ya se describió anteriormente, pueden
modificar las propiedades del material de relleno, y puede además
fragilizarse considerablemente a consecuencia de una cristalización
interna. Especialmente en el caso de una humedad ambiental baja, la
flexibilidad disminuye gravemente en el transcurso del
almacenamiento.
En la patente de los EE.UU. número 5.342.626 se
describe una combinación de gelano, carragenano y manano para la
producción de cápsulas blandas o microcápsulas. Todos estos
componentes son de origen natural y están sujetos a las
oscilaciones de calidad naturales. Se necesitan agentes de
ablandamiento de bajo peso molecular y los productos se fragilizan
con una humedad ambiental baja. Algo similar es válido para las
cápsulas blandas o duras de carragenano descritas en la solicitud
WO 99/07347.
En el documento WO 91/19487 se describe una
combinación de un polímero catiónico y un polímero aniónico. Ya a
partir de los datos indicados se aprecia, que la flexibilidad se
modifica considerablemente con la humedad ambiental; disminuye
considerablemente con una humedad más baja. Esto es comprensible,
dado que las cargas de los polímeros atraen fuertemente el agua. El
grado entre las mezclas de polímeros demasiado pegajosas y
demasiado frágiles se indica como muy estrecho. Las cargas de los
polímeros pueden conducir a interacciones con el material de
relleno y los fármacos, sobre todo porque la mayoría de los fármacos
se encuentran igualmente cargados.
En el documento WO 99/40156 se describen
combinaciones de polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares,
que son adecuados para la producción de películas o cápsulas
blandas. Sin embargo los polietilenglicoles de elevado peso
molecular sólo se disuelven lentamente en agua y son frágiles. Si
bien mediante la combinación con polietilenglicoles con muy bajo
peso molecular se vuelven algo más flexibles, también se vuelven más
pegajosas. Además éstos pueden migrar a su vez debido a su bajo
peso molecular al material de relleno.
La solicitud WO 98/27151 describe una mezcla de
éter de celulosa y polisacáridos así como "agentes
secuestrantes", representando el éter de celulosa el componente
principal (del 90 al 99,98%) para la producción de cápsulas duras y
blandas. Debido a la fragilidad del éter de celulosa esta
preparación sin agentes de ablandamiento es adecuada como mucho
para cápsulas de gelatina duras y con la adición de agentes de
ablandamiento vuelven a aparecer los inconvenientes mencionados
anteriormente. La velocidad de solución de las cápsulas de este
tipo es igualmente insatisfactoria.
El documento DE-A2 2 363 853
describe la utilización de copolímeros saponificados parcialmente de
acetato de vinilo sobre polietilenglicol para la producción de
cápsulas duras para medicamentos. En este documento no se
encuentran indicaciones para la utilización de los copolímeros para
la producción de cápsulas blandas.
Sin embargo en las cápsulas duras se marcan unos
requisitos muy diferentes que en las cápsulas blandas. Las cápsulas
duras necesitan una solidez elevada mientras que en las cápsulas
blandas tiene prioridad la flexibilidad. También son completamente
distintos los procedimientos de producción. En el caso de las
cápsulas duras se produce en primer lugar sólo la envoltura en 2
partes separadas, una parte superior y una parte inferior, por
medio de un procedimiento de inmersión, mientras que en las cápsulas
blandas la producción de la envoltura y el rellenado transcurren
prácticamente de manera simultánea.
En el caso de las cápsulas duras tras la
producción de la parte superior y la parte inferior éstas se encajan
suavemente entre sí, de modo que el fabricante farmacéutico pueda
volver a separar ambas piezas mecánicamente, rellenarlas con su
polvo y cerrar la cápsula. Al observar este tratamiento con más
detalle resulta evidente, que las dos partes de la cápsula deben
ser mecánicamente muy estables, sobre todo porque las máquinas
llenadoras funcionan muy rápidamente y las modificaciones en la
forma detendrían todo el procedimiento.
En el caso de las cápsulas blandas la envoltura
debe ser en primer lugar absolutamente estanca, para que el
material de relleno, que por regla general es líquido, no pueda
salir, y en segundo lugar deber ser muy flexible, porque si no el
material de relleno podría salir por fisuras o microfisuras. En la
producción se requiere una flexibilidad especialmente elevada,
porque la película de polímeros se succiona en orificios huecos y
con ello se deforma y se estira considerablemente. La producción de
cápsulas blandas es un proceso enormemente exigente desde el punto
de vista tecnológico, por tanto deben adaptarse y ajustarse las
propiedades de los polímeros y las máquinas de manera exacta.
Los procedimientos completamente diferentes para
la producción de cápsulas de gelatina duras y blandas se describen
en W. Fahrig y U. Hofer, Die Kapsel, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1983, págs.
58-82.
El documento DE 1 077 430 describe un
procedimiento para la producción de polímeros por injerto de vinil
ésteres sobre polialquilenglicoles.
Los documentos DE 1 094 457 y DE 1 081 229
describen procedimientos para la producción de polímeros por injerto
de poli(alcohol vinílico) sobre polialquilenglicoles
mediante la saponificación de los vinil ésteres y su utilización
como coloides protectores, láminas de envase solubles en agua, como
sustancias encoladoras y de apresto para textiles y en la
cosmética.
La solicitud WO 97/35537 describe un
procedimiento especial para la producción de cápsulas blandas
utilizando diferentes materiales, principalmente
poli(alcohol vinílico). Antes de la encapsulación se aplica
un disolvente sobre la película, para disolverla, para que la
adhesión tenga lugar de una mejor manera. No obstante esto sólo es
necesario en el caso de películas que puedan tratarse de una manera
correspondientemente difícil.
Por tanto esta invención se basó en el objetivo,
de desarrollar un material para envolturas de cápsulas blandas, que
supere a la gelatina y a los muchos materiales de sustitución
conocidos hasta el momento y que especialmente pueda tratarse
también sin agentes de ablandamiento adicionales.
El objetivo se resolvió según la invención
mediante envolturas de cápsulas blandas, que contienen
(a) polímeros, producidos mediante la
polimerización de vinil ésteres en presencia de poliéteres
(b) dado el caso adyuvantes que mejoran la
estructura y
(c) dado el caso componentes habituales
adicionales.
Los polímeros (a) pueden obtenerse mediante la
polimerización de radicales de
a) al menos un vinil éster en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres
y dado el caso uno o varios monómeros c)
copolimerizables y una saponificación al menos parcial posterior de
las funciones éster de los monómeros a) originales. Preferiblemente
se utilizan las cápsulas blandas según la invención para la
producción de formas de administración farmacéuticas.
En la producción de los polímeros utilizados
según la invención puede llegarse durante la polimerización a un
injerto en los compuestos b) que contienen poliéteres, lo que puede
conducir a las propiedades ventajosas de los polímeros. Sin embargo
también son posibles otros mecanismos distintos del injerto.
Según el grado del injerto deben entenderse por
los polímeros utilizados según la invención tanto los polímeros por
injerto puros como las mezclas de los polímeros por injerto
mencionados anteriormente con compuestos que contienen poliéteres
sin injertar y homo o copolímeros de los monómeros a) y c).
Como compuestos c) que contienen poliéteres
puede utilizarse tanto poli(óxidos de alquileno) a base de óxido de
etileno, óxido de propileno, óxido de butileno y otros óxidos de
alquileno como poliglicerina.
Según el tipo de las subunidades de monómeros
los polímeros contienen las siguientes unidades estructurales.
-(CH_{2})_{2}-O-,
\hskip0.5cm-(CH_{2})_{3}-O-,
\hskip0.5cm-(CH_{2})_{4}-O-,
\hskip0.5cm-CH_{2}-CH(R^{6})-O-,
\hskip0.5cm-CH_{2}-CHO R^{7}-CH_{2}-O-
con
- R^{6}
- alquilo C_{1}-C_{24};
- R^{7}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-.
A este respecto en el caso de las unidades
estructurales puede tratarse tanto de homopolímeros como también de
copolímeros de bloque y copolímeros estadísticos.
Preferiblemente se utilizan como poliéter (b)
polímeros de fórmula general I,
en la que las variables
independientemente entre sí tienen el significado
siguiente:
- R^{1}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-, resto de polialcohol;
- R^{5}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{2} a R^{4}
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}-CH(R^{6})-,
-CH_{2}-CHO
R^{7}-CH_{2}-;
- R^{6}
- alquilo C_{1}-C_{24};
- R^{7}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
- A
- -C(=O)-O, -C(=O)-B-C(=O)-O, -C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O;
- B
- -(CH_{2})_{t}-, arileno, dado el caso sustituido;
- n
- de 1 a 1.000;
- s
- de 0 a 1.000;
- t
- de 1 a 12;
- u
- de 1 a 5.000;
- v
- de 0 a 5.000;
- w
- de 0 a 5.000;
- x
- de 0 a 5.000;
- y
- de 0 a 5.000;
- z
- de 0 a 5.000;
A este respecto los grupos hidroxilo primarios
terminales de los poliéteres producidos a base de poli(óxidos de
alquileno) así como los grupos OH secundarios de poliglicerina
pueden presentarse tanto libremente en forma desprotegida como
eterificarse o esterificarse con alcoholes con una longitud de
cadena de C_{1}-C_{24} o con ácidos
carboxílicos con una longitud de cadena
C_{1}-C_{24} o hacerse reaccionar con
isocianatos para dar uretanos.
Como restos alquilo para R^{1} y R^{5} a
R^{7} deben mencionarse cadenas alquilo
C_{1}-C_{24} ramificadas o lineales,
preferiblemente metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo, n-butilo,
1-metilpropilo-, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, n-hexilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
n-heptilo, 2-etilhexilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-decilo, n-undecilo,
n-dodecilo, n-tridecilo,
n-tetradecilo, n-pentadecilo,
n-hexadecilo, n-heptadecilo,
n-octadecilo, n-nonadecilo o
n-eicosilo.
Como representantes preferidos de los restos
alquilo mencionados anteriormente deben mencionarse las cadenas
alquilo C_{1}-C_{12} ramificadas o lineales, de
manera especialmente preferible las
C_{1}-C_{6}.
El peso molecular de los poliéteres se encuentra
en el intervalo inferior a 1.000.000 (según la media numérica),
preferiblemente en el intervalo de desde 300 hasta 100.000, de
manera especialmente preferible en el intervalo de desde 500 hasta
50.000, de manera muy especialmente preferible en el intervalo de
desde 800 hasta 40.000.
