ES2264188T3 - Hipertermia por histeresis localizada como metodo de tratamiento de tejidos. - Google Patents

Abstract

ESTA INVENCION PROPORCIONA UN PROCEDIMIENTO PERFECCIONADO PARA TRATAR EL TEJIDO ENFERMO. CONSTA DE LOS PASOS DE: (I) SELECCIONAR AL MENOS UN MATERIAL MAGNETICO CON UNA EFICACIA DE CALENTAMIENTO MAGNETICO DE AL MENOS APROXIMADAMENTE 4,5 X 10 SUP,8 J.M/A.G, CUANDO LAS CONDICIONES DEL CAMPO MAGNETICO GIRATORIO SEAN IGUALES O INFERIORES A APROXIMADAMENTE 5 X 10 8 A/M.S; (II) ADMINISTRACION DE MATERIAL MAGNETICO AL TEJIDO ENFERMO; Y (III) EXPOSICION DEL MATERIAL MAGNETICO A UN CAMPO MAGNETICO GIRATORIO CON UNA FRECUENCIA SUPERIOR A APROXIMADAMENTE 10 KHZ Y UNA INTENSIDAD DE CAMPO SELECCIONADA TAL QUE EL PRODUCTO DE LA INTENSIDAD DE CAMPO, LA FRECUENCIA Y EL RADIO DE LA REGION EXPUESTA SEA INFERIOR A APROXIMADAMENTE 7,5 X 10 7 A/S PARA GENERAR UN CALOR DE HISTERESIS EN EL TEJIDO ENFERMO.

Description

Hipertermia por histéresis localizada como método de tratamiento de tejidos.

La presente invención se refiere al tratamiento del tejido de un paciente utilizando terapia por histéresis direccionada o localizada, particularmente utilizando liberación de calor dirigida al sitio de histéresis.

Generalmente, las enfermedades del cuerpo humano, tales como tumores malignos, se tratan por extirpación, quimioterapia, radioterapia o una combinación de éstos procesos. Cada uno de estos tratamientos está sujeto a limitaciones, lo que afecta a su utilidad clínica. La extirpación puede no ser apropiada cuando la enfermedad se presenta como una masa difusa o se encuentra en una localización no operable quirúrgicamente. Generalmente, los agentes quimioterapéuticos no son específicos, lo que comporta la muerte de células normales y células enfermas. Al igual que la quimioterapia, la radioterapia tampoco es específica y provoca la muerte de tejidos normales expuestos a la radiación ionizante. Además, algunas enfermedades, tales como los tumores, pueden ser relativamente resistentes a la radiación ionizante. Esto constituye un problema particular en el caso del núcleo de una masa
tumoral.

Se ha propuesto la hipertermia como tratamiento contra el cáncer. Existe una amplia bibliografía que confirma que la hipertermia es eficaz para tratar enfermedades tales como crecimientos cancerosos. El beneficio terapéutico de la terapia por hipertermia está mediado por dos mecanismos principales: (1) un efecto tumoricida directo sobre el tejido mediante el aumento de las temperaturas hasta más de 42ºC, lo que provoca un daño irreversible en las células cancerosas; y (2) se conoce el hecho de que la hipertermia sensibiliza las células cancerosas a los efectos de la terapia por radiación y a ciertos fármacos quimioterapéuticos. La inexistencia de toxicidad acumulativa asociada a la terapia por hipertermia, en contraste con la radioterapia o la quimioterapia, constituye una razón adicional para intentar desarrollar sistemas perfeccionados para llevar a cabo terapia por hipertermia.

Las células de los mamíferos soportan el daño por hipertermia de un modo que depende del tiempo/temperatura y del ciclo celular. A su vez, esta respuesta celular al calor se ve modificada por diversos factores ambientales intra y extracelulares. Los factores intracelulares que afectan al daño por hipertermia de las células incluyen la variación intrínseca entre las diferentes especies, órganos e incluso líneas celulares. Los factores extracelulares incluyen el estado de oxigenación y nutricional de las células, el pH del medio extracelular, el aumento absoluto de temperatura y la duración de la hipertermia.

Aunque existen algunas pruebas de que las células neoplásicas son más sensibles a los efectos de la hipertermia que sus homólogas en tejido normal, este descubrimiento no es universal, y diversos estudios recientes han demostrado que la susceptibilidad del tejido al daño por hipertermia no está estrechamente ligado al estado neoplásico-normal de las células.

Diversos estudios han confirmado que la hipertermia y la radioterapia son sinérgicas. Incluso una variación de temperatura de pequeñas fracciones de grado puede alterar significativamente la probabilidad de supervivencia de las células sometidas a radiación.

Factores que afectan a la acción sinérgica de la hipertermia y la radioterapia incluyen el grado de duración de la hipertermia, la secuencia de hipertermia y radioterapia, la dosis fraccionada y total de radiación, el pH del medio extracelular, el estado de oxigenación y el estado nutricional de las células, y el tipo histológico y el estado maligno de las mismas.

Las células presentes en el compartimiento central de los tumores son invariablemente acidóticas e hipóxicas, y se encuentran en un estado de privación nutricional. Todos estos factores parecen potenciar independientemente el efecto de la hipertermia. Por el mismo motivo, las células gravemente hipóxicas son aproximadamente tres veces más resistentes a la radiación ionizante que las células bien oxigenadas. El hecho de que aunque estas células hipóxicas pueden sobrevivir a los efectos de la radiación, la hipertermia puede superar parcialmente esta resistencia a la radiación y puede potenciar la muerte por radioterapia de células acidóticas e hipóxicas.

Existen muchos problemas asociados a los procedimientos actualmente disponibles para inducir hipertermia clínica en pacientes. Los tejidos y órganos corporales normales son sensibles al calor y, a temperaturas mayores de 42ºC, muchos tejidos sufren daños irreversibles. Los procedimientos actualmente disponibles para suministrar hipertermia clínica no son específicos y calientan tanto tejidos normales como células tumorales. Prácticamente todas las técnicas de calentamiento generan calor sobre una zona diana amplia, con poca especificidad con respecto al tejido enfermo, aunque actualmente se están desarrollando dispositivos de focalización tanto para la generación ultrasónica como electromagnética de calor, con el objetivo de mejorar la concentración de la generación de calor en zonas diana más definidas.

Actualmente, están disponibles diversas técnicas para inducir hipertermia clínica tanto regionalmente, en zonas locales seleccionadas de órganos específicos, como en todo el cuerpo. A continuación se describen algunas de estas técnicas.

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La hipertermia para todo el cuerpo puede inducirse mediante fuentes de calor endógenas o exógenas, pero generalmente no se tolera por encima de los 42ºC sin anestesia. Las técnicas de hipertermia regional incluyen perfusión de órganos, diversas formas de radiación electromagnética, o ultrasonidos.

El calentamiento de onda plana electromagnético o por ultrasonidos está limitado por la poca penetración en el tejido y por el rápido decrecimiento de la energía a medida que aumenta la profundidad.

Los ultrasonidos a frecuencias comprendidas entre 0,3 y 3 MHz están limitados por las perturbaciones inducidas por las interfases entre los tejidos, tales como aire, hueso, etc. Sin embargo, se están desarrollando dispositivos mejorados de focalización que pueden adoptar una forma más aceptable de calentamiento para tejidos profundos.

Se ha utilizado calentamiento por microondas a frecuencias comprendidas entre 434 y 2.450 MHz, aunque generalmente se consigue poca penetración en el tejido. Los dispositivos de elementos múltiples desfasados pueden focalizar la energía de microondas en los tejidos profundos, pero persiste el problema de la variación en el efecto de calentamiento.

Se han utilizado con cierto éxito ondas de radiofrecuencia a frecuencias de hasta 434 MHz. Estas técnicas de calentamiento incluyen tanto modalidades dieléctricas como inductivas, y pueden dar lugar a un calentamiento del tejido relativamente homogéneo. Sin embargo, persiste el problema de la focalización para el calentamiento de tejidos profundos utilizando corriente inductiva.

Existen dos requisitos básicos para que dichas terapias resulten eficaces. En primer lugar, se necesita localizar el tratamiento en el lugar diana. En segundo lugar, se necesita maximizar el calentamiento dentro del tejido enfermo a la vez que se mantiene la terapia por hipertermia dentro de unos límites de funcionamiento seguros para el paciente.

