JPH11197257A - 組織治療法としての標的を定めたヒステリシス温熱療法の改善法 - Google Patents
組織治療法としての標的を定めたヒステリシス温熱療法の改善法Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N2/00—Magnetotherapy
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- A61N1/403—Applying electric fields by inductive or capacitive coupling ; Applying radio-frequency signals for thermotherapy, e.g. hyperthermia
- A61N1/406—Applying electric fields by inductive or capacitive coupling ; Applying radio-frequency signals for thermotherapy, e.g. hyperthermia using implantable thermoseeds or injected particles for localized hyperthermia
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 特定の器官の選択された部位を局所的ある
いは全身的に、臨床的に加熱することによる病変組織の
治療方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、（ｉ）回転磁場条件が約５×
１０8Ａ／Ｓ以下である場合、磁気発熱効率が少なくと
も約４．５×１０-8Ｊ．ｍ．／Ａ．ｇ．である少なくと
も磁性体を選択するステップと、（ｉｉ）病変組織の中
に該磁性体を送達するステップと、（ｉｉｉ）該磁性体
を、周波数約１０ｋＨｚ以上、磁場強度、周波数および
曝露された領域の半径の積が約７．５×１０7Ａ／Ｓ未
満となるように選択された磁場強度の回転磁場に曝露
し、病変組織内でヒステリシス熱を産生するステップと
を含む病変組織の改善された治療方法を提供する。
いは全身的に、臨床的に加熱することによる病変組織の
治療方法を提供する。 【解決手段】 本発明は、（ｉ）回転磁場条件が約５×
１０8Ａ／Ｓ以下である場合、磁気発熱効率が少なくと
も約４．５×１０-8Ｊ．ｍ．／Ａ．ｇ．である少なくと
も磁性体を選択するステップと、（ｉｉ）病変組織の中
に該磁性体を送達するステップと、（ｉｉｉ）該磁性体
を、周波数約１０ｋＨｚ以上、磁場強度、周波数および
曝露された領域の半径の積が約７．５×１０7Ａ／Ｓ未
満となるように選択された磁場強度の回転磁場に曝露
し、病変組織内でヒステリシス熱を産生するステップと
を含む病変組織の改善された治療方法を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、標的を定めたヒス
テリシス療法を用いた患者の組織を治療する改善方法に
関する。特に、部位指向性ヒステリシス熱放出を用いた
患者の病変組織の治療方法に関する。
テリシス療法を用いた患者の組織を治療する改善方法に
関する。特に、部位指向性ヒステリシス熱放出を用いた
患者の病変組織の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】悪性腫瘍の様な人体の病変は、一般に摘
出、化学療法、放射線療法またはこれらの方法の組み合
わせにより治療される。これらはそれぞれ臨床利用に影
響を及ぼす制限がある。摘出は、病変が瀰漫性組織とし
て存在する場合、あるいは外科的手術が不可能な部位に
ある場合には不適切である。化学療法剤は、一般に非特
異的で、従って、正常細胞と病変細胞の両方の死滅を引
き起こす。化学療法と同様に、放射線療法も非特異的
で、電離放射線に曝露された正常組織の死滅をも引き起
こす。更に、腫瘍の様な病変の中には電離放射線に比較
的抵抗性を持つものもある。これは腫瘍組織の中心部に
関して特に問題となっている。
出、化学療法、放射線療法またはこれらの方法の組み合
わせにより治療される。これらはそれぞれ臨床利用に影
響を及ぼす制限がある。摘出は、病変が瀰漫性組織とし
て存在する場合、あるいは外科的手術が不可能な部位に
ある場合には不適切である。化学療法剤は、一般に非特
異的で、従って、正常細胞と病変細胞の両方の死滅を引
き起こす。化学療法と同様に、放射線療法も非特異的
で、電離放射線に曝露された正常組織の死滅をも引き起
こす。更に、腫瘍の様な病変の中には電離放射線に比較
的抵抗性を持つものもある。これは腫瘍組織の中心部に
関して特に問題となっている。
【０００３】癌の治療法として、温熱療法が提唱されて
いる。温熱療法が、癌腫の様な病変の治療に有効である
ことを確証する所見が多数発表されている。温熱療法に
よる治療効果は、次の２つの主要機序によりもたらされ
る。すなわち、（１）４２℃以上に温度を上げることに
よる組織に対する直接的殺腫瘍効果が、癌細胞に不可逆
的損傷を引き起こすこと、および（２）温熱療法は、放
射線療法の効果と特定の化学療法剤に対する癌細胞の感
受性を高めることが知られていること、である。放射線
療法や化学療法と対照的に、温熱療法には累積毒性がな
いため、温熱療法の改善されたシステムの開発は、更に
正当化されることになる。
いる。温熱療法が、癌腫の様な病変の治療に有効である
ことを確証する所見が多数発表されている。温熱療法に
よる治療効果は、次の２つの主要機序によりもたらされ
る。すなわち、（１）４２℃以上に温度を上げることに
よる組織に対する直接的殺腫瘍効果が、癌細胞に不可逆
的損傷を引き起こすこと、および（２）温熱療法は、放
射線療法の効果と特定の化学療法剤に対する癌細胞の感
受性を高めることが知られていること、である。放射線
療法や化学療法と対照的に、温熱療法には累積毒性がな
いため、温熱療法の改善されたシステムの開発は、更に
正当化されることになる。
【０００４】哺乳動物細胞は、時間／温度および細胞周
期に依存して、温熱による損傷を受ける。この熱に対す
る細胞の反応は、逆に種々の細胞内および細胞外環境因
子により変化する。温熱療法による細胞損傷に影響する
細胞内因子には、異なる種、器官、更に細胞系に固有の
変動が挙げられる。細胞外因子には、細胞の酸素および
栄養状態、細胞外環境のｐＨ、絶対温度の上昇と温熱療
法期間が挙げられる。新生物細胞が、対応する正常組織
よりも温熱効果に対する感受性がより高いことを示す証
拠もいくつかあるが、これは普遍的な所見でなく、幾つ
かの最近の研究では、温熱による損傷に対する感受性に
は、細胞が新生物であるか、正常であるかは密接な関係
がないことが証明されている。多くの研究により、温熱
療法と放射線療法には共同作用があることが確認されて
いる。温度が僅かに変化しても、放射線照射傷害に抵抗
できる細胞に関して、予想が大きくずれる可能性があ
る。
期に依存して、温熱による損傷を受ける。この熱に対す
る細胞の反応は、逆に種々の細胞内および細胞外環境因
子により変化する。温熱療法による細胞損傷に影響する
細胞内因子には、異なる種、器官、更に細胞系に固有の
変動が挙げられる。細胞外因子には、細胞の酸素および
栄養状態、細胞外環境のｐＨ、絶対温度の上昇と温熱療
法期間が挙げられる。新生物細胞が、対応する正常組織
よりも温熱効果に対する感受性がより高いことを示す証
拠もいくつかあるが、これは普遍的な所見でなく、幾つ
かの最近の研究では、温熱による損傷に対する感受性に
は、細胞が新生物であるか、正常であるかは密接な関係
がないことが証明されている。多くの研究により、温熱
療法と放射線療法には共同作用があることが確認されて
いる。温度が僅かに変化しても、放射線照射傷害に抵抗
できる細胞に関して、予想が大きくずれる可能性があ
る。
【０００５】温熱療法と放射線療法の共同作用に影響を
及ぼす因子には、温熱療法期間、温熱療法と放射線療法
の順序、１回あたりの照射量と総照射量、細胞外環境の
ｐＨ、細胞の酸素および栄養状態、細胞の組織学的タイ
プと悪性状態が挙げられる。腫瘍中心部の無血管部分の
細胞は、常にアシドーシスの低酸素状態で、栄養欠乏状
態にある。これらすべての因子は温熱療法の効果を独立
に増強するようである。その上、重度の低酸素状態の細
胞は、酸素が正常の細胞よりも電離放射線に対する抵抗
性が約３倍高い。極めて重要なことは、これらの低酸素
状態の細胞は放射線の作用に抵抗するかも知れないが、
温熱療法はこの放射線に対する抵抗性を部分的に低下さ
せ、放射線療法によりアシドーシスおよび低酸素状態の
細胞を死滅させる作用を強化することができる。
及ぼす因子には、温熱療法期間、温熱療法と放射線療法
の順序、１回あたりの照射量と総照射量、細胞外環境の
ｐＨ、細胞の酸素および栄養状態、細胞の組織学的タイ
プと悪性状態が挙げられる。腫瘍中心部の無血管部分の
細胞は、常にアシドーシスの低酸素状態で、栄養欠乏状
態にある。これらすべての因子は温熱療法の効果を独立
に増強するようである。その上、重度の低酸素状態の細
胞は、酸素が正常の細胞よりも電離放射線に対する抵抗
性が約３倍高い。極めて重要なことは、これらの低酸素
状態の細胞は放射線の作用に抵抗するかも知れないが、
温熱療法はこの放射線に対する抵抗性を部分的に低下さ
せ、放射線療法によりアシドーシスおよび低酸素状態の
細胞を死滅させる作用を強化することができる。
【０００６】患者において臨床的温熱作用を引き起こす
現在利用可能な方法には多くの問題を伴う。正常な人体
組織および器官は、熱に対する感受性があり、４２℃以
上で、多くの組織が不可逆的損傷を受ける。現在利用可
能な臨床的に温熱を伝える方法は非特異的で、腫瘍細胞
と共に正常組織も加熱する。より限定された標的部位に
集中的に熱を産生するために、超音波および電磁波によ
る集束熱産生装置が現在開発されているが、殆ど全ての
加熱技術が広範にわたる標的部位に熱産生を引き起こ
し、病変組織に対する特異性は極めて低い。
現在利用可能な方法には多くの問題を伴う。正常な人体
組織および器官は、熱に対する感受性があり、４２℃以
上で、多くの組織が不可逆的損傷を受ける。現在利用可
能な臨床的に温熱を伝える方法は非特異的で、腫瘍細胞
と共に正常組織も加熱する。より限定された標的部位に
集中的に熱を産生するために、超音波および電磁波によ
る集束熱産生装置が現在開発されているが、殆ど全ての
加熱技術が広範にわたる標的部位に熱産生を引き起こ
し、病変組織に対する特異性は極めて低い。
【０００７】特定の器官の選択された局所部位を局所的
あるいは全身的に臨床的に加熱するために、幾つかの方
法が現在利用可能である。全身的加熱は、体内あるいは
体外の熱源により引き起こされるが、一般に麻酔無しで
４２℃以上に耐えることはできない。局所的加熱技術に
は、臓器灌流、種々の形態の電磁波または超音波があ
る。
あるいは全身的に臨床的に加熱するために、幾つかの方
法が現在利用可能である。全身的加熱は、体内あるいは
体外の熱源により引き起こされるが、一般に麻酔無しで
４２℃以上に耐えることはできない。局所的加熱技術に
は、臓器灌流、種々の形態の電磁波または超音波があ
る。
【０００８】単純波の電磁波または超音波加熱は、組織
透過性が低く、深度が増すにつれ、迅速にエネルギーが
減少する。周波数０．３ＭＨｚから３ＭＨｚの超音波
は、空気、骨などの組織の界面により発生する乱れによ
り制限される。しかし、これを深部組織を加熱するより
許容可能な形態にできるように、改善された集束装置が
現在開発中である。
透過性が低く、深度が増すにつれ、迅速にエネルギーが
減少する。周波数０．３ＭＨｚから３ＭＨｚの超音波
は、空気、骨などの組織の界面により発生する乱れによ
り制限される。しかし、これを深部組織を加熱するより
許容可能な形態にできるように、改善された集束装置が
現在開発中である。
【０００９】周波数４３４から２４５０ＭＨｚのマイク
ロ波加熱が使用されているが、一般に組織透過性は低
い。整相列装置（Ｐｈａｓｅ ａｒｒａｙ ｄｅｖｉｃ
ｅ）により、深部組織においてマイクロ波エネルギーを
集束させることが可能であるが、熱効果の変動が問題と
して残っている。周波数４３４ＭＨｚまでの高周波が使
用され、そのいくつかは成功を修めている。これらの加
熱技術は、誘電および誘導法の両者が含まれ、比較的均
等な組織加熱を引き起こすことができる。しかし、誘導
電流を用いる深部臓器加熱のための集束が、なお問題と
して残っている。
ロ波加熱が使用されているが、一般に組織透過性は低
い。整相列装置（Ｐｈａｓｅ ａｒｒａｙ ｄｅｖｉｃ
ｅ）により、深部組織においてマイクロ波エネルギーを
集束させることが可能であるが、熱効果の変動が問題と
