TW426532B - Method for heating a substance, magnetic material, and assembly for use in treating a biological material - Google Patents

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426532 Λ7 H7 ~1—1 — ____ 五、發明説明（1 ) (丨誚先間讀背而之注意事項V%.衿本頁) 本發明係關於一種使用標的化滯後療法以治療罹病 組織的改良之裝置。詳言之，本發明係有關於一種使用 定點直接滯後熱釋出治療患者罹病組織的方法。 如惡性腫瘤等之人體病變一般係以切除、化學療法、 放射性療法或是由以上方式所綜合的療法來治療。該等 療法之選擇受到限制而影響其於臨床上的應用。若病變 發生於一擴散性物質或是無法施行手術的部位時，切除 療法可能即不適合。化療劑通常不具有專一性，因此會 造成正常細胞和病變細胞的同時死亡β —如化療法，放 射性療法同樣不具專一性而會使正常組織曝露於離子射 線之下而導致死亡°更甚者，有些病變（例如腫瘤）對於離 子射線有相當的抵抗力。腫瘤團堍中心特別有這樣的問 題。 經濟部t央標準局妇工消费合作社印狀 熱處理已被推薦作為一種癌症的治療法。有大量的 文獻證實熱處理於治療如癌細胞增生的病變上具有功 效。熱處理療法之裨益經由兩種主要機制之調節：（1)藉 由將溫度提升至南於42 C對癌細胞造成一不可回復的傷 害之於組織上的直接滅癌效果；及（2)已知熱處理可以增 加癌細胞對放射線療法及一些化學療法藥劑的敏感度。 相對於放射線療法和化學療法，熱處理療法不會伴隨有 毒素積聚的問題，這是我們企求發展並改善熱處理療法 系統更進一步的理由。 哺乳類細胞以一種仰賴時間/溫度以及細胞週期的方 式來抵抗熱處理傷害。此種細胞對熱的反應係藉由不同 -4 二 本紙張尺度適用中國國ϋ孪（CNS ) ( 210X2^ 經濟部中央橾準局只工消φ：合作社印¾ 426532 Λ7 _____ li? 五、發明説明（2 ) — 的細胞間及細胞外環境因子交替修飾。兮 琢4可影響熱處 理細胞傷害的細胞間因子包含有不同的、— 訪S及細胞 譜系本質上的不同。該等細胞外因子包合古 ^ 3有氧氣、細胞 的營養狀況、細胞外環境的pH值、所升高的絕對溫度以 及熱處理持續的時間。 雖然有一些證據顯示贅生的細胞相較於其相對的正 常細胞對熱處理的影響更為敏感，但這並非—普遍的發 現，近來有數項研究顯示組織可承受的熱處理傷宝並未 與一細胞的贅生-正常狀況有強烈的關聯。 有若干研究已證實熱處理和放射性療法具協同效 用 <'既使只是小幅度的溫度變化也可以顯著的改變細胞 蒙受放射線傷害的可能性β 影響熱處理療法及放射性療法協同作用的因子包含 有熱處理療法持續時間的程度、熱處理療法與放射性療 法的的次序、放射線的單次劑量及總劑量、細胞外環境 的pH值、氧氣的狀態及細胞的營養狀況以及組織形態與 細胞的腫瘤狀態。 在腫瘤中央無血管區域的細胞常常是酸毒性及缺氧 性的，並且處於營養缺乏的狀態下《所有的這些因子顯 示可此係於熱處理的影響無關地。而且，相較含氧的細 胞，一些缺氧的細胞對於放射線會具有約三倍或是更強 的抵抗力。重要的是即使這些缺氧性細胞可於放射線的 影響下存活，熱處理可以部分的克服此種放射線抵抗並 有可能使放射療法具有殺死酸毒性及缺氧性細胞的能 本紙烺尺度適用中國國家椋牟（CNS ) A4AL枯（210χ2Θ74Π ---；---：----裝-----ί 訂-^------線 {請先閱^?背面之注意事項.Ιε·.·ί'.:?本頁} 經浼部中央標苹局β工消贽合作社印裝 426532 Λ7 ______H? 五、發明説明（3 ) —-— 力。 伴隨著現行用於患者之引起臨床熱處理的可行方法 存在著許多問題。正常的人體組織與器官係為對熱敏感 並且在溫度尚於42 °c時組織將蒙受不可回復的傷害。現 有可行的傳輸臨床熱處理的方法不具專一性，且在加熱 腫瘤細胞的同時會加熱正常組織。幾乎所有的加熱技術 都會造成熱量的產生超過概略的標的區域而對罹病組織 少有專一性，雖然已有發展用於超音波及電磁波熱產生 的聚焦裝置以改善熱產生的集中於一更明確的標的區 域。 不淪是局部性地、在特定器官選定之局部區域或全 身性地'於引發臨床熱處理上有數項技術為現有可行的。 此等技術中有一些將於以下討論。 全身性熱處理可由内生性或者是外生性的熱源引 致，但是若未經麻醉，通常無法耐受高於42<t的溫度。 局部性的熱處理技術包括器官灌流、不同形式的電磁射 線或超音波。 平波電磁或超音波加熱受到組織穿透率不佳以及隨 著深度增加能量迅速衰減之限制。 頻率自0.3至3 MHz的超音波受限於由如空氣與骨骼 等組織界面的干擾。然而改善聚焦裝置可使其成為一較 可接受的深層组織加熱形式。 頻率在434至2450 MHz之間的微波加熱已經被使 用’雖然通常其組織穿透率不佳。相位行列裝置（phase —_____ 本紙张尺度適用中國國家枕準（CNS ) Λ4規枯（210X297公 -……— - ---r--.----裝-----l·訂^-------M (請先閱讀背面之注意事項-rt__H本頁) 經消部中央標if局只工消贤合作社印製 4 2653 2 Λ7 _______ Η 7 五、發明説明（4 ) array device)可以在深層組織中聚集微波之能量。 頻率高至434 MHz之無線電波頻率曾被使用而有些成 功的案例。此等加熱技術包括絕緣體與導電體的調節且 可造成一相當均勻的組織加熱β然而對於深層器官使用 導電的電流仍然有問題。 要以此種療法產生效果有兩項基本要求。首先，需 要侷限該處理於標的位置。其次，需要使罹病組織中的 熱量增至極大然而對於患者需維持熱處理療法於安全的 操作限制中。 雖然使用熱處理療法於處理表皮的腫瘤方面有許多 的成功案例，患者依然需要一種選擇標記並治療罹病組 織的方法。主要的限制肇因於穿透深度不足及外部地應 用微波或超音波束’已概略的限制治療者傳送—適當的 熱承載至患處深部根源，而對周圍的健康組織不會有任 何不可承受程度的危害的能力。本發明試圖尋求至少能 改善當使用熱療法時，伴隨穿透深度與不適當定位所產 生的問題。 遍及本說明書中’若非内文提及否則"包含”一詞或是 其他如’’包括”或’’包含有”可被瞭解為適用於包含有列明的 成分或是成分集合，但並不排除包含在本方法中的任何 其他步驟中的成分。 發明概要 因此本發明有關一種方法用於加熱一物質，其包含 有以下步驟： ____________ 本紙張尺度顧巾關家料（CNS ) ϋϋΤοχ 2ϋ·；) --------~—〜 ---^---：----裝-----ί .