Ventajosamente se utilizan homopolímeros del
óxido de etileno o copolímeros, con un porcentaje en óxido de
etileno de desde el 40 hasta el 99% en peso. Con esto el porcentaje
de óxido de etileno polimerizado asciende a del 40 al 100% en moles
para los polímeros de óxido de etileno que van a utilizarse
preferiblemente. Como comonómero para estos copolímeros se
consideran el óxido de propileno, óxido de butileno y/o óxido de
isobutileno. Son adecuados por ejemplo los copolímeros de óxido de
etileno y óxido de propileno, copolímeros de óxido de etileno y
óxido de butileno así como copolímeros de óxido de etileno, óxido de
propileno y al menos un óxido de butileno. El porcentaje de óxido
de etileno de los copolímeros asciende preferiblemente a del 40 al
99% en moles, el porcentaje de óxido de propileno a del 1 al 60% en
moles y el porcentaje de óxido de butileno en los copolímeros a del
1 al 30% en moles. Además de homo o copolímeros de cadena lineal
pueden utilizarse también los ramificados como compuestos b) que
contiene poliéteres.
Pueden producirse polímeros ramificados
adicionando por ejemplo en los restos de polialcohol, por ejemplo
en pentaeritrita, glicerina o en alcoholes sacáricos tales como
d-sorbitol y d-manitol aunque
también en polisacáridos tales como celulosa y almidón, óxido de
etileno y dado el caso además óxido de propileno y/o óxidos de
butileno. Las unidades de óxido de alquileno pueden encontrarse en
el polímero distribuidas estadísticamente o en forma de bloques.
Sin embargo también es posible utilizar como
compuesto que contiene poliéteres los poliésteres de poli(óxidos de
alquileno) y ácidos dicarboxílicos alifáticos o aromáticos, por
ejemplo ácido oxálico, ácido succínico, ácido adípico y ácido
tereftálico con masas molares de desde 1.500 hasta 25.000, tal como
se describe por ejemplo en el documento
EP-A-0 743 962. Por lo demás pueden
utilizarse también policarbonatos mediante la reacción de
poli(óxidos de alquileno) con fosgeno o carbonatos tales como por
ejemplo carbonato de difenilo, así como poliuretanos mediante la
reacción de poli(óxidos de alquileno) con diisocianatos alifáticos y
aromáticos.
Se prefieren especialmente como poliéteres b)
los polímeros de fórmula general I con un peso molecular promedio
de desde 300 hasta 100.000 (según la media numérica), en la que las
variables independientemente entre sí tienen el significado
siguiente:
- R^{1}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-, resto de polialcohol;
- R^{5}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{2} a R^{4}
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}-CH(R^{6})-,
-CH_{2}-CHO
R^{7}-CH_{2}-;
- R^{6}
- alquilo C_{1}-C_{12};
- R^{7}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
- n
- de 1 a 8;
- s
- 0;
- u
- de 2 a 2.000;
- v
- de 0 a 2.000;
- w
- de 0 a 2.000;
Se prefieren muy especialmente como poliéteres
b) los polímeros de fórmula general I con un peso molecular
promedio de desde 500 hasta 50.000 (según la media numérica), en la
que las variables independientemente entre sí tienen el significado
siguiente:
- R^{1}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
- R^{5}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{2} a R^{4}
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}-CH(R^{6})-,
-CH_{2}-CHOR^{7}-CH_{2}-;
- R^{6}
- alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{7}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
- n
- 1;
- s
- 0;
- u
- de 5 a 1.000;
- v
- de 0 a 1.000;
- w
- de 0 a 1.000;
Por lo demás puede utilizarse como políeteres b)
también los homo y copolímeros de monómeros etilénicamente
insaturados que contienen poli(óxido de alquileno) tales como por
ejemplo los poli((met)acrilatos de óxido de alquileno),
poli(éteres vinílicos del óxido de alquileno),
poli((met)acrilamida del óxido de alquileno),
poli(alilamida del óxido de alquileno) o
poli(vinilamida del óxido de alquileno). Por supuesto pueden
utilizarse también copolímeros de monómeros de este tipo con otros
monómeros etilénicamente insaturados.
Para la polimerización en presencia de los
poliéteres b) deben mencionarse como componente a) los siguientes
monómeros polimerizables radicalmente:
ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos
C_{1}-C_{24} saturados o insaturados, alifáticos
tales como por ejemplo el ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido butírico, ácido valeriánico, ácido isovaleriánico,
ácido caprónico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido
undecilénico, ácido laúrico, ácido mirístico, ácido palmítico,
ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido araquídico,
ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico así como ácido
triacontanoico.
Preferiblemente se utilizan vinil ésteres de los
ácidos carboxílicos C_{1}-C_{12} mencionados
anteriormente, especialmente de los ácidos carboxílicos
C_{1}-C_{6}. Se prefiere muy especialmente el
acetato de vinilo.
Por supuesto pueden copolimerizarse también
mezclas de los monómeros correspondientes del grupo a).
Además los vinil ésteres (a) pueden utilizarse
también en mezcla con uno o varios comonómeros (c) copolimerizables
etilénicamente insaturados, debiendo limitarse el porcentaje de
estos monómeros adicionales como máximo al 50% en peso. Se
prefieren porcentajes del 0 y el 20% en peso. El término
etilénicamente insaturado significa que los monómeros poseen al
menos un doble enlace carbono-carbono polimerizable
radicalmente, que puede estar mono, di, tri o tetrasustituido.
Los comonómeros (c) etilénicamente insaturados
que se utilizan adicionalmente preferidos pueden describirse
mediante la fórmula general siguiente:
X-C(O)CR^{15}=CHR^{14}
en la
que
X se selecciona del grupo de los restos -OH,
-OM, -OR^{16}, NH_{2}, -NHR^{16},
N(R^{16})_{2};
M es un catión seleccionado del grupo compuesto
de: Na^{+}, K^{+}, Mg^{++}, Ca^{++}, Zn^{++},
NH_{4}^{+}, alquilamonio, dialquilamonio, trialquilamonio y
tetraalquilamonio;
los restos R^{16} pueden seleccionarse
idénticos o diferentes del grupo compuesto de -H, restos alquilo
C_{1}-C_{40} de cadena lineal o ramificada,
N,N-dimetilaminoetilo,
2-hidroxietilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo, hidroxipropilo, metoxipropilo o
etoxipropilo.
R^{15} y R^{14} se seleccionan
independientemente entre sí del grupo compuesto de: -H, restos
alquilo C_{1}-C_{8} de cadena lineal o
ramificada, metoxilo, etoxilo, 2-hidroxietoxilo,
2-metoxietoxilo y 2-etoxietilo.
Son ejemplos representativos pero no limitantes
de monómeros (c) adecuados por ejemplo el ácido acrílico o ácido
metacrílico y sus sales, ésteres y amidas. Las sales pueden
derivarse de cualquier metal aleatorio no tóxico, amonio o
contraiones de amonio sustituidos.
Los ésteres pueden derivarse de alcoholes
C_{1}-C_{40} lineales,
C_{3}-C_{40} de cadena ramificada o
C_{3}-C_{40} carbocíclicos, de alcoholes
polifuncionales con de 2 a aproximadamente 8 grupos hidroxilo tales
como etilenglicol, hexilenglicol, glicerina y
1,2,6-hexantriol, de aminoalcoholes o de éteres de
alcohol tales como metoxietanol y etoxietanol,
(alquil)polietilenglicoles,
(alquil)polipropilenglicoles o alcoholes grasos etoxilados,
por ejemplo alcoholes grasos C_{12}-C_{24} que
se han hecho reaccionar con de 1 a 200 unidades de óxido de
etileno.
Además son adecuados los acrilatos y
metacrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo y las
N-dialquilaminoacril y metacrilamidas de fórmula
general (III)
con
- R^{17} =
- H, alquilo con de 1 a 8 átomos de C,
- R^{18} =
- H, metilo,
- R^{19} =
- alquileno con de 1 a 24 átomos de C, opcionalmente sustituido por alquilo,
R^{20}, R^{21} = resto alquilo
C_{1}-C_{40},
- Z =
- nitrógeno para g = 1 u oxígeno para g = 0.
Las amidas pueden encontrarse sin sustituir,
monosustituidas por N-alquilo o
N-alquilamino o sustituidas por
N,N-dialquilo o disustiutidas por
N,N-dialquilamino, derivándose los grupos alquilo o
alquilamino de unidades C_{1}-C_{40} lineales,
C_{3}-C_{40} de cadena ramificada, o
C_{3}-C_{40} carbocíclicas. Adicionalmente los
grupos alquilamino pueden cuaternizarse.
Son comonómeros de fórmula III preferidos el
(met)acrilato de N,N-dimetilaminometilo,
(met)acrilato de N,N-dietilaminometilo,
(met)acrilato de N,N-dimetilaminoetilo,
(met)acrilato de N,N-dietilaminoetilo,
N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida y
N-[3-(dimetilamino)propil]acrilamida.
Son comonómeros (c) igualmente utilizables los
ácidos acrílicos sustituidos así como las sales, ésteres y amidas
de los mismos, estando los sustituyentes en los átomos de carbono en
la posición dos o tres del ácido acrílico, y se seleccionan
independientemente entre sí del grupo compuesto de alquilo
C_{1}-C_{4}, -CN, COOH de manera especialmente
preferible de ácido metacrílico, ácido etacrílico y ácido
3-cianoacrílico. Estas sales, ésteres y amidas de
estos ácidos acrílicos sustituidos pueden seleccionarse tal como se
ha descrito anteriormente para las sales, ésteres y amidas del ácido
acrílico.
Otros comonómeros (c) adecuados son los alil
ésteres de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{40}
lineales, C_{3}-C_{40} de cadena ramificada o
C_{3}-C_{40} carbocíclicos, haluros de vinilo o
alilo, preferiblemente cloruro de vinilo y cloruro de alilo, vinil
éter, preferiblemente metil, etil, butil o dodecilvinil éter,
vinilformamida, vinilmetilacetamida, vinilamina; vinil lactama,
preferiblemente vinilpirrolidona y vinilcaprolactama, compuestos
heterocíclicos sustituidos por vinilo o alilo, preferiblemente
vinilpiridina, viniloxazolina y alilpiridina.
Además son adecuados los
N-vinilimidazoles de fórmula general IV,
representando R^{22} a R^{24} independientemente entre sí,
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o fenilo:
Otros comonómeros (c) adecuados son las
dialilaminas de fórmula general (V)
con R^{25} = alquilo C_{1} a
C_{24}.
Comonómeros (c) adecuados adicionales son el
cloruro de vinilideno; e hidrocarburos con al menos un doble enlace
carbono-carbono, preferiblemente estireno,
alfa-metilestireno,
terc-butilestireno, butadieno, isopreno,
ciclohexadieno, etileno, propileno, 1-buteno,
2-buteno, isobutileno, viniltolueno, así como
mezclas de estos monómeros.
