ES2260789T3 - Utilizacion de un material magnetico para la fabricacion de un medicamento para su utilizacion en hipertermia por histeres direccionada. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE TRATAMIENTO CONCRETO DE UN LUGAR DE TEJIDOS DAÑADOS DE UN PACIENTE, PROCEDIMIENTO QUE COMPRENDE LAS SIGUIENTES ETAPAS: (I) SELECCION, AL MENOS, DE UN MATERIAL MAGNETICO QUE TIENE UNA CAPACIDAD DE RECALENTAMIENTO MAGNETICO DE, POR LO MENOS, ALREDEDOR DE 4, 5 X 10 -8 J.M./A.G, PARA UN CAMPO MAGNETICO IGUAL O INFERIOR A 7,5 X 10 7 A/S; (II) INTRODUCCION DE UN MATERIAL MAGNETICO EN LOS TEJIDOS DAÑADOS DEL PACIENTE; Y (III) EXPOSICION DEL MATERIAL MAGNETICO COLOCADO EN EL PACIENTE CON UN CAMPO MAGNETICO LINEAL ALTERNATIVO CON UNA FRECUENCIA SUPERIOR A ALREDEDOR DE 10 KHZ Y CON UNA INTENSIDAD TAL QUE EL PRODUCTO DE LA INTENSIDAD DEL CAMPO POR LA FRECUENCIA Y POR EL RADIO DE LA ZONA EXPUESTA SEA INFERIOR EN TORNO A 7,5 X 10 7 A/S DE FORMA QUE PRODUZCA CALOR POR HISTERESIS EN EL TEJIDO DAÑADO.

Description

Utilización de un material magnético para la fabricación de un medicamento para su utilización en hipertermia por histéresis direccionada.

La presente invención se refiere a la utilización de un material magnético para la fabricación de un medicamento para su utilización en hipertermia por histéresis direccionada.

De forma general, las enfermedades del cuerpo humano, tales como los tumores malignos, se tratan por extirpación, quimioterapia, radioterapia o una combinación de estas aproximaciones. Cada una de éstas está sujeta a limitaciones que afectan a su utilidad clínica. La extirpación puede no ser apropiada en los casos en que la enfermedad presenta una masa difusa o está en una localización quirúrgicamente inoperable. Generalmente, los agentes quimioterapéuticos son no específicos, y de este modo dan como resultado la muerte de las células normales y enfermas. Como la quimioterapia, la radioterapia es también no específica y da como resultado la muerte de tejidos normales expuestos a una radiación ionizante. Adicionalmente, algunas enfermedades, tales como los tumores, pueden ser relativamente resistentes a una radiación ionizante. Esto es especialmente un problema con el núcleo de una masa
tumoral.

La hipertermia se ha propuesto como un tratamiento del cáncer. Existe una gran cantidad de pruebas publicadas que confirman que la hipertermia es efectiva en el tratamiento de enfermedades como los crecimientos cancerosos. El beneficio terapéutico de la terapia de hipertermia está mediado por dos mecanismos principales: (1) un efecto tumoricida directo en el tejido mediante el aumento a temperaturas mayores de 42ºC dando como resultado un daño irreversible en las células cancerosas; y (2) es conocido que la hipertermia sensibiliza las células cancerosas a los efectos de la terapia de radiación y a ciertos fármacos quimioterapéuticos. La ausencia de ninguna toxicidad acumulativa asociada con la terapia de hipertermia, en contraste con la radioterapia o la quimioterapia, es una justificación adicional para buscar el desarrollo de sistemas mejorados para la terapia de hipertermia.

Las células de mamífero sufren el daño hipertérmico de una manera dependiente del tiempo/temperatura y del ciclo celular. Esta respuesta celular al calor se modifica a su vez mediante una variedad de factores ambientales intra y extracelulares. Entre los factores intracelulares que influyen en el daño celular hipertérmico se incluyen la variación intrínseca entre diferentes especies, órganos e incluso líneas celulares. Entre los factores extracelulares se incluyen el estatus de oxígeno y nutricional de las células, el pH del medio extracelular, el aumento absoluto de temperatura y la duración de la hipertermia.

Aunque hay algunas pruebas de que las células neoplásicas son más sensibles que sus correspondientes de tejido normal a los efectos de la hipertermia, este no es un descubrimiento universal y varios estudios recientes han demostrado que la susceptibilidad tisular al daño hipertérmico no está ligada fuertemente al estatus neoplásico-normal de la célula.

Varios estudios han confirmado que la hipertermia y la radioterapia son sinergísticas. Incluso variaciones de temperatura de pequeñas fracciones de grado pueden alterar significativamente las perspectivas de las células de sobrevivir a una lesión por radiación.

Entre los factores que afectan a la acción sinergística de la hipertermia y la radioterapia se incluyen el grado de duración de la hipertermia, la secuencia de hipertermia y radioterapia, la dosis fraccionada y total de radiación, el pH del medio extracelular, el estado óxico y el estatus nutricional de las células y el tipo histológico y el estatus maligno de las células.

Las células en el compartimiento central avascular de los tumores son invariablemente acidóticas e hipóxicas y están en un estado de privación nutricional. Todos estos factores parecen potenciar independientemente el efecto de la hipertermia. Por la misma razón, las células severamente hipóxicas son, aproximadamente, tres veces más resistentes a la radiación ionizante que las células óxicas. Es de mayor importancia el hecho de que aunque estas células hipóxicas sobrevivieran a los efectos de la radiación, la hipertermia puede solucionar esta radiorresistencia parcialmente y puede potenciar la muerte radioterapéutica de las células acidóticas e hipóxicas.

Hay muchos problemas asociados con los métodos disponibles actualmente para inducir hipertermia clínica en los pacientes. Los tejidos normales del cuerpo y los órganos son sensibles al calor y a temperaturas mayores de 42ºC muchos tejidos sufren un daño irreversible. Los métodos clínicos disponibles actualmente de administración de hipertermia clínica son no específicos y calentarán los tejidos normales y también las células tumorales. Casi todas las técnicas de calentamiento crean generación de calor sobre un área diana amplia con poca especificidad por el tejido enfermo, aunque se están desarrollando en la actualidad dispositivos de enfoque para generación de calor tanto por ultrasonidos como electromagnética, para mejorar la concentración de la generación de calor en áreas diana más definidas.

Diversas técnicas están disponibles actualmente para inducir hipertermia clínica bien regionalmente, en regiones locales seleccionadas de órganos específicos o bien por todo el cuerpo. Algunas de estas técnicas se discuten más adelante.

La hipertermia de la totalidad del cuerpo se puede inducir con fuentes de calor endógenas o exógenas, pero generalmente no se tolera por encima de 42ºC sin anestesia. Entre las técnicas hipertérmicas regionales se incluyen la perfusión de órganos, varias formas de radiación electromagnética o los ultrasonidos.

El calentamiento por ondas electromagnéticas planas o por ultrasonidos está limitado por una escasa penetración tisular y un rápido decaimiento de la energía con el aumento de la profundidad.