π J------Μ (請先閱讀背面之注意事項.¾本頁) 經"部中央橾準局Η工消费合作社印裝 426532 Μ Η 7 五、發明説明（5 ) ⑴選定至少一種磁性物質，當旋轉磁場條件等於或少 於約5x108A/m_s.時，其具有一約至少為4.5x1 〇-8 丄m./A_g.之磁性加熱效率； (i i)將該磁性物質導入該基質中：以及 (iii)使該磁性物質曝露於一旋轉磁場（其具有約大於 10 kHz的頻率以及一選定磁場強度，如此該磁場強 度、頻率及曝露範圍的半徑的乘積大約少於 7_5x107A/s) ’以於該基質中產生滯後作用熱。 於本發明之一實施例中，該基質為一具非生物性質 並包含有如橡皮、微膠囊（microcapsule)及塑膠等物質。 於本發明之選擇實施例中提供一種方法用以處理生 物組織，其包含有下列步驟： ⑴選定至少一種磁性物質，當旋轉磁場條件約等於或 小於5x10eA/m_s.時，其具有一約至少為4.5χι〇-8 J.m./A.g·的磁性加熱效率； (ii) 將該磁性物質導入該生物組織中；以及 (iii) 使該磁性物質曝露於一旋轉磁場（其具有約大於 10 kHz的頻率以及一選定磁場強度，如此該磁場強 度、頻率及曝露範圍半徑的乘積大約少於 7.5x107A/s) ’以於該生物組織中產生滯後作用熱。 本發明可用以治療任何對熱處理療法、化療法或放 射療法及熱處理療法、化療法及放射線療法之合併敏感 的組織。較佳地’本發明可用於治療癌細胞的增生或含 有一或多個腫瘤的組織。 __；__ - 8 - 本紙張尺度適用中國ί家標隼（CRS ) ϋ石（ I. ^ 1 * I~ ί ‘I 訂 J線 (·讀洗閱讀背面之注意事項—ib本頁) 經漪部中央榡έ?·局負工消費合作社印製 426532 Μ ________li? 五、發明説明（6 ) 雖然以下論述使用治療癌症/腫瘤的方法，應瞭解本 法的應用擴張不僅僅為治療癌症/腫瘤。任何可藉由殺死 罹病細胞而治癒的疾病均可以此方法治療。於此内涵本 方法不受限於僅藉由滯後作用熱產生殺死細胞。 以上方法可於活體中或活體外表現，端視該需治療 之罹病組織是否可自患處移出。本發明較佳為於活體中 表現。可瞭解的是有關一患部的治療不受限於治療人類a 此一論點包含有任何動物的治療。 較佳者，方法中的步驟（iii)實行充分的時間以自投入 的磁性物質產生足夠的熱能，用以提升腫瘤的溫度至高 約42°C。可以瞭解的是用以治療一腫瘤所需的時間量主 要與該腫瘤之大小、位置及物理結構相關。最佳者，步 驟⑴至步驟（iii)可重覆直到該罹病組織已被破壞或者治療 已足夠以改善該項疾病。 較佳者，於本發明中所使用的磁性物質係被包缚於 一母質中以形成微膠囊。而微膠囊可為不同的大小，最 佳者為其大小足夠通過一患者的循環系統並且散布而栓 塞於罹病組織中。以於本法中使用的微膠囊舉例來說， 可以製備為當遲滯熱到達一定之預定溫度時會釋出一特 定的治療或是毒性化學品。 於本方法中使用的磁性物質，當磁場條件等於或小 於約5x1〇BA/ms時有一大於約4 5x1〇.8j m./A g的磁性加 熱效率（magnetic heating efficiency, MHE) 較佳者，所 選用的磁性物質當磁場條件等於或小於約5x108A/m s.時 --. -9- 本纸張尺度適财_幻碑（⑽--— Ί I ~ 訂-5 I 1 t 線 ("先閱讀背而之注意事項多/Η本頁) 426532 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝 Λ7 H? 五、發明説明（7 ) _ 有一大於約7x10-8j_m./A.g的MHE。最佳者，所選用的磁 性物質當磁場條件等於或小於約5x1 〇8A/m _s.時有一大於 約 1 x1 0-8J.m./A.g 的 MHE。 藉由使用具有大數值ΜΗ E之磁性物所獲得的優點包 含有： 1) 藉由可更快的使腫瘤達到較高溫度以改善治療的功 效（該熱處理療法的功效在溫度升高至42°C之後， 可顯著的改善）。 2) 降低毒性方面的效力，因為： i八僅有少量的微膠囊必需被用以達成於腫瘤中進 行熱療的目的（若是該微膠囊具有任何本質上的毒 性，此為有利的）， ii/.可以使用一較低的磁場強度Η， in/.可以達成腫瘤更快速的加熱使得其與直接環繞 於該腫瘤周圍的良性腫瘤組織有較少牽涉（加熱腫 瘤所需的時間越多則直接環繞的組織因溫度條件將 被加熱更多）； 3) 增加治療成功的可能性，特別是對於使用其他方法 僅能有極少收效的腫瘤； 4) 於治療不同類型的癌症上該技術有廣泛的應用性。 5) 使用較低的電場強度減輕了伴隨機械設計而起的工 程上的困難； 6) 使用降低的電場強度裝置減少了電力的損耗以及於 該裝置運轉時的冷卻需求。 _ - 10- 本紙张尺度適用中國國家標準（CMS ) AUm { 210X297^>- ^ ^ 裝 訂J 腺 ('"先閱讀背面之注意事項斿本頁) 經斌部中央標準局只工消费合作社印聚 4 2653 2 Λ7 m ~ — " * · · · ~ — -- .一一— ____ I . 五、發明説明（8 ) 適用於本發明的磁性物質之選擇較佳者為依該物質 之MHE來決定。一物質之MHE可以使用下述公式計算： ΜΗΕ = Τ>Γ (J.m/A.g) (1) 於此physt為經由磁滯後作用損失（magnetic hysteresis loss)影響（單位W/g)所產生的熱源，η為所使用之磁場的 振幅（單位A/m)，而/為所使用的磁場之頻率。對於由磁滯 後作用產生熱以用於治療罹病組織的主要限制起因於磁場 於活體中產生的時間變異。一般而言，該等效果隨著/及 ㈠的乘積增加而增加。因此，在/與W乘積最小化的情形下 最大化Phys丨是必需的。

Physt係藉由取一已知罝的磁力源（例如125 mg)，並 將之散布於一瓊脂凝膠（舉例來說將3%瓊脂溶於約5 m|s 的溫水中）來計算。然後，一溫度探針被插入凝膠中並且 曝露於所欲頻率及磁場之旋轉磁場中》由該溫度對時間 的結果曲線可以計算在特定頻率及磁場強度下的p

π y s I 任何可以表現滯後作用，以及當旋轉磁場條件為等 於或小於5x108A/m.s時具有大於4·5χ1〇-8丄π^/α·9·《μηε 的磁性物質，均可於本發明中使用。較佳者，該磁性物 質為鐵磁性（ferromagnetic)物質或亞鐵磁性 (ferrimagnetic)物質=> 鐵磁性物質或亞鐵磁性物質可以包 3有鐵、錄、钴、猛、钟、錄及叙，但是並不限於此類 元素°由可選擇的磁性物質之物質種類包含Cr〇2、伽瑪_ 氧化鐵（同時包括鈷處理及未處理的）以及金屬鐵、姑及 __________-η*-____ 本紙张尺度適用中國國家彳碑（CNS)（2丨丁 ^ - —-- ---Μ--.----裝-----訂 --------線 (讀洗閱IK-背面之注意申項具¾本I ) 經濟部中央標準扃只工消资合作社印奴 4 2653 2 Λ7 ____ li? 五、發明説明（9 ) ~* 鎳。還有通式為M0_ Fe2〇3的鐵酸鹽，其中Μ為二價的金 屬，例如 Mg、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd 或 Li，鈷 處理的鐵酸鹽或具有通式為M0.6Fe2〇3久磁式船酸鹽 (magnetoplumbite)型式的氧化物（M類型），其中M為一如