Comonómeros (c) especialmente adecuados son el
ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido etilacrílico, acrilato de
metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, acrilato de
n-butilo, acrilato de isobutilo, acrilato de
t-butilo, acrilato de 2-etilhexilo,
acrilato de decilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo,
metacrilato de propilo, metacrilato de n-butilo,
metacrilato de isobutilo, metacrilato de t-butilo,
metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de decilo,
etacrilato de metilo, etacrilato de etilo, etacrilato de
n-butilo, etacrilato de isobutilo, etacrilato de
t-butilo, etacrilato de
2-etilhexilo, etacrilato de decilo,
(met)acrilato de estearilo, acrilato de
2,3-dihidroxipropilo, metacrilato de
2,3-dihidroxipropilo, acrilato de
2-hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo,
metacrilato de 2-hidroxietilo, etacrilato de
2-hidroxietilo, acrilato de
2-metoxietilo, metacrilato de
2-metoxietilo, etacrilato de
2-metoxietilo, metacrilato de
2-etoxietilo, etacrilato de
2-etoxietilo, metacrilatos de hidroxipropilo,
monoacrilato de glicerilo, monometacrilato de glicerilo,
(met)acrilatos de polialquilenglicol, ácidos sulfónicos
insaturados tales como por ejemplo ácido
acrilamidopropanosulfónico;
acrilamida, metacrilamida, etacrilamida,
N-metilacrilamida,
N,N-dimetilacrilamida,
N-etilacrilamida,
N-isopropilacrilamida,
N-butilacrilamida,
N-t-butilacrilamida,
N-octilacrilamida,
N-t-octilacrilamida,
N-octadecilacrilamida,
N-fenilacrilamida,
N-metilmetacrilamida,
N-etilmetacrilamida,
N-dodecilmetacrilamida,
1-vinilimidazol,
1-vinil-2-metilvinilimidazol,
N,N-(met)acrilato de dimetilaminometilo,
(met)acrilato de N,N-dietilaminometilo,
(met)acrilato de N,N-dimetilaminoetilo,
(met)acrilato de N,N-dietilaminoetilo,
(met)acrilato de N,N-dimetilaminobutilo,
(met)acrilato de N,N-dietilaminobutilo,
(met)acrilato de N,N-dimetilaminohexilo,
(met)acrilato de N,N-dimetilaminooctilo,
(met)acrilato de N,N-dimetilaminododecilo,
N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida,
N-[3-(dimetilamino)propil]acrilamida,
N-[3-(dimetilamino)butil]metacrilamida,
N-[8-(dimetilamino)octil]metacrilamida,
N-[12-(dimetilamino)dodecil]metacrilamida,
N-[3-(dietilamino)propil]metacrilamida,
N-[3-(dietilamino)propil]acrilamida;
ácido maleico, ácido fumárico, anhídrido del
ácido maleico y sus semiésteres, ácido crotónico, ácido itacónico,
cloruro de dialildimetilamonio, vinil éteres (por ejemplo: metil,
etil, butil o dodecilvinil éter), vinilformamida,
vinilmetilacetamida, vinilamina; metilvinilcetona, maleimida,
vinilpiridina, vinilimidazol, vinilfurano, estireno, sulfonato de
estireno, alcohol alílico, y mezclas de los mismos.
De éstos se prefieren especialmente el ácido
acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
crotónico, anhídrido del ácido maleico así como sus semiésteres,
acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de etilo,
metacrilato de etilo, acrilato de n-butilo,
metacrilato de n-butilo, acrilato de
t-butilo, metacrilato de t-butilo,
acrilato de isobutilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de
2-etilhexilo, acrilato de estearilo, metacrilato de
estearilo, N-t-butilacrilamida,
N-octilacrilamida, acrilato de
2-hidroxietilo, acrilatos de hidroxipropilo,
metacrilato de 2-hidroxietilo, metacrilatos de
hidroxipropilo, (met)acrilatos de alquilenglicol, estireno,
ácidos sulfónicos insaturados tales como por ejemplo ácido
acrilamidopropanosulfónico, vinilpirrolidona, vinilcaprolactama,
vinil éteres (por ejemplo: metil, etil, butil o dodecilvinil éter),
vinilformamida, vinilmetilacetamida, vinilamina,
1-vinilimidazol,
1-vinil-2-metilimidazol,
metacrilato de N,N-dimetilaminometilo y
N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida; cloruro de
3-metil-1-vinilimidazolio,
metilsulfato de
3-metil-1-vinilimidazolio,
metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo,
N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida cuaternizada
con cloruro de metilo, sulfato de metilo o sulfato de dietilo.
A este respecto, los monómeros con un átomo de
nitrógeno básico pueden cuaternizarse de la siguiente manera:
para la cuaternización de las aminas son
adecuados por ejemplo los haluros de alquilo con de 1 a 24 átomos
de C en el grupo alquilo, por ejemplo cloruro de metilo, bromuro de
metilo, yoduro de metilo, cloruro de etilo, bromuro de etilo,
cloruro de propilo, cloruro de hexilo, cloruro de dodecilo, cloruro
de laurilo y haluros de bencilo, especialmente cloruro de bencilo y
bromuro de bencilo. Otros agentes de cuaternización adecuados son
los sulfatos de dialquilo, especialmente sulfato de dimetilo o
sulfato de dietilo. También puede realizarse la cuaternización de
las aminas básicas con óxidos de alquileno tales como óxido de
etileno u óxido de propileno en presencia de ácidos. Agentes de
cuaternización preferidos son: cloruro de metilo, sulfato de
dimetilo o sulfato de dietilo.
La cuaternización puede realizarse antes de la
polimerización o después de la polimerización.
Además pueden utilizarse los productos de
reacción de los ácidos insaturados, tales como por ejemplo el ácido
acrílico o ácido metacrílico, con una epiclorhidrina cuaternizada de
fórmula general (VI) (R^{26} = alquilo de C_{1} a C_{40}).
Ejemplos para ello son por ejemplo:
cloruro de
(met)acriloiloxihidroxipropiltrimetilamonio y cloruro de
(met)acriloiloxihidroxipropiltrietilamonio.
Los monómeros básicos también pueden formar
cationes, neutralizándolos con ácidos minerales, tales como por
ejemplo ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido fosfórico o ácido nítrico, o con ácidos
orgánicos, tales como por ejemplo ácido fórmico, ácido acético,
ácido láctico, o ácido cítrico.
Adicionalmente a los comonómeros mencionados
anteriormente pueden utilizarse como comonómeros (c) los denominados
macromonómeros tales como por ejemplo macromonómeros que contienen
silicona con uno o varios grupos polimerizables radicalmente o
macromonómeros de alquiloxazolina, tal como se describe por ejemplo
en el documento EP 408 311.
Además pueden utilizarse monómeros que contienen
flúor, tal como se describe en el documento EP 558423, compuestos
que actúan de manera reticulante o que regulan el peso molecular en
combinación o individualmente.
Como reguladores pueden utilizarse los
compuestos habituales conocidos por el experto, tales como por
ejemplo compuestos de azufre (por ejemplo: mercaptoetanol,
tioglicolato de 2-etilhexilo, ácido tioglicólico o
dodecilmercaptano), así como tribromoclorometano u otros
compuestos, que actúan de manera reguladora sobre el peso molecular
de los polímeros obtenidos.
Dado el caso también pueden utilizarse
compuestos de silicona que contienen grupos tiol.
Preferiblemente se utilizan reguladores libres
de silicona.
Como monómeros c) adicionales pueden utilizarse
también monómeros reticulantes. El término reticulantes significa,
que los monómeros poseen al menos dos dobles enlaces etilénicamente
insaturados, no conjugados. Compuestos adecuados son por ejemplo
ésteres de ácidos carboxílicos etilénicamente insaturados, tales
como ácido acrílico o ácido metacrílico y alcoholes polivalentes,
éteres de alcoholes al menos bivalentes, como por ejemplo vinil éter
o alil éter.
Ejemplos de alcoholes que sirven de base son
alcoholes bivalentes tales como 1,2-etanodiol,
1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol,
1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol,
2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol,
but-2-eno-1,4-diol,
1,2-pentanodiol, 1,5-pentanodiol,
1,2-hexanodiol, 1,6-hexanodiol,
1,10-decanodiol, 1,2-dodecanodiol,
1,12-dodecanodiol, neopentilglicol,
3-metilpentano-1,5-diol,
2,5-dimetil-1,3-hexanodiol,
2,2,4-trimetil-1,3-pentanodiol,
1,2-ciclohexanodiol,
1,4-ciclohexanodiol,
1,4-bis(hidroximetil)ciclohexano,
monoéster neopentilglicólico del ácido hidroxipivalínico,
2,2-bis(4-hidroxifenil)propano,
2,2-bis[4-(2-hidroxipropil)fenil]propano,
dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol,
dipropilenglicol, tripropilenglicol, tetrapropilenglicol,
3-tio-pentano-1,5-diol,
así como polietilenglicoles, polipropilenglicoles y
politetrahidrofuranos con pesos moleculares en cada caso de desde
200 hasta 10.000. Además de los homopolímeros del óxido de etileno o
del óxido de propileno también pueden utilizarse polímeros de
bloque a partir de óxido de etileno u óxido de propileno o
copolímeros, que contienen incorporados grupos de óxido de etileno
y óxido de propileno. Ejemplos de alcoholes con más de dos grupos
OH que sirven de base son trimetilolpropano, glicerina,
pentaeritrita, 1,2,5-pentanotriol,
1,2,6-hexanotriol, ácido trietoxicianúrico,
sorbitano, azúcares tales como sacarosa, glucosa, manosa. Por
supuesto también pueden utilizarse los alcoholes polivalentes tras
la reacción con óxido de etileno u óxido de propileno como los
etoxilatos o propoxilatos correspondientes. Los alcoholes
polivalentes también pueden transformarse en primer lugar mediante
la reacción con epiclorhidrina para dar los glicidil éteres
correspondientes.
Otros reticulantes adecuados son los vinil
ésteres o los ésteres de alcoholes insaturados, monovalentes con
ácidos carboxílicos C_{3}-C_{6} etilénicamente
insaturados, por ejemplo ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido
itacónico, ácido maleico o ácido fumárico. Ejemplos de alcoholes de
este tipo son alcohol alílico,
1-buten-3-ol,
5-hexen-1-ol,
1-octen-3-ol,
9-decen-1-ol,
alcohol diciclopentenílico,
10-undecen-1-ol,
alcohol cinámico, citronelol, alcohol crotílico o
cis-9-octadecen-1-ol.
Sin embargo también pueden esterificarse los alcoholes insaturados,
monovalentes con ácidos carboxílicos polivalentes, por ejemplo ácido
malónico, ácido tartárico, ácido trimelítico, ácido ftálico, ácido
tereftálico, ácido cítrico o ácido succínico.
Otros reticulantes adecuados son los ésteres de
ácidos carboxílicos insaturados con los alcoholes polivalentes
descritos anteriormente, por ejemplo del ácido oleico, ácido
crotónico, ácido cinámico o ácido 10-undecénico.
Además son adecuados los hidrocarburos
alifáticos o aromáticos lineales o cíclicos, de cadena lineal o
ramificados, que disponen por lo menos de dos dobles enlaces, que
en el caso de los hidrocarburos alifáticos no pueden estar
conjugados, por ejemplo divinilbenceno, diviniltolueno,
1,7-octadieno, 1,9-decadieno,
4-vinil-1-ciclohexeno,
trivinilciclohexano o polibutadienos con pesos moleculares de desde
200 hasta 20.000.