El documento EP 040512 da a conocer un material cerámico para el tratamiento de tumores mediante hipertermia localizada. El material cerámico tiene una eficacia de calentamiento magnético baja y se inyecta directamente en el tumor.

El documento EP 361797 da a conocer procedimientos para producir un material cerámico inorgánico magnético recubierto con una capa superficial inorgánica bioactiva de hidroxiapatita.

El documento USA 4574782 da a conocer un procedimiento para la reducción de la masa de un tumor utilizando hipertermia de acoplamiento magnético.

Mientras que se ha observado un éxito considerable al tratar tumores superficiales mediante terapia por hipertermia, persiste la necesidad de disponer de un procedimiento para localizar y tratar selectivamente tejido enfermo en un paciente. Las limitaciones principales debidas a una profundidad de penetración insuficiente y a una capacidad de focalización reducida de haces de microondas o de ultrasonidos aplicados externamente, han restringido en gran medida la capacidad del médico de suministrar una carga de calor adecuada a tejido enfermo profundo sin provocar un nivel inaceptable de daño colateral al tejido sano circundante. La presente invención tiene como objetivo la mejora, como mínimo, de los problemas asociados a la profundidad de penetración y a la localización inadecuada del calor al aplicar terapia por hipertermia.

A menos que el contexto exija otra interpretación, en la presente memoria se entenderá que el término "comprender", o variaciones del mismo tales como "comprende" o "que comprende", implican la inclusión de un entero o grupo de enteros especificado, aunque no la exclusión de cualquier otro entero o grupo de enteros que incluyan las etapas del procedimiento.

Según un primer aspecto de la presente invención, se da a conocer la utilización de un material magnético para la fabricación de un medicamento para un procedimiento de tratamiento de tejido biológico, según la reivindicación 1.

El medicamento fabricado según la presente invención puede utilizarse para el tratamiento de cualquier tejido sensible a termoterapia, quimioterapia o radioterapia, o de una combinación de termoterapia y quimioterapia o radioterapia. Preferentemente, la invención se utiliza en el tratamiento de crecimientos cancerosos o de tejido que contiene uno o más tumores.

A pesar de que, a continuación, se describe la utilización del procedimiento para el tratamiento de cáncer/tumores, se comprenderá que las aplicaciones del procedimiento se extienden más allá del simple tratamiento de cáncer/tumores. Se puede tratar mediante este procedimiento cualquier estado enfermo que se pueda curar a través de la muerte de células enfermas. En este contexto, el procedimiento no se limita a la muerte de células únicamente mediante la generación de calor de histéresis.

El procedimiento anterior puede llevarse a cabo in vitro o in vivo, dependiendo de si se puede extraer del paciente el tejido enfermo que debe tratarse. Preferentemente, el procedimiento se lleva a cabo in vivo. La referencia al tratamiento de un paciente no debe entenderse como limitada al tratamiento de humanos. Dicha referencia incluye el tratamiento de cualquier animal.

Preferentemente, el procedimiento se lleva a cabo durante un tiempo suficiente como para generar el calor suficiente a partir del material magnético administrado a efectos de elevar la temperatura del tumor por encima de aproximadamente 42ºC. Se apreciará que la cantidad de tiempo necesaria para el tratamiento de un tumor dependerá, en gran medida, del tamaño, la posición y la estructura física del tumor. Más preferentemente, el procedimiento se repite hasta que el tejido enfermo ha sido destruido o tratado suficientemente para mejorar la enfermedad.

Preferentemente, los materiales magnéticos utilizados en la invención están fijados en una matriz a efectos de formar microcápsulas. Aunque las microcápsulas pueden tener tamaños variables, preferentemente tienen un tamaño lo suficientemente grande para circular a través de la red vascular de un paciente y dispersarse y formar embolias dentro del tejido enfermo. Por ejemplo, las microcápsulas utilizadas en el procedimiento pueden prepararse de tal modo que liberen una determinada sustancia química terapéutica o tóxica únicamente cuando el calor de histéresis alcanza una cierta temperatura predeterminada.

El material magnético utilizado en el procedimiento debe presentar una eficacia de calentamiento magnético (HME), como mínimo, de 4,5 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg, cuando las condiciones del campo magnético rotativo son tales que el producto de la intensidad y la frecuencia del campo es igual o menor de 5 x 10^{8} A/m\cdots. Preferentemente, se selecciona un material magnético que presenta una MHE mayor de aproximadamente 7 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg cuando las condiciones del campo magnético rotativo son tales que el producto de la intensidad y la frecuencia del campo es igual o menor de 5 x 10^{8} A/m\cdots. Más preferentemente, se selecciona un material magnético que presenta una MHE mayor de aproximadamente 1 x 10^{-7} J\cdotm/A\cdotg cuando las condiciones del campo magnético rotativo son tales que el producto de la intensidad y la frecuencia del campo es igual o menor de 5 x 10^{8} A/m\cdots.

Las ventajas que se obtienen utilizando un material magnético con una EMC grande incluyen:

1)

mejora de la eficacia terapéutica gracias al hecho de que se pueden alcanzar mayores temperaturas del tumor más rápidamente (la eficacia de la terapia por hipertermia mejora significativamente cuando la temperatura aumenta por encima de los 42ºC);

2)

reducción de los efectos secundarios tóxicos, debido a que:

i/.

se requiere la utilización de menos microcápsulas para alcanzar el calentamiento terapéutico en tumores (ventajoso en el caso de que las microcápsulas presenten toxicidad intrínseca),

ii/.

puede utilizarse una intensidad de campo magnético menor, H,

iii/.

puede alcanzarse un calentamiento más rápido del tumor, lo que afecta a menos tejido tumoral sano que circunda inmediatamente el tumor (cuanto más tiempo se requiere para calentar el tumor, mayor cantidad de tejido inmediatamente circundante se calentará por conducción térmica);

3)

mayor probabilidad de tratamiento exitoso, particularmente para tumores para los que, de otro modo, se esperaría que recibieran un beneficio marginal;

4)

aplicabilidad más amplia de las técnicas para el tratamiento de distintos tipos de cáncer;

5)

la utilización de intensidades de campo reducidas facilita las dificultades de ingeniería asociadas al diseño de las máquinas;

6)

la utilización de intensidades de campo reducidas comporta un menor consumo de potencia eléctrica y menores requisitos de refrigeración durante el funcionamiento de la máquina.

La selección del material magnético adecuado para su utilización en la presente invención viene preferentemente determinada por la EMC del material. Puede calcularse la EMC de un material mediante la fórmula siguiente:

(1)EMC = P_{hist}/f\cdot H

\hskip2cm

(J\cdot m/A\cdot g)

en la que P_{hist} es la potencia de calentamiento generada por los efectos de pérdida por histéresis magnética (unidades, W/g), H es la amplitud del campo magnético aplicado (unidades, A/m) y f es la frecuencia del campo magnético aplicado. Las limitaciones principales para la generación de calor por histéresis magnética a efectos de tratar tejido enfermo surgen del efecto que un campo magnético que varía con el tiempo tiene sobre el tejido vivo. En general, estos efectos aumentan a medida que aumenta el producto de f y H. Por lo tanto, resulta esencial maximizar P_{hist} a la vez que se minimiza el producto de f y H.

P_{hist} se mide tomando una cantidad conocida de los polvos magnéticos (por ejemplo, 125 mg) y dispersándola en un volumen de gel de agar (3% de agar disuelto en agua caliente, por ejemplo, 5 ml). A continuación, se introduce una sonda de temperatura en el gel y se expone el conjunto a un campo magnético rotativo de frecuencia e intensidad deseadas. A partir de la curva resultante de temperatura en función del tiempo es posible calcular P_{hist} para esa frecuencia e intensidad del campo particulares.