Ba、Sr或Pb的大型二價離子，於此應用中以上均為有潛 力有用的磁性物質。進一步言之，重疊順磁性，單一領 域的粒子可用做磁性物質。特佳者，該鐵磁性物質係選 自已知為伽瑪-氧化鐵（γ Fe203)鐵磁性物質種類β 適用的磁性物質之實例該等磁性物質可選自包含有 鈷處理過的伽瑪-氧化鐵、一些未經鈷處理過的伽瑪-氧化 鐵與鈷處理的鐵酸鹽及二氧化鉻。 本發明的方法提供一裝置用以增加罹病組織部位的 溫度至高於41 °C以減少惡性細胞的活性❶降低惡性細胞 的活性造成細胞的死亡或是細胞對離子射線或化療法藥 物的效用更為敏感。 於治療過程中，患部被置於一會產生強度Η而頻率/ 之旋轉磁場的機器中。一旋轉磁場可以如兩個正交的具 7Γ /2相差（phase difference)的線性變換磁場推測做數學 性的描述如： H~HxSin(2 π ft)+HYSin(2 ft+ π /2) (3) 其中㈠乂與乂為線性變換磁場其結合以提供—給定η而尸為 變換的頻率。使用旋轉磁場相對於同等頻率及振幅的線性 變換磁場之優點在於其誘導出磁性物質較高的ΜΗΕ。此 項交替意指若是希望的話，可於本方法中使用較低的頻率 ____— -12- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) ( 21〇χ297Ϊ>'^Ί ' - ---τ--.----裝------訂------線 (¾先閱讀背而之注意事項再，.¾本頁) 經满部中央样埤局負工消费合作社印裝 42653 2 Λ7 --- --H? 五、發明説明（l〇 ) 及磁場強度。此項MHE的改善之原因如下所示： ⑴於小電場下，一旋轉磁場的效應無法由兩個正交方向 變換滯後效果分離的量度確實的降低。於此狀況中， *亥產生自一旋轉磁場的滯後效果熱至少會兩倍於在相 同振幅下，產自一線性變換磁場的滯後效果熱。該等 正交的組成不能假設其為彼此獨立的，並且思及該轉 動滯後作用於一具有界於該所應用的磁場及樣本磁性 作用之間的相遲滯量，其為更有益的。 (i i) 3玄傳送至罹病組織的磁性物質典型含有大量隨機針 狀亞微量尺寸的鐵磁性顆粒。若考慮每個構成的含鐵 磁性顆粒彼此係獨立作用，而該等依線性變換磁場方 向排列的顆粒將由於形態上的減磁作用其效率會較該 等排列於一對一線性變換磁場斜交角度之顆粒小，其 數值會小於該飽和磁場。因此’於一線性變換磁場的 案例中’該經排列的顆粒相較於斜交的顆粒將為更有 效率的熱產生源。於另一方面，將該等磁場曝露於— 旋轉磁場中（如等式（3)於上文中所述者）造成由於形式 消磁效用己被消除，來自所有顆粒的熱潛力將更有效 率的用處。 為求能藉由微膠囊產生足夠的滯後作用熱能以加熱 罹病組織，於本法中使用的旋轉磁場須具有相當高的頻 率。頻率越高則於含有磁性物質的組織中加熱的速度越 快。然而，對於高振幅、高頻率磁場的生理反應限制了 可於任何臨床應.用中使用的磁場振幅以及頻率。該等限 ______-13.- 本紙張尺度適用中國國家梂隼（CNS >八做格一(210X------------- ------.----裝------r .^1,------線 一 . (請先閱誚背而之注意事項#彳.8本頁) 426532 經滴部中夾梂參总只工消费合作社印狀 Λ7 Η7 五、發明説明（11 ) 制起因於神經肌肉作用以及渦電流（eddy current)加熱， 其中有賴於該組織電導性。此兩者均係於該組織中藉由 該磁場誘發的電場的結果。 對於一線性變換磁場該等可能的有害的誘發的電磁 場之大小係與Η、f以及曝露於電場方向範圍的半徑/乘積 之平方成比例。Η、f以及r的乘積大抵決定了該磁場的條 件。一般希望該乘積不超過一約為7_5x1〇7A/s的數值，亦 即H.f.rg 7.5x107A/s。為說明此一觀點，以一垂直於身趙 軸向的線性變換磁場為例。於此案例中广為典型的0.15 m， 因此f與Η的乘積不會超過約5x108A/m.s » 該等電場條件藉由考慮一旋轉磁場係為二正交線性 磁場的重疊擴大至旋轉應用磁場的案例中（如等式（3)所 述於此案例中，該旋轉磁場的每一正交的線性磁場組 成分別符合Η、f及/·的乘積而不超過一約7 5χ1 〇7A/s的數 值。 使用於本發明中的該物質可以於此技藝中習知的方 法被傳送至患者的罹病組織中。適合的施用路徑可以包 括腫瘤間的、腫瘤周圍的以及血管内的（例如：動脈的、 腹膜内的、皮下的或椎管内的注射）等施用方式。較佳者 為該磁性物質係經由動脈或靜脈的血液供給傳輪至罹病 組織。 該磁性物質較佳地為混合於一水狀乳液中或是形成 -微膠囊然後將其混合於一合適的生物相容性母質中以 傳輸至患處。更佳者為該磁性物質係、拘限於—基質物質 ___________ -14'- 本紙張尺度賴巾咖家辟ΚΝΜ ---——------------- (請先閱讀背而之注意事項龙；.寫本頁) .裝. 訂 經漪部中央標苹局員工消费合作社印鉍 426532 Λ7 __- _ H7 I 1 I ·—«· -- . 国 II. . — -------- 五、發明説明（12) 中以形成微勝囊。具代表性地大部分的磁性物質其本身 為太小且太緊密以至於不能最佳地傳送到罹病組織部 位。因此，期望能將該等物質包封於微膠囊中。微膠囊 的重要性質在於其密度以及直徑。該密度影響藉由血液 運輸該等微膠囊至靜止於罹病組織血管脈絡位置的效 率，然而该大小決定了靜止點對於罹病組織的接近程度。 較佳地，該磁性物質係受一母質物質局限，該母質 物質不會不利地影響了磁性顆粒的滯後作用或渦電流加 熱性質。該無毒性的結合物或是母質物質可能包含有任 何適合的於微膠囊技藝中已知的無毒性物質。舉例來說， 適當的物質包含有蛋白質，聚合樹脂（如笨乙烯-二乙烯苯 共聚物、生物聚合物（Biopol matrix)、白蛋白及聚葡萄胺 糖等。 於本發明之一較佳形式中，該微膠囊係應用以朿缚 或吸收或是包含有一細胞毒性物質，其於加熱該微膠囊 時會被釋出。例如該微膠囊可為由一多孔的，無毒性的 熱敏感材質’以及較佳者為對動物組織不具活性或相容 而其中嵌有磁性物質之組成。於該物質中之孔洞被期望 可以細胞毒性化合物填滿。