Además son adecuadas las amidas de ácidos
carboxílicos insaturados, tales como por ejemplo ácido acrílico y
metacrílico, ácido itacónico, ácido maleico, y
N-alilaminas de aminas al menos bivalentes, tales
como por ejemplo 1,2-diaminometano,
1,2-diaminoetano,
1,3-diaminopropano,
1,4-diaminobutano,
1,6-diaminohexano,
1,12-dodecanodiamina, piperazina, dietilentriamina
o isoforondiamina. Igualmente son adecuadas las amidas a partir de
alilamina y ácidos carboxílicos insaturados tales como el ácido
acrílico, ácido metacrílico, ácido itacónico, ácido maleico, o
ácidos carboxílicos al menos bivalentes, tal como se describieron
anteriormente.
Además son adecuados como reticulantes la
trialilamina o sales de amonio correspondientes, por ejemplo el
cloruro de trialilmetilamonio o metilsulfato de
trialilmetilamonio.
Además pueden utilizarse compuestos de
N-vinilo de derivados de la urea, de amidas al menos
bivalentes, cianuratos o uretanos, por ejemplo de la urea,
etilenurea, propilenurea o diamida del ácido tartárico, por ejemplo
N,N'-diviniletilenurea o
N,N'-divinilpropilenurea.
Otros reticulantes adecuados adicionales son el
divinildioxano, tetraalilsilano o tetravinilsilano.
Reticulantes especialmente preferidos son por
ejemplo la metilenbisacrilamida, divinilbenceno, trialilamina y
sales de trialilamonio, divinilimidazol,
N,N'-diviniletilenurea, productos de reacción de
alcoholes polivalentes con ácido acrílico o ácido metacrílico,
ésteres del ácido metacrílico y ésteres del ácido acrílico de
poli(óxidos de alquileno) o alcoholes polivalentes, que se han
hecho reaccionar con óxido de etileno y/u óxido de propileno y/o
epiclorhidrina, así como alil o vinil éteres de alcoholes
polivalentes, como por ejemplo 1,2-etanodiol,
1,4-butanodiol, dietilenglicol, trimetilolpropano,
glicerina, pentaeritrita, sorbitano y azúcares tales como sacarosa,
glucosa, manosa.
Se prefieren muy especialmente como reticulantes
los éteres trialílicos de pentaeritrita, éteres alílicos de
azúcares como sacarosa, glucosa, manosa, divinilbenceno,
metilenbisacrilamida, N,N'-diviniletilenurea, y
ésteres del ácido (met-)acrílico de glicol, butanodiol,
trimetilolpropano o glicerina o ésteres del ácido
(met)acrílico de glicol, butanodiol, trimetilolpropano o
glicerina hechos reaccionar con óxido de etileno y/o
epiclorhidrina.
El porcentaje de los monómeros que actúan de
manera reticulante asciende a desde el 0 hasta el 10% en peso,
preferiblemente a desde el 0 hasta el 5% en peso, de manera muy
especialmente preferible a desde el 0 hasta el 2% en peso.
Los comonómeros (c) según la invención pueden,
siempre que contengan grupos ionizables, antes o después de la
polimerización, neutralizarse parcial o completamente con ácidos o
bases, para de este modo ajustar por ejemplo la solubilidad o
dispersabilidad en agua hasta una medida determinada.
Como agentes de neutralización para monómeros
que llevan grupos ácidos pueden utilizarse por ejemplo bases
minerales tales como carbonato de sodio, hidróxidos alcalinos así
como amoniaco, bases orgánicas tales como aminoalcoholes
especialmente
2-amino-2-metil-1-propanol,
monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, triisopropanolamina,
tri[(2-hidroxi)-1-propil]amina,
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol,
2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol
así como diaminas, como por ejemplo lisina.
Para la producción de los polímeros pueden
polimerizarse los monómeros del componente a) en presencia de los
poliéteres así como con ayuda de iniciadores que forman radicales
así como también mediante la acción de radiación de elevada
energía, bajo la que también debe entenderse la acción de electrones
de elevada energía.
Como iniciadores para la polimerización de
radicales pueden utilizarse los peroxo y/o azocompuestos habituales
para ello, por ejemplo los peroxidisulfatos alcalinos o de amonio,
peróxido de diacetilo, peróxido de dibenzoílo, peróxido de
succinilo, peróxido de
di-terc-butilo, perbenzoato de
terc-butilo, perpivalato de
terc-butilo, hexanoato de
terc-butilperoxi-2-etilo,
permaleinato de terc-butilo, hidroxiperóxido de
cumeno, peroxidicarbamato de diisopropilo, peróxido de
bis-(o-tolueno), peróxido de didecanoílo, peróxido
de dioctanoílo, peróxido de dilauroílo, perisobutirato de
terc-butilo, peracetato de
terc-butilo, peróxido de
di-terc-amilo, hidroperóxido de
terc-butilo,
azo-bis-isobutironitrilo,
clorhidrato de
azo-bis-(2-amidonopropano) o
2-2'-azo-bis-(2-metil-butironitrilo).
También son adecuadas mezclas de iniciadores o sistemas
redox-iniciador, tales como por ejemplo ácido
ascórbico/sulfato de hierro (III)/peroxodisulfato de sodio,
hidroxiperóxido de terc-butilo/disulfito de sodio,
hidroxiperóxido de
terc-butilo/hidroximetanosulfinato de sodio.
Preferiblemente se utilizan los peróxidos
orgánicos.
Las cantidades utilizadas de iniciador o mezclas
de iniciadores con respecto al monómero utilizado se encuentran
entre el 0,01 y el 10% en peso, preferiblemente entre el 0,1 y el 5%
en peso.
La polimerización se lleva a cabo en el
intervalo de temperaturas de desde 40 hasta 200ºC, preferiblemente
en el intervalo de desde 50 hasta 140ºC, de manera especialmente
preferible en el intervalo de desde 60 hasta 110ºC. Habitualmente
se realiza a presión atmosférica, sin embargo también puede
transcurrir a presión reducida o aumentada, preferiblemente entre 1
y 5 bar.
La polimerización puede realizarse por ejemplo
como polimerización por solución, polimerización en sustancia,
polimerización en emulsión, polimerización en emulsión inversa,
polimerización en suspensión, polimerización en suspensión inversa
o polimerización por precipitación, sin limitar los métodos que
pueden utilizarse a los mismos.
En el caso de la polimerización en sustancia,
puede procederse de tal forma que se disuelve el compuesto b) que
contiene poliéteres en al menos un monómero del grupo a) y dado el
caso, uno o varios comonómeros del grupo c) y tras añadir un
iniciador de la polimerización se polimeriza la mezcla. La
polimerización puede realizarse también de manera semicontinua,
colocando previamente en primer lugar una parte, por ejemplo el 10%
de la mezcla que va a polimerizarse del compuesto b) que contiene
poliéteres, al menos un monómero del grupo a), dado el caso, uno o
varios comonómeros del grupo c) y un iniciador, calentando la mezcla
hasta la temperatura de polimerización y añadiendo el resto de la
mezcla que va a polimerizarse tras el inicio de la polimerización
después del progreso de la polimerización. También pueden obtenerse
los polímeros colocando previamente los compuestos que contienen
poliéteres del grupo b) en un reactor, calentándolos hasta la
temperatura de polimerización y añadiendo al menos un monómero del
grupo a), dado el caso uno o varios comonómeros del grupo c) y el
iniciador de la polimerización o bien de una vez, o bien por partes
o preferiblemente de forma continuada y polimerizándolos.
En caso de que se desee, puede realizarse la
polimerización descrita anteriormente también en un disolvente.
Disolventes adecuados son por ejemplo alcoholes, tales como metanol,
etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, sec-butanol,
terc-butanol, n-hexanol y
ciclohexanol así como glicoles, tales como etilenglicol,
propilenglicol y butilenglicol así como el éter metílico o etílico
de los alcoholes bivalentes, dietilenglicol, trietilenglicol,
glicerina y dioxano. La polimerización puede realizarse también en
agua como disolvente. En este caso se trata en primer lugar de una
solución, que puede disolverse más o menos bien en agua dependiendo
de la cantidad de los monómeros añadidos del componente a). Para
pasar a solución los productos insolubles en agua, que pueden
formarse durante la polimerización, pueden añadirse por ejemplo
disolventes orgánicos, tales como alcoholes monovalentes con de 1
a 3 átomos de carbono, acetona o dimetilformamida. Sin embargo
también puede procederse en la polimerización en agua de tal
manera, que se pasen los polímeros insolubles en agua a una
dispersión de partículas finas mediante la adición de coloides
protectores o emulgentes habituales, por ejemplo poli(alcohol
vinílico).
Como emulgentes se utilizan por ejemplo
tensioactivos iónicos o no iónicos, cuyo valor HLB se encuentra en
el intervalo de desde 3 hasta 13. Para la definición del valor HLB
se remite a la publicación de W. C. Griffin, J. Soc. Cosmetic
Chem., tomo 5, 249 (1954).
La cantidad de tensioactivos, con respecto al
polímero, asciende a del 0,1 al 10% en peso. En el caso de utilizar
agua como disolvente se obtienen soluciones o dispersiones de los
polímeros. Siempre que se produzcan soluciones del polímero en un
disolvente orgánico o en mezclas de un disolvente orgánico y agua,
entonces se utilizan por cada 100 partes en peso del polímero de 5
a 2.000, preferiblemente de 10 a 500 partes en peso del disolvente
orgánico o de la mezcla de disolventes.
Se prefieren polímeros, que pueden obtenerse
mediante la polimerización de radicales de
- a)
- desde el 10 hasta el 98% en peso de al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
- b)
- desde el 2 hasta el 90% en peso de al menos un compuesto que contiene poliéteres y
- c)
- desde el 0 hasta el 50% en peso de al menos uno o varios monómeros copolimerizables.
Se prefieren especialmente polímeros, que pueden
obtenerse mediante la polimerización de radicales de
- a)
- desde el 50 hasta el 97% en peso de al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
- b)
- desde el 3 hasta el 50% en peso de al menos un compuesto que contiene poliéteres y
- c)
- desde el 0 hasta el 20% en peso de al menos uno o varios monómeros copolimerizables.
Se prefieren muy especialmente polímeros, que
pueden obtenerse mediante la polimerización de radicales de
- a)
- desde el 65 hasta el 97% en peso de al menos un vinil éster de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
- b)
- desde el 3 hasta el 35% en peso de al menos un compuesto que contiene poliéteres y
- c)
- desde el 0 hasta el 20% en peso de al menos uno o varios monómeros copolimerizables.