して残っている。周波数４３４ＭＨｚまでの高周波が使
用され、そのいくつかは成功を修めている。これらの加
熱技術は、誘電および誘導法の両者が含まれ、比較的均
等な組織加熱を引き起こすことができる。しかし、誘導
電流を用いる深部臓器加熱のための集束が、なお問題と
して残っている。
【００１０】この様な治療法を有効にするには、２つの
基本的必要条件がある。まず、治療を標的部位に限定す
る必要がある。次に、患者に対する安全操作の限界範囲
内に温熱療法を維持しつつ、病変組織内部の加熱を最大
限にする必要がある。温熱療法を用いる表在性腫瘍の治
療においては、多くの成功が認められているが、患者の
病変に選択的に標的を定め、治療する方法がなお必要で
ある。体外から照射されたマイクロ波または超音波光線
の透過深度が不十分で、集束能が低いことにより、医師
が、周辺健常組織に許容不可能な程度の損傷を同時に引
き起こさずに、深部病変に十分な熱量を照射することが
著しく制限される。本発明は、温熱療法を用いる際、少
なくとも熱の透過深度と不十分な局部限定性に伴う問題
を改善することを目的とする。
基本的必要条件がある。まず、治療を標的部位に限定す
る必要がある。次に、患者に対する安全操作の限界範囲
内に温熱療法を維持しつつ、病変組織内部の加熱を最大
限にする必要がある。温熱療法を用いる表在性腫瘍の治
療においては、多くの成功が認められているが、患者の
病変に選択的に標的を定め、治療する方法がなお必要で
ある。体外から照射されたマイクロ波または超音波光線
の透過深度が不十分で、集束能が低いことにより、医師
が、周辺健常組織に許容不可能な程度の損傷を同時に引
き起こさずに、深部病変に十分な熱量を照射することが
著しく制限される。本発明は、温熱療法を用いる際、少
なくとも熱の透過深度と不十分な局部限定性に伴う問題
を改善することを目的とする。
【００１１】本明細書を通じて、特に必要ない限り、
「を包含する」または「を含んでなる」の様な「を含
む」またはその変形の用語は、述べられている要素また
は要素群を包含することを意味するが、方法におけるス
テップを含むその他の要素または要素群をも含むことを
除外するものではない。
「を包含する」または「を含んでなる」の様な「を含
む」またはその変形の用語は、述べられている要素また
は要素群を包含することを意味するが、方法におけるス
テップを含むその他の要素または要素群をも含むことを
除外するものではない。
【００１２】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、
（ｉ）回転磁場条件が約５×１０8Ａ／ｍ．Ｓ以下であ
る場合、磁気発熱効率が少なくとも約４．５×１０
-8Ｊ．ｍ．／Ａ．ｇ．である少なくとも磁性体を選択す
るステップと、（ｉｉ）物質の中に磁性体を導入するス
テップと、（ｉｉｉ）磁性体を、周波数約１０ｋＨｚ以
上、磁場強度、周波数および曝露された領域の半径の積
が約７．５×１０7Ａ／Ｓ未満となるように選択された
磁場強度の回転磁場に曝露し、物質内でヒステリシス熱
を産生するステップとを含む、物質の加熱方法に関す
る。本発明の一実施例において、物質は非生物学的性質
を有し、ゴム、マイクロカプセル、プラスチックの様な
材料を含む。
（ｉ）回転磁場条件が約５×１０8Ａ／ｍ．Ｓ以下であ
る場合、磁気発熱効率が少なくとも約４．５×１０
-8Ｊ．ｍ．／Ａ．ｇ．である少なくとも磁性体を選択す
るステップと、（ｉｉ）物質の中に磁性体を導入するス
テップと、（ｉｉｉ）磁性体を、周波数約１０ｋＨｚ以
上、磁場強度、周波数および曝露された領域の半径の積
が約７．５×１０7Ａ／Ｓ未満となるように選択された
磁場強度の回転磁場に曝露し、物質内でヒステリシス熱
を産生するステップとを含む、物質の加熱方法に関す
る。本発明の一実施例において、物質は非生物学的性質
を有し、ゴム、マイクロカプセル、プラスチックの様な
材料を含む。
【００１３】本発明の別の実施例において、（ｉ）回転
磁場条件が約５×１０8Ａ／ｍ．Ｓ以下である場合、磁
気発熱効率が少なくとも約４．５×１０-8Ｊ．ｍ．／
Ａ．ｇ．である少なくとも磁性体を選択するステップ
と、（ｉｉ）生体組織の中に磁性体を導入するステップ
と、（ｉｉｉ）磁性体を、周波数約１０ｋＨｚ以上、磁
場強度、周波数および曝露された領域の半径の積が約
７．５×１０7Ａ／Ｓ未満となるように選択された磁場
強度の回転磁場に曝露し、病変組織内でヒステリシス熱
を産生するステップとを含む生体組織の治療方法が提供
される。
磁場条件が約５×１０8Ａ／ｍ．Ｓ以下である場合、磁
気発熱効率が少なくとも約４．５×１０-8Ｊ．ｍ．／
Ａ．ｇ．である少なくとも磁性体を選択するステップ
と、（ｉｉ）生体組織の中に磁性体を導入するステップ
と、（ｉｉｉ）磁性体を、周波数約１０ｋＨｚ以上、磁
場強度、周波数および曝露された領域の半径の積が約
７．５×１０7Ａ／Ｓ未満となるように選択された磁場
強度の回転磁場に曝露し、病変組織内でヒステリシス熱
を産生するステップとを含む生体組織の治療方法が提供
される。
【００１４】本発明は、温熱療法、化学療法または放射
線療法、あるいは温熱療法および化学または放射線療法
の組み合わせに感受性を有する全ての病変組織の治療に
使用できる。好ましくは、本発明は、癌の成長体または
１つ以上の腫瘍を含む組織の治療に使用される。以下に
癌／腫瘍治療法が論じられているが、本法の適応が単に
癌／腫瘍治療に留まらないことは明らかである。病変細
胞の死滅により治療可能な全ての病態が、本法により治
療可能である。このことから、本法はヒステリシス熱生
成によってのみ細胞を死滅させることに限定されない。
線療法、あるいは温熱療法および化学または放射線療法
の組み合わせに感受性を有する全ての病変組織の治療に
使用できる。好ましくは、本発明は、癌の成長体または
１つ以上の腫瘍を含む組織の治療に使用される。以下に
癌／腫瘍治療法が論じられているが、本法の適応が単に
癌／腫瘍治療に留まらないことは明らかである。病変細
胞の死滅により治療可能な全ての病態が、本法により治
療可能である。このことから、本法はヒステリシス熱生
成によってのみ細胞を死滅させることに限定されない。
【００１５】上記方法は、治療される病変組織が患者か
ら摘出できるかどうかにより、ｉｎｖｉｔｒｏでも生体
内でも実施できる。好ましくは、本法は生体内で実施さ
れる。患者の治療とは、人間の治療に限定されないと理
解すべきである。これには全ての動物の治療が含まれ
る。好ましくは、本方法におけるステップ（ｉｉｉ）
は、腫瘍温度を約４２℃以上に上昇させるのに十分な熱
を、投与された磁性体から生成させるのに十分な時間実
施する。腫瘍の治療時間は、主に腫瘍の大きさ、位置、
物理的構造に依存することは明らかである。最も好まし
くは、ステップ（ｉ）からステップ（ｉｉｉ）は、病気
を改善するために病変組織が十分に破壊または治療され
るまで繰り返される。
ら摘出できるかどうかにより、ｉｎｖｉｔｒｏでも生体
内でも実施できる。好ましくは、本法は生体内で実施さ
れる。患者の治療とは、人間の治療に限定されないと理
解すべきである。これには全ての動物の治療が含まれ
る。好ましくは、本方法におけるステップ（ｉｉｉ）
は、腫瘍温度を約４２℃以上に上昇させるのに十分な熱
を、投与された磁性体から生成させるのに十分な時間実
施する。腫瘍の治療時間は、主に腫瘍の大きさ、位置、
物理的構造に依存することは明らかである。最も好まし
くは、ステップ（ｉ）からステップ（ｉｉｉ）は、病気
を改善するために病変組織が十分に破壊または治療され
るまで繰り返される。
【００１６】好ましくは、本発明において使用される磁
性体は、基質（ｍａｔｒｉｘ）内で結合されマイクロカ
プセルを形成する。マイクロカプセルの大きさを変える
ことは可能であるが、好ましくは、患者の血管網を通過
し、病変組織内で分散、栓塞されるのに十分な大きさで
ある。本法において使用されるマイクロカプセルは、例
えば、ヒステリシス熱が予め決定された特定温度に到達
した時のみ、特定の治療または毒性化学物質を放出する
ように作製される。本法に使用される磁性体は、磁場条
件が約５×１０8Ａ／ｍ．ｓ．以下である場合、磁気発
熱効率（ＭＨＥ：ｍａｇｎｅｔｉｃ ｈｅａｔｉｎｇ
ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）が約４．５×１０-8Ｊ．ｍ．／
Ａ．ｇ．以上である。好ましくは、磁場条件が約５×１
０8Ａ／ｍ．ｓ．以下である場合、ＭＨＥが約７×１０
-8Ｊ．ｍ．／Ａ．ｇ．以上である磁性体が選択される。
最も好ましくは、磁場条件が約５×１０8Ａ／ｍ．ｓ．
以下である場合、ＭＨＥが約１×１０-7Ｊ．ｍ．／Ａ．
ｇ．以上である磁性体が選択される。
性体は、基質（ｍａｔｒｉｘ）内で結合されマイクロカ
プセルを形成する。マイクロカプセルの大きさを変える
ことは可能であるが、好ましくは、患者の血管網を通過
し、病変組織内で分散、栓塞されるのに十分な大きさで
ある。本法において使用されるマイクロカプセルは、例
えば、ヒステリシス熱が予め決定された特定温度に到達
した時のみ、特定の治療または毒性化学物質を放出する
ように作製される。本法に使用される磁性体は、磁場条
件が約５×１０8Ａ／ｍ．ｓ．以下である場合、磁気発
熱効率（ＭＨＥ：ｍａｇｎｅｔｉｃ ｈｅａｔｉｎｇ
ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）が約４．５×１０-8Ｊ．ｍ．／
Ａ．ｇ．以上である。好ましくは、磁場条件が約５×１
０8Ａ／ｍ．ｓ．以下である場合、ＭＨＥが約７×１０
-8Ｊ．ｍ．／Ａ．ｇ．以上である磁性体が選択される。
最も好ましくは、磁場条件が約５×１０8Ａ／ｍ．ｓ．
以下である場合、ＭＨＥが約１×１０-7Ｊ．ｍ．／Ａ．
ｇ．以上である磁性体が選択される。
【００１７】ＭＨＥが高い磁性体を使用することによっ
て得られる利点は下記の通りである。 １）より高い腫瘍温度をより迅速に達成できることによ
り、治療効果が改善される（温熱療法の効果は、温度が
４２℃以上に上昇するにつれ、大幅に改善される）。 ２）以下の理由により毒性副作用が減少する。 ｉ．腫瘍において治療のための加熱を達成するために使
用しなくてはならないマイクロカプセルが少なくて済む
（マイクロカプセルが何らかの内因性毒性を持っていれ
ば、有利である）。 ｉｉ．より低い磁場強度、Ｈを利用できる。 ｉｉｉ．より迅速に腫瘍を加熱できるので、腫瘍に隣接
する周辺健常組織に及ぼす影響が小さくなる（腫瘍を加
熱するために必要な時間が長いほど、熱伝導により隣接
する周辺組織はより高温に加熱される）。 ３）さもなければ、僅かな効果しか予想できなかったで
あろう腫瘍に対し特に、治療が成功する可能性が高くな
る。 ４）本技術を、異なるタイプの癌の治療により幅広く応
用できる。 ５）より低い磁場強度を使用することにより、機器のデ
ザインに伴う工学技術上の問題点を解決できる。 ６）より低い磁場強度を使用するということは、機器作
動時の電力消費量と冷却の必要が減少することを意味す
る。 本発明での使用に適した磁性体の選択は、磁性体のＭＨ
Ｅに基づく。磁性体のＭＨＥは、以下の式を用いて計算
できる。
て得られる利点は下記の通りである。 １）より高い腫瘍温度をより迅速に達成できることによ
り、治療効果が改善される（温熱療法の効果は、温度が
４２℃以上に上昇するにつれ、大幅に改善される）。 ２）以下の理由により毒性副作用が減少する。 ｉ．腫瘍において治療のための加熱を達成するために使
用しなくてはならないマイクロカプセルが少なくて済む
（マイクロカプセルが何らかの内因性毒性を持っていれ
ば、有利である）。 ｉｉ．より低い磁場強度、Ｈを利用できる。 ｉｉｉ．より迅速に腫瘍を加熱できるので、腫瘍に隣接
する周辺健常組織に及ぼす影響が小さくなる（腫瘍を加
熱するために必要な時間が長いほど、熱伝導により隣接
する周辺組織はより高温に加熱される）。 ３）さもなければ、僅かな効果しか予想できなかったで
あろう腫瘍に対し特に、治療が成功する可能性が高くな
る。 ４）本技術を、異なるタイプの癌の治療により幅広く応
用できる。 ５）より低い磁場強度を使用することにより、機器のデ
ザインに伴う工学技術上の問題点を解決できる。 ６）より低い磁場強度を使用するということは、機器作
動時の電力消費量と冷却の必要が減少することを意味す
る。 本発明での使用に適した磁性体の選択は、磁性体のＭＨ
Ｅに基づく。磁性体のＭＨＥは、以下の式を用いて計算
できる。
【００１８】
【数１】
【００１９】式中、Ｐhystは磁気ヒステリシス損失効果
（単位Ｗ／ｇ）、Ｈは作用させる磁場の振幅（単位Ａ／
ｍ）、ｆは作用させる磁場の周波数である。病変組織の
治療を目的として、磁気ヒステリシスによる熱産生を制