於熱滯後作用加熱時，該微 顆粒可以擴大’藉此容許細胞毒性物質之釋放。然而， 此等顆粒於滯後作用加熱中應不可被溶解》因此，於本 發明中使用該方法如此顆粒之用途提供了 一個簡單的裝 置，其結合了化學療法以及熱療法而達到治療一患者羅 病組織的目的。 _____ -15- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )以坭梠（2l〇X297'>># ) ~ - -----.----裝------1T------線 (請先閱讀背而之注意事項# 本頁) 經滅部十央標準局只工消費合作社印^ 426532 Λ7 __1)7 五、發明説明（13 ) 另一個可選擇的傳輸技術可以是注射或是血管内的 注入一適合的鐵膠體（ferroc〇M〇jd)，其可包括有例如於一 液態基質（如碘酒）磁性微粒的懸浮液。就此情形而言，該 磁性顆粒之大小範圍可自數亞毫微米的大小至數個微 米0 不同形式的微勝囊之組合亦有可能於提供一複合療 法的治療時機施用。微膠囊可以既是放射性微勝囊同時 也是具有有如上述滯後作用微膠囊之化療性微膠囊。更 進一步，該標的滯後作用療法可與習知的放射性及/或化 療法組合使用。療法的選擇將視每一案例中呈現的特定 細節決定。 根據一更進一步的實施例，一種離子放射性源結合 一磁場也可以應用於該罹病組織的位址’該組織於其中 含有於此所述的微膠囊。該放射性源可為含有一具放射 性的化合物如釔_90或是自外在放射源傳送。 本發明之詳細說明 以下敘述試圖說明本發明但不受限於所提出的圖 式、敘述以及實例。於圖式中： 第彳圓說明以所應用磁場Η為函數之每一循環的旋 轉功州之一具代表性之形式。 第2圖顯示一可用以產生旋轉磁場的迴路。 第3圖說明计算三個不同的磁場配置磁埸的均一性。 第4圖為一用以產生旋轉磁場以量測於樣本磁性物質 十旋轉滯後作用的線圈（線圈顯示於邊緣上 ------ - 16- 本紙張尺度·巾_幻蹲（CNS) „ .t訂------線·------- (¾先間讀背面之注意事項-jsi.寫本U ) . 426532 Λ7 H7 一胃·— ...... . 五、發明説明（14 ) 第5圖提供一加熱的比較；旋轉磁場對線性變換磁場 (使用S11磁性物質）》 第6圖提供一加熱的比較；旋轉磁場對線性變換磁場 (使用PCF35HT4磁性物質）。 第7圖以一於旋轉磁場應用的磁場方程式和使用 PCF35HT4的線性轉換磁場’提供一磁性加熱效率 (MHE)的比較》 第8圖顯示使用注入磁性物質的旋轉磁場進行組織加 熱的位置專一性。 在一大於約41°C至42eC或是更高（熱處理）範圍的熱能 產生會對罹病組織造成不可恢復的傷害。因此，罹病組 織可利用自適當磁性物質之滞後作用熱耗損的結果，升 商罹病組織的溫度進行治療（熱療法）^較佳地，該經由滯 後作用加熱所產生的熱可在一為421至6CTC的範圍内》 經蜗部中央標準局貞工消t合作社印^ (对先閱讀背面之注意事項本頁) 當一磁性物質曝露於一具有不同周期性強度的磁場 時，由於滯後作用耗損，會有一此熱產生。每一循環熱 產生的量其仰賴不同的鐵磁性物質與不同的磁場條件之 滯後作用耗損。磁性顆粒嵌於一腫瘤位置的周圍並置於 一旋轉磁場中，其視該物質的磁性性質、磁場的強度、 轉動的頻率以及於腫瘤位置血流冷卻的能力，將之加熱 至一溫度。 能量以熱的形式產生係於當一鐵磁性樣品其曝露於 一旋轉磁場時磁性滯後作用耗損的結果。由滯後效用產 生的熱力可如下導出 ---------- - 17.. 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) ( 21〇χ7^λ'«1----------- 經漪部中决標準局爲工消资合作社印" 4 2653 2 Μ H? 五、發明説明（15 ) P^ = ^~^[(HxM)dt W/g (4) 其中p係該鐵性物質之密度，T為使用磁場的轉動（=1/f) 期間，Η係該應用之磁場而Μ為鐵磁性樣品的磁性。該量 值2ττ f |ί；ΗχΜ)ί*係等於W，藉由該磁性物質於所應用之磁場 之每一個循環中所產生的滯後作用能量。一 以Η為函數 的曲線如第1圖所示。隨著Η由0增加，可以看見W有一明 顯的高峰。 為了測定必須自該磁性微膠囊所產生的以用做一有 效率的熱療劑之熱能的最大量，PtumQur(W/crri3)需被磘定。 Ptumdur如下導出*

Ptumour— ’· Wc P · ΙΛ Π. (W/ciTI3) (5) 其中f 該應用磁場的頻率，以Hz為單位，

Wc於注入的磁性微膠囊中旋轉磁場的每一循環由 滯後作用效果所產生熱能的量值，單位為J/g ^ P 該注入之微膠囊的密度，以g/cm3為單位。 v 每一微膠囊的體積，以cm3為單位。 η 每cm3的腫瘤組織中微膠囊的數量。

Ptumcui·在本質上再現了腫瘤組織加熱的速度e當與本 發明相關時Ptumour應夠大以於一合理的時間内造成腫瘤組 織之溫度自體溫升高至一對罹病細胞致死的溫度。更甚 者，Ptum_應大到可以克服組織冷卻（如血液流動以及組 織溫度傳導）的影響。較佳地，ptum(jur為大於6〇mW/cm3。 更佳地為大於80mW/cm3並且期望其為大於100(TlW/cm3。 _ - 1S- 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) ΑΑΪ^Μ( 2 ] 0 X 291^ ^ ~ " — - ——— I t—. —_ Μ —1 I . —1. i I '"訂 i i 線 l . (誚先w讀背而之注意事項寫本頁} 經漪部中央標唪扃β工消费合作社印製 42653 2 ^ 二 A1 ------H? " III I I 11 mill—·ι ι i ™— ·>—·«·... »—^ 五、發明説明（16 ) 為獲致一於較佳範圍内的值，需選定變數厂p、 V以及/1適合的值》 可使用的有關人體對振動磁場反應之經驗值受到限 制。此等資料已導出決定一最適合的操作頻率係介於1 〇 kHz與1 00 kHz之間。少於此範圍的頻率將有違反本意的 神經肌肉活動傷害而較高頻率的限制被提高因為降低電 磁能量進入組織的穿透。因此，該頻率需被維持於]〇 kHz 至100 MHz的範圍之間。該頻率較佳為被維持在1〇 kHz 至500 kHz之間。該頻率最佳為維持在1〇 kHz至1〇〇 kHz 之間’並且希望其不會超過50 kHz。例如，該頻率為2〇 kHz。 w(J/g)是被併入微膠囊中磁性物質的本質特性。於 第1圖中呈現一典型的曲線顯示w以η為函數的變化。然 而’對於當本案方法被應用於患者時η所能增加的量有一 限制。該選定於微膠囊中使用的磁性物質當對患者維持 於一安全操作限制之旋轉磁場條件時，應具有至少約為 4.5乂1〇-8丄巾./八.9.