Para la producción de los polímeros utilizados
según la invención se separan los grupos éster de los monómeros a)
originales y dado el caso monómeros adicionales tras la
polimerización mediante hidrólisis, alcoholisis o aminolisis. En lo
sucesivo se denomina esta etapa del procedimiento en general como
saponificación. La saponificación tiene lugar de la manera en sí
conocida mediante la adición de una base, preferiblemente mediante
la adición de una solución de hidróxido de sodio o de potasio en
agua y/o alcohol. De manera especialmente preferible se utilizan
soluciones de hidróxido de sodio o de potasio metanólicas. La
saponificación se realiza a temperaturas en el intervalo de desde
10 hasta 80ºC, preferiblemente en el intervalo de desde 20 hasta
60ºC. El grado de saponificación depende de la cantidad de la base
utilizada, de la temperatura de saponificación, del tiempo de
saponificación y del contenido en agua de la solución.
El grado de saponificación de los grupos de
polivinil éster se encuentra en el intervalo de desde el 1 hasta el
100%, preferiblemente en el intervalo de desde el 40 hasta el 100%,
de manera especialmente preferible en el intervalo de desde el 65
hasta el 100%, de manera muy especialmente preferible en el
intervalo de desde el 80 hasta el 100%.
Los polímeros producidos de esta manera pueden
formar cationes posteriormente mediante la reacción de las
funciones hidroxilo y/o amino existentes en el polímero con epóxidos
de fórmula VI. (R^{26} = alquilo C_{1} a C_{40}).
A este respecto pueden hacerse reaccionar
preferiblemente con los epóxidos los grupos hidroxilo de las
unidades de poli(alcohol vinílico) y las unidades de
vinilamina, formadas mediante la hidrólisis de vinilformamida.
Los epóxidos de fórmula VI pueden crearse
también in situ mediante la reacción de las clorhidrinas
correspondientes con bases, por ejemplo hidróxido de sodio.
Preferiblemente se utiliza cloruro de
2,3-epoxipropil-trimetilamonio o
cloruro de
3-cloro-2-hidroxipropil-trimetilamonio.
Los valores K de los polímeros deben encontrarse
en el intervalo de desde 10 hasta 300, preferiblemente de desde 25
hasta 250, de manera especialmente preferible de desde 25 hasta 200,
de manera muy especialmente preferible en el intervalo de desde 30
hasta 150. El valor K deseado en cada caso puede ajustarse de la
manera en sí conocida mediante la composición de las sustancias
utilizadas. Los valores K se determinan según Fikentscher,
Cellulosechemie, tomo 13, págs. 58 a 64, y 71 a 74 (1932) en
N-metilpirrolidona a 25ºC y concentraciones de
polímero, que se encuentran según el intervalo del valor K entre el
0,1% en peso y el 5% en peso.
Tras la saponificación pueden destilarse en
vapor de agua las soluciones de polímero para eliminar los
disolventes. Tras la destilación en vapor de agua se obtienen según
el grado de saponificación, el tipo de los poliéteres b), de los
vinil ésteres a) y de los monómeros c) utilizados eventualmente,
dispersiones o soluciones acuosas.
Los polímeros obtenidos pueden reticularse
también posteriormente, haciendo reaccionar los grupos hidroxilo o
los grupos amino en el polímero con reactivos al menos
bifuncionales. En el caso de grados de reticulación bajos se
obtienen productos solubles en agua, en el caso de grados de
reticulación elevados, productos hinchables en agua o
insolubles.
Por ejemplo pueden hacerse reaccionar los
polímeros según la invención con dialdehídos y dicetonas, por
ejemplo glioxal, glutaraldehído, succindialdehído o tereftaldehído.
Por lo demás son adecuados los ácidos carboxílicos alifáticos o
aromáticos, por ejemplo el ácido maleico, ácido oxálico, ácido
malónico, ácido succínico o ácido cítrico, o derivados del ácido
carboxílico tales como ésteres, anhídridos o haluros del ácido
carboxílico. Además son adecuados epóxidos polifuncionales, por
ejemplo epiclorhidrina, metacrilato de glicidilo,
etilenglicoldiglicidil éter,
1,4-butanodioldiglicidil éter o
1,4-bis(glicidiloxi)benceno. Además
son adecuados diisocianatos, por ejemplo diisocianato de
hexametileno, diisocianato de isoforona, diisocianato de
metilendifenilo, diisocianato de toluileno o divinilsulfona.
Además son adecuados compuestos inorgánicos
tales como el ácido bórico o sales del ácido bórico, por ejemplo
metaborato de sodio, Borax (tetraborato de disodio), así como sales
de cationes polivalentes, por ejemplo sales de cobre (II) tales
como acetato de cobre (II) o sales de zinc, de aluminio, de
titanio.
El ácido bórico o las sales del ácido bórico
tales como metaborato de sodio o tetraborato de disodio son
adecuados preferiblemente para la reticulación posterior. A este
respecto pueden añadirse el ácido bórico o las sales del ácido
bórico, preferiblemente como soluciones salinas, a las soluciones de
los polímeros según la invención. Preferiblemente se añaden el
ácido bórico o las sales del ácido bórico a las soluciones de
polímeros acuosas. El ácido bórico o las sales del ácido bórico
pueden añadirse a las soluciones de polímeros directamente tras la
producción. Pero también es posible añadir posteriormente el ácido
bórico o las sales del ácido bórico a los polímeros según la
invención, o durante el procedimiento de producción de las cápsulas
blandas.
El porcentaje de ácido bórico o de sales del
ácido bórico con respecto a los polímeros según la invención
asciende a del 0 al 15% en peso, preferiblemente a del 0 al 10% en
peso, de manera especialmente preferible a del 0 al 5% en peso.
Las soluciones y dispersiones de los polímeros
según la invención pueden transformarse en forma de polvo mediante
diferentes procedimientos de secado tales como por ejemplo secado
por pulverización, secado por atomización fluidizada, secado por
rodillos o secado por congelación. Como procedimiento de secado se
prefiere el secado por pulverización. A partir del polvo seco de
polímero obtenido de esta manera puede producirse de nuevo mediante
solución o redispersión en agua una dispersión o solución acuosa. La
transformación en forma de polvo tiene la ventaja de una mejor
capacidad de almacenamiento, una posibilidad de transporte más
sencilla así como una menor tendencia al ataque por gérmenes.
En lugar de las soluciones de polímero
destiladas en vapor de agua pueden transformarse también las
soluciones de polímero alcohólicas directamente en forma de
polvo.
Los polímeros solubles en agua o dispersables en
agua según la invención son excelentemente adecuados para la
producción de envolturas de cápsulas blandas, especialmente para
formas de administración farmacéuticas.
Los polímeros según la invención, producidos
mediante polimerización de radicales de vinil ésteres y dado el
caso de uno o varios monómeros polimerizables en presencia de
compuestos que contienen poliéteres y una saponificación posterior
al menos parcial de las funciones éster de los vinil ésteres
originales, son adecuados para la producción de cápsulas
blandas.
Los polímeros pueden producirse con el
procedimiento mencionado anteriormente con una elevada
reproducibilidad. Para su producción no se utiliza ningún material
de origen animal y dado que tampoco se utiliza ningún material
vegetal, no se plantea el problema de los productos producidos por
ingeniería genética.
Los polímeros no son especialmente vulnerables
desde el punto de vista microbiológico, porque no representan un
buen medio nutritivo para la gelatina. Las cadenas de polímeros no
se degradan ni mediante enzimas ni mediante hidrólisis. Por tanto
la producción de soluciones para la producción de películas y el
encapsulado también está exenta de problemas.
La aptitud especial de los polímeros descritos
para la producción de envolturas de cápsulas blandas radica en su
flexibilidad y blandura. Debido a esta enorme flexibilidad la
utilización de agentes de ablandamiento de bajo peso molecular es
por norma general superflua. Por tanto tampoco tiene lugar una
modificación de la envoltura y del contenido de la cápsula debido a
una migración.
Materiales envasados típicos son preferiblemente
productos farmacéuticos, tales como principios activos sólidos y
líquidos, pero también vitaminas, carotinoides, sustancias
minerales, oligoelementos, complementos alimenticios, especias así
como edulcorantes. Además pueden utilizarse las cápsulas para
principios activos cosméticos ("cuidado personal"), tales como
por ejemplo formulaciones para el pelo y la piel, para aceites,
aromas, extractos para baño o proteínas. Otras aplicaciones en el
campo del "cuidado personal" así como otras aplicaciones para
envases solubles en agua se mencionan en el documento WO
99/40156.
Otros materiales envasados pueden ser, por
ejemplo productos de limpieza, tales como jabones, detergentes,
agentes de color o de blanqueo, productos químicos agrarios tales
como (combinaciones de) abono, productos fitosanitarios tales como
herbicidas, fungicidas o pesticidas y semillas.
En general con los polímeros según la invención
pueden envasarse contenidos, que deben protegerse, antes de
llevarse a un entorno acuoso.
| Composición | Alargamiento de rotura |
| PEG 6.000/poli(acetato de vinilo) (15 : 85), saponificado | 121% |
| PEG 6.000/poli(acetato de vinilo) (10 : 90) | 140% |
| PEG 6.000/poli(acetato de vinilo) (5 : 95) | 209% |
La determinación tuvo lugar en fragmentos de
película sobre un aparato para ensayar la resistencia a la tracción
(Textura Analyzer TA.XT 2; Winopal Forschungsbedarf GmbH, 30161
Hannover) según la norma DIN 53504.
Sorprendentemente la flexibilidad en el caso de
una modificación de la humedad ambiental sólo se modifica
escasamente. Es decir, que en el caso de un almacenamiento en un
entorno seco las cápsulas no se fragilizan y conservan su
estabilidad mecánica.
\vskip1.000000\baselineskip
| Alargamientos de rotura [%] con diferentes | |||||
| humedades atmosféricas relativas | |||||
| 11% | 33% | 54% | 65% | 75% | |
| PEG 6.000/poli(acetato de vinilo) (15 : 85), saponificado | 107 | 113 | 115 | 108 | 103 |
| Poli(alcohol vinílico) (Mowiol 4/88) | 4 | 40 | 106 | - | - |
| Gelatina 200 Bloom | 0 | - | 0 | - | - |
| Gelatina 200 Bloom + un 5% de glicerina | 3 | - | 5 | - | - |
| Gelatina 200 Bloom + un 35% de glicerina | 31 | - | 157 | - | - |
También cuando se encapsulan sustancias con una
elevada higroscopicidad, se mantiene la elasticidad. Por tanto los
polímeros son especialmente adecuados para el encapsulado de
sustancias sensibles al agua.