限する主な要素は、経時的に変動する磁場が生体組織に
及ぼす影響から生じる。一般に、これらの影響は、ｆと
Ｈの積が増大するにつれ、大きくなる。従って、ｆとＨ
の積を最小限にすることを条件として、Ｐhystを最大に
することが不可欠である。Ｐhystは、既知量の磁性粉末
（例えば、１２５ｍｇ）を得て、それを一定容量の寒天
ゲル（例えば、５ｍＬの温水に溶解された３％寒天）に
分散することにより測定される。次いで、温度プローブ
をゲル内に挿入し、所望の周波数と強度の回転磁場に全
体を曝露する。得られた温度対時間曲線から、特定の周
波数と磁場強度におけるＰhystを計算することができ
る。
（単位Ｗ／ｇ）、Ｈは作用させる磁場の振幅（単位Ａ／
ｍ）、ｆは作用させる磁場の周波数である。病変組織の
治療を目的として、磁気ヒステリシスによる熱産生を制
限する主な要素は、経時的に変動する磁場が生体組織に
及ぼす影響から生じる。一般に、これらの影響は、ｆと
Ｈの積が増大するにつれ、大きくなる。従って、ｆとＨ
の積を最小限にすることを条件として、Ｐhystを最大に
することが不可欠である。Ｐhystは、既知量の磁性粉末
（例えば、１２５ｍｇ）を得て、それを一定容量の寒天
ゲル（例えば、５ｍＬの温水に溶解された３％寒天）に
分散することにより測定される。次いで、温度プローブ
をゲル内に挿入し、所望の周波数と強度の回転磁場に全
体を曝露する。得られた温度対時間曲線から、特定の周
波数と磁場強度におけるＰhystを計算することができ
る。
【００２０】ヒステリシスを示し、回転磁場条件が約５
×１０5Ａ／ｍ．ｓ以下の時、ＭＨＥが４．５×１０-8
Ｊ．ｍ．／Ａ．ｇ．より大きい磁性体は全て本発明に使
用できる。好ましくは、磁性体は強磁性体またはフェリ
磁性体である。強磁性体またはフェリ磁性体には、鉄、
ニッケル、コバルト、マンガン、砒素、アンチモン、ビ
スマスなどの元素が含まれるが、これらの元素に限定さ
れない。磁性体を選択できる一連の材料としては、Ｃｒ
Ｏ2、γ−酸化第二鉄（コバルト処理されたものと未処
理の両者）、および金属鉄、コバルトまたはニッケル等
がある。一般式ＭＯ．Ｆｅ2Ｏ3（式中ＭはＭｇ、Ｍｎ、
Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、ＣｄまたはＬｉ等の二
価金属）、コバルト処理されたフェライトまたは一般式
ＭＯ．６Ｆｅ2Ｏ3（式中Ｍは、Ｂａ、ＳｒまたはＰｂ等
の大きな二価イオン）のマグネトプランバイト型酸化物
（Ｍ型）から成るフェライトは全て本出願において有用
な磁性体となり得る。更に、超常磁性シングルドメイン
粒子を磁性体として使用できる。最も好ましくは、強磁
性体は、γ−酸化第二鉄（γＦｅ2Ｏ3）として知られる
一連の強磁性体から選択される。
×１０5Ａ／ｍ．ｓ以下の時、ＭＨＥが４．５×１０-8
Ｊ．ｍ．／Ａ．ｇ．より大きい磁性体は全て本発明に使
用できる。好ましくは、磁性体は強磁性体またはフェリ
磁性体である。強磁性体またはフェリ磁性体には、鉄、
ニッケル、コバルト、マンガン、砒素、アンチモン、ビ
スマスなどの元素が含まれるが、これらの元素に限定さ
れない。磁性体を選択できる一連の材料としては、Ｃｒ
Ｏ2、γ−酸化第二鉄（コバルト処理されたものと未処
理の両者）、および金属鉄、コバルトまたはニッケル等
がある。一般式ＭＯ．Ｆｅ2Ｏ3（式中ＭはＭｇ、Ｍｎ、
Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、ＣｄまたはＬｉ等の二
価金属）、コバルト処理されたフェライトまたは一般式
ＭＯ．６Ｆｅ2Ｏ3（式中Ｍは、Ｂａ、ＳｒまたはＰｂ等
の大きな二価イオン）のマグネトプランバイト型酸化物
（Ｍ型）から成るフェライトは全て本出願において有用
な磁性体となり得る。更に、超常磁性シングルドメイン
粒子を磁性体として使用できる。最も好ましくは、強磁
性体は、γ−酸化第二鉄（γＦｅ2Ｏ3）として知られる
一連の強磁性体から選択される。
【００２１】磁性体を選択できる適切な強磁性体の例と
して、Ｃｏ処理γ−酸化第二鉄、幾つかのコバルト非処
理γ−酸化第二鉄、コバルト処理フェライトおよび二酸
化クロムが挙げられる。本発明の方法は、病変組織部位
の温度を４１℃以上に上げ、悪性細胞の生存可能性を減
少させる手段を提供する。悪性細胞の生存可能性の減少
は、細胞死または電離放射線または化学療法剤の効果に
対する感受性の増大を引き起こす。治療中、患者は強さ
Ｈと周波数ｆの回転磁場を発生する装置の中に入れられ
る。回転磁場は、位相差π／２の２つの直交する線形交
流磁場を重ねた合わせたものとして、すなわち、
して、Ｃｏ処理γ−酸化第二鉄、幾つかのコバルト非処
理γ−酸化第二鉄、コバルト処理フェライトおよび二酸
化クロムが挙げられる。本発明の方法は、病変組織部位
の温度を４１℃以上に上げ、悪性細胞の生存可能性を減
少させる手段を提供する。悪性細胞の生存可能性の減少
は、細胞死または電離放射線または化学療法剤の効果に
対する感受性の増大を引き起こす。治療中、患者は強さ
Ｈと周波数ｆの回転磁場を発生する装置の中に入れられ
る。回転磁場は、位相差π／２の２つの直交する線形交
流磁場を重ねた合わせたものとして、すなわち、
【００２２】
【数２】
【００２３】（式中、ＨxとＨyは線形交流磁場でこの２
つを組み合わせることによりＨが得られ、ｆはそれらの
交流周波数である。）として数学的に説明できる。同じ
周波数と振幅の線形交流磁場との比較による回転磁場を
使用する利点は、磁性体のＭＨＥがより高くなる点であ
る。これは、所望により、本法においてより低い周波数
と磁場強度を利用できることを意味する。この様にＭＨ
Ｅが改善される理由は以下の通りである。
つを組み合わせることによりＨが得られ、ｆはそれらの
交流周波数である。）として数学的に説明できる。同じ
周波数と振幅の線形交流磁場との比較による回転磁場を
使用する利点は、磁性体のＭＨＥがより高くなる点であ
る。これは、所望により、本法においてより低い周波数
と磁場強度を利用できることを意味する。この様にＭＨ
Ｅが改善される理由は以下の通りである。
【００２４】（ｉ）小さな磁場において、２つの直交す
る交流ヒステリシス効果の別々の測定値から高い信頼度
で回転磁場の効果を推定することはできない。この場
合、回転磁場により生成されるヒステリシス熱は、同じ
振幅の線形交流磁場から生成される熱の少なくとも２倍
と等しい。直交成分は、互いに無関係とは考えられず、
回転磁場の効果はかけられた磁場と試料の磁化の位相の
遅れを伴う回転効果の見地から回転磁気ヒステリシスを
考慮するのがより賢明である（式（４）参照。）
る交流ヒステリシス効果の別々の測定値から高い信頼度
で回転磁場の効果を推定することはできない。この場
合、回転磁場により生成されるヒステリシス熱は、同じ
振幅の線形交流磁場から生成される熱の少なくとも２倍
と等しい。直交成分は、互いに無関係とは考えられず、
回転磁場の効果はかけられた磁場と試料の磁化の位相の
遅れを伴う回転効果の見地から回転磁気ヒステリシスを
考慮するのがより賢明である（式（４）参照。）
【００２５】（ｉｉ）病変組織に送達される磁性体は、
典型的には、多数の不規則な方向の針状のミクロン以下
の大きさの強磁性粒子から成る。成分である強磁性粒子
のそれぞれが互いに独立して作用すると考えると、線形
交流磁場の方向にたまたま整列した粒子は、飽和磁場よ
りも小さい値の線形交流磁場と斜めの角度で整列した粒
子よりも形状消磁により受ける影響は小さい。従って、
線形磁場の場合、整列した粒子は、斜めの粒子よりも有
効な発熱体である。これに反して、これらの粒子に回転
磁場をかけると（上記式（３）によって説明される）、
形状消磁効果が除去されるので、全ての粒子からの加熱
ポテンシャルをより有効に利用することができる。
典型的には、多数の不規則な方向の針状のミクロン以下
の大きさの強磁性粒子から成る。成分である強磁性粒子
のそれぞれが互いに独立して作用すると考えると、線形
交流磁場の方向にたまたま整列した粒子は、飽和磁場よ
りも小さい値の線形交流磁場と斜めの角度で整列した粒
子よりも形状消磁により受ける影響は小さい。従って、
線形磁場の場合、整列した粒子は、斜めの粒子よりも有
効な発熱体である。これに反して、これらの粒子に回転
磁場をかけると（上記式（３）によって説明される）、
形状消磁効果が除去されるので、全ての粒子からの加熱
ポテンシャルをより有効に利用することができる。
【００２６】マイクロカプセルにより十分なヒステリシ
ス熱エネルギーを生成して、病変組織を加熱するため
に、本発明の方法において使用される回転磁場の周波数
は比較的高くなくてはならない。周波数が高い程、磁性
体を含む組織内の加熱速度は加速される。しかし、振幅
が大きく、周波数の高い磁場に対する生理的反応によ
り、あらゆる臨床適応において利用可能な磁場の振幅と
周波数は制限される。これらの制限は、特に組織の電気
伝導度に依存する神経筋活性化と渦巻電流加熱に起因す
る。これらは共に、磁場により組織内に誘導された電場
の結果生じるものである。
ス熱エネルギーを生成して、病変組織を加熱するため
に、本発明の方法において使用される回転磁場の周波数
は比較的高くなくてはならない。周波数が高い程、磁性
体を含む組織内の加熱速度は加速される。しかし、振幅
が大きく、周波数の高い磁場に対する生理的反応によ
り、あらゆる臨床適応において利用可能な磁場の振幅と
周波数は制限される。これらの制限は、特に組織の電気
伝導度に依存する神経筋活性化と渦巻電流加熱に起因す
る。これらは共に、磁場により組織内に誘導された電場
の結果生じるものである。
【００２７】線形磁場の場合、これらの有害な可能性の
ある誘導電場の大きさは、Ｈ、ｆおよび磁場の方向と垂
直な曝露面積の半径ｒの積の二乗に比例する。Ｈ、ｆお
よびｒの積により、磁場条件が定義される。望ましく
は、これらの積は、約７．５×１０7Ａ／ｓの値、すな
わち、Ｈ．ｆ．ｒ≦７．５×１０7Ａ／ｓを超えてはな
らない。この点を説明するために、体軸に沿って作用さ
せた線形交流磁場の場合を検討してみる。この場合、ｒ
は典型的には、０．１５ｍで、ｆとＨの積は５×１０8
Ａ／ｍ．ｓ．を超えてはならない。
ある誘導電場の大きさは、Ｈ、ｆおよび磁場の方向と垂
直な曝露面積の半径ｒの積の二乗に比例する。Ｈ、ｆお
よびｒの積により、磁場条件が定義される。望ましく
は、これらの積は、約７．５×１０7Ａ／ｓの値、すな
わち、Ｈ．ｆ．ｒ≦７．５×１０7Ａ／ｓを超えてはな
らない。この点を説明するために、体軸に沿って作用さ
せた線形交流磁場の場合を検討してみる。この場合、ｒ
は典型的には、０．１５ｍで、ｆとＨの積は５×１０8
Ａ／ｍ．ｓ．を超えてはならない。
【００２８】式（３）により説明されるように、回転磁
場を２つの直交する線形磁場を重ねたものと見なすこと
により、これらの磁場条件は回転性にかけられた磁場の
場合に拡大される。この場合、回転磁場の直交する線形
磁場成分のそれぞれは独立して、Ｈ、ｆおよびｒの積が
約７．５×１０7Ａ／ｓの値を超えないという条件を満
たさなくてはならない。
場を２つの直交する線形磁場を重ねたものと見なすこと
により、これらの磁場条件は回転性にかけられた磁場の
場合に拡大される。この場合、回転磁場の直交する線形
磁場成分のそれぞれは独立して、Ｈ、ｆおよびｒの積が
約７．５×１０7Ａ／ｓの値を超えないという条件を満
たさなくてはならない。
【００２９】本発明において使用される磁性体は、本技
術において公知の全ての手段により、患者の病変組織に
送達できる。適切な投与経路には、腫瘍内、腫瘍周囲、
血管内投与（例えば、動脈内、腹腔内、皮下または髄膜
内注入）が含まれる。好ましくは、磁性体は、動脈また
は静脈血液供給を介して病変組織に送達できる。
術において公知の全ての手段により、患者の病変組織に
送達できる。適切な投与経路には、腫瘍内、腫瘍周囲、
血管内投与（例えば、動脈内、腹腔内、皮下または髄膜
内注入）が含まれる。好ましくは、磁性体は、動脈また
は静脈血液供給を介して病変組織に送達できる。
【００３０】好ましくは、磁性体は、液体エマルジョン
に混合されるか、あるいはマイクロカプセルの中に結合
される。後者は次に、患者の体内に送達するために適切
な生体適合媒質と混合できる。最も好ましくは、磁性体
は基質材料の中に結合され、マイクロカプセルを形成す
る。多くの磁性体は、そのものが典型的に非常に小さ
く、非常に密度が高いため、病変組織部位に至適に送達
することができない。従って、マイクロカプセルの中に
カプセル化することが望ましい。マイクロカプセルの重
要な特性は、それらの密度とそれらの直径である。密度
は、病変組織血管網における固定部位に血流によりそれ
らを運搬する効率に影響し、一方大きさは固定点の病変