En la presente invención, puede utilizarse cualquier material magnético que muestre histéresis y tenga una EMC mayor de 4,5 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg cuando las condiciones del campo magnético rotativo son tales que el producto de la intensidad y la frecuencia del campo es igual o menor de 5 x 10^{8} A/m\cdots. Preferentemente, los materiales magnéticos son materiales ferromagnéticos o ferrimagnéticos. Materiales ferrimagnéticos o ferromagnéticos pueden incluir elementos tales como hierro, níquel, cobalto, manganeso, arsénico, antimonio y bismuto, aunque no se limitan a dichos elementos. Las clases de material de entre las que puede seleccionarse el material magnético incluyen CrO_{2}, óxido férrico gamma (tanto tratado como no tratado con cobalto) y hierro, cobalto o níquel metálicos. También son materiales magnéticos potencialmente útiles en esta aplicación las ferritas de fórmula general MO\cdotFe_{2}O_{3}, en la que M es un metal bivalente, tal como Mg, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Cd o Li, ferritas tratadas con cobalto u óxidos tipo magnetoplumbita (tipo M) de fórmula general MO\cdot6Fe_{2}O_{3}, en la que M es un ión divalente grande, tal como Ba, Sr o Pb. Además, pueden utilizarse partículas superparamagnéticas de dominio único como material magnético. Más preferentemente, el material ferromagnético se selecciona de entre la clase de materiales ferromagnéticos conocidos como óxido férrico gamma (\gammaFe_{2}O_{3}).

Ejemplos de materiales magnéticos adecuados de entre los que se pueden seleccionar los materiales magnéticos incluyen óxido férrico gamma tratado con Co, algunos óxidos férricos gamma no tratados con cobalto, ferritas tratadas con cobalto y dióxido de cromo.

El procedimiento utilizado en la invención proporciona un medio de incrementar la temperatura en la zona de tejido enfermo hasta por encima de los 41ºC a efectos de disminuir la viabilidad de las células malignas. Una disminución de la viabilidad de las células malignas provoca la muerte celular o una mayor sensibilidad celular a los efectos de radiación ionizante o de fármacos quimioterapéuticos.

Durante el tratamiento, los pacientes se introducen en una máquina que genera un campo magnético rotativo de intensidad H y frecuencia f. Un campo magnético rotativo puede describirse matemáticamente como la superposición de dos campos magnéticos alternativos lineales ortogonales con una diferencia de fase de \Pi/2, es decir:

(3)H = H_{x}sen(2\Pi ft) + H_{y}sen(2\Pi ft +\Pi/2)

en la que H_{x} y H_{y} son campos magnéticos lineales alternativos que se combinan para dar H, y f es su frecuencia de alternación. Una ventaja de la utilización de un campo magnético rotativo en comparación con un campo magnético alternativo lineal con la misma frecuencia y amplitud consiste en que el primero proporciona unas MHE mayores de los materiales magnéticos. Esto, a su vez, significa que, si se desea, pueden utilizarse frecuencias e intensidades de campo menores en el procedimiento. Las razones para estas MHE mejoradas son las siguientes:

(i)

En campos pequeños, el efecto de un campo rotativo no puede deducirse de forma fiable a partir de mediciones separadas de los efectos alternativos de histéresis en las dos direcciones ortogonales. En este caso, el calor de histéresis generado por el campo rotativo es, como mínimo, igual al doble del calor que se generaría a partir de un campo alternativo lineal con la misma amplitud. No puede asumirse que las componentes ortogonales sean independientes entre sí, y resulta más instructivo considerar la histéresis rotativa en términos de un par de torsión con un desfase entre el campo magnético aplicado y la magnetización de muestra (ver ecuación (4), a continuación).

(ii)

El material magnético suministrado al tejido enfermo consiste, típicamente, en un número elevado de partículas ferromagnéticas, aciculares y de tamaño submicrónico orientadas al azar. Si se considera que cada una de las partículas ferromagnéticas constituyentes actúa independientemente de las demás, las partículas que estén casualmente alineadas en la dirección de un campo magnético alternativo lineal se verán menos afectadas por la desmagnetización de forma que las que estén alineadas con un ángulo oblicuo con respecto a un campo magnético alternativo lineal cuyo valor sea menor que el campo de saturación. En consecuencia, en el caso de un campo magnético alternativo lineal, las partículas alineadas serán generadores de calor más eficaces que las partículas oblicuas. Por otro lado, la exposición de estas partículas a un campo rotativo (descrito por la ecuación (3) anterior) comporta una utilización más eficaz del potencial de calentamiento de todas las partículas, dado que se elimina el efecto de desmagnetización de forma.

A efectos de que las microcápsulas generen una energía de calentamiento por histéresis suficiente para calentar el tejido enfermo, el campo magnético rotativo utilizado en el procedimiento debe tener una frecuencia relativamente alta. Cuanto mayor es la frecuencia, mayor es la velocidad de calentamiento en los tejidos que contienen el material magnético. Sin embargo, la respuesta fisiológica a los campos magnéticos de alta amplitud y alta frecuencia limita la amplitud y la frecuencia del campo que pueden utilizarse en cualquier aplicación clínica. Estas limitaciones se derivan de la activación de los músculos nerviosos y del calentamiento por corrientes parasitarias, que depende, entre otros factores, de la conductividad eléctrica del tejido. Estos dos efectos son una consecuencia de los campos eléctricos inducidos en el tejido por el campo magnético.

Para un campo alternativo lineal, el tamaño de estos campos eléctricos inducidos, potencialmente deletéreos, es proporcional al cuadrado del producto de H, f y el radio r de la superficie expuesta normal a la dirección del campo. El producto de H, f y r define ampliamente las condiciones del campo magnético. Es deseable que dicho producto no exceda un valor de 7,5 x 10^{7} A/s, es decir, H\cdotf\cdotr \leq 7,5 x 10^{7} A/s. Para ilustrar este punto, se ha de considerar el caso de un campo alternativo lineal aplicado perpendicularmente al eje del cuerpo. En este caso, r es típicamente 0,15 m, de tal modo que el producto de f y H no debe exceder el valor 5 x 10^{8} A/m\cdots.

Estas condiciones del campo se pueden extender al caso de un campo magnético rotativo aplicado considerando que un campo rotativo es la superposición de dos campos lineales ortogonales, tal como describe la ecuación (3). En este caso, cada una de las componentes de los campos lineales ortogonales del campo rotativo deben cumplir separadamente la condición de que el producto de H, f y r no exceda un valor de 7,5 x 10^{7} A/s.

El material magnético utilizado en la invención puede suministrarse al tejido enfermo de un paciente mediante cualquier medio conocido en la técnica. Vías adecuadas de administración pueden incluir: administración intratumoral, peritumoral e intravascular (por ejemplo, por inyección intraarterial, intraperitoneal, subcutánea o intratecal). Preferentemente, los materiales magnéticos se suministran al tejido enfermo a través del suministro de sangre arterial o venosa.

Preferentemente, el material magnético se mezcla en una emulsión líquida o se forma en microcápsulas que, a continuación, pueden mezclarse con un medio biocompatible adecuado para su suministro a un paciente. Más preferentemente, el material magnético se fija en un material de matriz para formar una microcápsula. Típicamente, la mayoría de las propias partículas magnéticas son demasiado pequeñas y demasiado densas como para permitir un suministro óptimo al lugar de tejido enfermo. En consecuencia, es deseable encapsularlas en microcápsulas. Son propiedades importantes de las microcápsulas su densidad y diámetro. La densidad afecta a la eficacia de su transporte por parte del flujo sanguíneo hasta el lugar de inmovilización de la red vascular del tejido enfermo, mientras que el tamaño determina la proximidad del punto de inmovilización con respecto al tejido enfermo.

Preferentemente, el material magnético está contenido por un material de matriz que no afecta negativamente a las propiedades de calentamiento por histéresis o por corrientes parásitas de las partículas de material. El ligante no tóxico o material de matriz puede comprender cualquiera de los materiales no tóxicos adecuados bien conocidos en la técnica de la microencapsulación. Materiales adecuados incluyen, por ejemplo, proteínas, resinas poliméricas tal como estireno-divinilbenceno, Biopol, albúmina, quitosano, etc.

En una forma preferente de la invención, las microcápsulas están adaptadas para enlazar o absorber o contener material citotóxico que se libera tras el calentamiento de la microcápsula. Por ejemplo, la microcápsula puede estar compuesta por un material poroso y sensible al calor que no sea tóxico para tejido animal y, preferentemente, sea inerte o compatible con el mismo, y que soporte en su interior material magnético adecuado. Es deseable que los poros del material se rellenen con el compuesto citotóxico. Tras el calentamiento por histéresis, las micropartículas pueden expandirse, permitiendo de este modo la liberación del compuesto citotóxico. Sin embargo, estas partículas deben ser resistentes a la fusión debida al calentamiento por histéresis. De este modo, la utilización de estas partículas en el procedimiento según la presente invención proporciona un único dispositivo con el que pueden alcanzarse quimioterapia y termoterapia combinadas a efectos de tratar tejido enfermo de un paciente.