La velocidad de solución de los polímeros según
la invención y de las envolturas de cápsulas blandas producidas a
partir de los mismos es enormemente elevada y supera claramente la
de la gelatina y el poli(alcohol vinílico). Además los
polímeros son solubles en agua fría. La gelatina y el
poli(alcohol vinílico) sólo se disuelven a temperaturas
elevadas. Dado que muchos principios activos farmacéuticos deben
actuar rápidamente tras la toma, este comportamiento de solución es
una ventaja clara especialmente para esta utilización.
| Producto | 0,08 N-HCl | Tampón pH 6,8 |
| PEG 6.000/poli(acetato de vinilo) (15 : 85), saponificado | 58 s | 1 min 00 s |
| Gelatina 200 Bloom + un 35% de glicerina | 1 min 20 | 1 min 31 |
| (hidroxipropilmetilcelulosa) Pharmacoat 606 | 6 min 21 s | 6 min 31 s |
| Poli(alcohol vinílico) (Mowiol 8/88) | 3 min 10 s | 3 min 18 s |
La determinación de la velocidad de solución
tuvo lugar en un aparato de liberación (Pharmatest PTS) según la
norma USP 23 en un marco para diapositivas con una amplitud de luz
de 3,5 x 2,5 cm de una película sujeta de 100 \mum de grosor a 50
rpm y 37ºC. Se indica el tiempo, en el que se ha disuelto el
fragmento de película.
A diferencia de la gelatina, en las envolturas
según la invención también pueden encapsularse sustancias, que
tienden a interaccionar, tales como por ejemplo aldehídos o cationes
polivalentes. No se observa una reticulación y una prolongación de
la velocidad de solución.
Las envolturas de cápsulas blandas de la
composición según la invención pueden recubrirse excelentemente
utilizando soluciones de polímero acuosas o suspensiones de
polímeros. De este modo puede aplicarse mediante la pulverización
de Kollicoat MAE 30 DP (copolímero de ácido metacrílico del tipo C
de la norma USP) en una máquina de recubrimiento de tambor
horizontal un recubrimiento resistente a los jugos gástricos que se
adhiere fuertemente sobre la superficie, que además es estable
durante el almacenamiento.
Para conseguir una resistencia a los jugos
gástricos puede contenerse en la envoltura además del 20 al 80%,
preferiblemente del 30 al 70% de un polímero resistente a los jugos
gástricos.
A los polímeros pueden añadirse adyuvantes que
mejoran la estructura, para modificar las propiedades mecánicas
tales como la flexibilidad y solidez. Estos adyuvantes que mejoran
la estructura pueden dividirse en 2 grandes grupos.
A) Polímeros con un peso molecular superior a
50.000, preferiblemente superior a 100.000
B) sustancias que conducen a una reticulación de
las cadenas de polímeros o bien de los polímeros o de las
sustancias mencionadas en A), preferiblemente aldehídos, ácido
bórico y sus sales, así como dado el caso sustancias, que conducen a
una reticulación de las cadenas de polímeros de los adyuvantes que
mejoran la estructura, preferiblemente iones alcalinotérreos,
aminas, taninas así como aldehídos y boratos.
Como polímeros con un elevado peso molecular
pueden utilizarse sustancias de las clases de sustancias
siguien-
tes:
tes:
poliaminoácidos, tales como gelatina, ceína,
proteína de soja así como derivados de los mismos,
polisacáridos tales como almidón, almidón
degradado, maltodextrina, carboximetil almidón, celulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa,
etilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa,
ftalato acetato de hidroxipropilcelulosa, succinato acetato de
hidroxipropilcelulosa, hemicelulosa, galactomanano, pectina,
alginato, carragenanos, xantano, gelano, dextrano, curdlano,
pululano, quitina, así como derivados de los mismos, polímeros
sintéticos tales como poli(ácido acrílico), poli(ácido
metacrílico), copolímeros de ésteres del ácido acrílico y del ácido
metacrílico, poli(alcoholes vinílicos), poli(acetato
de vinilo), polietilenglicoles, polímeros de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno,
polivinilpirrolidonas así como derivados de los mismos.
Estos polímeros con elevado peso molecular
forman una malla con los polímeros y aumentan así la solidez de las
envolturas de cápsulas blandas. La flexibilidad por regla general no
sufre, siempre que no se utilicen concentraciones muy elevadas.
Sorprendentemente para eso no son sólo adecuados los polímeros
solubles en agua, sino también los insolubles en agua tales como
copolímeros de ésteres del ácido acrílico y del ácido metacrílico.
Si se mantiene la concentración de estos polímeros insolubles en
agua por debajo del 50%, todavía se descomponen las cápsulas.
De manera similar actúan las sustancias, que
conducen a una reticulación o bien de las cadenas de polímeros de
los polímeros o bien de los polímeros de elevado peso molecular
añadidos.
Además de los componentes mencionados las
envolturas de cápsulas blandas según la invención pueden contener
además componentes habituales adicionales. A estos pertenecen
cargas, productos de desmoldeo, sustancias auxiliares para el
rociado, estabilizantes así como colorantes, aromas y edulcorantes
solubles en agua o insolubles en agua.
Colorantes son por ejemplo óxidos de hierro,
dióxido de titanio, que se añaden en una cantidad de aproximadamente
desde el 0,001 hasta el 10, preferiblemente desde el 0,5 hasta el
3% en peso, colorantes de trifenilmetano, azocolorantes, colorantes
de quinolina, colorantes de índigo, carotinoides, para dar color a
la cápsula, agentes mateadores tales como dióxido de titanio o
talco, para aumentar la opacidad y para ahorrar colorantes.
Aromas y edulcorantes son especialmente
importantes, cuando debe cubrirse un olor o sabor malo y se muerde
la cápsula.
No se necesitan por regla general
conservantes.
Cargas son por ejemplo cargas inorgánicas tales
como óxidos de magnesio, de aluminio, de silicio, de titanio o
carbonato de calcio. El intervalo de concentración preferido para
las cargas es aproximadamente del 1 al 50% en peso, de manera
especialmente preferida del 2 al 30% en peso con respecto al peso
total de todos los componentes.
Lubricantes son estearatos de aluminio, de
calcio, de magnesio y de zinc, así como silicato de magnesio,
siliconas y similares. El intervalo de concentración preferido es
aproximadamente del 0,1 al 5% en peso, de manera especialmente
preferida aproximadamente del 0,1 al 3% en peso con respecto al peso
total de todos los componentes.
Sustancias auxiliares para el rociado son por
ejemplo ácidos silícicos de partículas finas o de las partículas
más finas, dado el caso modificados. El intervalo de concentración
preferido es del 0,05% al 3% en peso, de manera especialmente
preferida del 0,1 al 1% en peso con respecto al peso total de todos
los componentes.
Un caso especial lo representa la introducción
de principios activos en la envoltura. Esto puede ser ventajoso,
para separar entre sí principios activos incompatibles. El principio
activo con la dosis más pequeña debería entonces introducirse en la
envoltura.
La envoltura de los materiales de envasado según
la invención consiste del 10 al 100%, preferiblemente del 20 al 98%
de polímeros, dado el caso del 0 al 80%, preferiblemente del 1 al
50% de adyuvantes que mejoran la estructura y dado el caso, del 0
al 30%, preferiblemente del 0,1 al 30% de componentes habituales
adicionales.
La producción de los materiales de envasado
tiene lugar según procedimientos habituales, por ejemplo según el
procedimiento de matrices giratorias, el procedimiento de Accogel,
el procedimiento de Norton, el procedimiento por goteo o por
soplado o según el procedimiento de Colton o Upjohn. Estos
procedimientos se describen en W. Fahrig y U. Hofer, Die Kapsel,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1983.
Instrucciones de producción para los
polímeros:
En un recipiente de polimerización se coloca
previamente el compuesto que contiene poliéteres y se calienta con
agitación y una corriente de nitrógeno ligera hasta 80ºC. Con
agitación se añaden dosificadamente acetato de vinilo y el otro
monómero en 3 h. Simultáneamente se añade una solución de 1,4 g de
perpivalato de terc-butilo en 30 g de metanol
también en 3 h. Después se agita todavía durante 2 h a 80ºC. Tras el
enfriamiento se disuelve el polímero en 450 ml de metanol. Para la
saponificación se añaden a 30ºC, 50 ml de una solución de hidróxido
de sodio metanólica al 10%. Tras aproximadamente 40 min se
interrumpe la reacción mediante la adición de 750 ml de ácido
acético al 1%. Se elimina el metanol mediante destilación.