Los ultrasonidos a frecuencias desde 0,3 hasta 3 MHz están limitados por las perturbaciones inducidas por las interfases tisulares, tales como el aire, hueso, etc. Sin embargo, se están desarrollando dispositivos de enfoque mejorados que pueden hacer de éstos una forma más aceptable de calentar tejidos profundos.

Se ha utilizado el calentamiento por microondas a frecuencias entre 434 y 2450 MHz, aunque generalmente hay una escasa penetración tisular. Los dispositivos acoplados en fase son capaces de enfocar energía de microondas en tejidos profundos, pero la variación en el efecto del calentamiento se mantiene como un problema.

Las ondas de radiofrecuencia a frecuencias hasta 434 MHz se han utilizado con algún éxito. Estas técnicas de calentamiento incluyen tanto la modalidad dieléctrica como la inductiva y pueden dar como resultado el calentamiento tisular relativamente uniforme. Sin embargo, el enfoque para el calentamiento de órganos profundos utilizando corriente inductiva se mantiene como un problema.

Hay dos requerimientos básicos para que estas terapias sean efectivas. Primero, existe la necesidad de localizar el tratamiento en el sitio diana. Segundo, existe la necesidad de maximizar el calentamiento en el tejido enfermo mientras se mantiene la terapia de hipertermia en los límites de operación seguros para el paciente.

Aunque se ha observado un éxito considerable en el tratamiento de tumores superficiales utilizando terapia de hipertermia, continúa existiendo la necesidad de un método de direccionado selectivo y tratamiento del tejido enfermo en un paciente. Las grandes limitaciones debidas a la insuficiente profundidad de penetración y a las pobres capacidades de enfoque de haces de microondas o ultrasonidos aplicados externamente, han restringido básicamente a una habilidad de los médicos la administración de una carga de calor adecuada al tejido enfermo de raíz profunda sin ningún nivel inaceptable de daño coincidente al tejido sano circundante. La presente invención busca mejorar, como mínimo, los problemas asociados con la profundidad de penetración y la inadecuada localización del calor cuando se utiliza la terapia de hipertermia.

Los siguientes documentos dan a conocer la utilización de materiales magnéticos para la fabricación de un medicamento para la utilización en el tratamiento en un punto específico del tejido enfermo en pacientes en los que el material se expone a un campo magnético alterno lineal:

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INT. J. HYPERTERMIA, 1993, Volumen 9, No. 1, JORDAN y otros, "Inductive Heating of Ferromagnetic Particles and Magnetic Fluids: Physical Evaluation of Their Potential for Hyperthermia", "Calentamiento Inductivo de Partículas Ferromagnéticas y Fluidos Magnéticos: Evaluación Física de su Potencial para la Hipertermia", páginas 51-68;

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PHYS. MED. BIOL., 1992, Volumen 37, No. 1, JONES GRAY y otros, "Evaluation of Ferromagnetic Materials for Low-Frecuency Heating of Tumours", "Evaluación de Materiales Ferromagnéticos para el Calentamiento a Baja Frecuencia de Tumores", páginas 293-299:

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Patente FR-A-2.508.802.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona la utilización de un material magnético que tiene una eficiencia de calentamiento magnético de, como mínimo, 4,5 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg, cuando las condiciones del campo magnético son menores que, aproximadamente, 7,5 x 10^{7} A/s, para la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento en un punto específico del tejido enfermo en un paciente, en el que el material magnético se expone a un campo magnético alterno lineal con una frecuencia mayor que, aproximadamente, 10 KHz y una intensidad de campo tal que el producto de la intensidad de campo por la frecuencia y por el radio de la región expuesta es menor que, aproximadamente, 7,5 x 10^{7} A/s, para generar calor por histéresis en el tejido enfermo.

Preferentemente, el tejido enfermo se ha destruido o tratado suficientemente para mejorar de la enfermedad.

El material magnético debe tener una eficiencia de calentamiento magnético (ECM) mayor que, aproximadamente, 4,5 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg, cuando las condiciones del campo magnético son iguales o menores de, aproximadamente, 7,5 x 10^{7} A/s. Preferentemente, se selecciona un material magnético que tiene una ECM mayor que, aproximadamente, 7 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg, cuando las condiciones del campo magnético son iguales o menores que, aproximadamente, 7,5 x 10^{7} A/s. Más preferentemente, se selecciona un material magnético que tiene una ECM mayor que, aproximadamente, 1 x 10^{-7} J\cdotm/A\cdotg, cuando las condiciones del campo magnético son iguales o menores que, aproximadamente, 7,5 x 10^{7} A/s.

Entre las ventajas obtenidas mediante la utilización de un material magnético con una ECM grande se incluyen:

1)

efectividad terapéutica mejorada en virtud del hecho que se pueden alcanzar temperaturas tumorales más altas de forma más rápida (la efectividad de la terapia de hipertermia mejora marcadamente si la temperatura se aumenta más allá de 42ºC);

2)

reducidos efectos secundarios tóxicos, porque:

i)

es necesario utilizar menos microcápsulas para conseguir el calentamiento terapéutico en los tumores (ventajoso si las microcápsulas tienen alguna toxicidad intrínseca),

ii)

se puede utilizar una intensidad de campo magnético, H, más baja,

iii)

se puede conseguir un calentamiento más rápido del tumor, lo que implica uno menor del tejido sano que inmediatamente circunda el tumor (cuanto mayor sea el tiempo requerido para calentar el tumor más se calentará el tejido inmediatamente circundante por conducción térmica);

3)

probabilidad aumentada de tratamiento exitoso, especialmente en tumores que en otras circunstancias se esperaría que recibieran solamente un beneficio marginal;

4)

las técnicas tienen una más amplia aplicabilidad para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer;

5)

la utilización de intensidades de campo reducidas facilita la resolución técnica de las dificultades asociadas con el diseño de la máquina.

6)

la utilización de intensidades de campo reducidas significa un consumo reducido de potencia eléctrica y de requerimientos de refrigeración mientras la máquina está en funcionamiento.

La selección del material magnético adecuado para su utilización en la presente invención se basa en la ECM del material. La ECM se puede calcular utilizando la siguiente fórmula:

(1)ECM = \frac{P_{hist}}{f \cdot H}

\hskip1,5cm

(J \cdot m/A \cdot g)

en la que P_{hist} es la potencia de calor generada por los efectos de pérdida en la histéresis magnética (unidades W/g), H es la amplitud del campo magnético aplicado (unidades A/m) y f es la frecuencia del campo magnético aplicado. Las mayores limitaciones de la generación de calor mediante histéresis magnética para propósitos de tratamiento de tejido enfermo, surgen del efecto que un campo magnético que varía con el tiempo tiene en el tejido vivo. En general, estos efectos aumentan en la medida que aumenta el producto de f y H. Por consiguiente, es esencial que P_{hist} sea el parámetro maximizado para minimizar el producto de f y H.

Adicionalmente, P_{hist} se puede calcular utilizando la siguiente fórmula:

(2)P_{hist} = f \cdot W

\hskip1,5cm

(W/g)

en la que W es la energía del calor por histéresis (unidades J/g) generada en el material magnético durante cada ciclo del campo magnético aplicado y f es la frecuencia como anteriormente.