Otra técnica alternativa de suministro puede ser la inyección o infusión intravascular de un ferrocoloide adecuado que puede consistir, por ejemplo, en una suspensión de micropartículas magnéticas en un medio líquido tal como lipiodol. En este caso, el tamaño de las partículas magnéticas puede variar desde el subdominio de tamaño nanométrico hasta algunas micras.

En el momento del tratamiento, también puede administrarse una combinación de diferentes tipos de microcápsulas a efectos de proporcionar un tratamiento multimodal. Las microcápsulas pueden ser microcápsulas radioactivas o microcápsulas quimioterapéuticas junto con las microcápsulas hipertérmicas descritas. Además, la terapia por hipertermia objetivo puede utilizarse junto con radioterapia y/o quimioterapia convencionales. La selección de los tratamientos dependerá de los detalles específicos de cada caso que se presente.

Según otra realización de la invención, puede aplicarse una fuente de radiación ionizante al lugar del tejido enfermo, junto con un campo magnético, incluyendo dicho tejido en su interior microcápsulas tal como las descritas en el presente documento. La fuente de radiación puede consistir en microcápsulas que contienen un compuesto radioactivo, tal como el itrio-90, o puede suministrarse mediante una fuente de radiación externa.

Descripción detallada de la invención

Las figuras, la descripción y los ejemplos no limitativos siguientes pretenden ilustrar la presente invención. En los dibujos:

la figura 1 ilustra una forma típica de trabajo rotativo por ciclo, -W-, en función del campo aplicado, -H-;

la figura 2 muestra un circuito que puede utilizarse para generar un campo magnético rotativo;

la figura 3 ilustra la uniformidad del campo magnético calculado para 3 configuraciones distintas de la pieza polar;

la figura 4 es un esquema de un sistema de bobinas ortogonales utilizado para generar un campo magnético rotativo para medir la histéresis rotativa en muestras magnéticas (las bobinas se muestran de lado);

la figura 5 proporciona una comparación del calentamiento entre un campo magnético rotativo y un campo magnético alternativo lineal para un material magnético S11;

la figura 6 proporciona una comparación del calentamiento entre un campo magnético rotativo y un campo magnético alternativo lineal para un material magnético PCF35HT4;

la figura 7 proporciona una comparación de la eficacia de calentamiento magnético (MHE) en función del campo aplicado para un campo magnético rotativo y un campo magnético alternativo lineal, para un material magnético PCF35HT4;

la figura 8 muestra el calentamiento en un punto específico del tejido utilizando un campo magnético rotativo con partículas magnéticas inyectadas.

La generación de calor en un intervalo comprendido entre más de aproximadamente 41ºC y 42ºC o más (hipertermia) provoca daños irreversibles en las células enfermas. De este modo, el tejido enfermo puede tratarse aumentando la temperatura del mismo (termoterapia) como resultado de la pérdida de calor por histéresis mediante materiales magnéticos adecuados. Preferentemente, el calor generado mediante calentamiento por histéresis está comprendido entre 42ºC y aproximadamente 60ºC.

Cuando se somete una sustancia magnética a un campo magnético rotativo con una intensidad que varía cíclicamente, se genera cierto calor debido a la pérdida por histéresis magnética. La cantidad de calor generado por ciclo depende de la pérdida por histéresis, magnitud que varía para cada material ferromagnético distinto y para diferentes condiciones del campo magnético. Las partículas magnéticas insertadas alrededor de un lugar tumoral y dispuestas dentro de un campo magnético rotativo se calentarán hasta una temperatura que depende de las propiedades magnéticas del material, la intensidad del campo magnético, la frecuencia de rotación y la capacidad de refrigeración del flujo sanguíneo en el lugar tumoral.

La energía en forma de calor se produce como resultado de la pérdida por histéresis magnética en una muestra ferromagnética siempre que se someta a un campo magnético rotativo. La potencia de calentamiento generada por efectos de histéresis viene dada por la ecuación:

(4)P_{hist} = (2 \pi x 10^{-3}/\rho T^{2})\int_{o}{}^{T}(HxM)dt

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W/g

en la que \rho es la densidad del material ferromagnético, T es el periodo de rotación (=1/f) del campo magnético aplicado, H es el campo magnético aplicado y M es la magnetización de la muestra ferromagnética. La cantidad 2\pif\int_{o}^{T}(HxM)dt es igual a W, la cantidad de energía de histéresis generada por el material magnético durante cada ciclo del campo magnético aplicado. En la figura 1 se muestra una curva típica de -W- en función de -H-. Puede observarse un pico claro en -W- a medida que -H- aumenta desde cero.

Para determinar la cantidad mínima de calor que debe generarse desde las microcápsulas magnéticas para que las mismas constituyan un agente terapéutico eficaz, debe determinarse P_{tumor} (W/cm^{3}). P_{tumor} viene dado por la expresión:

(5)P_{tumor} = f\cdot W_{c}\cdot\rho\cdot v\cdot n

\hskip2cm

(W/cm^{3})

en la que

f

es la frecuencia del campo magnético aplicado en Hz,

W_{c}

es la cantidad de energía calorífica generada por efectos de histéresis en las microcápsulas magnéticas inyectadas para cada ciclo del campo magnético rotativo, unidades de J/g,

\rho

es la densidad de las microcápsulas inyectadas, unidades de g/cm^{3},

v

es el volumen de cada microcápsula en cm^{3},

n

es el número de microcápsulas por cm^{3} de tejido tumoral.

Esencialmente, P_{tumor} representa la velocidad de calentamiento del tejido tumoral. En relación con la presente invención, P_{tumor} debe ser lo suficientemente grande como para provocar que la temperatura del tejido tumoral aumente desde la temperatura corporal hasta una temperatura letal para las células enfermas en un periodo razonable de
tiempo.

Además, P_{tumor} debe ser lo suficientemente grande como para superar las influencias que refrigeran el tejido, tal como el flujo sanguíneo y la conductividad térmica del tejido. Preferentemente, P_{tumor} es mayor de 60 mW/cm^{3}. Más preferentemente, es mayor de 80 mW/cm^{3} y es deseable que sea mayor de 100 mW/cm^{3}.

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Para obtener valores de P_{tumor} en el intervalo preferente, deben seleccionarse valores adecuados para f,W_{c},\rho,v y n.

Los datos experimentales disponibles referidos a las respuestas humanas a los campos magnéticos oscilatorios son limitados. Dichos datos han conducido a la identificación de un intervalo óptimo de frecuencias de operación comprendido entre aproximadamente 10 kHz y 100 MHz. Para frecuencias menores que éstas, existe riesgo de activación involuntaria neuromuscular y, para frecuencias más elevadas, empiezan a aparecer limitaciones debido a la poca penetración de la energía electromagnética en el tejido. En consecuencia, la frecuencia debe mantenerse dentro del intervalo comprendido entre 10 kHz y 100 MHz. Preferentemente, la frecuencia se mantiene dentro del intervalo comprendido entre 10 kHz y 500 kHz. Más preferentemente, la frecuencia se mantiene dentro del intervalo comprendido entre 10 kHz y 100 kHz, y de forma deseable no excede los 50 kHz. Por ejemplo, la frecuencia es de 20 kHz.

W (J/g) es una propiedad intrínseca del material magnético incorporado en las microcápsulas. En la figura 1 se muestra una curva típica que muestra cómo varía -W- en función de -H-. Sin embargo, existen límites a la cantidad en la que -H- puede aumentarse al aplicar el procedimiento a pacientes. Dichos límites también dependen de la frecuencia utilizada y de la superficie de tejido expuesto al campo magnético. El material magnético seleccionado para ser utilizado en las microcápsulas debe tener una MHE, como mínimo, de 4,5 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg cuando las condiciones del campo magnético se mantienen dentro de los límites operativos seguros para un paciente. Preferentemente, se selecciona un material magnético con una MHE mayor de aproximadamente 7 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg cuando las condiciones del campo magnético rotativo son tales que el producto de la intensidad y la frecuencia del campo es igual o menor de 5 x 10^{8} A/m\cdots. Más preferentemente, se selecciona un material magnético con una MHE mayor de aproximadamente 1 x 10^{-7} J\cdotm/A\cdotg cuando las condiciones del campo magnético rotativo son tales que el producto de la intensidad y la frecuencia del campo es igual o menor de 5 x 10^{8} A/m\cdots.