的1\/11^。較佳者，一被選定的磁性物 質’當磁場條件等於或是少於約5x1 〇8A/m.s時，該磁性 物質會具有一大於約7x10·8丄m/A.g的MHE。最佳者，_ 被選定的磁性物質，當旋轉磁場條件等於或小於約 5x1 08A/m.s.時，該磁性物質會有一大於約ixi 〇.7j.m^.g 的 MHE。 磁場強度以及頻率的需求同時亦視微膠囊的性質而 定。該等性質可由p (g/cm3)、v(cm3)及每cm3之η等參數 _____二 19·- 本紙張尺度制+關家料（CNS ) Λ4( 2Ι0χ797*)ί'Ί "~~~ [: .~1. n^私. I 訂 1 , 線 (誚先閱讀f面之注意事項4.i-''?i本頁) 426532 經洸部中央標準局頁工消费合作社印掣 Λ7 五、發明説明（17 ) 來估計。 於本發明中使用之微膠囊較佳地具有一適當大小以 通過患者的血管脈絡並且散布而栓塞於罹病组織中（包含 或是不含血管影響劑的協助）^那麼如此的膠囊應可陷於 器官、腫瘤或是組織的前毛細管與毛細管脈絡中而不會 迴流至一般的靜脈循環。較佳者，該微膠囊直徑大於約1〇 微米，因此其可留在在腫瘤的灰管分布，但該等微膠囊 為小於約500微米，這樣微膠囊才不會在到達腫瘤前即陷 於血管中。最佳者，該微膠囊的大小範圍介於⑺至，〇〇微 米，最希望是在介於30至40微米的範圍内。 若是比1 0微米還小的微膠囊可經由胞飲作用被併入 腫瘤組織中，也可以於本法中應用。 更甚者’鐵磁性物質的密度較佳為如下，俾使該微 膠囊可於患者體内由血流攜帶。該微膠囊較佳地擁有一1 至5 g/cm3的範圍。最佳者，該密度應界於’ 8至3 g/cm3。 期望該密度於一 1.8至2.2 g/cm3的範圍，例如2 g/cm3。 當然’任何落於此範圍的顆粒可於本發明中應用。 使用不同範圍的基質物質以及製造技巧，有數種不 同的方法可用以製備該微膠囊。於本發明之一較佳形式 中’該微膠囊含有經鈷處理的r Fe203顆粒做為鐵磁性物 質*使用生物聚合物基質（（R )_3_羥丙酸及（R )_3_羥戊 酸之共聚物）將之侷束在一。使用此種基質，可獲得一磁 性微膠囊其密度洛於1_8-2‘2 g/cm3之範圍内，並且大小 範圍介於20-50微米。 _____________ 20 - t張尺度適用中國國家標準（CNS ) - ^ :^1T------0 (請先閱讀背而之注意事項".乂"本Κ ) 經漪部中央標準局負工消费合作社印" 426532 Λ7 H7___ 五、發明説明（18 ) 該磁性微膠囊可以固定該腫瘤溫度於一預定的最大 值以做成公式。可以經由併入一具有居里溫度（Curie temperature) ’ 一補償溫度，麻田散鐵變態（martensjtic transformation)或是於所需溫度下（稱作tc)其它適用的磁 性變態至該微膠囊内。該需求為一適當大的MHE可用以 獲得T<TC並且對T>TC而言MHE = 〇。 該微膠曩可以是可生物降解或非生物可降解的形 式。較佳地，於本發明中使用的微膠囊係不可降解並且 永遠留在腫瘤的血管脈絡當中。因此，該微膠囊可以重 覆地使用以產生一局部腫瘤的加熱。藉由使該帶有腫瘤 的器官曝露於磁場中時，該包含於微膠囊中的鐵磁性物 質可引起高度地局部腫瘤加熱，同時保護環繞於周圍的 組織實質。 微勝囊可藉由任何適當的已知技術對（參 考"Encyclopedia of Chemical Technolody” KIRKO-OTTHER, Vol_ 15 Wiley-lnterscience為例）。例如，鐵磁性物質可被加入至 一蛋白質溶液中’例如白蛋白溶液。該結果蛋白質溶液 .較佳地可被加入至一持績攪動的油相中藉以形成一乳 液。該蛋白質的物質接下來可以使用熱或是如戊二酸醇 之化學品使其交叉連結’以形成有鐵磁性顆粒陷於其令 之微膠囊。 於另一個可選擇的方法中，鐵磁性顆粒可以被加至 含有生物性聚合物的二氣曱烷中。該混合物較佳被滴入 一含有聚乙烯醇或是類似物質的燒杯中，然後被混合為 ___________-21、 本紙張尺度適用中國國家標车（CNsTX4^ ( 2ΐ〇Χ297，;>$' --- ---：---:----t^-- (請先間Ϊ*·背面之注意事項在，yH本頁) 丁 -s 纫滴部中次標挲局员工消费合作社印狀 426532 Λ7 ------ Ii7 五、發明説明（19) ~~—— 均質的混合物。接下來該混合物應留置以緩慢的混合 -段適當的時間以使二氣甲烷被蒸發。微膠囊因而形成， 接下來可以被清洗並且分離其大小以選擇—較佳用於本 發明方法中的大j,. J A j之顆粒。較佳者，該製備亦為—密度 之分離以選擇較佳密度的顆粒。 於本發明之—實施例中，微膠囊由一對動物為非毒 性且較佳為不具活性或是相容的物質，並且於其中至少 併入有鐵磁性物質，其為標的化（直接的或非直接的）並傳 送到患者的罹㈤Μ、織。該含有微膠囊的羅病組織接下來 曝露於一 f、Η和/·之乘積小於7.5x1 〇?A/s的旋轉磁場歷時 一段時間治療該組織。用以治療這種組織所需要的時間 端視藉由該微膠囊所能產生的熱，而能產生的熱與所使 用的磁場及以應用的微膠囊性質有關。 用於治療人類或是動物病患的各種施用路徑都可以 使用。當然’該經選擇以施用的顆粒態樣視需接受治療 的特定狀況以及需要多少的微膠囊以達到治療效率而 定。一般而言，本發明之方法可應用任何藥學上可接受 的，所選擇用以輸送的微膠囊對罹病組織不會引起臨床 的反效果’且於患者體内可被輸送至罹病組織的施用方 式以實行，如此該微膠囊以一大致上平均的方式徹底分 布於罹病組織。此種給藥法之態樣可包括非經腸道的路 徑（例如：皮下的、肌肉的、動脈内的以及靜脈内的注射）。 於本發明之一實施例中，微膠囊較佳為藉由一微膠 囊懸浮液注入該罹病組織的動脈（或是門靜脈）血流供給以 __ — -22、 本紙張尺度適用中關家標本（CNS ) Λ视彳f, ( 210X297“） —~— ------·----^------II------線 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 4 2653 2 η 經濟部中央標準局員工消費合作社印" A7 B7 五、發明説明（20) + ; 傳送該微膠囊。適用於非經腸道投藥方式的組合往往包 含有一無菌液體之製備，其較佳為與接受者之血液為等 張。該無菌製備者可為一可注射的溶液或是懸浮液於— 無毒性非經腸道可接受的稀釋劑或是溶劑《於可接受的 載體以及溶劑之間’可以應用的有水、林格氏液以及等 張生理食鹽水溶液。 於本方法中每單位的組織體積微膠囊數量完全視患 者需接受治療的罹病組織之數量而定。