Combinando las ecuaciones (1) y (2) y eliminando f se puede observar que la ECM se puede calcular una vez se conocen H y W. W debe medirse experimentalmente para cada valor de H. Esto se puede conseguir de la forma que se describe en la presente invención. La ECM se calcula a continuación a partir de las ecuaciones (1) y (2).

W se puede determinar utilizando varios de los diferentes métodos descritos a continuación:

1)

Para medidas de histéresis magnética se utiliza un Magnetómetro de Muestra Vibrante (MMV) para medir W. Una cantidad conocida de polvo magnético (habitualmente inferior a 1 g) se fija en un contenedor de muestras de MMV no magnético y no metálico utilizando un epóxido no magnético. Inicialmente, las muestras están en un estado desmagnetizado y el valor de W se determina a intensidades de campo sucesivamente más altas.

2)

Además, se utiliza un Magnetómetro de Campo Alterno de 50 Hz para medir W. Las muestras preparadas de la misma forma que para el MMV se colocan dentro de una pequeña bobina. Esta pequeña bobina se coloca a continuación entre las piezas polo de una magneto que produce un campo magnético alterno a 50 Hz. El voltaje inducido en esta bobina es igual a N\cdotdB/dt en la que N es el número de vueltas en la bobina. Esta señal de voltaje se integra, se corrige para el flujo de aire y se genera un gráfico de la magnetización, M respecto H. Este es el ciclo de histéresis, cuya área es igual a W.

3)

Una alternativa a estos métodos es coger una cantidad conocida del polvo magnético, habitualmente 125 mg, y dispersarla en 5 ml de gel de agar (agar disuelto al 3% en agua templada. El agar solidifica cuando se vuelve a enfriar hasta temperatura ambiente). Una sonda de temperatura se inserta en el gel y se expone entera al campo magnético alterno de la intensidad deseada. De la curva de temperatura respecto al tiempo resultante es posible calcular W a una H.

Cualquier material magnético que exhiba histéresis y que tenga una ECM mayor que 4,5 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg, cuando las condiciones de campo magnético sean iguales o menores que, aproximadamente, 7,5 x 10^{-7} A/s se puede utilizar en la presente invención. Preferentemente, los materiales magnéticos son materiales ferromagnéticos. Entre los materiales ferromagnéticos se pueden incluir elementos, tales como, hierro, manganeso, arsénico, antimonio y bismuto, pero no se limitan a estos elementos. Entre las clases de materiales a partir de las que se puede seleccionar el material magnético se incluyen CrO_{2}, óxido gamma-férrico (tanto tratado como no tratado con cobalto) y hierro, cobalto o níquel metálicos. Además, las ferritas de forma general MO\cdotFe_{2}O_{3} en la que M es un metal bivalente, por ejemplo Mg, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Cd o Li, ferritas tratadas con cobalto u óxidos tipo magnetoplumbita (tipo M) con forma general MO\cdot6Fe_{2}O_{3} en la que M es un ión divalente grande, tal como Ba, Sr o Pb, son todos materiales magnéticos potencialmente útiles en la presente aplicación. Adicionalmente, partículas superparamagnéticas de dominio único se pueden utilizar como material magnético. Lo más preferente es que el material ferromagnético se seleccione de la clase de materiales ferromagnéticos conocida como óxido gamma-férrico (\gammaFe_{2}O_{3}).

Entre los ejemplos de materiales ferromagnéticos adecuados de los que se pueden seleccionar los materiales magnéticos se incluyen el óxido gamma-férrico tratado con Co, algunos óxidos gamma-férricos no tratados con cobalto, ferritas tratadas con cobalto y dióxido de cromo.

Se proporciona un medio para aumentar la temperatura en el área de tejido enfermo por encima de 41ºC para disminuir la viabilidad de las células malignas. Una disminución en la viabilidad de las células malignas da como resultado bien la muerte de la célula o bien una sensibilidad aumentada de la célula a los efectos de la radiación ionizante o fármacos quimioterapéuticos.

La cantidad de calor por histéresis que se genera en un material magnético durante cada ciclo de un campo magnético aplicado viene dado por W. Para convertir la energía del calor por histéresis en potencia que es capaz de calentar el tejido, el campo magnético debe tener una frecuencia de alternancia alta. Durante el tratamiento, los pacientes se colocan dentro de una máquina que genera un campo magnético con intensidad H y frecuencia f. Cuanto más alta es la frecuencia mayor es la velocidad de calentamiento en los tejidos que contienen las microcápsulas magnéticas. Sin embargo, la respuesta fisiológica a campos magnéticos de amplitud alta y frecuencia alta limita la amplitud de campo y la frecuencia que pueden utilizarse en cualquier aplicación clínica. Estas limitaciones resultan de la activación neuromuscular y del calentamiento por las corrientes de Foucault que dependen, entre otros factores, de la conductividad eléctrica del tejido. Ambas son el resultado de los campos eléctricos inducidos en el tejido por el campo magnético. La magnitud de estos campos eléctricos inducidos potencialmente perjudiciales es proporcional al cuadrado del producto de H, f y el radio del área expuesta, r, perpendicular a la dirección del campo. El producto de H, f y r define en gran medida las condiciones del campo magnético. El producto de H, f y r no debe exceder un valor de, aproximadamente, 7,5 x 10^{7} A/s, es decir, que H\cdotf\cdotr \leq 7,5 x 10^{7} A/s. Para ilustrar este punto considérese el caso de la exposición de todo el cuerpo a un campo magnético aplicado a lo largo del eje corporal. En este caso r es habitualmente 0,15 m, por lo tanto el producto de f y H no debería exceder de, aproximadamente, 5 x 10^{8} A/m\cdots.

El material magnético utilizado en la presente invención se puede administrar al tejido enfermo en un paciente por cualquiera de los medios conocidos en la técnica. Entre las rutas de administración adecuadas se pueden incluir: administraciones intratumoral, peritumoral e intravascular (por ejemplo, inyecciones intraarterial, intraperitoneal, subcutánea o intratecal). Preferentemente, los materiales magnéticos se administran al tejido enfermo vía el suministro de sangre arterial o venosa.

Preferentemente, el material magnético se mezcla en una emulsión líquida o se enlaza dentro de microcápsulas que, a continuación, se pueden mezclar con un medio biocompatible adecuado para su administración dentro de un paciente. Lo más preferente es que el material magnético se una a un material matriz para formar una microcápsula. Típicamente, la mayoría de las partículas magnéticas son por ellas mismas demasiado pequeñas y demasiado densas para permitir la administración óptima en el lugar de tejido enfermo. Por lo tanto, éstas se encapsulan deseablemente en microcápsulas. Entre las propiedades importantes de las microcápsulas están su densidad y su diámetro. La densidad afecta a la eficiencia de su transporte por la corriente sanguínea al lugar de inmovilización en la red vascular de los tejidos enfermos, mientras que el tamaño determina la proximidad del punto de inmovilización al tejido enfermo.