Los requisitos referentes a la intensidad y la frecuencia del campo magnético también dependerán de las propiedades de las microcápsulas. Estas propiedades están representadas por los parámetros: \rho (g/cm^{3}), v (cm^{3}) y n por cm^{3}.

Preferentemente, las microcápsulas utilizadas en el procedimiento según la invención presentan un tamaño adecuado para circular a través de la red vascular de un paciente y dispersarse y formar embolias dentro del tejido enfermo (con o sin la ayuda de agentes vasoactivos). Dichas cápsulas deben ser capaces de quedar atrapadas en la red precapilar y capilar de órganos, tumores o tejidos, sin volver a la circulación venosa general. Preferentemente, las microcápsulas tienen un diámetro mayor de, aproximadamente, 10 micras a efectos de depositarse en el suministro vascular del tumor, pero menor, aproximadamente, de 500 micras para no formar embolias en los vasos sanguíneos antes de alcanzar el tumor. Más preferentemente, el tamaño de las microcápsulas está comprendido entre aproximadamente 10 y 100 micras, siendo muy deseable un tamaño comprendido entre 30 y 40 micras.

También pueden utilizarse en el procedimiento microcápsulas menores, con un tamaño de menos de 10 micras, si se incorporan en tejidos tumorales a través de un procedimiento de endocitosis.

Además, preferentemente, la densidad del material ferromagnético es tal que permite el transporte de las microcápsulas a través del flujo sanguíneo de un paciente. Preferentemente, las microcápsulas presentan una densidad comprendida entre 1 y 5 g/cm^{3}. Más preferentemente, la densidad está comprendida entre 1,8 y 3 g/cm^{3}. Deseablemente, la densidad está comprendida entre 1,8 y 2,2 g/cm^{3}, por ejemplo, de 2 g/cm^{3}. Evidentemente en la presente invención puede utilizarse cualquier partícula comprendida dentro de estos intervalos.

Pueden utilizarse diversos procedimientos distintos para preparar las microcápsulas, utilizando una gama diversa de materiales de matriz y de técnicas de fabricación. En una forma preferente de la presente invención, las microcápsulas contienen partículas de \gammaFe_{2}O_{3} tratadas con cobalto como material ferromagnético, unidas mediante una matriz de Biopol (un copolímero de ácido (R)-3-hidroxibutírico y ácido (R)-3-hidroxivalérico). Utilizando esta matriz, pueden obtenerse microcápsulas magnéticas dentro de un intervalo de densidad de 1,8-2,2 g/cm^{3} y un intervalo de tamaño de 20-50 micras.

Las microcápsulas magnéticas pueden formularse de tal modo que pueda regularse la temperatura del tumor a un máximo predeterminado. Esto puede alcanzarse incorporando a las microcápsulas materiales ferromagnéticos con una temperatura de Curie, una temperatura de compensación, una transformación martensítica u otra transformación magnética adecuada a la temperatura requerida, designada T_{c}. El requisito debe ser que exista una MHE adecuadamente grande para T < T_{c} y una MHE \approx 0 para T > T_{c}.

Las microcápsulas pueden estar formadas por material biodegradable o no biodegradable. Preferentemente, las microcápsulas utilizadas en la presente invención son no degradables y se alojan permanentemente en la red vascular del tumor. De este modo, pueden utilizarse repetidamente a efectos de generar un calentamiento localizado del tumor. Sometiendo el órgano portador del tumor a un campo magnético, el material ferromagnético contenido dentro de las microcápsulas se calienta, provocando un calentamiento muy localizado del tumor y preservándose el parénquima normal circundante.

Las microcápsulas pueden formarse mediante cualquier técnica conocida adecuada (para ejemplos, véase la
"Encyclopedia of Chemical Technology" KIRKO-OTTHER, Vol. 15, Wiley-Interscience). Por ejemplo, pueden añadirse partículas ferromagnéticas a una solución de proteína, tal como una solución de albúmina. A continuación, preferentemente, debe añadirse la solución de proteína resultante a una fase oleosa con agitación continua, formándose de este modo una emulsión. A continuación, el material proteináceo puede reticularse utilizando calor o reactivos químicos, tal como glutaraldehído, para formar microcápsulas con partículas ferromagnéticas atrapadas en su interior.

En un procedimiento alternativo, pueden añadirse partículas ferromagnéticas a una solución que contiene Biopol en diclorometano. A continuación, preferentemente, la mezcla se introduce en un vaso de precipitados que contiene alcohol polivinílico o una sustancia similar, mezclándose con un mezclador homogeneizador. A continuación, debe dejarse mezclar lentamente la mezcla durante un periodo de tiempo adecuado a efectos de permitir que se evapore el diclorometano. A continuación, pueden lavarse y fraccionarse por tamaño las microcápsulas formadas de este modo, a efectos de seleccionar partículas de un tamaño preferente para ser utilizadas en el procedimiento según la invención. Preferentemente, la preparación se fracciona también por densidad a efectos de seleccionar partículas de una densidad preferente.

En una realización de la invención, las microcápsulas compuestas de un material que sea no tóxico para un animal y, preferentemente, sea inerte o compatible con el mismo, y que incorpore en su interior, como mínimo, un material ferromagnético, se dirigen (directa o indirectamente) y se suministran al tejido enfermo de un paciente. A continuación, el tejido enfermo se somete a un campo magnético rotativo tal que el producto de f, H y r es menor de 7,5 x 10^{7} A/s durante un tiempo suficiente como para tratar el tejido. El tiempo requerido para tratar dicho tejido dependerá del calor generado por las microcápsulas, que depende del campo magnético utilizado y de las propiedades de las microcápsulas utilizadas.

Están disponibles una serie de vías de administración para su utilización en el tratamiento de un paciente humano o animal. El modo particular de administración seleccionado dependerá, evidentemente, de la condición particular que se pretenda tratar y del número de microcápsulas requeridas para alcanzar una eficacia terapéutica. En términos generales, el procedimiento según la presente invención puede realizarse utilizando cualquier modo de administración médicamente aceptable, que sea capaz de suministrar selectivamente microcápsulas a un tejido enfermo sin causar efectos clínicamente adversos, y que sea capaz de suministrar microcápsulas al tejido enfermo de un paciente de tal modo que las microcápsulas se distribuyan de un modo sustancialmente homogéneo a lo largo de dicho tejido enfermo. Estos modos de administración pueden incluir vías parenterales (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intraarterial e intravenosa).

En una realización de la invención, se suministran microcápsulas, preferentemente, por inyección de una suspensión de microcápsulas al suministro sanguíneo arterial (o venoso portal) del tejido enfermo. Las composiciones adecuadas para la administración parenteral comprenden, convenientemente, una preparación acuosa estéril de las cápsulas, preferentemente isotónica con la sangre del receptor. La preparación estéril puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico.

El número de microcápsulas que pueden utilizarse en el procedimiento por unidad de volumen de tejido dependerá completamente de la cantidad de tejido enfermo que debe tratarse en el paciente. Preferentemente, el número de microcápsulas por gramo de tejido está comprendido en un intervalo de 5.000 a 300.000 (microcápsulas/g). Más preferentemente, dicho intervalo está comprendido entre 10.000 y 100.000, siendo deseable un intervalo entre 40.000 y 70.000. Por ejemplo, n es aproximadamente 60.000 microcápsulas por centímetro cúbico de tejido tumoral.

Si se utiliza la invención, por ejemplo, para tratar un tejido tumoral o canceroso, las microcápsulas deberán formar embolias en la red vascular del tumor que contiene el tejido, de tal modo que las cápsulas se concentren dentro del compartimiento tumoral, evitando el parénquima normal circundante.