較佳地，每立方 公分組織所含有的數量於一5,000至300，000(微膠囊/cm” 的範圍。最佳地，該範圍為1〇,〇〇〇至100,000 ,希望可以 達到40,000至70,000。例如’每立方公分的腫瘤組織之门 約為 60,000。 舉例說明，若是本發明係用以治療腫瘤或者癌组織， 該微膠囊應检塞於含有腫瘤的組織血管脈絡中以使該微 膠囊聚集於腫瘤區，而不會影響周圍正常的組織實質。 介於正常組織及該侵入腫瘤之間區域的血管分布主 要係含有具腎上腺素激導性接受器之小動脈，另一方面 於腫瘤其中的脈管則無此種特徵。雖然該腫瘤血管床有 少許的血流調節，該供應位於鄰近正常組織的腫瘤的小 動脈受到正常的血管舒縮控制。於腫瘤中血管調節的喪 失突顯了為什麼當承受熱輸入的增加時，腫瘤不能以如 周圍的正常組織相同的速度將熱驅散的主要原因，如此 造成腫瘤組織的差別受熱。 漸進的腫瘤生長造成腫瘤中央區域變得相對的缺血 -23- 本紙?艮尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格ί 2U〗X297公釐）

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁；I r 線一. 426532 經觭部中丧橾4'-局Α工消费合作社印紫 Α7 Η7 五、發明説明（21 ) 以及缺氧。這些區域通常仍包括陷於其中可傳輸液流的 血管’該血管仍會受到血管活性劑的影響β將含有鐵磁 性物質的微膠囊留存於腫瘤組織的血管床之能力可藉由 使用血管活性劑的腫瘤組織以及周圍組織之血流操縱以 加強。於本發明的一實施例中，於一血管活性劑控制下 施用該微膠囊至羅病組織為較佳地。以一血管收縮藥劑 處理正常組織實質以避免微膠囊進入該組織為更佳地。 帶有鐵磁性物質之微膠囊與血管活性劑，諸如血管緊縮 素丨丨(Angiotensin Μ)、正腎上腺素加上貝他阻斷劑 (Noradrenaline plus beta blockade)、血管增壓素、腎上 腺素或或其他可以打開陷於腫瘤組織中央的微循環，並 且提供輸送微膠囊進此等區域的一個門徑的血管活性 劑。於該血管活性劑的效用中止時，該腫瘤中央部位將 恢復為缺血以及缺氧的狀態，但將有對滯後處理敏感的 表現。 腫瘤血管的生理的不敏感現象因此可受到操縱以容 許微膠囊被選擇標記至腫瘤組織。血管收縮素進入帶有 腫瘤器g之動脈循環的注入會造成供應正常組織的血管 暫時性的血管收縮，但不會影響供應腫瘤組織的血管。 當微膠囊被引入該動脈循環後，接下來立刻注入血管活 性劑’該微膠囊將較佳地直接陷於腫瘤血管脈絡中而不 會陷於正常级織中。血管活性劑的影響將於數分鐘内消 失。然而，隨之該微膠囊將穩定的留存於腫瘤微血管中。 相反地，對於正常的非腫瘤組織，血管擴張藥劑可被選 ____ -24- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4¾½ ( 210Χ297ΓηΜ 一 ------.----批衣------ΐτ------^ ~- ("先閲讀背面之注意事項再/,¾本頁} 22 426532 五、發明説明（ 用為標記放射性防護或Μ護的因子。 相較於直接注射，經由血 的優點可摘要如下： 錢料微膠囊 ，：囊的動脈傳輸結合血管活性劑的處理容許該微 均勻的或是大體上均勻的微膠囊分佈穿過罹病 組織，而不會傳送微膠囊到正常的組織實質。相對 的，直接注入微膠囊至罹病組織不會造成均句的或 是大體上均勻的微膠囊分佈。於如此的情況下，當 微膠囊注人罹病組織時，在注入位置的四周非常的 集中。每單位罹病組織體積中的微膠囊密度隨著自 該注射的集中點遠離時漸漸的減少。 (|〇微膠囊的動脈傳輸降低了第二個癌腫可能會被 忽略的風險，這是經由注射微膠囊膠有可能發生的 情形。 (⑴）微膠囊的動脈輸送免除了需要一外科的接受路 徑以到達所有腫瘤的需要。 (iv)微膠囊的動脈輸送免除了腫瘤細胞被散布的可 能性’在針頭注入一腔瘤時有可能發生這個情況》 根據本發明進一步的實施例，載有鐵磁性粒子的微 膠囊結合一種或更多的血管活性劑被引入腫瘤或是含有 腫瘤的組織中。然後施用一旋轉磁場至腫瘤位置藉由鐵 磁性粒子的滯後作用加熱或是渦電流加熱以感應產熱。 任何可以傳送所欲的場強度及頻率之旋轉電場產生 裝置可於本發明中使用。一轉動電場係以具有一個7Γ /2相 ,25· 本紙張凡度適用中國國家標隼（CNS)A4AWM 2丨0父2叫公坫） --------^------ΪΤ------^ •· (誚先間讀背面之注意事項界，\寫本頁〕 經消部屮央標率局h工消贤合作社印軚 4 2653 2 經濟部中央標率扃貝工消费合作社印敦 Λ7 五、發明説明（23 ) , 差的兩個正交線形變換磁場重疊數學性地描述，例如（如 前述） H=HxSin(2 π ft)+HYSin(2 π ft+ π /2) (3) 於此^和Hy係被合併以給η及VV為其變換頻率的線形變換 磁場。任何可於一夠大足以環繞人體軀幹的空間區域中提 供如以等式（3)數學描述的磁場之裝置均適用於該經說明 之應用。 可以瞭解的是應用於該旋轉磁場產生裝置中的該操 作頻率以及磁場強度，當視被包封於該微膠囊中的鐵磁 性物質之特性以選定。該磁場強度及頻率也必需符合於f 2 10kHz時ΛΗ客5x108A/m.s(假設全身暴露於磁場中）。較 佳地’該旋轉磁場產生裝置於一與㈧最高點相關（參見第1 圖）的磁場值下操作。 較佳地，於本方法中該旋轉磁場產生裝置係能夠於 一足夠大以配合患者局部或全身之空間範圍中，產生該 所需之旋轉磁場條件。此外，該裝置較佳地係能夠最大 化該微膠囊的MHE。 以下敘述二個不同實例’其係可以使用於所描述方 法中的旋轉磁場產生裝置之構形實例，4-極裝置以及正交 線圈裝置。 棰t釁：該4_極裝置的操作原理及基本設計概念，一如 於第2圖中所示之用以量測該鐵磁性物質轉動滯後作用性 質之迴路。.該旋轉磁場係由位於該等磁極間隙區域所產 生，該區域的大小需足以環繞人體軀幹（例如：大約是6〇cm _ -26、 本紙張尺度適坷中Ϊ國家標牟（CNS ) ϋ( ~^ ----------裝------1T------^ (讀先閱讀背而之注意事項#-¾¾•本頁) 經漪部中央桴準局貝工消资合作社印奴 4 2S53 2 A7 Η7 五、發明説明（24 ) ^ X 60cm)。 此種構形的優點在於其彳以藉由經安排的極秘形狀 控制患者曝露於磁場中，並且最小化所需供應的電源。 於第2圖中所示的於迴路中電場分布的模型，使用一專門 用於分析磁滯作用問題的有限元件模型套件（Etcut 3 〇A， TOR Cooperative Enterprise卜第3圖顯示對於三種不同 磁極構形沿著一輪廓斜向延伸穿過該間隙區域之乂的計 算，於此案例中該磁場的大小最大係介於上與下磁極（Η^ 為最大）’而零係介於一個水平磁極間（Ηχ 0)。