Preferentemente, el material magnético se enlaza en un material matriz que no afecta de forma adversa a las propiedades de calentamiento por histéresis o por corrientes de Foucault de las partículas magnéticas. El material ligante o matriz no tóxico puede comprender cualquiera de los materiales no tóxicos adecuados que son conocidos en la técnica de microencapsulación. Entre los materiales adecuados se incluyen, por ejemplo, proteínas, resinas poliméricas, tales como, estireno-divinilbenceno, biopol, albúmina, chitoxan, etc.

En una forma preferente, las microcápsulas se adaptan para enlazar, absorber o contener un material citotóxico que se libera una vez se calienta la microcápsula. Por ejemplo, la microcápsula puede estar compuesta de un material poroso sensible al calor, que es no tóxico a y, preferentemente, inerte a o compatible con tejido animal y en el que se ha incrustado el material magnético adecuado. Deseablemente, los poros en el material se rellenan con el compuesto citotóxico. Al calentarse por histéresis las micropartículas son capaces de expandirse, y de este modo, permiten la liberación del compuesto citotóxico. Sin embargo, estas partículas deberían ser resistentes a la fusión al calentarse por histéresis. De este modo, la utilización de estas partículas en el método de la presente invención proporciona un dispositivo único con el que se puede conseguir quimioterapia y termoterapia combinada para tratar tejido enfermo en un paciente.

Una fuente de radiación ionizante se puede aplicar al punto del tejido enfermo en conjunción con un campo magnético, teniendo dicho tejido microcápsulas como las descritas en la presente invención incluidas en el mismo. La fuente de radiación ionizante puede ser microcápsulas que contienen un compuesto radioactivo, tal como Itrio-90, o administrada de una fuente de radiación externa.

Descripción detallada de la invención

En los dibujos:

La figura 1 muestra un ciclo de histéresis representativo, que ilustra cómo la magnetización de una muestra magnética (eje y) varía al variarse cíclicamente el campo aplicado (eje x). Un ciclo de histéresis se produce después de un ciclo completo. El área de este ciclo da el valor de W.

La figura 2 muestra la ECM como una función de la intensidad de campo magnético aplicada para una selección de materiales magnéticos.

La figura 3 muestra el calentamiento de materiales magnéticos seleccionados cuando se exponen a campos magnéticos de frecuencias elevadas.

La figura 4 ilustra la efectividad de calentamiento de las microcápsulas cuando se utilizan para calentar tejido vivo bien perfusionado utilizando una cantidad de microcápsulas que equivale a la dosis clínica relevante.

La figura 5 ilustra la efectividad de calentamiento de las microcápsulas cuando se utilizan para calentar tumores hepáticos a temperaturas terapéuticas mientras se deja inafectado el tejido sano circundante.

La figura 6 ilustra la efectividad terapéutica del método objeto en la destrucción de tejido enfermo.

La generación de calor en un intervalo de 41ºC o superior (hipertermia) causa un daño irreversible a las células enfermas. De este modo, el tejido enfermo se puede tratar mediante la elevación de la temperatura del tejido enfermo (termoterapia) como resultado de la pérdida de calor por histéresis a partir de los materiales magnéticos adecuados. Preferentemente, el calor generado por calentamiento de histéresis está en el intervalo de 42ºC a, aproximadamente, 60ºC.

Se puede tratar cualquier tejido enfermo que sea sensible a termoterapia, quimioterapia o radioterapia o a una combinación de termoterapia y quimioterapia o radioterapia. Preferentemente, la presente invención se utiliza para tratar crecimientos cancerosos o tejido que contiene uno o más tumores. Aunque a continuación se discutirá la utilización de las microcápsulas y el método en términos de tratamientos de cáncer/tumor, debe comprenderse que las aplicaciones del método se extienden más allá de los tratamientos de cáncer/tumor y la utilización sólo de microcápsulas.

Cuando una sustancia magnética se somete a un campo magnético con una intensidad que varia cíclicamente, se genera cierto calor debido a pérdidas por histéresis magnética. La cantidad de calor generada por ciclo depende de las pérdidas por histéresis, que varían para cada material ferromagnético diferente y para condiciones de campo magnético diferentes. Para materiales ferromagnéticos multidominio las pérdidas por histéresis son independientes del tamaño de partícula. Las partículas magnéticas incrustadas alrededor de un sitio tumoral y colocadas dentro de un campo magnético oscilante se calentarán a un temperatura que depende de las propiedades magnéticas del material, la intensidad del campo magnético, la frecuencia de oscilación y la capacidad de enfriamiento del flujo sanguíneo en el lugar tumoral.

La energía en forma de calor se produce como resultado de las pérdidas por histéresis magnética en una muestra ferromagnética siempre que ésta se somete a un campo magnético alterno. La cantidad de energía de histéresis que se genera por el material magnético durante cada ciclo del campo magnético viene dada por W (J/g). Por lo tanto, la potencia de calentamiento generada por efectos de histéresis viene dada por

(3)P_{hist} = f \cdot W = \frac{f}{\rho} \oint HdB

\hskip1,5cm

W/g

en la que f es la frecuencia de alternancia del campo magnético aplicado y \rho es la densidad del material magnético. La cantidad \ointHdB es equivalente al área del ciclo de histéresis que caracteriza la muestra magnética bajo una serie particular de condiciones de campo magnético (un ejemplo típico de un ciclo de histéresis se muestra en la figura (1)).

Para determinar la cantidad mínima de calor que debe generarse a partir de las microcápsulas magnéticas para que sean un agente terapéutico efectivo, es necesario determinar P_{tumor} (W/cm^{3}). P_{tumor} viene dado por:

(4)P_{tumor} = f \cdot W_{c} \cdot \rho \cdot v \cdot n

\hskip1,5cm

(W/cm^{3})

en la que

f

la frecuencia del campo magnético aplicado en Hz,

W_{c}

la cantidad de energía calorífica generada por efectos de histéresis en las microcápsulas magnéticas inyectadas en cada ciclo del campo magnético, unidades de J/g,

\rho

la densidad de las microcápsulas magnéticas inyectadas en unidades de g/cm^{3},

v

el volumen de cada microcápsula en unidades de cm^{3},

n

el número de microcápsulas por cm^{3} de tejido tumoral.

En esencia, P_{tumor} representa la velocidad de calentamiento del tejido tumoral. En lo que se refiere a la presente invención, P_{tumor} debe ser suficientemente grande para provocar que la temperatura del tejido tumoral aumente de la temperatura corporal hasta una temperatura que sea letal para las células enfermas, durante un periodo de tiempo razonable. Adicionalmente, P_{tumor} debe ser suficientemente grande para superar las influencias de refrigeración del tejido, tales como, el flujo sanguíneo y la conductividad térmica del tejido. Preferentemente, P_{tumor} es mayor que 60 mW/cm^{3}. Lo más preferente, mayor que 80 mW/cm^{3} y deseablemente ésta es mayor que 100
mW/cm^{3}.

Para obtener valores de P_{tumor} en el intervalo preferente, es necesario seleccionar valores adecuados para las variables f, W, \rho, v y n.