組織に対する近接性を決定する。
に混合されるか、あるいはマイクロカプセルの中に結合
される。後者は次に、患者の体内に送達するために適切
な生体適合媒質と混合できる。最も好ましくは、磁性体
は基質材料の中に結合され、マイクロカプセルを形成す
る。多くの磁性体は、そのものが典型的に非常に小さ
く、非常に密度が高いため、病変組織部位に至適に送達
することができない。従って、マイクロカプセルの中に
カプセル化することが望ましい。マイクロカプセルの重
要な特性は、それらの密度とそれらの直径である。密度
は、病変組織血管網における固定部位に血流によりそれ
らを運搬する効率に影響し、一方大きさは固定点の病変
組織に対する近接性を決定する。
【００３１】好ましくは、磁性体は、磁性粒子のヒステ
リシスまたは渦巻電流加熱特性に悪影響を及ぼさない基
質材料（ｍａｔｒｉｘ ｍａｔｅｒｉａｌ）内に結合さ
れる。毒性のない結合剤または基質（ｍａｔｒｉｘ）
は、マイクロカプセル化技術において公知の適切な非毒
性材料のいずれを含んでもよい。適切な材料には、例え
ば、タンパク質、スチレン−ジビニルベンゼンなどのポ
リマー樹脂、生体高分子、アルブミン、キトサン等が挙
げられる。
リシスまたは渦巻電流加熱特性に悪影響を及ぼさない基
質材料（ｍａｔｒｉｘ ｍａｔｅｒｉａｌ）内に結合さ
れる。毒性のない結合剤または基質（ｍａｔｒｉｘ）
は、マイクロカプセル化技術において公知の適切な非毒
性材料のいずれを含んでもよい。適切な材料には、例え
ば、タンパク質、スチレン−ジビニルベンゼンなどのポ
リマー樹脂、生体高分子、アルブミン、キトサン等が挙
げられる。
【００３２】本発明の好ましい形態において、マイクロ
カプセルは、マイクロカプセルの加熱時に放出される細
胞毒性物質を結合、または吸収、または含む様に改変さ
れる。例えば、マイクロカプセルは、多孔性の熱感受性
物質から成り、これは非毒性で、好ましくは、動物組織
に対して反応性を示さず、あるいは動物組織に適合し、
かつその内部に適切な磁性体が埋め込まれている。その
物質の孔には、望ましくは細胞毒性化合物が充填されて
いる。ヒステリシス加熱時に、微粒子は膨張でき、これ
によって細胞毒性化合物を放出することができる。しか
し、この様な粒子はヒステリシス加熱時の融解に抵抗性
を持たなくてはならない。従って、本発明の方法におい
てこの様な粒子を使用することにより、患者の病変組織
を治療するために、化学療法と温熱療法を組み合わせた
１つのシステムが提供される。
カプセルは、マイクロカプセルの加熱時に放出される細
胞毒性物質を結合、または吸収、または含む様に改変さ
れる。例えば、マイクロカプセルは、多孔性の熱感受性
物質から成り、これは非毒性で、好ましくは、動物組織
に対して反応性を示さず、あるいは動物組織に適合し、
かつその内部に適切な磁性体が埋め込まれている。その
物質の孔には、望ましくは細胞毒性化合物が充填されて
いる。ヒステリシス加熱時に、微粒子は膨張でき、これ
によって細胞毒性化合物を放出することができる。しか
し、この様な粒子はヒステリシス加熱時の融解に抵抗性
を持たなくてはならない。従って、本発明の方法におい
てこの様な粒子を使用することにより、患者の病変組織
を治療するために、化学療法と温熱療法を組み合わせた
１つのシステムが提供される。
【００３３】別の代替送達技術は、例えばリピオドール
(lipiodol)の様な液体媒質に懸濁された磁性微粒子の懸
濁液から成る、適切なフェロコロイドの注射または血管
内注入である。この場合、磁性粒子の大きさはナノメー
ター以下から数ミクロンの範囲の大きさである。多様な
治療を行うために、異なる種類のマイクロカプセルの組
み合わせも治療時に投与可能である。マイクロカプセル
は、既述されている温熱療法用カプセルと共に放射性マ
イクロカプセルでも、化学療法用マイクロカプセルでも
よい。更に、標的を定めた温熱療法は、従来の放射線療
法および／または化学療法と組み合わせて使用すること
もできる。治療法の選択は、各症例の詳細によって異な
る。本発明の更なる実施例に従って、磁場と組み合わせ
て、電離放射線源を病変組織の場所に作用させることが
でき、前記組織は、本明細書に説明されているように、
その中にマイクロカプセルを含んでいる。放射線源は、
イットリウム−９０の様な放射性化合物を含むマイクロ
カプセルであるか、あるいは体外放射線源から照射され
る。
(lipiodol)の様な液体媒質に懸濁された磁性微粒子の懸
濁液から成る、適切なフェロコロイドの注射または血管
内注入である。この場合、磁性粒子の大きさはナノメー
ター以下から数ミクロンの範囲の大きさである。多様な
治療を行うために、異なる種類のマイクロカプセルの組
み合わせも治療時に投与可能である。マイクロカプセル
は、既述されている温熱療法用カプセルと共に放射性マ
イクロカプセルでも、化学療法用マイクロカプセルでも
よい。更に、標的を定めた温熱療法は、従来の放射線療
法および／または化学療法と組み合わせて使用すること
もできる。治療法の選択は、各症例の詳細によって異な
る。本発明の更なる実施例に従って、磁場と組み合わせ
て、電離放射線源を病変組織の場所に作用させることが
でき、前記組織は、本明細書に説明されているように、
その中にマイクロカプセルを含んでいる。放射線源は、
イットリウム−９０の様な放射性化合物を含むマイクロ
カプセルであるか、あるいは体外放射線源から照射され
る。
【００３４】
【発明の実施の形態】以下の図面、説明、例は本発明の
説明を目的としているが、限定することを意図するもの
ではない。約４１℃から４２℃以上の熱産生（温熱療
法）は、病変細胞に不可逆的損傷を引き起こす。従っ
て、病変組織は、適切な磁性体からのヒステリシス熱損
失の結果として、病変組織の温度を上昇させることによ
り治療される。好ましくは、ヒステリシス加熱により産
生される熱は、４２℃から約６０℃の範囲である。磁性
体に、周期的に変動する強さの回転磁場を作用させる
と、ヒステリシス損失により熱が産生される。周期あた
りの産生熱量は、種々の強磁性体毎に、また種々の磁場
条件によって異なるヒステリシス損失に依存する。腫瘍
部位周辺に埋め込まれ、振動磁場内に配置された磁性粒
子は、その物質の磁性特性、磁場強度、振動周波数、腫
瘍部位における血流の冷却能力に依存する温度に加熱さ
れる。強磁性体試料に回転磁場を作用させると、強磁性
体試料における磁気ヒステリシス損失の結果として熱の
形態のエネルギーが産生される。ヒステリシス効果によ
り産生される加熱力は、以下により求められる。
説明を目的としているが、限定することを意図するもの
ではない。約４１℃から４２℃以上の熱産生（温熱療
法）は、病変細胞に不可逆的損傷を引き起こす。従っ
て、病変組織は、適切な磁性体からのヒステリシス熱損
失の結果として、病変組織の温度を上昇させることによ
り治療される。好ましくは、ヒステリシス加熱により産
生される熱は、４２℃から約６０℃の範囲である。磁性
体に、周期的に変動する強さの回転磁場を作用させる
と、ヒステリシス損失により熱が産生される。周期あた
りの産生熱量は、種々の強磁性体毎に、また種々の磁場
条件によって異なるヒステリシス損失に依存する。腫瘍
部位周辺に埋め込まれ、振動磁場内に配置された磁性粒
子は、その物質の磁性特性、磁場強度、振動周波数、腫
瘍部位における血流の冷却能力に依存する温度に加熱さ
れる。強磁性体試料に回転磁場を作用させると、強磁性
体試料における磁気ヒステリシス損失の結果として熱の
形態のエネルギーが産生される。ヒステリシス効果によ
り産生される加熱力は、以下により求められる。
【００３５】
【数３】
【００３６】式中、ρは強磁性体の密度で、Ｔはかけら
れた磁場の回転時間（＝１／ｆ）、Ｈはかけられた磁
場、Ｍは強磁性体試料の磁化である。
れた磁場の回転時間（＝１／ｆ）、Ｈはかけられた磁
場、Ｍは強磁性体試料の磁化である。
【００３７】
【数４】
【００３８】の量はＷ、かけられた磁場の各サイクルに
磁性体により産生されるヒステリシスエネルギー量と等
しい。Ｈの関数としてのＷの典型的な曲線を図１に示
す。Ｈが零から増加するにつれＷに明確なピークが認め
られる。有効な治療剤となるために磁性マイクロカプセ
ルから産生されなくてはならない最小熱量を決定するに
は、Ｐtumor（Ｗ／ｃｍ3）を確認する必要がある。Ｐtu
morは、以下により求められる。
磁性体により産生されるヒステリシスエネルギー量と等
しい。Ｈの関数としてのＷの典型的な曲線を図１に示
す。Ｈが零から増加するにつれＷに明確なピークが認め
られる。有効な治療剤となるために磁性マイクロカプセ
ルから産生されなくてはならない最小熱量を決定するに
は、Ｐtumor（Ｗ／ｃｍ3）を確認する必要がある。Ｐtu
morは、以下により求められる。
【００３９】
【数５】
【００４０】式中、ｆは、Ｈｚで示される作用させた磁
場の交流周波数、Ｗｃは、磁場の各周期において、注入
された磁性マイクロカプセルにおけるヒステリシス効果
により産生される熱エネルギー量で、単位はＪ／ｇ、ｐ
は、ｇ／ｃｍ3の単位で表される注入されたマイクロカ
プセルの密度、ｖは、ｃｍ3の単位で表される各マイク
ロカプセルの容積、ｎは、腫瘍組織１ｃｍ3あたりのマ
イクロカプセルの数。
場の交流周波数、Ｗｃは、磁場の各周期において、注入
された磁性マイクロカプセルにおけるヒステリシス効果
により産生される熱エネルギー量で、単位はＪ／ｇ、ｐ
は、ｇ／ｃｍ3の単位で表される注入されたマイクロカ
プセルの密度、ｖは、ｃｍ3の単位で表される各マイク
ロカプセルの容積、ｎは、腫瘍組織１ｃｍ3あたりのマ
イクロカプセルの数。
【００４１】Ｐtumorは、本質的に腫瘍組織加熱率を表
す。本発明に関しては、Ｐtumorは、合理的な期間にわ
たり、腫瘍組織の温度を体温から病変細胞にとって致死
的な温度まで上昇させることができる程、十分大きな値
でなくてはならない。更に、Ｐ tumorは、血流および組
織の熱伝導性の様な、組織を冷却する影響を抑制するこ
とができる程、十分大きな値でなくてはならない。好ま
しくは、Ｐtumorは６０ｍＷ／ｃｍ3よりも大きい。最も
好ましくは、８０ｍＷ／ｃｍ3よりも大きく、望ましく
は１００ｍＷ／ｃｍ3よりも大きい。好ましい範囲のＰ
tumor値を得るには、変数ｆ、Ｗc、ｐ、ｖ、ｎに関して
適切な値を選択する必要がある。
す。本発明に関しては、Ｐtumorは、合理的な期間にわ
たり、腫瘍組織の温度を体温から病変細胞にとって致死
的な温度まで上昇させることができる程、十分大きな値
でなくてはならない。更に、Ｐ tumorは、血流および組
織の熱伝導性の様な、組織を冷却する影響を抑制するこ
とができる程、十分大きな値でなくてはならない。好ま
しくは、Ｐtumorは６０ｍＷ／ｃｍ3よりも大きい。最も
好ましくは、８０ｍＷ／ｃｍ3よりも大きく、望ましく
は１００ｍＷ／ｃｍ3よりも大きい。好ましい範囲のＰ
tumor値を得るには、変数ｆ、Ｗc、ｐ、ｖ、ｎに関して
適切な値を選択する必要がある。
【００４２】振動磁場に対するヒトの反応に関する利用
可能なデータは限られている。この様なデータは、至適
運転周波数の範囲を約１０ｋＨｚから１００ＭＨｚとし
ている。これよりも小さい周波数では、意図しない神経
筋活性化の危険性があり、より高い周波数では、電磁エ
ネルギーの組織内への透過性が低下することによる制限
が発生し始める。従って、周波数は１０ｋＨｚから１０
０ＭＨｚの範囲内に維持すべきである。好ましくは、周
波数は１０ｋＨｚから５００ｋＨｚの範囲内に維持され
る。最も好ましくは、周波数は１０ｋＨｚから１００ｋ
Ｈｚの範囲内に維持され、望ましくは５０ｋＨｚを超え
ない。例えば、周波数は２０ｋＨｚである。
可能なデータは限られている。この様なデータは、至適
運転周波数の範囲を約１０ｋＨｚから１００ＭＨｚとし
ている。これよりも小さい周波数では、意図しない神経
筋活性化の危険性があり、より高い周波数では、電磁エ
ネルギーの組織内への透過性が低下することによる制限
が発生し始める。従って、周波数は１０ｋＨｚから１０
０ＭＨｚの範囲内に維持すべきである。好ましくは、周
波数は１０ｋＨｚから５００ｋＨｚの範囲内に維持され
る。最も好ましくは、周波数は１０ｋＨｚから１００ｋ
Ｈｚの範囲内に維持され、望ましくは５０ｋＨｚを超え
ない。例えば、周波数は２０ｋＨｚである。
【００４３】Ｗ（Ｊ／ｇ）は、マイクロカプセルの中に
組み込まれた磁性体固有の特性である。Ｈの関数として
Ｗがどのように変化するかを示す典型的な曲線を図１に
示す。しかし、本方法を患者に適用する場合、Ｈを増大
できる量には限界がある。この様な限界も使用される周
波数と、磁場に曝露された組織面積に依存する。マイク
ロカプセルに使用するために選択される磁性体は、回転
磁場条件が患者にとって安全運転限界内に維持されてい