在構艰1之 中該磁件並無逐漸變尖細且於邊緣相接觸，於構形3中每 一極靴的侧邊係逐漸變尖細的，而構形2中該等磁極全部 一起移動。 當使用一個4-極裝置考慮的需要在於該裝置的總重量 和於線圈本身中所產生的非所欲的熱。包括超薄非晶形 合金層月、習知為Fluxtrol設計以於高頻率下使用的可切 削性磁心材料以及燒結鐵酸鹽等數種不同的磁心材料可 被用於此種裝置中。為了控制非所欲熱量的產生於此亦 可併入一用於冷卻磁心物質的部件至該裝置中。例如， 水冷卻管道即可被併入此構造。 正交線圈裝置:相對於4-極裝置可選擇的是正交線圈裝 置。於此裝置中兩個短的、大直徑的以一直角彼此相交的 線圈被用以產生旋轉磁場（參見第4圖）。患者被安置於線 圈的中央。 本系統的優點在於該設計相對的簡單以及對於患者 ______ -27- 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) Λ4規格（210X29*?公™^ ---------裝------tr------, .* (請先閱讀背面之泣意事項种ΐ"本茛) 經濟部中央標準局只工消费合作社印掣 4 2 653 2 A7 ______H? 五、發明説明（25 ) 有較大的容置量。其缺點在於對於較大的患者暴露磁場 分布難以控制以及較差的場一致性，相較於極裝置增加 了電源供應的需求並且在繞捲於其他線圈内部的線圈部 分增加了渦電流的損失。其中最後一個問題可獲得解決， 例如經由應用水冷式李支線（Utz Wjre)(極細的電線束）取 代實心的鋼線管。該頻率與場強度將會與4·極裝置相同。 操作時電力消耗的進一步降低藉由以高溫超導材料構成 該線圈並利用液態氮冷卻而可能達成。即使是以液態氮 冷卻該銅線圈將從室溫值降低60-70%的電力耗費。 非所欲的熱量及過多的電力消耗為前述旋轉磁場產 生裝置的潛在問題《為克服此等問題該旋轉磁場產生裝 置較佳地係以由李支線、超導材料以及於液態氮中冷卻 所構成的線圈製造，或是使用任何其他可抑制非所欲熱 量於該（等）線圈中積聚之材料。 該等線圈的形狀與大小（於正交線圈裝置的情況中）或 是極件的形狀和大小（於4-極裝置的情況中）可再被改進並 最佳化以改善磁場分布及視所使用磁場而定的電氣特 性。例如’該線不一定要是正圓柱形而可以呈橢圓的形 狀取代。 本發明更進一步的特徵於以下實例中會有更完整的 描述。然而，以下實例的目的僅為了例示本發明，於任 何情況下均不應被認作為以上廣義陳述的限制。 實例 實例1 磁性物暫之選定 —_ __ - 28* - 本紙張尺度通财_家#專（CNS ) Λϋ( 210X297:31 ' -----f------ΐτ------^ -^ (^先間讀背面之注意事項'"彳；^本黃) 4 2653 2 經濟部屮央標準局只工消资合作社印製 Λ7 Η 7 五、發明説明（26) 本實例比較數種不同磁性物質於承受一旋轉磁場時 的產熱效率》 由不同的來源取得數種磁性物質（參見表1)。其MHE 使用角加速度磁場強度計於不同的旋轉磁場強度下之測 量值計算。以下於表1列示所測試的磁性物質、該物質的 來源以及在遵照頻率最小為10 kHz磁場條件不超過 5x108A/m.s的最大MHE。 表1 :磁性物質之選定 磁性物質 來源 最大MHE (J.m/A.g) Co- γ Fe203(S11) Bayer Chemicals 1.1x10'7 7 Fe2〇3 BASF 7.4x1〇-8 磁鐵礦（Magnetit) Magnox 3.8x1〇-8 銘姑錄磁鋼（Alnico) Crumax Magnetics 3.2χ1〇·β 二氧化鉻 BASF 3.0x10'8 Co-Fe304/ Fe203 BASF 1.2x10'8 Co-r Fe203(PCF35H4T) Paragon Medical 4,3x1 〇·8 (該角加速度磁場強度計以下述方式運作：受測試的一小 量（約5 mg)該磁性物質被放在位於薄而無磁性，且介於— 電磁磁件之間桿末端的樣品持件上。該具有樣品持件的桿 接下來被檢轉使得該磁性樣品經歷旋轉磁場。該桿減速度 的速度使用光學讀出系統量測。所測得的轉動減速度決定 -29- 本紙張尺度適用中國國家標隼^阳卜以規枋^⑴乂之们公轱） ----—-----裝------訂------線 (請先間讀卄面之注意事項典/. Ή本茛) 經濟部中夾標準局员工消费合作社印製 426532 Λ7 一--—--------H? ~· ~··· —**·* ---— ________ 五、發明説明（27 ) 每週期中的轉動遲滯能量損失。由此可被用以計算 並且由是以先前所提之等式（1)計算出ΜΗΕ。） 宜2 ja較於變換磁隻复^走韓磁埽的加執之改進 於第4圖中所顯示之電路係用於比較當使所應用 的旋轉磁場相對於一線性變換磁場時，於兩種物質中的 該磁性加熱效率。該電路含有二個以共同的中心點直角 相交彼此的線圈。當一變換電流通過任一線圈時，會產 生一軸向的變換磁場。若是二個線圈於同一頻率且以90 度的相差以同時以一個變換電流通電維持於該通電電流 之間，然後於該線圈的中央區域會產生一個旋轉磁場。 於此測試中，頻率係為21 kHz而該磁場振輻為24 kA/m。 製造二種測試樣品；其一包含有2〇 mg的S11磁性物 質分布於2 ml的瓊脂凝膠中，而其二含有2〇 mg的 PCF35H4T磁性物質於1 m|的瓊脂凝膠令。一不受干擾探 針（榮光光學探針，Luxtron Corp出品）被插入受測樣品 的中央。該測試樣品之後被置於該正交線圈對的中央位 置-首先記錄該樣品僅有一線圈通電時的溫度（亦即僅有 一線性變換磁場），然後記錄兩個線圈都通電而有一旋轉 磁場時溫度。在每一測試之間該樣品被回冷至起始溫度。 第5圖顯示於兩種形式的磁場下S 1 1樣品溫度上升的 記錄，而第6圖顯示PCF35HT4樣品相同的記錄。使用旋 轉磁場相較於線性旋轉磁場可獲得的加熱改進相當清楚 的被證實。 竟例3 轉動對變換磁場加熱效率之比較 _____-3d- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规枯U!〇X2i)7,>>k ) ' ---„-------裝-------1T------0 (請先Μ誚背面之注意事項死ν.·^本頁) 426532 Λ7 Η 7 五、發明説明（28) ---Γ--：----裝 I 請先間讀背面之注意事項典本頁 如實例2所示於三種不同的磁場強度對於pcF35HT4 樣品進行溫度上升速度之量測。由此數據於每個磁場強 度都可以計算出Phys，並由此使用等式。由於 該磁場強度之變化，μηE的計算受到磁場條件的限制（亦 即f與Η的產出不超過5xi〇8A/m.s.)。有關旋轉磁場和線性 變換磁場的產出同時示於第7圖。明顯地，於此實例中旋 轉磁場供了較佳的磁性加熱速率。 f例4 組滋加埶的位置鼻一性 本實例顯示磁性物質的微粒以一位置專一性的方法 經由轉動遲滯效用可被用於加熱組織β