Son limitados los datos experimentales disponibles concernientes a las respuestas humanas a campos magnéticos oscilantes. Estos datos han conducido a la identificación de un intervalo óptimo de frecuencia operacional entre, aproximadamente, 10 KHz y 100 MHz. Para frecuencias menores que éstas existe el peligro de activación neuromuscular involuntaria y para frecuencias más altas empiezan a aparecer limitaciones debido a la penetración reducida de la energía electromagnética en el tejido. Por lo tanto, la frecuencia debe mantenerse dentro del intervalo de 10 KHz a 100 MHz. Preferentemente, la frecuencia se mantiene en el intervalo de 10 KHz a 500 KHz. Lo más preferente, la frecuencia se mantiene en el intervalo de 10 KHz a 100 KHz y, deseablemente, ésta no debe exceder los 50 KHz. Por ejemplo, la frecuencia puede ser 20 KHz.

W (J/g) es una propiedad intrínseca del material magnético incorporado dentro de las microcápsulas. W aumenta al aumentar la amplitud máxima del campo magnético aplicado H. Sin embargo, hay límites a la cantidad que H puede aumentarse cuando se aplica el método a pacientes. Además, estos límites son dependientes de la frecuencia utilizada y el área de tejido expuesta al campo magnético. El material magnético elegido para su utilización en las microcápsulas debe tener una ECM de, como mínimo, aproximadamente, 4,5 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg, cuando las condiciones de campo magnético se mantienen dentro de los límites de operación seguros para un paciente. Preferentemente, se selecciona un material magnético que tiene una ECM mayor que, aproximadamente, 7 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg, cuando las condiciones de campo magnético son iguales o menores que, aproximadamente, 7,5 x 10^{7} A/s. Lo más preferente, se selecciona un material magnético que tiene una ECM mayor que, aproximadamente, 1 x 10^{-7} J\cdotm/A\cdotg, cuando las condiciones de campo magnético son iguales o menores que, aproximadamente, 7,5 x 10^{7} A/s.

Además, los requerimientos de intensidad de campo magnético y frecuencia dependerán también de las propiedades de las microcápsulas. Para estas propiedades se tienen en cuenta los parámetros: \rho (g/cm^{3}), v (cm^{3}), y n por cm^{3}.

Las microcápsulas utilizadas en el método de la presente invención deben ser de un tamaño adecuado para pasar a través de la red de vasculatura de un paciente y quedar dispersas y embolizadas dentro del tejido enfermo (con o sin la asistencia de agentes vasoactivos). Las cápsulas utilizadas, deben ser capaces de quedar atrapadas en la red precapilar y capilar de órganos, tumores o tejidos sin volver a pasar a la circulación venosa general. Preferentemente, las microcápsulas deben ser mayores que, aproximadamente, 10 micras en diámetro para que estas se alojen en el suministro vascular del tumor, y estas deben ser más pequeñas que, aproximadamente, 500 micras para que no embolicen los capilares sanguíneos antes de alcanzar el tumor. Lo más preferente es que el tamaño de las microcápsulas varíe entre, aproximadamente, 10 y 100 micras, siendo lo más deseable entre 30 y 40 micras.

Además, las microcápsulas más pequeñas de 10 micras pueden utilizarse también en el método si quedan incorporadas en los tejidos tumorales mediante el proceso de endocitosis.

Adicionalmente, la densidad del material ferromagnético debe ser tal que permita que las microcápsulas sean transportadas por la corriente sanguínea en un paciente. Preferentemente, las microcápsulas poseen una densidad en el intervalo de 1 a 5 g/cm^{3}. Lo más preferente, la densidad debe estar entre 1,8 y 3 g/cm^{3}. Deseablemente, la densidad está en el intervalo de 1,8 a 2,2 g/cm^{3}, por ejemplo, 2 g/cm^{3}.

Se pueden utilizar muchos métodos diferentes para preparar las microcápsulas, utilizando un rango diverso de materiales matriz y técnicas de fabricación. En una forma preferida de la presente invención, las microcápsulas que contienen partículas de \gammaFe_{2}O_{3} tratadas con cobalto como material ferromagnético se enlazan juntas utilizando una matriz de Biopol (un copolímero de ácido (R)-3-hidroxibutírico y ácido (R)-3-hidroxivalérico). Utilizando esta matriz, se pueden obtener microcápsulas magnéticas con un intervalo de densidades de 1,8-2,2 g/cm^{3} y con un intervalo de tamaños de 20-50 micras.

Las microcápsulas se pueden formar de material biodegradable o no biodegradable. Preferentemente, las microcápsulas utilizadas en la presente invención son no degradables y están permanentemente alojadas en la red vascular del tumor. De este modo, pueden ser utilizadas repetidamente para generar calentamiento tumoral localizado. Mediante el sometimiento del órgano que soporta el tumor a un campo magnético, el material ferromagnético contenido en las microcápsulas se calentará causando un calentamiento tumoral altamente localizado, con preservación del parénquima normal circundante.

Las microcápsulas se pueden formar mediante cualquiera de las técnicas conocidas adecuadas (Véase, para ejemplos, la "Encyclopedia of Chemical Technology" KIRKO-OTTHER, Volumen 15 de Wiley-Interscience). Por ejemplo, se pueden añadir partículas ferromagnéticas a una solución de proteínas, tal como una solución de albúmina. Preferentemente, la solución de proteínas resultante debe añadirse a continuación a una fase de aceite que se agita continuamente para de este modo formar una emulsión. El material proteináceo puede entrecruzarse a continuación utilizando calor, o reactivos químicos, tales como glutaraldehído, para formar microcápsulas que tienen partículas ferromagnética atrapadas en las mismas.

En un método alternativo, las partículas ferromagnéticas se pueden añadir a una solución que contiene Biopol en diclorometano. Preferentemente, la mezcla se vierte a continuación gota a gota en un matraz que contiene alcohol polivinílico o similares mientras se mezcla con un mezclador de homogeneización. A continuación, la mezcla se debe dejar bajo mezcla lenta durante un periodo de tiempo adecuado para permitir la evaporación del diclorometano. Las microcápsulas formadas de este modo, deben lavarse a continuación y fraccionarse por tamaño.

Seguidamente de la preparación de las microcápsulas, la preparación se puede fraccionar por tamaño para seleccionar partículas de un tamaño preferente para la utilización en el método de la presente invención. Preferentemente, la preparación se fracciona además por densidad para seleccionar partículas de una densidad preferente.

En una realización de la presente invención, las microcápsulas compuestas de un material que es no tóxico para y, preferentemente, inerte a o compatible con un animal y que han incorporado en su interior, como mínimo, un material ferromagnético, se direccionan a (bien directamente o bien indirectamente), y se administran al tejido enfermo en un paciente. Las microcápsulas se deben someter a un campo magnético menor que 7,5 x 10^{7} A/s durante un tiempo suficiente para tratar el tejido enfermo. El tiempo requerido para tratar este tejido dependerá del calor generado en las microcápsulas que depende del campo magnético utilizado y las propiedades de las micropartículas empleadas.