Se determinaron los valores de K al 1% en
N-metilpirrolidona.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo | Base del injerto | Vinil éster | Comonómero | Valor de K | Grado de |
| saponificación [%] | |||||
| 1 | PEG 1.500^{1} | Acetato de | - | 47 | > 95 |
| 72 g | vinilo 410 g | ||||
| 2 | PEG 4.000 | Acetato de | - | 51 | > 95 |
| 72 g | vinilo 410 g | ||||
| 3 | PEG 6.000, | Acetato de | - | 54 | > 95 |
| 72 g | vinilo 410 g | ||||
| 4 | PEG 6.000, | Acetato de | 49 | > 95 | |
| 137 g | vinilo 410 g | ||||
| 5 | PEG 6.000, | Acetato de | - | 73 | > 95 |
| 22 g | vinilo 410 g | ||||
| 6 | PEG 6.000, | Acetato de | 42 | > 95 | |
| 410 g | vinilo 410 g | ||||
| 7 | PEG 9.000, | Acetato de | - | 58 | > 95 |
| 137 g | vinilo 410 g | ||||
| 8 | Poliglicerina | Acetato de | - | 66 | > 95 |
| 2.200, 72 g | vinilo 410 g |
| Ejemplo | Base del injerto | Vinil éster | Comonómero | Valor de K | Grado de |
| saponificación [%] | |||||
| 9 | Copolímero de | Acetato de | - | 45 | > 95 |
| bloque de PEG-PPG | vinilo 410 g | ||||
| 8.000^{2}, 72 g | |||||
| 10 | Metilpolietilenglicol | Acetato de | - | 47 | > 95 |
| 2.000^{3} 72 g | vinilo 410 g | ||||
| 11 | Alquilpolietilenglicol | Acetato de | - | 48 | > 95 |
| 3.500^{4} 72 g | vinilo 410 g | ||||
| 12 | PPG 4.000^{5} | Acetato de | 50 | > 95 | |
| 72 g | vinilo 410 g | ||||
| 13 | PEG 20.000 | Acetato de | - | 69 | > 95 |
| 72 g | vinilo 410 g | ||||
| 14 | PEG 20.000 | Acetato de | - | 64 | > 95 |
| 103 g | vinilo 410 g | ||||
| 15 | PEG 20.000 | Acetato de | - | 59 | > 95 |
| 137 g | vinilo 410 g | ||||
| 16 | PEG 20.000 | Acetato de | - | 55 | 86 |
| 615 g | vinilo 410 g | ||||
| 17 | PEG 35.000 | Acetato de | - | 77 | > 95 |
| 72 g | vinilo 410 g | ||||
| 18 | PEG 35.000 | Acetato de | - | 80 | > 95 |
| 137 g | vinilo 410 g | ||||
| 19 | PEG 35.000 | Acetato de | - | 65 | 97 |
| 205 g | vinilo 410 g | ||||
| 20 | Dimeticona copoliol^{6}, | Acetato | - | 58 | > 95 |
| 202 g | vinilo 410 g | ||||
| 21 | Poli(metacrilato de | Acetato de | 43 | > 95 | |
| sodio-co-metacrilato | vinilo 410 g | ||||
| de metilpolietilenglicol)^{7} | |||||
| 103 g, | |||||
| 22 | Polietilenimina^{8} | Acetato de | 52 | > 95 | |
| etoxilada | vinilo, 410 g | ||||
| 23 | PEG 6.000, | Acetato de | Metacrilato de | 47 | > 95 |
| 72 g | vinilo, 386 g | metilo 24 g | |||
| 24 | PEG 20.000, | Acetato de | N-vinil-pirrolidona, | 61 | > 95 |
| 72 g | vinilo, 328 g | 82 g | |||
| 25 | PEG 20.000, | Acetato de | Metilsulfato | 53 | > 95 |
| 72 g | vinilo, 362 g | de 3-metil-1- | |||
| vinilimidazolio, | |||||
| 48 g |
| Ejemplo | Base del injerto | Vinil éster | Comonómero | Valor de K | Grado de |
| saponificación [%] | |||||
| 26 | PEG 6.000, | Acetato de | N-vinilformamida, | 57 | > 95 |
| 72 g | vinilo, 367 g | 41 g | |||
| 27 | PEG 6.000, | Acetato de | N-vinilformamida, | 67 | > 95 |
| 72 g | vinilo, 326 g | 82 g | |||
| 28 | PEG 35.000, | Acetato de | 59 | 96 | |
| 270 g | vinilo, 410 g | ||||
| 29 | PEG 35.000, | Acetato de | Éter trialílico de | 71 | 95 |
| 270 g | vinilo, 410 g | pentaeritrita, 1,6 g | |||
| 30 | PEG 35.000, | Acetato de | Éter trialílico de | 65 | 94 |
| 270 g | vinilo, 410 g | pentaeritrita 0,8 g | |||
| 31 | PEG 35.000, | Acetato de | N,N'-diviniletilenurea | 73 | 95 |
| 270 g | vinilo, 410 g | 0,7 g | |||
| 32 | PEG 12.000, | Acetato de | Éter trialílico de | 50 | 94 |
| 270 g | vinilo, 410 g | pentaeritrita, 1,6 g | |||
| ^{1} PEG x: polietilenglicol con un peso molecular promedio x | |||||
| ^{2} Lutrol F 68 de la empresa BASF Aktiengesellschaft (PPG: polipropilenglicol) | |||||
| ^{3} Pluriol A 2.000 E de la empresa BASF Aktiengesellschaft | |||||
| ^{4} Lutensol AT 80 de la empresa BASF Aktiengesellschaft (alcohol graso C_{16}-C_{18} + 80 EO) | |||||
| ^{5} Polipropilenglicol con un peso molecular promedio de 4.000 | |||||
| ^{6} Belsil DMC 6031TM de la empresa Wacker Chemie GmbH | |||||
| ^{7} \begin{minipage}[t]{158mm} Razón molar de metacrilato de sodio/metacrilato de metilpolietilenglicol 4 : 1; metilpolietilenglicol con una masa molar de aproximadamente 1.000\end{minipage} | |||||
| ^{8} \begin{minipage}[t]{158mm} producido a partir del 12,5% de polietilenimina (peso molecular promedio de 1.400) y el 87,5% de óxido de etileno\end{minipage} |
A 400 g de una solución al 32,9% del ejemplo 3
se le añaden 22 g de una solución acuosa al 60% de cloruro de
3-cloro-2-hidroxipropil-trimetilamonio
así como 3,5 g de hidróxido de sodio. Se agita durante 3 horas a
60ºC y posteriormente durante 2 horas más a 90ºC. Se obtiene una
solución transparente.
A 400 g de una solución al 15,3% del ejemplo 26
se le añaden 46 g de una solución acuosa al 60% de cloruro de
3-cloro-2-hidroxipropil-trimetilamonio
así como 6 g de hidróxido de sodio. Se agita durante 3 horas a 60ºC
y posteriormente durante 2 horas más a 90ºC. Se obtiene una solución
transparente.
Se le añade a temperatura ambiente con agitación
en el transcurso de media hora a una solución acuosa al 19,3% del
polímero del ejemplo 28 una solución acuosa al 5% de tetraborato de
disodio (Borax). Se observa un aumento de la viscosidad.
\newpage
| Cantidad de solución de Borax al | Viscosidad de Brookfield |
| 5% añadida [g] | (LVF, husillo 2, 30 rpm, 23ºC) [mPas] |
| 0 | 110 |
| 14,9 | 128 |
| 18,0 | 216 |
| 21,0 | 534 |
| 24,0 | 2.228 |
| 26,9 | 7.520^{1} |
| 29,8 | 29.190^{2} |
| ^{1} husillo 4, 30 rpm | |
| ^{2} husillo 4, 6 rpm |
Se disolvió 1,0 kg de polímero a partir de
polietilenglicol 6.000/poli(acetato de vinilo) (15 : 85)
saponificado, en 1,5 kg de agua desmineralizada y se extrajo la
solución calentada hasta 60ºC para dar una película de 300 \mum
de grosor y se secó a 60ºC. A partir de esta película se produjeron
por medio del procedimiento de matrices giratorias cápsulas blandas
con un relleno de vitamina E (2 partes) y triglicéridos de cadena
media (8 partes). Posteriormente se secaron las cápsulas en un
lecho fluidizado de manera moderada a 35ºC.
La solución en el jugo gástrico artificial duró
2 min 30 s. Durante el almacenamiento a una humedad relativa del 11%
las cápsulas mantuvieron su flexibilidad y propiedades de
degradación.
Se disolvieron 0,66 kg de polímero de
polietilenglicol 6.000/poli(acetato de vinilo) (15/85)
saponificado, 0,04 kg de pectina y 0,16 kg de poli(alcohol
vinílico) (Mowiol 4/88) con calentamiento en 1,58 kg de agua
desmineralizada. A partir de 16 g de óxido de hierro rojo (Sicovit
rot 30, BASF Aktiengesellschaft) y 33 g de dióxido de titanio se
produjo con 115 g de agua desmineralizada una suspensión de
pigmento, que se añade tras la homogeneización a través de un
molino de discos de corindón a la solución de polímeros con
agitación. Se extrajo la suspensión para dar una película con un
grosor de 400 \mum. A partir de esta película se produjeron por
medio del procedimiento de matrices giratorias cápsulas blandas con
un relleno de ibuprofeno (3 partes) y triglicéridos de cadena (7
partes). Posteriormente se secaron las cápsulas en un lecho
fluidizado de manera moderada a 35ºC.
El tiempo de solución de las cápsulas en el jugo
gástrico artificial ascendió a 3 min 03 s. Durante el almacenamiento
a lo largo de 3 meses a una humedad relativa del 11% las cápsulas
mantuvieron su flexibilidad y propiedades de degradación.
Se disolvieron 0,6 kg de polímero de
polietilenglicol 6.000/poli(acetato de vinilo) (15/85)
saponificado, 0,5 kg de gelatina 200 Bloom y 10 g de polvo seco de
betacarotina al 10% (Lucarotin 10% CWD) con calentamiento en 1,4 kg
de agua desmineralizada y 0,10 kg de glicerina. Se extrajo la
solución para dar una película con un grosor de 400 \mum.
A partir de esta película se produjeron por
medio del procedimiento de matrices giratorias cápsulas de gelatina
blandas con un relleno de ibuprofeno (3 partes) y triglicéridos de
cadena (7 partes). Posteriormente se secaron las cápsulas en un
lecho fluidizado de manera moderada a 35ºC.
El tiempo de solución de las cápsulas en el jugo
gástrico artificial ascendió a 4 min 30 s.
Se dispersaron 0,175 kg de un copolímero de
ácido metacrílico y acrilato de etilo (Kollicoat MAE 100 P) en
1,625 kg de agua y se ajustó con agitación mediante adición de
solución cáustica al 20% a pH 6,5. Posteriormente se disolvieron
0,7 kg de polímero de metilpolietilenglicol
6.000/poli(acetato de vinilo) (15/85) saponificado con
agitación. Se extrajo la solución para dar una película con un
grosor de 350 \mum.
A partir de esta película se produjeron por
medio del procedimiento de matrices giratorias cápsulas blandas con
un relleno de verapamil-HCl (3 partes), Cremofor RH
40 (1 parte) y triglicéridos de cadena media (6 partes).
Posteriormente se secaron las cápsulas en un lecho fluidizado de
manera moderada a 35ºC.
El tiempo de solución de las cápsulas en el jugo
gástrico artificial ascendió a 3 min 45 s.
Se disolvieron 0,95 kg de polímero de
polietilenglicol 6.000/poli(acetato de vinilo) (15/85)
saponificado, 0,1 kg de hidroxipropilmetilcelulosa (Pharmacoat
606), 0,05 kg de carragenano y 10 g de polvo seco de betacarotina
al 10% (Lucarotin 10% CWD) y 0,1 kg de polietilenglicol 6.000 con
calentamiento en 1,4 kg de agua desmineralizada. Se extrajo la
solución para dar una película con un grosor de 350 \mum.
A partir de esta película se produjeron por
medio del procedimiento de Accogel mediante el moldeado de la
película, la inyección del relleno y el cerrado con una 2ª película
cápsulas blandas con un relleno de teofilina (3 partes),
polisorbato 80 (0,5 partes) y triglicéridos de cadena media (6
partes). Posteriormente se secaron las cápsulas en un lecho
fluidizado de manera moderada a 35ºC.
El tiempo de solución de las cápsulas en el jugo
gástrico artificial ascendió a 2 min 55 s. No se observó una
fragilización incluso con un almacenamiento a una humedad ambiental
del 11%.
Se disolvió 1,0 kg de polímero de
polietilenglicol 6.000/poli(acetato de vinilo) (15/85)
saponificado en 2,3 kg de agua desmineralizada y se hizo reaccionar
con 10 g de tetraborato de sodio. Se extrajo la solución para dar
una película con un grosor de 400 \mum. A partir de esta película
se produjeron por medio del procedimiento de Accogel mediante el
moldeado de la película, la inyección del relleno y el cerrado con
una 2ª película cápsulas blandas con un relleno de acetato de
tocoferol (3 partes), polisorbato 80 (0,5 partes) y triglicéridos
de cadena media (6,5 partes). Posteriormente se secaron las cápsulas
en un lecho fluidizado de manera moderada a 35ºC. El tiempo de
solución de las cápsulas en el jugo gástrico artificial ascendió a 4
min 35 s. No se observó una fragilización incluso con un
almacenamiento a una humedad ambiental del 11%.
Ejemplo
comparativo
Sin la adición de agentes de ablandamiento no
pudieron producirse cápsulas blandas ni con gelatina ni con
poli(alcohol vinílico) o hidroxipropilmetilcelulosa. Las
películas eran demasiado frágiles y quebradizas.
Claims (26)
1. Envolturas de cápsulas blandas que
contienen
(a) polímeros producidos mediante la
polimerización de vinil ésteres en presencia de poliéteres
(b) dado el caso adyuvantes que mejoran la
estructura y
(c) dado el caso otros componentes
habituales.