る場合、ＭＨＥ値は少なくとも約４．５×１０ -8Ｊ．
ｍ．／Ａ．ｇ．でなくてはならない。好ましくは、磁場
条件が約５×１０ 8Ａ／ｍ．ｓ．以下の場合、ＭＨＥが
約７×１０-8Ｊ．ｍ．／Ａ．ｇ．よりも大きい磁性体が
選択される。最も好ましくは、磁場条件が約５×１０7
Ａ／ｍ．ｓ．以下の場合、ＭＨＥが約１×１０-7Ｊ．
ｍ．／Ａ．ｇ．よりも大きい磁性体が選択される。
組み込まれた磁性体固有の特性である。Ｈの関数として
Ｗがどのように変化するかを示す典型的な曲線を図１に
示す。しかし、本方法を患者に適用する場合、Ｈを増大
できる量には限界がある。この様な限界も使用される周
波数と、磁場に曝露された組織面積に依存する。マイク
ロカプセルに使用するために選択される磁性体は、回転
磁場条件が患者にとって安全運転限界内に維持されてい
る場合、ＭＨＥ値は少なくとも約４．５×１０ -8Ｊ．
ｍ．／Ａ．ｇ．でなくてはならない。好ましくは、磁場
条件が約５×１０ 8Ａ／ｍ．ｓ．以下の場合、ＭＨＥが
約７×１０-8Ｊ．ｍ．／Ａ．ｇ．よりも大きい磁性体が
選択される。最も好ましくは、磁場条件が約５×１０7
Ａ／ｍ．ｓ．以下の場合、ＭＨＥが約１×１０-7Ｊ．
ｍ．／Ａ．ｇ．よりも大きい磁性体が選択される。
【００４４】磁場強度と周波数の必要条件も、マイクロ
カプセルの特性に左右される。これらの特性は、パラメ
ーター：ｐ（ｇ／ｃｍ3）、ｖ（ｃｍ3）およびｃｍ3あ
たりのｎによって説明される。
カプセルの特性に左右される。これらの特性は、パラメ
ーター：ｐ（ｇ／ｃｍ3）、ｖ（ｃｍ3）およびｃｍ3あ
たりのｎによって説明される。
【００４５】本発明の方法において使用されるマイクロ
カプセルは、患者の脈管構造を通過し、病変組織内に分
散され、栓塞するのに適切な大きさでなくてはならない
（血管拡張剤を補助剤として使用しても、しなくてもよ
い。）。使用されるカプセルは、全身静脈循環に逆流せ
ずに、器官、腫瘍または組織の毛細血管前および毛細血
管網に捕獲されることが可能でなくてはくてはならな
い。好ましくは、マイクロカプセルは、腫瘍への血液供
給血管内に留まるために直径約１０ミクロンよりも大き
く、腫瘍に到達する前に血管内に栓子を形成しないよう
に、約５００ミクロンよりも小さくなくてはならない。
最も好ましくは、マイクロカプセルは約１０から１００
ミクロンの大きさの範囲にあり、３０から４０ミクロン
が最も望ましい。
カプセルは、患者の脈管構造を通過し、病変組織内に分
散され、栓塞するのに適切な大きさでなくてはならない
（血管拡張剤を補助剤として使用しても、しなくてもよ
い。）。使用されるカプセルは、全身静脈循環に逆流せ
ずに、器官、腫瘍または組織の毛細血管前および毛細血
管網に捕獲されることが可能でなくてはくてはならな
い。好ましくは、マイクロカプセルは、腫瘍への血液供
給血管内に留まるために直径約１０ミクロンよりも大き
く、腫瘍に到達する前に血管内に栓子を形成しないよう
に、約５００ミクロンよりも小さくなくてはならない。
最も好ましくは、マイクロカプセルは約１０から１００
ミクロンの大きさの範囲にあり、３０から４０ミクロン
が最も望ましい。
【００４６】１０ミクロンよりも小さなマイクロカプセ
ルも、エンドサイトーシスの過程により腫瘍組織内に取
り込まれるならば、本方法において使用可能である。更
に、強磁性体の密度も、患者の血流によるマイクロカプ
セルの運搬が可能となるようなものでなくてはならな
い。好ましくは、マイクロカプセルの密度は１から５ｇ
／ｃｍ3である。最も好ましくは、密度は１．８から３
ｇ／ｃｍ3である。望ましくは、密度は１．８から２．
２ｇ／ｃｍ3の範囲で、例えば、２ｇ／ｃｍ3である。勿
論、これらの範囲の全ての粒子を本発明に使用できる。
ルも、エンドサイトーシスの過程により腫瘍組織内に取
り込まれるならば、本方法において使用可能である。更
に、強磁性体の密度も、患者の血流によるマイクロカプ
セルの運搬が可能となるようなものでなくてはならな
い。好ましくは、マイクロカプセルの密度は１から５ｇ
／ｃｍ3である。最も好ましくは、密度は１．８から３
ｇ／ｃｍ3である。望ましくは、密度は１．８から２．
２ｇ／ｃｍ3の範囲で、例えば、２ｇ／ｃｍ3である。勿
論、これらの範囲の全ての粒子を本発明に使用できる。
【００４７】広範にわたる基質材料と製造技術を用いて
マイクロカプセルを調製するために、多種多様の方法が
利用できる。本発明の好ましい一実施例において、マイ
クロカプセルは、Ｂｉｏｐｏｌ基質（（Ｒ）−３−ヒド
ロキシブチル酸と（Ｒ）−３−ヒドロキシ吉草酸の共重
合体）を用いて結合されたコバルト処理γＦｅ2Ｏ3粒子
を強磁性体として含む。この基質を用いて、密度１．８
〜２．２ｇ／ｃｍ3、大きさ２０〜５０ミクロンの磁性
マイクロカプセルが得られる。磁性マイクロカプセル
は、予め決定された最大値に腫瘍温度を調節する様に処
方できる。これはキュリー温度、補償温度、マルテンス
変態温度または、必要とされる温度でのその他の適切な
磁気変態温度、いわゆるＴｃの強磁性体をマイクロカプ
セルの中に組み入れることにより達成される。この必要
条件は、Ｔ＜Ｔｃの場合には適切に大きなＭＨＥが、Ｔ
＞Ｔｃの場合にはＭＨＥ≒０が利用できる。
マイクロカプセルを調製するために、多種多様の方法が
利用できる。本発明の好ましい一実施例において、マイ
クロカプセルは、Ｂｉｏｐｏｌ基質（（Ｒ）−３−ヒド
ロキシブチル酸と（Ｒ）−３−ヒドロキシ吉草酸の共重
合体）を用いて結合されたコバルト処理γＦｅ2Ｏ3粒子
を強磁性体として含む。この基質を用いて、密度１．８
〜２．２ｇ／ｃｍ3、大きさ２０〜５０ミクロンの磁性
マイクロカプセルが得られる。磁性マイクロカプセル
は、予め決定された最大値に腫瘍温度を調節する様に処
方できる。これはキュリー温度、補償温度、マルテンス
変態温度または、必要とされる温度でのその他の適切な
磁気変態温度、いわゆるＴｃの強磁性体をマイクロカプ
セルの中に組み入れることにより達成される。この必要
条件は、Ｔ＜Ｔｃの場合には適切に大きなＭＨＥが、Ｔ
＞Ｔｃの場合にはＭＨＥ≒０が利用できる。
【００４８】マイクロカプセルは、生物分解性または非
生物分解性材料から形成できる。好ましくは、本発明に
おいて使用されるマイクロカプセルは非分解性で、腫瘍
血管網に永久的に留まる。従って、腫瘍の局所的加熱に
くり返し使用できる。腫瘍を含む器官を磁場に曝露する
ことにより、マイクロカプセル内に含まれる強磁性体は
高温となり、周囲の正常実質組織には影響を及ぼさず、
高度に局所的な腫瘍の加熱を引き起こす。
生物分解性材料から形成できる。好ましくは、本発明に
おいて使用されるマイクロカプセルは非分解性で、腫瘍
血管網に永久的に留まる。従って、腫瘍の局所的加熱に
くり返し使用できる。腫瘍を含む器官を磁場に曝露する
ことにより、マイクロカプセル内に含まれる強磁性体は
高温となり、周囲の正常実質組織には影響を及ぼさず、
高度に局所的な腫瘍の加熱を引き起こす。
【００４９】マイクロカプセルは、適切な公知の技術全
てにより形成できる（例えば、"Encyclopedia of Chemi
cal Technology" KIRCO-OTTHER, Vol. 15 Wiley-Inters
cienceを参照）。例えば、強磁性体粒子を、アルブミン
溶液の様なタンパク質溶液に加えることができる。次
に、得られた蛋白質溶液を、好ましくは、油相に加え、
これを持続的に振とうし、エマルジョンを形成する。次
に、この蛋白質様物質を熱またはグルタルアルデヒドの
ような化学物質を用いて架橋反応させ、強磁性体粒子が
その中に捕獲されたマイクロカプセルを形成する。
てにより形成できる（例えば、"Encyclopedia of Chemi
cal Technology" KIRCO-OTTHER, Vol. 15 Wiley-Inters
cienceを参照）。例えば、強磁性体粒子を、アルブミン
溶液の様なタンパク質溶液に加えることができる。次
に、得られた蛋白質溶液を、好ましくは、油相に加え、
これを持続的に振とうし、エマルジョンを形成する。次
に、この蛋白質様物質を熱またはグルタルアルデヒドの
ような化学物質を用いて架橋反応させ、強磁性体粒子が
その中に捕獲されたマイクロカプセルを形成する。
【００５０】代替法において、強磁性体粒子を、ジクロ
ロメタンにＢｉｐｏｌを含む溶液に加えてもよい。次
に、この混合物をポリビニルアルコールまたはその同等
物を含むビーカーにホモジェナイジングミキサーで混合
しながら滴下する。次に、混合物を適切な時間ゆっくり
と混合した状態に置き、ジクロロメタンを蒸発させる。
この様に形成されたマイクロカプセルを、次に洗浄し、
サイズ分画して、本発明の方法における使用に好ましい
サイズの粒子を選択する。好ましくは、この調製品の密
度分画も行い、好ましい密度の粒子を選択する。
ロメタンにＢｉｐｏｌを含む溶液に加えてもよい。次
に、この混合物をポリビニルアルコールまたはその同等
物を含むビーカーにホモジェナイジングミキサーで混合
しながら滴下する。次に、混合物を適切な時間ゆっくり
と混合した状態に置き、ジクロロメタンを蒸発させる。
この様に形成されたマイクロカプセルを、次に洗浄し、
サイズ分画して、本発明の方法における使用に好ましい
サイズの粒子を選択する。好ましくは、この調製品の密
度分画も行い、好ましい密度の粒子を選択する。
【００５１】本発明の一実施例において、動物に対して
毒性と、好ましくは反応性を示さず、あるいは動物に適
合性を示し、かつその内部に少なくとも磁性体が埋め込
まれているマイクロカプセルを、患者の病変組織に標的
を定めて（直接的あるいは間接的に）、送達する。次に
マイクロカプセルを含む病変組織に、ｆ、Ｈおよびｒの
積が７．５×１０7Ａ／ｓ未満となるように、病変組織
を治療するのに十分な時間回転磁場をかける。この様な
組織を治療するのに要する時間は、マイクロカプセルに
おいて産生される熱に依存し、これは使用される磁場と
使用されるマイクロカプセルの特性に依存する。
毒性と、好ましくは反応性を示さず、あるいは動物に適
合性を示し、かつその内部に少なくとも磁性体が埋め込
まれているマイクロカプセルを、患者の病変組織に標的
を定めて（直接的あるいは間接的に）、送達する。次に
マイクロカプセルを含む病変組織に、ｆ、Ｈおよびｒの
積が７．５×１０7Ａ／ｓ未満となるように、病変組織
を治療するのに十分な時間回転磁場をかける。この様な
組織を治療するのに要する時間は、マイクロカプセルに
おいて産生される熱に依存し、これは使用される磁場と
使用されるマイクロカプセルの特性に依存する。
【００５２】ヒトまたは動物患者の治療に使用するため
に多様な投与経路が利用可能である。選択される特定の
投与形式は、勿論治療される特定の状態と治療効果を上
げるために必要なマイクロカプセルの数に依存する。本
発明の方法は、臨床的副作用を引き起こさずに病変組織
に選択的にマイクロカプセルを送達でき、マイクロカプ
セルが病変組織全体に実質的に均等に分布するように、
患者の病変組織にマイクロカプセルを送達できる、一般
に医学的に認められている全ての投与方法を用いて実施
できる。この様な投与方法には、非経口（例えば、皮
下、筋肉内、動脈内、静脈内）経路が含まれる。
に多様な投与経路が利用可能である。選択される特定の
投与形式は、勿論治療される特定の状態と治療効果を上
げるために必要なマイクロカプセルの数に依存する。本
発明の方法は、臨床的副作用を引き起こさずに病変組織
に選択的にマイクロカプセルを送達でき、マイクロカプ
セルが病変組織全体に実質的に均等に分布するように、
患者の病変組織にマイクロカプセルを送達できる、一般
に医学的に認められている全ての投与方法を用いて実施
できる。この様な投与方法には、非経口（例えば、皮
下、筋肉内、動脈内、静脈内）経路が含まれる。
【００５３】本発明の一実施例において、好ましくは、
マイクロカプセルは、病変組織の動脈血供給血管（門
脈）内にマイクロカプセル懸濁液の注入により送達され
る。非経口投与に適した組成は、好都合にはカプセルの
滅菌水性製剤からなり、これは好ましくは、受容者の血
液と等張である。滅菌製剤は、非毒性非経口可能な希釈
剤または溶媒の注入溶液または懸濁液が可能である。使
用できる許容可能な賦形剤および溶媒は、水、リンゲル
液および等張塩化ナトリウム溶液である。
マイクロカプセルは、病変組織の動脈血供給血管（門
脈）内にマイクロカプセル懸濁液の注入により送達され
る。非経口投与に適した組成は、好都合にはカプセルの
滅菌水性製剤からなり、これは好ましくは、受容者の血
液と等張である。滅菌製剤は、非毒性非経口可能な希釈
剤または溶媒の注入溶液または懸濁液が可能である。使
用できる許容可能な賦形剤および溶媒は、水、リンゲル
液および等張塩化ナトリウム溶液である。