Se dispone de una variedad de rutas de administración para su utilización en el tratamiento de un paciente humano o animal. El modo particular de administración seleccionado dependerá, por supuesto, de la condición particular que se esté tratando y el número de microcápsulas requeridas para la eficacia terapéutica. El método de la presente invención, hablando de forma general, se puede poner en práctica utilizando cualquier modo de administración que sea médicamente aceptable, que sea capaz de administrar selectivamente microcápsulas al tejido enfermo sin causar efectos clínicamente adversos y que sea capaz de liberar microcápsulas al tejido enfermo en un paciente, de manera que las microcápsulas se distribuyan de una manera substancialmente uniforme por todo el tejido enfermo. Entre estos modos de administración se pueden incluir las rutas parenterales (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intraarterial e intravenosa).

Preferentemente, las microcápsulas se administran mediante inyección de una suspensión de microcápsulas en el suministro sanguíneo arterial (o venoso portal) del tejido enfermo. Convenientemente, las composiciones adecuadas para la administración parenteral comprenden una preparación acuosa estéril de las cápsulas que es preferentemente isotónica con la sangre del recipiente. La preparación estéril puede ser una solución inyectable o una suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable. Entre los vehículos aceptables y los disolventes que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico.

El número de microcápsulas por unidad volumen de tejido que se puede utilizar en el método dependerá enteramente de la cantidad de tejido enfermo que se debe tratar en un paciente. Preferentemente, el número de microcápsulas por gramo de tejido está en el intervalo de 5.000 a 300.000 (microcápsulas/g). Lo más preferente, en el intervalo de 10.000 a 100.000, siendo lo deseable de 40.000 a 70.000. Por ejemplo, n es, aproximadamente, 60.000 microcápsulas por centímetro cúbico de tejido tumoral.

Si, por ejemplo, el material magnético se utiliza para tratar un tumor o tejido canceroso, las microcápsulas se deben embolizar dentro de la red vascular del tejido que contiene el tumor para que las cápsulas se concentren en el compartimiento tumoral mientras se evita el parénquima normal circundante.

La vasculatura del área fronteriza entre el tejido normal y el tumor infiltrado consiste principalmente en arteriolas con receptores adrenérgicos, mientras que los capilares en el tumor pierden estas características. Aunque el lecho vascular del tumor tiene una baja regulación del flujo sanguíneo, el suministro arteriolar al tumor que reside en el tejido normal adyacente está sujeto al control vasomotor normal. En esta pérdida de regulación del flujo sanguíneo en tumores subyace la razón principal por la que los tumores no pueden disipar el calor a la misma velocidad que el tejido de ambiente normal cuando está sujeto a condiciones de entradas incrementadas de calor, dando como resultando de este modo el calentamiento preferencial del tejido tumoral.

El crecimiento tumoral progresivo da como resultado que la región central de los tumores se vuelva relativamente avascular e hipóxica. Habitualmente, estas áreas aún contienen capilares sanguíneos colapsados capaces de transmitir flujo sanguíneo bajo la influencia de algunos agentes vasoactivos. Se puede potenciar la capacidad de alojar micropartículas que contienen material ferromagnético dentro del lecho vascular del tejido tumoral mediante la manipulación del flujo sanguíneo del tumor y de los tejidos circundantes utilizando agentes vasoactivos. En una realización de la presente invención las microcápsulas se administran al tejido enfermo, preferentemente, bajo el control de fármacos vasoactivos. Lo más preferente es que el parénquima normal se trate con fármacos vasoconstrictores para prevenir que las microcápsulas entren en este tejido.

La administración combinada de microcápsulas cargadas con materiales ferromagnéticos, y agentes vasoactivos, tales como, Angiotensina II, Noradrenalina bloqueo beta más, Vasopresina, Epinefrina u otros agentes vasoactivos puede abrir la microcirculación colapsada en las partes centrales de los tumores y proporcionar acceso para la administración de las microcápsulas dentro de estas regiones. Al cese del efecto del agente vasoactivo las partes centrales de los tumores volverían a un estatus hipovascular e hipóxico, pero pasarían a ser susceptibles al daño por hipertermia.

De este modo, el fenómeno de no sensibilidad fisiológica de los capilares sanguíneos tumorales puede manipularse para permitir que las microcápsulas se direccionen selectivamente al tejido tumoral. La infusión de fármacos vasoconstrictores en la circulación arterial de los órganos que soportan el tumor causará una vasoconstricción transitoria de los capilares que suministran al tejido normal pero no de los que suministran al tumor. Cuando las microcápsulas se introducen dentro de la circulación arterial inmediatamente a continuación de la infusión de fármacos vasoactivos, las microcápsulas se direccionarán preferentemente a y quedarán atrapadas en la red vascular del tumor y no en los tejidos normales. El efecto del fármaco vasoactivo se pasará en varios minutos. Sin embargo, para entonces las microcápsulas se alojarán firmemente en la red capilar del tumor. De forma inversa, se pueden utilizar fármacos vasodilatadores para direccionar selectivamente agentes radioprotectores o termoprotectores al tejido normal no tumoral.

Las ventajas de la administración de microcápsulas ferromagnéticas vía la ruta vascular en comparación con la inyección directa se pueden resumir en:

(i)

la administración arterial de microcápsulas en combinación con el tratamiento con fármacos vasoactivos permite la distribución uniforme o substancialmente uniforme de las microcápsulas a través del tejido enfermo sin la administración de microcápsulas al parénquima normal. En contraste, la inyección de microcápsulas directamente dentro del tejido enfermo no da como resultado la distribución uniforme o substancialmente uniforme de las microcápsulas. En estas circunstancias, cuando se inyectan las microcápsulas dentro del tejido enfermo, se concentran al máximo alrededor del lugar de inyección. La densidad de microcápsulas por unidad de volumen de tejido enfermo disminuye progresivamente al alejarse del punto focal de inyección.

(ii)

la administración arterial de microcápsulas reduce el riesgo que se pierdan tumores secundarios, como puede ser el caso con microcápsulas administradas vía inyección.

(iii)

la administración arterial de microcápsulas evita la necesidad de acceso quirúrgico a todos los tumores.

(iv)

la administración arterial de microcápsulas evita la probabilidad de que las células tumorales se propaguen, que puede ocurrir cuando un tumor se punciona con una aguja.

Según una aplicación adicional, las microcápsulas cargadas con partículas ferromagnéticas se introducen dentro de un tumor, o un tejido que contiene un tumor, en conjunción con uno o más agentes vasoactivos. A continuación, se aplica un campo magnético al lugar del tumor para inducir calentamiento bien mediante calentamiento por histéresis o bien mediante calentamiento por corrientes de Foucault de las partículas ferromagnéticas.

Cualquier magneto capaz de proporcionar las intensidades de campo y frecuencias deseadas se puede emplear en la presente invención. Entre las magnetos adecuadas se incluyen las bobinas con núcleo de aire o las electromagnetos con núcleo de silicio laminado y hierro o las magnetos con núcleo de ferrita. Las magnetos pueden ser portátiles.