2. Envolturas de cápsulas blandas según la
reivindicación 1, caracterizadas porque pueden obtenerse los
polímeros (a) mediante la polimerización de radicales de
a) al menos un vinil éster de ácidos
carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres y
c) dado el caso uno o varios monómeros
copolimerizables
y una saponificación al menos parcial posterior
de las funciones éster de los monómeros a) originales.
3. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 o 2, caracterizadas porque pueden
obtenerse los polímeros (a) mediante la polimerización de radicales
de
a) al menos un vinil éster de ácidos
carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres de
fórmula general I
en la que las variables
independientemente entre sí tienen el significado
siguiente:
- R^{1}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-, resto de polialcohol;
- R^{5}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{2} a R^{4}
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}-CH(R^{6})-,
-CH_{2}-CHOR^{7}-CH_{2}-;
- R^{6}
- alquilo C_{1}-C_{24};
- R^{7}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{24}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
- A
- -C(=O)-O, -C(=O)-B-C(=O)-O, -C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O;
- B
- -(CH_{2})_{t}-, arileno, dado el caso sustituido;
- n
- de 1 a 1.000;
- s
- de 0 a 1.000;
- t
- de 1 a 12;
- u
- de 1 a 5.000;
- v
- de 0 a 5.000;
- w
- de 0 a 5.000;
- x
- de 0 a 5.000;
- y
- de 0 a 5.000;
- z
- de 0 a 5.000;
y
c) dado el caso uno o varios monómeros
copolimerizables adicionales
y una saponificación al menos parcial posterior
de las funciones éster de los monómeros a) originales.
4. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque pueden
obtenerse los polímeros (a) mediante la polimerización de radicales
de
a) al menos un vinil éster de ácidos
carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres de
fórmula general I con un peso molecular promedio de desde 300 hasta
100.000 (según la media numérica), en la que las variables
independientemente entre sí tienen el significado siguiente:
- R^{1}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-, resto de polialcohol;
- R^{5}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{2} a R^{4}
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}-CH(R^{6})-,
-CH_{2}-CHOR^{7}-CH_{2}-;
- R^{6}
- alquilo C_{1}-C_{12};
- R^{7}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
- n
- de 1 a 8;
- s
- 0;
- u
- de 2 a 2.000;
- v
- de 0 a 2.000;
- w
- de 0 a 2.000;
y
c) dado el caso uno o varios monómeros
copolimerizables adicionales
y una saponificación al menos parcial posterior
de las funciones éster de los monómeros a) originales.
5. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque pueden
obtenerse los polímeros (a) mediante la polimerización de radicales
de
a) al menos un vinil éster de ácidos
carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres de
fórmula general I con un peso molecular promedio de desde 500 hasta
50.000 (según la media numérica), en la que las variables
independientemente entre sí tienen el significado siguiente:
- R^{1}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
- R^{5}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
R^{2} a R^{4}
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}-CH(R^{6})-,
-CH_{2}-CHOR^{7}-CH_{2}-;
- R^{6}
- alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{7}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, R^{6}-C(=O)-, R^{6}-NH-C(=O)-;
- n
- 1;
- s
- 0;
- u
- de 5 a 1.000;
- v
- de 0 a 1.000;
- w
- de 0 a 1.000;
y
c) dado el caso uno o varios monómeros
copolimerizables adicionales
y una saponificación al menos parcial posterior
de las funciones éster de los monómeros a) originales.
6. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque pueden
obtenerse los polímeros (a) mediante la polimerización de radicales
de
a) al menos un vinil éster de ácidos
carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres y
c) dado el caso uno o varios monómeros
copolimerizables adicionales
y una saponificación al menos parcial posterior
de las funciones éster de los monómeros a) originales,
caracterizadas porque se han producido los compuestos b) que
contienen poliéteres mediante la polimerización de monómeros que
contienen óxido de alquileno etilénicamente insaturados y dado el
caso de monómeros copolimerizables adicionales.
7. Envolturas de cápsulas blandas según la
reivindicación 6, caracterizadas porque se han producido los
compuestos b) que contienen poliéteres mediante la polimerización
de poli(éteres vinílicos del óxido de alquileno) y dado el caso de
monómeros copolimerizables adicionales.
8. Envolturas de cápsulas blandas según la
reivindicación 6, caracterizadas porque se han producido los
compuestos b) que contienen poliéteres mediante la polimerización
de poli((met)acrilatos de óxido de alquileno) y dado el caso
de monómeros copolimerizables adicionales.
9. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque el monómero
c) copolimerizable adicional se selecciona del grupo:
ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido crotónico, anhídrido del ácido
maleico así como sus semiésteres, acrilato de metilo, metacrilato
de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de etilo, acrilato de
n-butilo, metacrilato de n-butilo,
acrilato de t-butilo, metacrilato de
t-butilo, acrilato de isobutilo, metacrilato de
isobutilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de
estearilo, metacrilato de estearilo,
N-t-butilacrilamida,
N-octilacrilamida, acrilato de
2-hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo,
metacrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de
hidroxipropilo, (met)acrilato de alquilenglicol, estireno,
ácidos sulfónicos insaturados tales como por ejemplo ácido
acrilamidopropanosulfónico, vinilpirrolidona, vinilcaprolactama,
vinil éteres (por ejemplo: metil, etil, butil o dodecilvinil éter),
vinilformamida, vinilmetilacetamida, vinilamina,
1-vinilimidazol,
1-vinil-2-metilimidazol,
metacrilato de N,N-dimetilaminometilo y
N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida; cloruro de
3-metil-1-vinil-imidazolio,
sulfato de
3-metil-1-vinilimidazoliometilo,
metacrilato de N,N-dimetilaminoetilo,
N-[3-(dimetilamino)propil]metacrilamida cuaternizada
con cloruro de metilo, sulfato de metilo o sulfato de dietilo.
10. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque las razones
en cantidades ascienden a
a) del 10 al 98% en peso
b) del 2 al 90% en peso
c) del 0 al 50% en peso.
11. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 10, caracterizadas porque las
razones en cantidades ascienden a
a) del 50 al 97% en peso
b) del 3 al 50% en peso
c) del 0 al 20% en peso.
12. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 11, caracterizadas porque las
razones en cantidades ascienden a
a) del 65 al 97% en peso
b) del 3 al 35% en peso
c) del 0 al 20% en peso.
13. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 12, caracterizadas porque se
reticulan posteriormente los polímeros obtenidos mediante una
reacción análoga de polímeros.
14. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 13, caracterizadas porque se
utilizan para la reticulación posterior dialdehídos, dicetonas,
ácidos dicarboxílicos, ácido bórico, sales del ácido bórico así
como sales de cationes polivalentes.
15. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1-14, caracterizadas
porque se utilizan como adyuvantes (b) que mejoran la estructura
las siguientes clases de compuestos:
a) polímeros con un peso molecular superior a
50.000
b) sustancias, que conducen a una reticulación
de las cadenas poliméricas de los polímeros,
c) así como dado el caso sustancias, que
conducen a una reticulación de las cadenas poliméricas de los
adyuvantes que mejoran la estructura.
16. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1-15, caracterizadas
porque se utilizan como adyuvantes que mejoran la estructura
polímeros de las clases de sustancias siguientes:
poliaminoácidos, tales como gelatina, ceína,
proteína de soja así como derivados de los mismos, polisacáridos
tales como almidón, almidón degradado, maltodextrina, carboximetil
almidón, celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato
acetato de celulosa, ftalato acetato de hidroxipropilcelulosa,
succinato acetato de hidroxipropilcelulosa, hemicelulosa,
galactomanano, pectina, alginato, carragenanos, xantano, gelano,
dextrano, curdlano, pululano, goma arábiga, quitina, así como
derivados de los mismos, polímeros sintéticos tales como poli(ácido
acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímeros de ésteres del
ácido acrílico y del ácido metacrílico, poli(alcoholes
vinílicos), poli(acetato de vinilo), polietilenglicoles,
polímeros de bloque de
polioxietileno-polioxipropileno,
polivinilpirrolidona así como derivados de los mismos.
17. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 16, caracterizadas porque se
contienen como componentes de la envoltura habituales adicionales
cargas, productos de desmoldeo, sustancias auxiliares para el
rociado, colorantes, pigmentos, agentes mateadores, aromas,
edulcorantes, agentes de ablandamiento, conservantes y/o principios
activos.
18. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 17, caracterizadas porque la
envoltura de compone del 10 al 100% de polímeros de vinil ésteres
sobre poliéter dado el caso del 0 al 80% de adyuvantes que mejoran
la estructura y dado el caso del 0 al 30% de componentes habituales
adicionales.
19. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 18, que pueden obtenerse mediante
procedimientos tales como el procedimiento de matrices giratorias,
procedimiento de Accogel, procedimiento de Norton, procedimiento
por goteo o por soplado o el procedimiento de Colton o Upjohn.
20. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 19, caracterizadas porque contienen
uno o varios principios activos farmacéuticos, vitaminas,
carotinoides, sustancias minerales, oligoelementos, complementos
alimenticios, principios activos cosméticos, productos
fitosanitarios, extractos para baño, perfume, aroma, productos de
limpieza o detergentes.
21. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 20, caracterizadas porque se
contiene en la envoltura del 20 al 80% de un polímero resistente a
los jugos gástricos.
22. Envolturas de cápsulas blandas según una de
las reivindicaciones 1 a 21, caracterizadas porque se aplica
un recubrimiento resistente a los jugos gástricos para conseguir una
resistencia frente a los jugos gástricos tras la producción con
procedimientos de recubrimiento farmacéuticamente habituales.
23. Uso de las envolturas de cápsulas blandas
según una de las reivindicaciones 1 a 22, para aplicaciones
farmacéuticas.
24. Uso de las envolturas de cápsulas blandas
según una de las reivindicaciones 1 a 23 para aplicaciones
cosméticas, aplicaciones en la protección de plantas, para productos
de limpieza o complementos alimenticios.
25. Uso de polímeros, que pueden obtenerse
mediante la polimerización de radicales de
a) al menos un vinil éster de ácidos
carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres y
c) dado el caso uno o varios monómeros
copolimerizables
y una saponificación al menos parcial posterior
de las funciones éster de los monómeros a) originales para la
producción de envolturas de cápsulas blandas según una de las
reivindicaciones 1 a 23.
26. Uso de polímeros, que pueden obtenerse
mediante la polimerización de radicales de
a) al menos un vinil éster de ácidos
carboxílicos C_{1}-C_{24} en presencia de
b) compuestos que contienen poliéteres y
c) dado el caso uno o varios monómeros
copolimerizables adicionales
y una saponificación al menos parcial posterior
de las funciones éster de los monómeros a) originales,
caracterizado porque se han producido los compuestos b) que
contienen poliéteres mediante la polimerización de monómeros que
contienen óxido de alquileno etilénicamente insaturados y dado el
caso de monómeros copolimerizables adicionales, para la producción
de envolturas de cápsulas blandas según una de las reivindicaciones
1 a 23.
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