【００５４】本方法において使用される単位容積の組織
あたりのマイクロカプセルの数は、患者の治療すべき病
変組織の量に完全に依存する。好ましくは、組織１ｇあ
たりのマイクロカプセルの数は、５，０００から３０
０，０００（マイクロカプセル数／ｇ）である。最も好
ましくは、１０，０００から１００，０００の範囲で、
４０，０００から７０，０００が望ましい。例えば、ｎ
は腫瘍組織１立法センチメートルあたりマイクロカプセ
ル数約６０，０００である。例えば、本発明を腫瘍また
は癌組織の治療に使用する場合、腫瘍区画内にカプセル
が集中し、周辺正常実質組織には少なくなるように、マ
イクロカプセルは腫瘍を含む組織の血管網に栓塞しなく
てはならない。正常組織と浸潤する腫瘍の間の境界領域
の脈管構造は、主にアドレナリン性受容体を含む細動脈
から成り、腫瘍内部の血管はこれらの特徴を失ってい
る。腫瘍の血管床は血流調節が殆ど無く、正常組織に隣
接して存在する腫瘍への動脈血供給は正常の血管運動神
経の調節を受けている。腫瘍におけるこの血流調節の欠
失は、熱投入量が増大する条件に置かれた時、周囲の正
常組織と同じ速度で腫瘍が熱を放散できない主な理由を
強調するもので、このため腫瘍組織の加熱が有利となる
のである。
あたりのマイクロカプセルの数は、患者の治療すべき病
変組織の量に完全に依存する。好ましくは、組織１ｇあ
たりのマイクロカプセルの数は、５，０００から３０
０，０００（マイクロカプセル数／ｇ）である。最も好
ましくは、１０，０００から１００，０００の範囲で、
４０，０００から７０，０００が望ましい。例えば、ｎ
は腫瘍組織１立法センチメートルあたりマイクロカプセ
ル数約６０，０００である。例えば、本発明を腫瘍また
は癌組織の治療に使用する場合、腫瘍区画内にカプセル
が集中し、周辺正常実質組織には少なくなるように、マ
イクロカプセルは腫瘍を含む組織の血管網に栓塞しなく
てはならない。正常組織と浸潤する腫瘍の間の境界領域
の脈管構造は、主にアドレナリン性受容体を含む細動脈
から成り、腫瘍内部の血管はこれらの特徴を失ってい
る。腫瘍の血管床は血流調節が殆ど無く、正常組織に隣
接して存在する腫瘍への動脈血供給は正常の血管運動神
経の調節を受けている。腫瘍におけるこの血流調節の欠
失は、熱投入量が増大する条件に置かれた時、周囲の正
常組織と同じ速度で腫瘍が熱を放散できない主な理由を
強調するもので、このため腫瘍組織の加熱が有利となる
のである。
【００５５】徐々に腫瘍が増殖するにつれ、腫瘍中心部
は比較的無血管の低酸素状態となる。これらの部分は、
通常なお虚脱した血管を含んでおり、血管作用薬の影響
下に、血流を送ることが可能である。強磁性体を含むマ
イクロカプセルの腫瘍組織血管床への配置は、血管作用
薬を用いて、腫瘍および周辺組織の血流を操作すること
により強化できる。本発明の一実施例において、好まし
くは、マイクロカプセルは血管作用薬の調節下に、病変
組織に投与される。最も好ましくは、正常実質組織は、
マイクロカプセルが組織に入るのを防止するために、血
管収縮剤を投与する。
は比較的無血管の低酸素状態となる。これらの部分は、
通常なお虚脱した血管を含んでおり、血管作用薬の影響
下に、血流を送ることが可能である。強磁性体を含むマ
イクロカプセルの腫瘍組織血管床への配置は、血管作用
薬を用いて、腫瘍および周辺組織の血流を操作すること
により強化できる。本発明の一実施例において、好まし
くは、マイクロカプセルは血管作用薬の調節下に、病変
組織に投与される。最も好ましくは、正常実質組織は、
マイクロカプセルが組織に入るのを防止するために、血
管収縮剤を投与する。
【００５６】強磁性体と、アンギオテンシンＩＩ、ノル
アドレナリンとβ遮断薬、バソプレシン、エピネフリン
またはその他の血管作用薬等の血管作用薬を含むマイク
ロカプセルは、腫瘍中心部の虚脱した微小循環系を拡張
し、これらの部分にマイクロカプセルを送達するための
経路を供給する。血管作用薬の効果が停止すると、腫瘍
中心部は血管および酸素が減少した状態に戻るかも知れ
ないが、温熱療法による損傷を受け易くなっているもの
と思われる。
アドレナリンとβ遮断薬、バソプレシン、エピネフリン
またはその他の血管作用薬等の血管作用薬を含むマイク
ロカプセルは、腫瘍中心部の虚脱した微小循環系を拡張
し、これらの部分にマイクロカプセルを送達するための
経路を供給する。血管作用薬の効果が停止すると、腫瘍
中心部は血管および酸素が減少した状態に戻るかも知れ
ないが、温熱療法による損傷を受け易くなっているもの
と思われる。
【００５７】腫瘍血管の生理的非反応性現象は、マイク
ロカプセルを腫瘍組織に選択的に標的を定めて投与でき
るように、この様に操作することが可能である。血管収
縮薬を腫瘍を有する器官の動脈循環系に注入すると、正
常組織に供給する血管の一過性血管収縮を引き起こす
が、腫瘍に供給する血管には引き起こさない。血管作用
薬の注入直後に動脈循環系にマイクロカプセルを導入す
ると、マイクロカプセルは正常組織ではなく、優先的に
腫瘍の血管網に向けられ、捕獲される。血管作用薬の効
果は、数分以内に徐々に消失する。しかし、その時まで
にマイクロカプセルは腫瘍の毛細血管網にしっかりと固
定される。逆に言えば、正常非腫瘍組織に放射線防御薬
または温熱防御薬を選択的に標的を定めて投与するため
に、血管拡張薬を使用できる。
ロカプセルを腫瘍組織に選択的に標的を定めて投与でき
るように、この様に操作することが可能である。血管収
縮薬を腫瘍を有する器官の動脈循環系に注入すると、正
常組織に供給する血管の一過性血管収縮を引き起こす
が、腫瘍に供給する血管には引き起こさない。血管作用
薬の注入直後に動脈循環系にマイクロカプセルを導入す
ると、マイクロカプセルは正常組織ではなく、優先的に
腫瘍の血管網に向けられ、捕獲される。血管作用薬の効
果は、数分以内に徐々に消失する。しかし、その時まで
にマイクロカプセルは腫瘍の毛細血管網にしっかりと固
定される。逆に言えば、正常非腫瘍組織に放射線防御薬
または温熱防御薬を選択的に標的を定めて投与するため
に、血管拡張薬を使用できる。
【００５８】直接注入と比較して、血管経路を介する強
磁性体マイクロカプセル送達の利点を以下の様に要約す
ることができる： （ｉ）血管作用薬投与と組み合わせてマイクロカプセル
を動脈から送達することにより、正常実質組織にマイク
ロカプセルを送達することなく、病変組織にマイクロカ
プセルを均等または殆ど均等に分布させることができ
る。これに反して、マイクロカプセルを直接病変組織に
注入すると、均等または殆ど均等なマイクロカプセルの
分布は得られない。この様な状況で、病変組織内に注入
されると、マイクロカプセルは注入部位周辺に最も高濃
度に集中する。病変組織の単位容積あたりのマイクロカ
プセルの密度は、注入の中心点から遠ざかるにつれ、徐
々に低下する。 （ｉｉ）動脈からマイクロカプセルを送達することによ
り、マイクロカプセルを注入により送達する場合の様
に、転移性腫瘍を見落とすリスクが減少する。 （ｉｉｉ）動脈からマイクロカプセルを送達することに
より、全ての腫瘍に外科的手術によりアクセスする必要
が回避される。 （ｉｖ）動脈からマイクロカプセルを送達することによ
り、腫瘍を針穿刺する場合に発生し得る腫瘍細胞が拡散
される可能性が回避される。 本発明の更なる実施例に従って、１種類以上の血管作用
薬と組み合わせて、強磁性体粒子を含むマイクロカプセ
ルが腫瘍内、または腫瘍を含む組織内に導入される。次
に、回転磁場を腫瘍部位に作用させ、強磁性体粒子のヒ
ステリシス加熱または渦巻電流加熱により加熱を引き起
こす。所望の磁場強度と周波数を供給できれる全ての回
転磁場を本発明において使用できる。回転磁場は、位相
差π／２の２つの直交する線形交流磁場を重ねた合わせ
たものとして、すなわち（前記の様に）として数学的に
説明できる。
磁性体マイクロカプセル送達の利点を以下の様に要約す
ることができる： （ｉ）血管作用薬投与と組み合わせてマイクロカプセル
を動脈から送達することにより、正常実質組織にマイク
ロカプセルを送達することなく、病変組織にマイクロカ
プセルを均等または殆ど均等に分布させることができ
る。これに反して、マイクロカプセルを直接病変組織に
注入すると、均等または殆ど均等なマイクロカプセルの
分布は得られない。この様な状況で、病変組織内に注入
されると、マイクロカプセルは注入部位周辺に最も高濃
度に集中する。病変組織の単位容積あたりのマイクロカ
プセルの密度は、注入の中心点から遠ざかるにつれ、徐
々に低下する。 （ｉｉ）動脈からマイクロカプセルを送達することによ
り、マイクロカプセルを注入により送達する場合の様
に、転移性腫瘍を見落とすリスクが減少する。 （ｉｉｉ）動脈からマイクロカプセルを送達することに
より、全ての腫瘍に外科的手術によりアクセスする必要
が回避される。 （ｉｖ）動脈からマイクロカプセルを送達することによ
り、腫瘍を針穿刺する場合に発生し得る腫瘍細胞が拡散
される可能性が回避される。 本発明の更なる実施例に従って、１種類以上の血管作用
薬と組み合わせて、強磁性体粒子を含むマイクロカプセ
ルが腫瘍内、または腫瘍を含む組織内に導入される。次
に、回転磁場を腫瘍部位に作用させ、強磁性体粒子のヒ
ステリシス加熱または渦巻電流加熱により加熱を引き起
こす。所望の磁場強度と周波数を供給できれる全ての回
転磁場を本発明において使用できる。回転磁場は、位相
差π／２の２つの直交する線形交流磁場を重ねた合わせ
たものとして、すなわち（前記の様に）として数学的に
説明できる。
【００５９】
【数６】
【００６０】（式中、ＨxとＨyは線形交流磁場でこの２
つを組み合わせることによりＨが得られ、Ｗはそれらの
交流周波数である。）人体胴部を収容するのに十分な大
きさの空間領域に式（３）により数学的に既述される磁
場を発生できる装置は全て説明された適用において使用
するのに適しているである。回転磁場発生手段において
使用される運転周波数と磁場強度は、マイクロカプセル
に入れる強磁性体の特徴として選択される項目であるこ
とは明らかである。磁場強度と周波数は、ｆ≧１０ｋＨ
ｚでｆ．Ｈの積≦５×１０8Ａ／ｍ．ｓ（全身曝露を想
定）の制約も満たさなくてはならない。好ましくは、回
転磁場発生手段は、Ｗの最高値に対応する磁場の値で運
転される（図１参照）。
つを組み合わせることによりＨが得られ、Ｗはそれらの
交流周波数である。）人体胴部を収容するのに十分な大
きさの空間領域に式（３）により数学的に既述される磁
場を発生できる装置は全て説明された適用において使用
するのに適しているである。回転磁場発生手段において
使用される運転周波数と磁場強度は、マイクロカプセル
に入れる強磁性体の特徴として選択される項目であるこ
とは明らかである。磁場強度と周波数は、ｆ≧１０ｋＨ
ｚでｆ．Ｈの積≦５×１０8Ａ／ｍ．ｓ（全身曝露を想
定）の制約も満たさなくてはならない。好ましくは、回
転磁場発生手段は、Ｗの最高値に対応する磁場の値で運
転される（図１参照）。
【００６１】好ましくは、本法において使用される回転
磁場発生手段は、人体の一部または全体を収容するのに
十分大きい空間領域において、必要な回転磁場条件を生
じることができる。下記に、記載されている方法におい
て使用できる回転磁場発生手段の２種類の形態を示す。
しかし、本法における使用に適しているその他の可能性
も存在しており、それらの可能性は本技術に精通する者
にとって公知である。 ４極装置：４極装置の運転原理と基本的デザインコンセ
プトは、強磁性試料の回転磁気ヒステリシス特性を測定
するたに使用される図２に示す回路に関するものと同じ
である。回転磁場は、極間の間隙部分に発生する。間隙
部分は人体胴部を収容するのに十分な大きさ、すなわち
約６０ｃｍ×６０ｃｍでなくてはならない。
磁場発生手段は、人体の一部または全体を収容するのに
十分大きい空間領域において、必要な回転磁場条件を生
じることができる。下記に、記載されている方法におい
て使用できる回転磁場発生手段の２種類の形態を示す。
しかし、本法における使用に適しているその他の可能性
も存在しており、それらの可能性は本技術に精通する者
にとって公知である。 ４極装置：４極装置の運転原理と基本的デザインコンセ
プトは、強磁性試料の回転磁気ヒステリシス特性を測定
するたに使用される図２に示す回路に関するものと同じ
である。回転磁場は、極間の間隙部分に発生する。間隙
部分は人体胴部を収容するのに十分な大きさ、すなわち
約６０ｃｍ×６０ｃｍでなくてはならない。
【００６２】本形態の利点は、極片の形作りが優れてい
るため患者にかける磁場をコントロールすることがで
き、更に電源必要量を最小限にすることも可能である。
図２に示す回路の磁場分布のモデリングは、静磁場問題
専用の有限要素モデリングパッケージ（Elcut 3.0A, TO