Se pueden utilizar un gran número de dispositivos diferentes para generar el campo magnético que varía con el tiempo acondicionado de forma apropiada.

Un campo magnético alterno se describe matemáticamente mediante:

(5)H(t) = H \cdot sen (2 \pi ft)

en la que H(t) es la intensidad de campo aplicado a un tiempo t, H es la amplitud máxima del campo aplicado y f es su frecuencia de alternación. Cualquier dispositivo que sea capaz de generar un campo de este tipo se puede utilizar en la presente invención.

Preferentemente, cuando se emplea un campo alterno, el dispositivo utilizado para generar el campo utiliza un elemento inductivo conectado a un banco capacitor para de este modo formar un circuito resonante bien en serie o en paralelo. Preferentemente, el circuito resonante se maneja mediante un suministro de potencia adecuado con un transformador de adaptación. Preferentemente, se produce una fuerza magneto-motriz mediante un elemento inductivo adecuado, tal como una bobina o un par de bobinas. En algunos casos las bobinas se pueden enrollar sobre un núcleo no conductivo de alta permeabilidad para mejorar el funcionamiento. En un ejemplo, las bobinas se pueden fabricar a partir de un metal de baja resistividad, tal como el cobre. Preferentemente, las bobinas se refrigeran mediante los medios de refrigeración adecuados, entre los que se pueden incluir, por ejemplo, circulación de agua o nitrógeno líquido. Adicionalmente, las bobinas se pueden fabricar a partir de un tubo hueco a través del cual fluye el refrigerante o pueden estar compuestas de muchas pequeñas hebras de alambre, por ejemplo, alambre de Litz, refrigerado por inmersión en el refrigerante.

Preferentemente, el dispositivo utilizado en el método es capaz de producir las condiciones de campo magnético requeridas en una región de espacio suficientemente extensa para acomodar a un paciente humano. Además, el dispositivo es capaz de maximizar la ECM de las microcápsulas.

Características adicionales de la presente invención se describen de forma más completa en los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que esta descripción detallada se incluye únicamente con el propósito de ejemplificar la presente invención, y no debe entenderse de ninguna manera como una restricción de la amplia descripción expuesta anteriormente.

Ejemplo 1 Selección del material ferromagnético

Este ejemplo compara la eficiencia de calentamiento de un gran número de materiales ferromagnéticos diferentes sometidos a un campo magnético alterno.

Los siguientes materiales ferromagnéticos (véase tabla 1) se obtuvieron de fuentes industriales:

\vskip1.000000\baselineskip

Material Ferromagnético	Fuente Industrial
Co-\gammaFe_{2}O_{3} (S11)	Bayer Chemicals
\gammaFe_{2}O_{3} (8115)	Bayer Chemicals
Ferrita tratada con Co (PK5134M)	Bayer Chemicals
Dióxido de cromo	Dupont
Alnico	Industrias David Oriel
Hexaferrita	Industrias David Oriel
Polvo Magnequench A	Delco Remy (GM)
Polvo Magnequench B	Delco Remy (GM)

\vskip1.000000\baselineskip

La eficiencia calentamiento de estos materiales magnéticos se examinó según los métodos descritos anteriormente. El análisis implicó la medida del ciclo de histéresis de cada material bien en un Magnetómetro de Muestra Vibrante o bien en un Magnetómetro de Campo Alterno de 50 Hz. Los resultados de estos análisis se presentan gráficamente en la figura 2.

Además, se realizó una medida directa de la producción de calor de pequeñas muestras de cada uno de los materiales magnéticos anteriores cuando se exponían a un campo magnético de alta frecuencia (53 KHz, 28 KA/m). Los resultados de esta medida se muestran gráficamente en la figura 3. Estos resultados muestran las características de calentamiento claramente superiores de los materiales de \gammaFe_{2}O_{3} a esta intensidad de campo particular (tanto tratados como no tratados con Co), reflejando sus factores de ECM más elevados.

Preparación de Microcápsulas Ferromagnéticas

Se obtuvieron de Bayer Chemicals partículas de \gammaFe_{2}O_{3} que tenían una ECM máxima de 1,05 x 10^{-7} J\cdotm/A\cdotg, cuando la intensidad de campo era de 47,1 KA/m. Se mezclaron intensamente 1 g de partículas de \gammaFe_{2}O_{3} con 6 ml de una solución que contenía Biopol (Fluka Chemie, Suiza) al 15% en diclorometano. A continuación, esta mezcla se vertió gota a gota dentro de un matraz que contenía 150 ml de alcohol polivinílico al 0,25% (2,5 g de hidrolizado de acetato de polivinilo al 87-89%, MW 124.000-186.000 disueltos en 1 litro de agua) mientras se mezclaba con un mezclador de homogeneización colocado a 3900-4000 rpm. La mezcla se dejó mezclando durante 10 minutos después de lo cual ésta se dejó mezclando muy lentamente durante 60 minutos para permitir la evaporación de todo el diclorometano.

Las microcápsulas formadas de este modo se lavaron sucesivamente a través de tamices de 63, 45 y 20 micras. Se guardó la fracción entre 20 y 45 micras. Las cápsulas se hicieron flotar en diyodometano, diluido ligeramente con acetona para dar una gravedad específica de 2,2. Se descartó cualquier microcápsula que se hundiera. El resto se lavó y se hizo flotar en diyodometano diluido a una gravedad específica de 1,8. Se recogieron las microcápsulas que se hundieron y se lavaron listas para su utilización.

Calentamiento de Tejido Vivo

Este experimento muestra que cuando las microcápsulas se preparan mediante el método anterior se pueden utilizar para calentar tejido vivo bien perfusionado, utilizando una cantidad de microcápsulas que equivale a una dosis clínicamente relevante.

Se administraron microcápsulas magnéticas producidas según el método anterior a riñones de conejo por infusión a través de la arteria renal. Se utilizaron tres cantidades diferentes de microcápsulas en ensayos separados, 50 mg, 25 mg y 12,5 mg (correspondientes a concentraciones de, aproximadamente, 125.000, 62.500 y 31.250 microcápsulas por centímetro cúbico de tejido). Se fijaron sondas termométricas (fluoroptic probes, Luxtron Corp) en el lugar para medir temperaturas a lo largo de todo el riñón. A continuación, los animales se colocaron dentro de un aparato que puede producir un campo magnético alterno con una intensidad de 28 KA/m y una frecuencia de 53 KHz con radios de 0,05 m (ECM = 6,1 x 10^{-8}: Condiciones de campo magnético f\cdotH\cdotr = 7,4 x 10^{7} A/s). A continuación se puso en marcha el campo y las temperaturas se registraron durante, aproximadamente, 15 minutos. En la figura 4 se muestran datos típicos. Dado que el riñón es el órgano más altamente perfusionado en el cuerpo, y por lo tanto debería ser el más difícil de calentar, estos datos proporcionan la prueba de que el método descrito es capaz de calentar tejido incluso en las condiciones más extremas.

Calentamiento Tumoral Direccionado

Este experimento demuestra cómo el método anterior se puede utilizar para calentar tumores hepáticos a temperaturas terapéuticas mientras se deja inafectado el tejido sano circundante.