La vasculatura de la zona limítrofe entre el tejido normal y el tumor infiltrante consiste, principalmente, en arteriolas con receptores adrenérgicos, mientras que los vasos presentes dentro del tumor no presentan estas características. A pesar de que el lecho vascular del tumor tiene poca regulación del flujo sanguíneo, el suministro arteriolar hacia el tumor situado en el tejido normal adyacente está sujeto al control vasomotor normal. Esta pérdida de la regulación del flujo sanguíneo en los tumores pone de manifiesto la razón principal por la que los tumores no pueden disipar calor a la misma velocidad que el tejido normal al someterse a condiciones de entrada aumentada de calor, lo que provoca el calentamiento preferente del tejido tumoral.

El crecimiento progresivo del tumor convierte la zona central del mismo en una zona relativamente avascular e hipóxica. Habitualmente, estas zonas siguen presentando vasos sanguíneos ocluidos, capaces de transmitir flujo sanguíneo por efecto de algunos agentes vasoactivos. La capacidad de deposición de microcápsulas que contienen material ferromagnético en el lecho vascular del tejido tumoral puede aumentarse manipulando el flujo sanguíneo del tumor y de los tejidos circundantes mediante la utilización de agentes vasoactivos. En una realización de la invención, las microcápsulas se administran al tejido enfermo, preferentemente, bajo el control de fármacos vasoactivos. Más preferentemente, el parénquima normal se trata con fármacos vasoconstrictores, a efectos de impedir que las microcápsulas penetren en dicho tejido.

El suministro combinado de microcápsulas cargadas con materiales ferromagnéticos y agentes vasoactivos, tales como angiotensina II, noradrenalina más beta bloqueante, vasopresina, epinefrina u otros agentes vasoactivos, puede abrir la microcirculación ocluida en las partes centrales de los tumores, proporcionando acceso para el suministro de microcápsulas a estas zonas. Al cesar el efecto del agente vasoactivo, las partes centrales de los tumores retornarán al estado hipovascular e hipóxico, pero serán susceptibles de sufrir daño por hipertermia.

De este modo, el fenómeno de la no respuesta fisiológica de los vasos sanguíneos tumorales puede manipularse a efectos de permitir que las microcápsulas sean dirigidas selectivamente al tejido tumoral. La infusión de fármacos vasoconstrictores en la circulación arterial de los órganos que alojan un tumor provocará una vasoconstricción temporal de los vasos que alimentan el tejido normal, pero no los que alimentan el tumor. Al introducirse microcápsulas en la circulación arterial inmediatamente después de la infusión de fármacos vasoactivos, las microcápsulas se dirigirán preferentemente hacia la red vascular del tumor y quedarán atrapadas en la misma, no así en la de los tejidos normales. El efecto del fármaco vasoactivo desaparecerá en pocos minutos. Sin embargo, en ese instante las microcápsulas se habrán depositado firmemente en la red capilar del tumor. Los fármacos vasodilatadores, por el contrario, pueden utilizarse para dirigir selectivamente agentes radioprotectores o termoprotectores a los tejidos normales no
tumorales.

Las ventajas de suministrar microcápsulas ferromagnéticas a través de la vía vascular en comparación con la inyección directa se pueden resumir del modo siguiente:

(i)

el suministro arterial de microcápsulas junto con el tratamiento con fármacos vasoactivos permite una distribución homogénea, o sustancialmente homogénea, de las microcápsulas a lo largo del tejido enfermo, sin suministrarse microcápsulas al parénquima normal. En cambio, la inyección directa de microcápsulas al tejido enfermo no tiene como efecto una distribución homogénea, o sustancialmente homogénea, de las microcápsulas. En estas circunstancias, al inyectarse las microcápsulas en el tejido enfermo, éstas se concentran alrededor del lugar de inyección. La densidad de las microcápsulas por unidad de volumen de tejido enfermo disminuye progresivamente a medida que aumenta la distancia con respecto al punto focal de inyección.

(ii)

el suministro arterial de las microcápsulas reduce el riesgo de pasar por alto tumores secundarios, tal como podría ser el caso con el suministro de las microcápsulas por inyección.

(iii)

el suministro arterial de las microcápsulas evita la necesidad de acceso quirúrgico para todos los tumores.

(iv)

el suministro arterial de las microcápsulas disminuye la probabilidad de que se dispersen las células tumorales, lo que puede ocurrir cuando se realiza una punción en un tumor mediante una aguja.

Según otra realización de la invención, se introducen microcápsulas cargadas con partículas ferromagnéticas en un tumor, o en un tejido que contiene un tumor, junto con uno o más agentes vasoactivos. A continuación, se aplica un campo magnético rotativo en el lugar del tumor a efectos de inducir el calentamiento de las partículas ferromagnéticas mediante calentamiento por histéresis o calentamiento por corrientes parasitarias.

En la presente invención, puede utilizarse cualquier medio generador de un campo magnético rotativo capaz de suministrar las intensidades y frecuencias de campo deseadas. Un campo magnético rotativo se describe matemáticamente como la superposición de dos campos magnéticos alternativos ortogonales con una diferencia de fase de \Pi/2, es decir:

(3)H = H_{x}sen(2\Pi ft) + H_{y}sen(2\Pi ft + \Pi/2)

en la que H_{x} y H_{y} son campos magnéticos lineales alternativos que se combinan para dar H, y W es su frecuencia de alternación. Cualquier dispositivo capaz de producir un campo magnético descrito matemáticamente por la ecuación (3) en una región del espacio lo suficientemente grande como para abarcar un torso humano puede resultar adecuado para ser utilizado en la aplicación descrita.

Se apreciará que la frecuencia e intensidad útiles del campo utilizadas en el medio generador del campo magnético rotativo deben seleccionarse según las características del material ferromagnético encapsulado en las microcápsulas. La intensidad y frecuencia del campo también deben satisfacer la restricción de que el producto f\cdotH \leq 5 x 10^{3} A/m\cdots (asumiendo la exposición total del cuerpo), con f \geq 10kHz. Preferentemente, el medio generador del campo magnético rotativo opera a un valor de campo que corresponde al pico de -W- (ver figura 1).

Preferentemente, el medio generador del campo magnético rotativo utilizado en el procedimiento es capaz de producir las condiciones requeridas del campo magnético rotativo en una región del espacio lo suficientemente grande como para abarcar todo el paciente humano o parte del mismo. Preferentemente, además, el dispositivo es capaz de maximizar la MHE de las microcápsulas.

A continuación se describen dos ejemplos diferentes de configuraciones de medios generadores de campo magnético rotativo que podrían ser utilizados en el procedimiento descrito: la máquina cuadrupolar y la máquina de bobinas ortogonales. Sin embargo, existen otras posibilidades que pueden ser adecuadas para su utilización en el procedimiento y que serán conocidas por los expertos en esta materia.

Máquina cuadrupolar: los principios operativos y los conceptos básicos de diseño son los mismos que para el circuito mostrado en la figura 2, utilizado para medir las propiedades de histéresis rotativa de muestras ferromagnéticas. El campo rotativo se produce en la región hueca entre los polos, que debe ser lo suficientemente grande como para abarcar un torso humano, es decir, aproximadamente 60 cm por 60 cm.

Las ventajas de esta configuración son que es posible controlar la exposición del paciente al campo magnético mediante una conformación adecuada de las piezas polares, y también que es posible minimizar los requisitos de suministro de potencia. Se llevó a cabo una modelación de la distribución del campo en el circuito mostrado en la figura 2 utilizando un paquete de modelación de elemento finito (Elcut 3.0A, TOR Cooperative Enterprises) específicamente para el análisis de problemas magnetostáticos. La figura 3 muestra los resultados de los cálculos de -H_{y}-para tres configuraciones distintas de polos a lo largo de un contorno que discurre en diagonal a través de la región hueca, para el caso en el que la magnitud del campo magnético es máxima entre los polos superior e inferior (-H_{y}- es máximo) y cero entre los dos polos horizontales (-H_{x}- = 0). En la configuración 1, las piezas polares no estaban achaflanadas y contactaban por los bordes; en la configuración 3, los lados de cada polo estaban achaflanados; y en la configuración 2, se habían eliminado totalmente.