R Cooperative Enterprise）を用いて実施された。図３
に、磁場の大きさが上下極間で最大（Ｈｙが最大）、左
右極間では零（Ｈｘ＝０）の場合の、間隙部分を斜めに
横切る輪郭線に沿った３種類の極形態に関するＨｙの計
算結果を示す。形態１においては、極片は先細ではな
く、先端が接触しており、形態３においては各極の側面
は先細で、形態２においては全体が除去された。
るため患者にかける磁場をコントロールすることがで
き、更に電源必要量を最小限にすることも可能である。
図２に示す回路の磁場分布のモデリングは、静磁場問題
専用の有限要素モデリングパッケージ（Elcut 3.0A, TO
R Cooperative Enterprise）を用いて実施された。図３
に、磁場の大きさが上下極間で最大（Ｈｙが最大）、左
右極間では零（Ｈｘ＝０）の場合の、間隙部分を斜めに
横切る輪郭線に沿った３種類の極形態に関するＨｙの計
算結果を示す。形態１においては、極片は先細ではな
く、先端が接触しており、形態３においては各極の側面
は先細で、形態２においては全体が除去された。
【００６３】４極装置を使用する際、装置の総重量とコ
ア材料そのものの内部に望ましくない 熱発生を考慮す
る必要がある。この様な装置において数種類の異なるコ
ア材料を使用することができ、これらには極薄無晶質積
層、Ｆｌｕｘｔｒｏｌとして知られる高周波用にデザイ
ンされた可削性金属コア材料、および焼結フェライトが
含まれる。望ましくない熱発生を抑制するために、少な
くともコア材料冷却手段を装置の中に組み入れるてもよ
い。例えば、、構造内に水コーディングチャネルを組み
込むことができる。 直交コイル装置：４極装置に代わるのは直交コイル装置
である。この装置では、互いに直交する２本の短い直径
の大きなコイルが、回転磁場を発生するために使用され
ている（例えば、図４参照）。患者はコイルの内側に配
置される。
ア材料そのものの内部に望ましくない 熱発生を考慮す
る必要がある。この様な装置において数種類の異なるコ
ア材料を使用することができ、これらには極薄無晶質積
層、Ｆｌｕｘｔｒｏｌとして知られる高周波用にデザイ
ンされた可削性金属コア材料、および焼結フェライトが
含まれる。望ましくない熱発生を抑制するために、少な
くともコア材料冷却手段を装置の中に組み入れるてもよ
い。例えば、、構造内に水コーディングチャネルを組み
込むことができる。 直交コイル装置：４極装置に代わるのは直交コイル装置
である。この装置では、互いに直交する２本の短い直径
の大きなコイルが、回転磁場を発生するために使用され
ている（例えば、図４参照）。患者はコイルの内側に配
置される。
【００６４】このシステムの利点は、デザインが比較的
単純で、患者によりアクセスし易い可能性がある点であ
る。欠点は、磁場分布のコントロール性が遥かに低く、
このため患者の曝露量がより多くなり、磁場の均質性が
低くなる点と、４極装置と比較して電源必要量が多く、
コイルの互いに内側に位置する部分の渦巻電流喪失量が
増大する点である。この最後の問題は、例えば、水冷リ
ッツワイヤー（非常に細いワイヤーの束）を硬い銅管の
代わりに使用することにより解決できる。周波数と磁場
強度は４極装置と同じである。運転電力消費量を更に削
減することは、高温超伝導材料のコイルを作製し、液体
窒素で冷却することにより可能である。液体窒素で銅コ
イルを冷却するだけで、室温より電力消費量が６０〜７
０％削減される。
単純で、患者によりアクセスし易い可能性がある点であ
る。欠点は、磁場分布のコントロール性が遥かに低く、
このため患者の曝露量がより多くなり、磁場の均質性が
低くなる点と、４極装置と比較して電源必要量が多く、
コイルの互いに内側に位置する部分の渦巻電流喪失量が
増大する点である。この最後の問題は、例えば、水冷リ
ッツワイヤー（非常に細いワイヤーの束）を硬い銅管の
代わりに使用することにより解決できる。周波数と磁場
強度は４極装置と同じである。運転電力消費量を更に削
減することは、高温超伝導材料のコイルを作製し、液体
窒素で冷却することにより可能である。液体窒素で銅コ
イルを冷却するだけで、室温より電力消費量が６０〜７
０％削減される。
【００６５】望ましくない熱と過剰の電力消費は、説明
されている回転磁場発生装置の問題となる可能性があ
る。これらの問題を解決するために、回転磁場発生装置
は好ましくは、リッツワイヤー、超伝導材料から作製さ
れ、液体窒素中で冷却されるか、あるいはコイル内の望
ましくない熱蓄積に抵抗できるその他の材料から作製さ
れたコイルを用いて製造される。コイル（直交コイル装
置の場合）の形状と大きさ、または極片（４極装置の場
合）の形状と大きさは、使用される磁性によって、磁場
分布と電気特性を改善するために改良され、至適化する
こともできる。例えば、コイルの形状は完全な円柱形で
ある必要はなく、楕円形でもよい。本発明の更なる特徴
は、以下の例に更に詳細に説明されている。しかし、こ
の詳細な説明は本発明を具体的に説明することのみを目
的としており、上記の概説を制限するものと理解すべき
ではない。
されている回転磁場発生装置の問題となる可能性があ
る。これらの問題を解決するために、回転磁場発生装置
は好ましくは、リッツワイヤー、超伝導材料から作製さ
れ、液体窒素中で冷却されるか、あるいはコイル内の望
ましくない熱蓄積に抵抗できるその他の材料から作製さ
れたコイルを用いて製造される。コイル（直交コイル装
置の場合）の形状と大きさ、または極片（４極装置の場
合）の形状と大きさは、使用される磁性によって、磁場
分布と電気特性を改善するために改良され、至適化する
こともできる。例えば、コイルの形状は完全な円柱形で
ある必要はなく、楕円形でもよい。本発明の更なる特徴
は、以下の例に更に詳細に説明されている。しかし、こ
の詳細な説明は本発明を具体的に説明することのみを目
的としており、上記の概説を制限するものと理解すべき
ではない。
【００６６】
【実施例】例１ 磁性体の選択 本例は、回転磁場を作用させる多種の強磁性体の加熱効
率を比較するものである。磁性体は、種々の供給源から
入手した（表１参照）。ＭＨＥは、角加速磁力計を用い
て異なる回転磁場強度で得られた測定値から計算した。
下記表１に、被験磁性体、材料供給源および少なくとも
１０ｋＨｚの周波数で５×１０8Ａ／ｍ．ｓ．を超えな
い磁場条件を作用させた場合の最大ＭＨＥを示す。
率を比較するものである。磁性体は、種々の供給源から
入手した（表１参照）。ＭＨＥは、角加速磁力計を用い
て異なる回転磁場強度で得られた測定値から計算した。
下記表１に、被験磁性体、材料供給源および少なくとも
１０ｋＨｚの周波数で５×１０8Ａ／ｍ．ｓ．を超えな
い磁場条件を作用させた場合の最大ＭＨＥを示す。
【００６７】
【表１】
【００６８】（角加速磁力計は以下の方法で作動する：
少量（約５ｍｇ）の被験磁性体を、細い非磁性ロッド末
端の試料ホルダーに入れ、電磁石の極片間に配置する。
次に、試料ホルダー付きロッドを、磁性体試料に回転磁
場がかかるように回転させる。ロッドが減速する速度
を、光学読みとりシステムを用いて測定する。回転減速
度測定値から、サイクルあたりに失われた回転磁気ヒス
テリシスエネルギーが得られる。次にこれを用いて、Ｐ
hystを計算することができ、従って式（１）においてＭ
ＨＥを計算することができる。
少量（約５ｍｇ）の被験磁性体を、細い非磁性ロッド末
端の試料ホルダーに入れ、電磁石の極片間に配置する。
次に、試料ホルダー付きロッドを、磁性体試料に回転磁
場がかかるように回転させる。ロッドが減速する速度
を、光学読みとりシステムを用いて測定する。回転減速
度測定値から、サイクルあたりに失われた回転磁気ヒス
テリシスエネルギーが得られる。次にこれを用いて、Ｐ
hystを計算することができ、従って式（１）においてＭ
ＨＥを計算することができる。
【００６９】例２ 交流磁場と比較した回転磁場による加熱の改善 図４に示す回路を用いて、線形交流磁場と対比した回転
磁場をかけた場合の、２種類の磁性体における磁性加熱
効率を比較した。回路は共通中心点で互いに直角に配置
された２本のコイルから成る。交流電流がどちらかのコ
イルを通過すると、軸方向の交流磁場が発生する。両方
のコイルに同じ周波数で、作用させた電流間に９０度の
位相差を維持した交流電流を同時に作用させると、コイ
ルの中心部に回転磁場が発生する。これらのテストで
は、周波数は２１ｋＨｚ、磁場振幅は２４ｋＡ／ｍであ
った。
磁場をかけた場合の、２種類の磁性体における磁性加熱
効率を比較した。回路は共通中心点で互いに直角に配置
された２本のコイルから成る。交流電流がどちらかのコ
イルを通過すると、軸方向の交流磁場が発生する。両方
のコイルに同じ周波数で、作用させた電流間に９０度の
位相差を維持した交流電流を同時に作用させると、コイ
ルの中心部に回転磁場が発生する。これらのテストで
は、周波数は２１ｋＨｚ、磁場振幅は２４ｋＡ／ｍであ
った。
【００７０】２種類の被験試料を作製した。１つは２ｍ
ｌの寒天ゲルに分散された２０ｍｇのＳ１１磁性体から
成り、もう１つは１ｍｌの寒天ゲルに含めた２０ｍｇの
ＰＣＦ３５ＨＴ４磁性体から成る。非摂動温度プローブ
（蛍光光学プローブ、Luxtron Corp）を試験中の試料の
中心に挿入した。次に、被験試料を直交コイル対の中心
部に配置した。試料温度を、まず片方のコイルに電流を
作用させた場合、すなわち線形交流磁場のみに関して、
次に両方のコイルに電流を作用させ回転磁場をかけた場
合に関して、各材料毎に記録した。図５は、２種類の磁
場に関するＳ１１試料の温度上昇の記録を示し、図６は
ＰＣＦ３５ＨＴ４試料に関する温度上昇の記録を示す。
線形磁場と比較して、回転磁場により加熱効率が改善さ
れることは明白である。
ｌの寒天ゲルに分散された２０ｍｇのＳ１１磁性体から
成り、もう１つは１ｍｌの寒天ゲルに含めた２０ｍｇの
ＰＣＦ３５ＨＴ４磁性体から成る。非摂動温度プローブ
（蛍光光学プローブ、Luxtron Corp）を試験中の試料の
中心に挿入した。次に、被験試料を直交コイル対の中心
部に配置した。試料温度を、まず片方のコイルに電流を
作用させた場合、すなわち線形交流磁場のみに関して、
次に両方のコイルに電流を作用させ回転磁場をかけた場
合に関して、各材料毎に記録した。図５は、２種類の磁
場に関するＳ１１試料の温度上昇の記録を示し、図６は
ＰＣＦ３５ＨＴ４試料に関する温度上昇の記録を示す。
線形磁場と比較して、回転磁場により加熱効率が改善さ
れることは明白である。
【００７１】例３ 回転磁場と交流磁場の磁性加熱効率の比較 例２に記載されている方法を用いて、３種類の磁場強度
でＰＣＦ３５ＨＴ４試料に関して温度上昇速度の測定を
行った。各磁場強度におけるこのデータから、Ｐhystを
計算することが可能であり、従って式（１）を用いてＭ
ＨＥを計算することが可能である。磁場強度の変化に伴
い、ＭＨＥは磁場条件の制限（すなわち、ｆとＨの積が
５×１０8Ａ／ｍ．ｓ．を超えないという制限）を受け
て計算される。回転磁場と線形交流磁場の両者に関する
結果を図７に示す。明らかに、本例において回転磁場は
優れた磁性加熱効率を提供する。
でＰＣＦ３５ＨＴ４試料に関して温度上昇速度の測定を
行った。各磁場強度におけるこのデータから、Ｐhystを
計算することが可能であり、従って式（１）を用いてＭ
ＨＥを計算することが可能である。磁場強度の変化に伴
い、ＭＨＥは磁場条件の制限（すなわち、ｆとＨの積が
５×１０8Ａ／ｍ．ｓ．を超えないという制限）を受け
て計算される。回転磁場と線形交流磁場の両者に関する
結果を図７に示す。明らかに、本例において回転磁場は
優れた磁性加熱効率を提供する。
【００７２】例４ 組織の部位特異的加熱 本実験は、磁性体のマイクロカプセル粒子を使用して、
回転磁気ヒステリシスの機序により部位特異的に組織を
加熱できることを示している。５０ｍｇのＰＣＦ３５Ｈ
Ｔ４粒子を１ｍｌの生理食塩水にまず分散した。２ｍｌ
のシリンジを用いて、新鮮な摘出ラット肝臓数カ所に合
計この混合物の２０％を注入した。注入部位は全て互い
に２ｍｍ以内であった。温度プローブを注入部位にて組
織内に挿入し、別のプローブを約１５ｍｍ離れた組織内
に挿入した。次に、肝臓を図４の回路に示す解離によっ
て発生させた回転磁場の領域に配置した。回転磁場をか
けた時の各温度プローブにより記録された組織温度の上
昇を図８に示す。データから、注入部位の肝臓組織が極
めて顕著に加熱されたのに対し、１５ｍｍ離れた組織は
全く加熱されなかったことは明らかである。これは、小
さな磁性粒子の回転磁気ヒステリシス加熱により、部位
特異的に組織を有効に加熱できることを示す明白な証拠
である。磁性体粒子を含む組織のみが加熱される。
回転磁気ヒステリシスの機序により部位特異的に組織を