Se implantaron pequeños segmentos de carcinoma VX2 justo bajo la superficie del hígado de conejos "half lop". Una vez los tumores habían crecido hasta un tamaño de, aproximadamente, 1 cm^{3}, se infusionaron 50 mg de microcápsulas, producidas según el método anterior, utilizando, aproximadamente, 5 ml de solución salina a través de un catéter de 0,8 mm (diámetro exterior) insertado dentro de la arteria cística que está contigua a la arteria hepática que alimenta el hígado de los conejos. Se fijaron en su lugar sondas termométricas para medir las temperaturas en el núcleo necrótico del tumor, en el límite de crecimiento del tumor, en el tejido hepático normal cercano y en partes más distantes del hígado. Los conejos se colocaron en el aparato de campo magnético como el descrito anteriormente (f\cdotH\cdotr = 7,4 x 10^{7}), el campo se puso en marcha y se registraron las temperaturas. Después de un periodo de, aproximadamente, 1 hora, el campo se apagó y se dejó que las temperaturas volvieran a lo normal. La figura 5 muestra datos de uno de estos procedimientos. El calentamiento diferencial entre el tumor y el tejido normal es claro. El tumor se calentó a la temperatura terapéutica umbral de 42º y se mantuvo a esa temperatura mientras la temperatura del hígado normal no excedió de 40ºC.

Evaluación de la Efectividad Terapéutica

Este experimento examinó la efectividad terapéutica del método anterior.

El procedimiento descrito anteriormente se repitió en condiciones estériles. Las temperaturas tumorales se mantuvieron a, o por encima de 42ºC durante un periodo de 30 minutos. A continuación, se revivió a los conejos y se mantuvieron durante un periodo bien de 7 días o bien de 14 días. A estos puntos temporales los conejos se sacrificaron, se extirparon sus hígados y se registró el peso de los tumores. Estos pesos se presentan en la figura 6 junto con los pesos para un grupo de control que no recibió tratamiento. Los resultados muestran una diferencia dramática y clara en los pesos tumorales a los 14 días post tratamiento.

Claims (20)

1. Utilización de un material magnético que tiene una eficiencia de calentamiento magnético de, como mínimo, 4,5 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg, cuando las condiciones de campo magnético son menores que, aproximadamente, 7,5 x 10^{7} A/s, para la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento sitio específico de tejido enfermo en un paciente, en la que el material magnético se expone a un campo magnético alterno lineal con una frecuencia mayor que, aproximadamente, 10 KHz y una intensidad de campo tal que el producto de la intensidad de campo por la frecuencia y por el radio de la zona expuesta es menor que, aproximadamente, 7,5 x 10^{7} A/s, para generar calor por histéresis en el tejido enfermo.

2. Utilización de un material magnético, según la reivindicación 1, en la que el material magnético tiene una eficiencia de calentamiento magnético de, como mínimo, 4,5 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg, preferentemente mayor que 7 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg, y lo más preferente, mayor que 1 x 10^{-7} J\cdotm/A\cdotg cuando las condiciones de campo magnético son menores que, aproximadamente, 7,5 x 10^{7} A/s, que se caracteriza porque el campo magnético tiene una frecuencia operacional de, como mínimo, 10 KHz.

3. Utilización de un material magnético, según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el material magnético es un material ferromagnético que contiene, como mínimo, un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en hierro, manganeso, arsénico, antimonio y bismuto.

4. Utilización de un material magnético, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el material magnético se selecciona de entre el grupo de CrO_{2}, hierro metálico, níquel cobaltado, óxido gamma-férrico, óxido gamma-férrico tratado con cobalto, ferritas de fórmula general MO\cdotFe_{2}O_{3}, en la que M es un metal bivalente, ferritas tratadas con cobalto, o óxidos tipo magnetoplumbita (tipo M) con fórmula general MO\cdot6Fe_{2}O_{3}, en la que M es un metal divalente grande.

5. Utilización de un material magnético, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el material magnético se mezcla en una emulsión de líquido biocompatible anteriormente a su utilización en un método para el tratamiento sitio específico de tejido enfermo en un paciente.

6. Utilización de un material magnético, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el material magnético se enlaza a una matriz para formar microcápsulas.

7. Utilización de un material magnético, según la reivindicación 6, en la que las microcápsulas están en el intervalo de tamaños entre, aproximadamente, 10 y 100 \mum, preferentemente entre 20 y 50 \mum, lo más preferente, entre 30 y 40 \mum.

8. Utilización de un material magnético, según las reivindicaciones 6 ó 7, en la que las microcápsulas se adaptan para enlazar, absorber o contener un material citotóxico que se libera al calentar la microcápsula.

9. Utilización de un material magnético, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que se aplica una radiación ionizante al lugar del tejido enfermo en conjunción con el campo magnético.

10. Utilización de un material magnético, según la reivindicación 9, en la que la radiación se administra por microcápsulas que contienen un compuesto radiactivo.

11. Utilización de un material magnético, según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en la que la velocidad de calentamiento de tejido es mayor que 60 mW/cm^{3}, preferentemente mayor que 80 mW/cm^{3}, lo más preferente, mayor que 100 mW/cm^{3}.

12. Utilización de un material magnético, según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en la que el campo magnético alterno lineal tiene una frecuencia operacional entre 10 KHz y 100 MHz, preferentemente entre 10 KHz y 500 KHz, más preferentemente entre 10 KHz y 100 KHz, y lo más preferente de 20 KHz.

13. Utilización de un material magnético, según la reivindicación 6, en la que las microcápsulas tienen un intervalo de densidades entre 1 y 5 g/cm^{3}, preferentemente entre 1,8 y 3 g/cm^{3}, más preferentemente entre 1,8 y 2,2 g/cm^{3}, lo más preferente de 2 g/cm^{3}.

14. Utilización de un material magnético, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los materiales magnéticos se enlazan entre sí utilizando un copolímero de ácido (R)-3-hidroxibutírico y ácido (R)-3-hidroxivalérico.

15. Utilización de un material magnético, según la reivindicación 9, en la que las microcápsulas están enlazadas entre sí utilizando un copolímero de ácido (R)-3-hidroxibutírico y ácido (R)-3-hidroxivalérico, y tienen un intervalo de densidades de 1,8-2,2 g/cm^{3} y un intervalo de tamaños de 20-50 micras.

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16. Utilización de un material magnético, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tejido enfermo se ha tratado suficientemente para mejorar de la enfermedad.

17. Utilización de un material magnético, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tejido enfermo contiene, como mínimo, un crecimiento canceroso o contiene uno o más tumores.

18. Utilización de un material magnético, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los materiales magnéticos se administran al tejido enfermo de alguna de las maneras del grupo siguiente, que consiste en: administración intratumoral, peritumoral o intravascular.

19. Utilización de un material magnético, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los materiales magnéticos se administran al tejido enfermo por el suministro sanguíneo arterial o venoso.

20. Utilización de un material magnético, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los materiales magnéticos se administran al tejido enfermo en combinación con, como mínimo, un agente vasoactivo.