Al utilizar una máquina cuadrupolar, debe considerarse el peso global del dispositivo y la generación no deseada de calor dentro del propio material nuclear. En este tipo de dispositivos, pueden utilizarse diversos materiales nucleares, incluyendo laminados amorfos y ultrafinos de aleación, un material nuclear metálico mecanizable diseñado para usos a alta frecuencia, conocido como Fluxtrol, y ferrita sinterizada. Preferentemente, como material nuclear se utiliza material de ferrita sinterizada. Para controlar la generación no deseada de calor, también puede incorporarse en la máquina, como mínimo, un medio para refrigerar el material nuclear. Por ejemplo, pueden incorporarse canales de codificación de agua en la estructura.

Máquina de bobinas ortogonales: una alternativa a la máquina cuadrupolar es la máquina de bobinas ortogonales. En esta máquina, se utilizan dos bobinas cortas de diámetro grande, que se cruzan en ángulos rectos entre sí, para generar el campo magnético rotativo (ver, por ejemplo, la figura 4). El paciente debe colocarse dentro de las bobinas.

Las ventajas de este sistema son la sencillez relativa del diseño y el mayor acceso potencial a los pacientes. Las desventajas son que existe mucho menos control de la distribución del campo, lo que comporta una mayor exposición del paciente y una menor uniformidad del campo, unos mayores requisitos de suministro de potencia en comparación con la máquina cuadrupolar y mayor pérdida por corrientes parasitarias en la parte de cada bobina situada dentro de la otra. Este último problema puede resolverse, por ejemplo, utilizando cable Litz refrigerado por agua (haces de alambres muy delgados) en lugar de tuberías macizas de cobre. La frecuencia y la intensidad del campo serán las mismas que para el dispositivo cuadrupolar. Es posible alcanzar reducciones adicionales en el consumo de potencia útil construyendo las bobinas con material superconductor de altas temperaturas y refrigerando con nitrógeno líquido. Incluso la refrigeración de las bobinas de cobre con nitrógeno líquido reducirá el consumo de potencia con respecto al valor a temperatura ambiente, del 60-70%.

Con el medio generador de campo magnético rotativo descrito, existen los problemas potenciales de un calor no deseado y de un consumo excesivo de potencia. Para resolver estos problemas, los medios generadores de campo magnético rotativo se producen, preferentemente, con bobinas construidas a partir de cable Litz y material superconductor refrigerado con nitrógeno líquido, o con cualquier otro material capaz de resistir la acumulación de calor no deseado en la bobina o bobinas.

La forma y dimensiones de las bobinas (en el caso de la máquina de bobinas ortogonales), o la forma y dimensiones de las piezas polares (en el caso de la máquina cuadrupolar), también pueden refinarse y optimizarse para una mejor distribución del campo y unas mejores características eléctricas, dependiendo del material magnético utilizado. Por ejemplo, las bobinas no deben ser necesariamente cilíndricas, sino que pueden presentar también una forma elipsoidal.

En los ejemplos siguientes se describen con mayor detalle otras características de la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que los ejemplos siguientes se incluyen únicamente con el propósito de ejemplificar la invención, y en ningún caso deben entenderse como restricción de la amplia descripción expuesta anteriormente.

Ejemplos Ejemplo 1 Selección del material magnético

Este ejemplo compara la eficacia de calentamiento de una serie de materiales magnéticos diferentes sometidos a un campo magnético rotativo.

Se obtuvieron diversos materiales magnéticos de distintas fuentes (ver tabla 1). Se calculó la MHE a partir de mediciones tomadas a diferentes intensidades de campo magnético rotativo utilizando un magnetómetro de aceleración angular. La tabla 1 siguiente indica los materiales magnéticos ensayados, la fuente del material y la MHE máxima sometida a unas condiciones del campo magnético tales que el producto de la intensidad del campo y la frecuencia no excede de 5 x 10^{8} A/m\cdots, con una frecuencia, como mínimo, de 10 kHz.

TABLA 1 Selección de materiales magnéticos

Material magnético	Fuente	MHE máxima (J\cdotm/A\cdotg)
Co-\gammaFe_{2}O_{3} (S11)	Bayer Chemicals	1,1 x 10^{-7}
\gammaFe_{2}O_{3}	BASF	7,4 x 10^{-8}
Magnetita	Magnox	3,8 x 10^{-8}
Alnico	Crumax Magnetics	3,2 x 10^{-8}
Dióxido de cromo	BASF	3,0 x 10^{-8}
Co-Fe_{3}O_{4}/Fe_{2}O_{3}	BASF	1,2 x 10^{-8}
Co-\gammaFe_{2}O_{3} (PCF35HT4)	Paragon Medical	4,3 x 10^{-8}

(El magnetómetro de aceleración angular funciona del modo siguiente: se coloca una cantidad pequeña (aproximadamente 5 mg) del material magnético ensayado en un soporte de muestra, en el extremo de una varilla fina y no magnética, y se coloca entre las piezas polares de un electroimán. A continuación, se centrífuga la varilla con el soporte de muestra, de tal modo que la muestra magnética experimenta un campo magnético rotativo. Se mide la velocidad a la que se desacelera la varilla utilizando un sistema óptico de lectura de datos. La desaceleración rotativa medida proporciona la pérdida de energía de histéresis rotativa por ciclo. A continuación, este valor puede utilizarse para calcular P_{hist} y, en consecuencia, la MHE a partir de la ecuación (1) anterior.)

Ejemplo 2 Mejora del calentamiento con un campo magnético rotativo en comparación con un campo magnético alternativo

Se utilizó el circuito mostrado en la figura 4 para comparar la eficacia de calentamiento magnético en dos materiales magnéticos utilizando un campo magnético rotativo aplicado en comparación con un campo magnético alternativo lineal. El circuito consiste en dos bobinas situadas en ángulos rectos entre sí, con un punto central común. Cuando se hace circular una corriente alterna a través de una de las bobinas, se produce un campo magnético alternativo dirigido axialmente. Si se alimenta simultáneamente una corriente alterna a través de las dos bobinas, a la misma frecuencia y con una diferencia de fase de 90 grados mantenida entre las corrientes de alimentación, se produce un campo magnético rotativo en la zona central de las bobinas. Para estos ensayos, la frecuencia fue de 21 kHz, y la amplitud del campo magnético fue de 24 kA/m.

Se elaboraron dos muestras de ensayo; una compuesta por 20 mg de material magnético S11 dispersado en 2 ml de gel de agar, y la segunda compuesta por 20 mg de material magnético PCF35HT4 en 1 ml de gel de agar. Se introdujo una sonda de temperatura no perturbadora (sondas fluorópticas, Luxtron Corp) en el centro de la muestra de ensayo. A continuación, se colocó la muestra de ensayo en la zona central del par de bobinas ortogonales. Se registró la temperatura de la muestra para cada material, primero con una única bobina alimentada, es decir, con un simple campo magnético alternativo lineal, y luego con las dos bobinas alimentadas para generar un campo magnético rotativo. Entre cada ensayo se dejó enfriar nuevamente la muestra hasta la temperatura de partida.

La figura 5 muestra el aumento de temperatura registrado para la muestra S11 para los dos tipos de campo magnético, y la figura 6 muestra lo mismo para la muestra de PCF35HT4. La mejora del calentamiento que se obtiene con un campo rotativo en comparación con un campo alternativo lineal resulta claramente evidente.

Ejemplo 3 Comparación entre la eficacia de calentamiento magnético rotativo y la eficacia de calentamiento magnético alternativo

Se tomaron mediciones de la velocidad del aumento de temperatura para una muestra de PCF35HT4 a tres intensidades de campo magnético distintas, utilizando la metodología descrita en el ejemplo 2. A partir de estos datos para cada intensidad de campo, resulta posible calcular P_{hist} y, en consecuencia, la MHE utilizando la ecuación (1). A medida que se varía la intensidad del campo magnético, se calcula la MHE sujeta a la restricción de la condición del campo magnético (es decir, que el producto de f y H no exceda de 5 x 10^{8} A/m\cdots). En la figura 7 se muestran los resultados tanto para campos rotativos como para campos alternativos lineales. En este ejemplo, los campos rotativos proporcionan claramente una mayor eficacia de calentamiento magnético.

Ejemplo 4 Calentamiento de tejido específicamente localizado

Este ejemplo demuestra que pueden utilizarse partículas microscópicas de material magnético para calentar tejido de forma específicamente localizada mediante el mecanismo de histéresis rotativa.