加熱できることを示している。５０ｍｇのＰＣＦ３５Ｈ
Ｔ４粒子を１ｍｌの生理食塩水にまず分散した。２ｍｌ
のシリンジを用いて、新鮮な摘出ラット肝臓数カ所に合
計この混合物の２０％を注入した。注入部位は全て互い
に２ｍｍ以内であった。温度プローブを注入部位にて組
織内に挿入し、別のプローブを約１５ｍｍ離れた組織内
に挿入した。次に、肝臓を図４の回路に示す解離によっ
て発生させた回転磁場の領域に配置した。回転磁場をか
けた時の各温度プローブにより記録された組織温度の上
昇を図８に示す。データから、注入部位の肝臓組織が極
めて顕著に加熱されたのに対し、１５ｍｍ離れた組織は
全く加熱されなかったことは明らかである。これは、小
さな磁性粒子の回転磁気ヒステリシス加熱により、部位
特異的に組織を有効に加熱できることを示す明白な証拠
である。磁性体粒子を含む組織のみが加熱される。
【００７３】例５ 強磁性マイクロカプセルの作製 １ｇのγＦｅ2Ｏ3粒子（Bayer Chemicals社）を、ジク
ロロメタン中に１５％Ｂｉｏｐｏｌ（Fluka Chemie社、
スイス）を含む６ｍｌの溶液と十分に混合した。次に、
ホモゲナイジングミキサーを用いて３９００〜４０００
ｒｐｍで混合しながら、この混合物を０．２５％ポリビ
ニルアルコール（１Ｌの水に溶解された分子量１２４，
０００〜１８６，０００の８７〜８９％加水分解された
２．５ｇのポリビニルアルコール）の中に滴下する。次
に、この混合物をそのまま１０分間混合し、その後６０
分間非常にゆっくりと混合し、全てのジクロロベンゼン
を蒸発させる。この様にして形成したマイクロカプセル
を６３、４５、２０ミクロンの篩いを通して洗浄した。
２０から４５ミクロンの分画を保存した。次に、カプセ
ルをジヨードエタンに浮かべ、アセトンで軽く希釈し、
比重２．２とした。沈んだマイクロカプセルを全て廃棄
した。次に残りを洗浄し、比重１．８に希釈したジヨー
ドメタンに浮かべた。沈んだマイクロカプセルを回収
し、いつでも使用できるように洗浄した。
ロロメタン中に１５％Ｂｉｏｐｏｌ（Fluka Chemie社、
スイス）を含む６ｍｌの溶液と十分に混合した。次に、
ホモゲナイジングミキサーを用いて３９００〜４０００
ｒｐｍで混合しながら、この混合物を０．２５％ポリビ
ニルアルコール（１Ｌの水に溶解された分子量１２４，
０００〜１８６，０００の８７〜８９％加水分解された
２．５ｇのポリビニルアルコール）の中に滴下する。次
に、この混合物をそのまま１０分間混合し、その後６０
分間非常にゆっくりと混合し、全てのジクロロベンゼン
を蒸発させる。この様にして形成したマイクロカプセル
を６３、４５、２０ミクロンの篩いを通して洗浄した。
２０から４５ミクロンの分画を保存した。次に、カプセ
ルをジヨードエタンに浮かべ、アセトンで軽く希釈し、
比重２．２とした。沈んだマイクロカプセルを全て廃棄
した。次に残りを洗浄し、比重１．８に希釈したジヨー
ドメタンに浮かべた。沈んだマイクロカプセルを回収
し、いつでも使用できるように洗浄した。
【００７４】上記に引用された原理、好ましい実施例、
および具体例を含む本発明の前記説明は本発明を説明す
るためのもので、その範囲を制限するものと見なすべき
でないことは明らかである。本発明に記載されている本
発明の精神を逸脱することなく本発明に変更および改変
を加えることは可能であり、この範囲内のこの様な変更
および改変は、本発明に包含される。
および具体例を含む本発明の前記説明は本発明を説明す
るためのもので、その範囲を制限するものと見なすべき
でないことは明らかである。本発明に記載されている本
発明の精神を逸脱することなく本発明に変更および改変
を加えることは可能であり、この範囲内のこの様な変更
および改変は、本発明に包含される。
【図１】図１は、作用された磁場Ｈの関数としての、サ
イクルあたりの回転仕事量Ｗの典型的な形態を示す。
イクルあたりの回転仕事量Ｗの典型的な形態を示す。
【図２】図２は、回転磁場を発生させるために使用され
る回路を示す。
る回路を示す。
【図３】図３は、３種類の異なる極部品形態に関する計
算による磁場の均質性を示す。
算による磁場の均質性を示す。
【図４】図４は、磁気試料における回転ヒステリシスを
測定するための回転磁場を発生する直交するコイルシス
テムの図である（コイルは縁を重ねて示されている。）
測定するための回転磁場を発生する直交するコイルシス
テムの図である（コイルは縁を重ねて示されている。）
【図５】図５は、Ｓ１１磁性体に関する回転磁場と線形
交流磁場の加熱を比較したものである。
交流磁場の加熱を比較したものである。
【図６】図６は、ＰＣＦ３５ＨＴ４磁性体に関する回転
磁場と線形交流磁場の加熱を比較したものである。
磁場と線形交流磁場の加熱を比較したものである。
【図７】図７は、ＰＣＦ３５ＨＴ４磁性体に関する回転
磁場と線形交流磁場に関する作用された磁場の関数とし
ての磁気発熱効率（ＭＨＥ）を比較したものである。
磁場と線形交流磁場に関する作用された磁場の関数とし
ての磁気発熱効率（ＭＨＥ）を比較したものである。
【図８】図８は、注入された磁性粒子による回転磁場を
用いる組織の部位特異性加熱を示す。
用いる組織の部位特異性加熱を示す。
Claims (41)
- 【請求項１】 （ｉ）回転磁場条件が約５×１０8Ａ／
ｍ．Ｓ以下である場合、磁気発熱効率が少なくとも約
４．５×１０-8Ｊ．ｍ．／Ａ．ｇ．である少なくとも磁
性体を選択するステップと、（ｉｉ）物質の中に磁性体
を導入するステップと、（ｉｉｉ）該磁性体を、周波数
約１０ｋＨｚ以上、磁場強度、周波数および曝露された
領域の半径の積が約７．５×１０7Ａ／Ｓ未満となるよ
うに選択された磁場強度の回転磁場に曝露し、該物質内
でヒステリシス熱を産生するステップとを含む物質の加
熱方法。 - 【請求項２】 上記物質が非生物材料である請求項１に
記載の方法。 - 【請求項３】 （ｉ）回転磁場条件が約５×１０8Ａ／
ｍ．Ｓ以下である場合、磁気発熱効率が少なくとも約
４．５×１０-8Ｊ．ｍ．／Ａ．ｇ．である少なくとも磁
性体を選択するステップと、（ｉｉ）生体組織の中に該
磁性体を導入するステップと、（ｉｉｉ）該磁性体を、
周波数約１０ｋＨｚ以上、磁場強度、周波数および曝露
された領域の半径の積が約７．５×１０7Ａ／Ｓ未満と
なるように選択された磁場強度の回転磁場に曝露し、該
組織内でヒステリシス熱を産生するステップとを含む生
体組織の治療方法。 - 【請求項４】 上記組織が、癌の成長体を含むか、ある
いは１つ以上の腫瘍を含んでなる請求項３に記載の方
法。 - 【請求項５】 上記磁性体が、基質（ｍａｔｒｉｘ）内
で結合して、マイクロカプセルを形成する請求項４に記
載の方法。 - 【請求項６】 上記マイクロカプセルが、患者の脈管構
造網を通過し、病変組織内に分散および栓塞するのに適
切な大きさである請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 上記磁性体が、血管作用薬と組み合わせ
て病変組織に送達される請求項５または請求項６に記載
の方法。 - 【請求項８】 上記磁性体が、磁性粒子のヒステリシス
または渦巻き電流加熱特性に好ましくない影響を及ぼさ
ない基質材料（ｍａｔｒｉｘ ｍａｔｅｒｉａｌ）によ
り拘束されている請求項３に記載の方法。 - 【請求項９】 マイクロカプセルの加熱時に放出される
細胞毒性物質を、結合、吸収または含有するようにマイ
クロカプセルがなっている、請求項５に記載の方法。 - 【請求項１０】 複数の異なるマイクロカプセル種が使
用され、各種マイクロカプセルが異なるＭＨＥ特性を持
つ異なる磁性体を含む請求項５に記載の方法。 - 【請求項１１】 マイクロカプセル種の少なくとも１つ
の種が、化学物質、化学療法物質または治療物質を放出
するように改変される請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 上記ステップ（ｉｉｉ）が、組織温度
が約４２℃以上に上昇するのに十分な時間実施される請
求項４に記載の方法。 - 【請求項１３】 上記ステップ（ｉ）からステップ（ｉ
ｉｉ）が、病気を治療するのに十分な程度に組織または
その一部が死滅または治療されるまで繰り返される請求
項５に記載の方法。 - 【請求項１４】 磁場条件が約５×１０7Ａ／ｍ．Ｓ以
下である場合、該磁性体のＭＨＥが約７×１０-8Ｊ．
ｍ．／Ａ．ｇ．以上である請求項３に記載の方法。 - 【請求項１５】 磁場条件が約５×１０7Ａ／ｍ．Ｓ以
下である場合、該磁性体のＭＨＥが約１×１０-7Ｊ．
ｍ．／Ａ．ｇ．以上である請求項３に記載の方法。 - 【請求項１６】 上記磁性体が、鉄、ニッケル、コバル
ト、マンガン、砒素、アンチモン、ビスマスから成るグ
ループから選択される元素を含む強磁性体又はフェリ磁
性体である請求項３に記載の方法。 - 【請求項１７】 上記磁性体が、ＣｒＯ2；γ−酸化第
二鉄（コバルト処理されたものと未処理の両者）；金属
鉄、コバルトまたはニッケル；一般式ＭＯ．Ｆｅ2Ｏ
3（式中ＭはＭｇ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚ
ｎ、ＣｄまたはＬｉ等の二価金属、）のフェライト；コ
バルト処理されたフェライト；または一般式ＭＯ．６Ｆ
ｅ2Ｏ3（式中Ｍは、Ｂａ、ＳｒまたはＰｂ等の大きな二
価イオン）のマグネトプランバイト型酸化物（Ｍ型）か
ら成る材料種の少なくとも１つから選択される請求項３
に記載の方法。 - 【請求項１８】 上記磁性体が、コバルト処理γ−酸化
第二鉄、コバルト処理フェライトまたは二酸化クロムで
ある請求項３に記載の方法。 - 【請求項１９】 磁性体が動脈または静脈内投与により
送達される請求項４に記載の方法。 - 【請求項２０】 周波数が約１０ｋＨｚから１００ＭＨ
ｚである請求項３に記載の方法。 - 【請求項２１】 周波数が約１０ｋＨｚから５００ｋＨ
ｚである請求項３に記載の方法。 - 【請求項２２】 周波数が約１０ｋＨｚから１００ｋＨ
ｚである請求項３に記載の方法。 - 【請求項２３】 周波数が２０ｋＨｚである請求項３に
記載の方法。 - 【請求項２４】 上記マイクロカプセルが直径約１０ミ
クロンより大きいが、約５００ミクロンより小さい請求
項５に記載の方法。 - 【請求項２５】 上記マイクロカプセルの大きさが約１
０から１００ミクロンの範囲である請求項５に記載の方
法。 - 【請求項２６】 上記マイクロカプセルの大きさが約２
０から５０ミクロンの範囲である請求項５に記載の方
法。 - 【請求項２７】 上記マイクロカプセルの大きさが約３
０から４０ミクロンの範囲である請求項５に記載の方
法。 - 【請求項２８】 上記マイクロカプセルの密度が、マイ
クロカプセルが患者の血流により運搬される程十分に小
さい請求項５に記載の方法。 - 【請求項２９】 上記マイクロカプセルの密度が１ｇ／
ｃｍ3から５ｇ／ｃｍ3の範囲である請求項５に記載の方
法。 - 【請求項３０】 上記マイクロカプセルの密度が１．８
ｇ／ｃｍ3から３ｇ／ｃｍ3の範囲である請求項５に記載
の方法。 - 【請求項３１】 上記マイクロカプセルの密度が１．８
ｇ／ｃｍ3から２．２ｇ／ｃｍ3の範囲である請求項５に
記載の方法。 - 【請求項３２】 上記マイクロカプセルの密度が約２ｇ
／ｃｍ3である請求項５に記載の方法。 - 【請求項３３】 患者に投与される前に、使用される磁
性体が生体適合性の液体エマルジョンの中に混合される
請求項３に記載の方法。 - 【請求項３４】 磁場と組み合わせて、電離放射線を病
変組織の部位に作用させる請求項３に記載の方法。 - 【請求項３５】 放射線が、放射性化合物を含むマイク
ロカプセルにより送達される請求項３４に記載の方法。 - 【請求項３６】 腫瘍組織加熱率が６０ｍＷ／ｃｍ3よ
り大きい請求項４に記載の方法。 - 【請求項３７】 腫瘍組織加熱率が８０ｍＷ／ｃｍ3よ
り大きい請求項３６に記載の方法。 - 【請求項３８】 腫瘍組織加熱率が１００ｍＷ／ｃｍ3
より大きい請求項３６に記載の方法。 - 【請求項３９】 上記磁性体が、（Ｒ）−３−ヒドロキ
シブチル酸と（Ｒ）−３−ヒドロキシ吉草酸の共重合体
を用いて互いに結合される請求項３に記載の方法。 - 【請求項４０】 上記マイクロカプセルが、（Ｒ）−３
−ヒドロキシブチル酸と（Ｒ）−３−ヒドロキシ吉草酸
の共重合体を用いて互いに結合され、密度が１．８〜
２．２ｇ／ｃｍ3、大きさが２０〜５０ミクロンである
請求項５に記載の方法。 - 【請求項４１】 上記磁性体が、腫瘍内、腫瘍周辺また
は血管内投与から成るグループから選択される投与方法
のいずれか一により、病変組織に送達される請求項３に
記載の方法。
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