En primer lugar, se dispersaron 50 mg de partículas de PCF35HT4 en 1 ml de solución salina fisiológica. Se inyectó un total de un 20% de esta mezcla en diversos puntos de un hígado de rata recién extirpado utilizando una jeringuilla de 2 ml. Todos los puntos de inyección estaban, como máximo, a 2 mm uno de otro. En el tejido, se introdujo una sonda de temperatura en la zona de inyección y otra sonda aproximadamente a 15 mm de la misma. A continuación, se colocó el hígado en una región de campo magnético rotativo producido por el circuito mostrado en la figura 4. En la figura 8 se muestran los aumentos de temperatura del tejido registrados por cada una de las sondas de temperatura mientras se aplicaba el campo rotativo. Los datos muestran que el tejido del hígado en la zona de inyección se calentó bastante significativamente, mientras que el tejido alejado 15 mm no se calentó en absoluto. Esto constituye una demostración clara de que el calentamiento por histéresis rotativa de pequeñas partículas magnéticas puede calentar eficazmente el tejido de un modo específicamente localizado. Únicamente se calienta el tejido que contiene las partículas magnéticas.

Ejemplo 5 Preparación de microcápsulas magnéticas

Se mezcló completamente 1 g de partículas de \gammaFe_{2}O_{3} (de Bayer Chemicals) con 6 ml de una solución que contenía un 15% de Biopol (Fluka Chemie, Suiza) en diclorometano. A continuación, esta mezcla se vertió gota a gota en un vaso de precipitados que contenía 150 ml de alcohol polivinílico al 0,25% (2,5 g de PVA hidrolizado al 87-89%, de PM 124.000-186.000, disueltos en 1 litro de agua), mezclando con un mezclador homogeneizador ajustado a 3.900-4.000 rpm. A continuación, la mezcla se dejó mezclar durante 10 minutos, tras los cuales se dejó mezclar muy lentamente durante 60 minutos a efectos de permitir que se evaporara el diclorometano.

Las microcápsulas formadas de este modo se lavaron sucesivamente a través de tamices de 63, 45, y 20 micras. Se conservó la fracción comprendida entre 20 y 45 micras. A continuación, las cápsulas se dejaron flotar sobre diyodometano ligeramente diluido con acetona para obtener una gravedad específica de 2,2. Se descartaron todas las microcápsulas que no flotaban. El resto se lavaron y se hicieron flotar sobre diyodometano diluido hasta una gravedad específica de 1,8. Se recuperaron las microcápsulas que se hundieron y se lavaron hasta dejarlas listas para su utilización.

Debe entenderse que la descripción anterior de la invención, incluyendo los principios, las realizaciones preferentes y los ejemplos citados anteriormente, es ilustrativa de la invención y no deben considerarse como restrictiva de su alcance.

Claims (23)

1. Utilización de un material magnético para la fabricación de un medicamento para un procedimiento de tratamiento de tejido biológico, incluyendo dicho procedimiento la introducción del material magnético en el tejido biológico y la exposición del material magnético a un campo magnético rotativo a efectos de generar calor de histéresis en el tejido, presentando dicho campo magnético rotativo una frecuencia mayor de 10 kHz, en la que el producto de la frecuencia, la intensidad del campo y el radio de la zona expuesta es menor de 7,5 x 10^{7} A/s, y en la que el material magnético presenta una eficacia de calentamiento magnético, como mínimo, de 4,5 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg cuando las condiciones del campo magnético rotativo son tales que el producto de la intensidad y la frecuencia del campo es igual o menor de 5 x 10^{8} A/m\cdots.

2. Utilización de un material magnético, según la reivindicación 1, en la que el tejido biológico contiene crecimientos cancerosos de uno o más tumores.

3. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el material magnético está fijado en una matriz a efectos de formar microcápsulas.

4. Utilización de un material magnético, según la reivindicación 3, en la que las microcápsulas tienen un tamaño suficientemente grande para circular a través de la red vascular de un paciente y dispersarse y formar embolias dentro del tejido enfermo.

5. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones 3 ó 4, en la que las microcápsulas se utilizan junto con un agente vasoactivo.

6. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones 3 a 5, en la que las microcápsulas están adaptadas para enlazar o absorber o contener material citotóxico que se libera tras el calentamiento de las microcápsulas.

7. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones anteriores, en la que se utilizan una serie de clases de microcápsulas diferentes en el procedimiento, cada una de las cuales contiene materiales magnéticos distintos con diferentes propiedades de MHE.

8. Utilización de un material magnético, según la reivindicación 7, en la que, como mínimo, una de las clases de microcápsulas está adaptada para liberar sustancias químicas, quimioterapéuticas o terapéuticas.

9. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el material magnético está delimitado por un material de matriz que no afecta negativamente las propiedades de calentamiento de histéresis o de corrientes parasitarias de las partículas magnéticas.

10. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el material magnético presenta una eficacia de calentamiento magnético mayor de aproximadamente 7 x 10^{-8} J\cdotm/A\cdotg cuando las condiciones del campo magnético rotativo son tales que el producto de la intensidad y la frecuencia del campo es igual o menor de 5 x 10^{8} A/m\cdots, y preferentemente de más de aproximadamente 1 x 10^{-7} J\cdotm/A\cdotg cuando las condiciones del campo magnético rotativo son tales que el producto de la intensidad y la frecuencia del campo es igual o menor de 5 x 10^{8} A/m\cdots.

11. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el material magnético es un material ferromagnético o ferrimagnético que incluye elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en hierro, níquel, cobalto, manganeso, arsénico, antimonio y bismuto.

12. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el material magnético se selecciona de entre, como mínimo, una de las siguientes clases de material: CrO_{2}; óxido férrico gamma, tanto tratado como no tratado con cobalto; hierro, cobalto o níquel metálicos; ferritas de fórmula general MO\cdotFe_{2}O_{3}, en la que M es un metal bivalente, tal como Mg, Mn, Fe, Ni, Cu, Zn, Cd o Li; ferritas tratadas con cobalto; u óxidos tipo magnetoplumbita de fórmula general MO\cdot6Fe_{2}O_{3}, en la que M es un ión divalente grande, tal como Ba, Sr o Pb.

13. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones anteriores, en la que la frecuencia del campo magnético está comprendida entre 10 kHz y 100 MHz, preferentemente entre 10 kHz y 500 kHz, y más preferentemente entre 10 kHz y 100 kHz.

14. Utilización de un material magnético, según la reivindicación 13, en la que la frecuencia es de 20 kHz.

15. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones 3 a 8, en la que las microcápsulas tienen un tamaño comprendido entre aproximadamente 10 y 500 micras de diámetro, preferentemente entre 10 y 100 micras, más preferentemente entre 20 y 50 micras, y de forma más preferente entre 30 y 40 micras.

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16. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones 3 a 8, en la que la densidad de las microcápsulas es suficientemente baja para que las mismas sean transportadas por el flujo sanguíneo de un paciente.

17. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones 3 a 8, en la que la densidad de las microcápsulas está comprendida entre 1 y 5 g/cm^{3}, preferentemente entre 1,8 y 3 g/cm^{3}, más preferentemente entre 1,8 y 2,2 g/cm^{3}, y de la forma más preferente es 2 g/cm^{3}.

18. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el material magnético está mezclado en una emulsión de líquido biocompatible para su utilización.

19. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones anteriores, en la que se enlazan entre sí materiales magnéticos utilizando un copolímero de ácido (R)-3-hidroxibutírico y ácido (R)-3-hidroxivalérico.

20. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones 3 a 8, en la que las microcápsulas están enlazadas entre sí utilizando un copolímero de ácido (R)-3-hidroxibutírico y ácido (R)-3-hidroxivalérico, presentando un intervalo de densidades comprendido entre 1,8 y 2,2 g/cm^{3} y un intervalo de tamaños comprendido entre 20 y 50 micras.

21. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el campo magnético rotativo se genera mediante una máquina cuadrupolar.

22. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el campo magnético rotativo se genera mediante una máquina de bobinas ortogonales.

23. Utilización de un material magnético, según una de las reivindicaciones anteriores, en la que el apantallamiento magnético rotativo tiene una intensidad de campo H y una frecuencia f, y se puede describir matemáticamente según la expresión:

H = H_{x}sen(2\Pi ft) + H_{y}sen(2 \Pi ft + \Pi/2)

en la que H_{x} y H_{y} son campos magnéticos lineales alternativos.