，1T 線 經漪部中央標牟局只工消费合作杜印裝 PCF35H4T顆粒50 mg首先被分布於1 m|的生理鹽 水。該混合物總量的20%使用2 ml注射筒注入新切下肝臟 上的數個位置。所有注射位置以2 mm以内之距離彼此相 距。一個溫度探針被插入組織的注射部位而另—個探針 被插入相距約15 mm遠的組織内。該肝臟接下來被置入 由第4圓所示的電路產生的旋轉磁場區域内。當如第8圖 所示的旋轉磁場被應用時，組織溫度的上升由每一個溫 度探針記錄。此數據顯示肝臟組織在注入位置相當明顯 的被加熱’而距離15 mm處則完全沒有被加熱β這清楚 的顯示小磁性物質的轉動遲滯加熱可以一位置專一性的 方法有效的加熱組織。僅有含磁性物質的組織會被加熱。 复_例5 鐵磁性物皙微脒糞之盥借 1g& 7 Fe203粒子（Bayer Chemicals 出品）與 6mI 的含 15%的Bipol(瑞士 Fluka Chemie出品）之二氣甲烷中。此 -3ί- 426532 Λ7 B7 ____ 五、發明説明（29 ) 混合物接下來被滴入一含有150ml的0.25%之聚乙烯醇 (87-89% 水解的 PVA 重 2.5g，MW 124,000-186,000 溶於 1 升的水中）然後以一均質混合器於3900-4000rpm之下進行 混合。該混合物接下來被混合1 〇分鐘，之後以非常慢的 速度混合60分鐘以使所有的二氣甲烷蒸發。 如此形成的微膠囊經沖洗相繼通過63、45與20微米 的網篩。介於20-45微米的部分被保留下來。該微膠囊被 浮在二碘甲烷上，以甲酮稍加稀釋以提供一 2·2的比重。 任何沉下的微膠囊均被拋棄。保留的徼膠囊接著被沖洗 並飆浮在二碘甲烷上稀釋至比重為1.8 ^沉下的微膠囊被 收回備用》 可以瞭解的是本發明以上所述包含原理、較佳實施 例以及所提引的實例係用以舉例說明本發明而不應被視 作本發明範圍之限制。其它人士未偏離於以上所述之本 發明精神及其表現之意圓下所做之變化及改進，此係明 白地意指所有如此的改變及變換其落於此範圍者於此被 含括。 ---Ί------裝—— {'請先閱1r背面之注意事項.it:lb本頁 訂 線 纫淌部中央標枣局貝工消费合作社印奴 .1^ -ff 32·

Claims (1)

1. ί 2653 2 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中央橾準局男工消費合作社印製 六、申請專利範園 1· 一種用以加熱一種基質之方法，其包含有下列步 驟： ⑴選定至少一種磁性物質，當旋轉磁場條件約等 於或小於5x108A/m.s•時，該磁性物質具有一約 至少為4.5x10·8 J.m./A.g·的磁性加熱效率； (H)將該磁性物質注入該基質中；以及 (⑴）使該磁性物質曝露於一具有約大於1〇 kHz 的頻率以及一選定磁場強度之旋轉磁場，藉此， 該磁場強度、頻率及曝露範圍半徑的乘積大約少 於7.5x107A/s，俾以於該基質中產生滯後作用 熱。 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中該基質為非 生物性物質。 3· —種磁性物質’當旋轉磁場條件約等於或小於 5x108A/m.s.時，其具有一約至少為4.5x10·8 J.m./A.g·的磁性加熱效率，以供藉由於生物組織中 產生滯後作用熱來治療該生物組織。 4. 一種藉由於生物組織中產生滯後作用熱來治療該 生物性組織之總成，其含有如申請專利範圍第3項 之磁性物質，以及用以產生一個旋轉磁場的裝置， 該旋轉磁場具有大約大於10 kHz的頻率以及一選 定磁場強度’藉此，該磁場強度、頻率及曝露範圍 半徑的乘積係大約少於7.5x107A/s。 5_如申請專利範圍第4項之總成，其中該磁性物質 -33- 良紙張U適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---.-------^------iT-------0 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再 r本頁) 4 2653 2 A8 BB C8 D8 經濟部中央橾率局員工消費合作社印製 申請專利範圍 係受一母質物質侷限，該母質物質不會不利地影響 該磁性顆粒的滯後作用或渦電流加熱性質。 6. 如申請專利範圍第4項之總成，其中使用一種由 (R )-3-經丙酸及（R )_3_羥戊酸所構成的共聚物將 該磁性物質侷束在一起。 7. 如申請專利範圍第4項之總成，其中該磁性物質 係被侷束於一母質中以形成微膠囊。 8. 如申請專利範圍第7項之總成，其中微膠囊係被 一由（R )-3-羥丙酸及（R )-3·羥戊酸所構成的共聚 物偽束在一起’並具有一密度在1.8至2.2 g/cm3 的範圍内，且大小係介於20-50微米之間。 9. 如申請專利範圍第7項之總成，其中該微膠囊之 大小係足以通經患者的血管脈絡並散布及栓塞於罹 病組織中。 1〇_如申請專利範圍第7或9項之總成，其中該微膠 囊連同一種血管活性劑子被散布至罹病組織的。 11. 如申請專利範圍第7項之總成’其中該微膠囊係 被a又计成用以結合或併合或包含一種於該微膠囊被 加熱時可釋出的細胞毒性物質。 12. 如申請專利範圍第7項之總成，其中有數種不同 的微膠囊可於該總成在使用之時被應用之，每一種 微膠囊含有具不同MHE性質的不同磁性物質。 1 3·如申請專利範圍第12項之總成，其中該等微膠 囊之至少一種係被設計成用以釋出化學性、化療性 -34- 本紙張尺度it用巾目时;^ ( CNS ) A4^ ( 21GX297公釐） ---.-------^------ΪΤ-------線. (請先閲讀背面之注意事項再、τ本頁) 經濟部中央橾牟局—工消費合作社印製 426532 A8 B8 C8 ---------一· _____ D8 六、申請專利範圍 " '一~-- 或治療性物質a 申月專利範圍第7項之總成，其中該微膠曩的 直梭約大於10微米，但是小於約500微米。 申凊專利範圍第7項之總成，其中該微路囊大 小的範圍約介於1 〇至1 00微米之間。 16_如申請專利範圍第15項之總成，其令該微膠囊 大小的範圍約介於20至50微米之間。 17.如申請專利範圍第亿項之總成，其中該微膠曩 大小的範圍約介於30至40微米之間。 18·如申請專利範圍第6項之總成，其t該微勝囊的 密度夠小以容許該微膠囊為患部的血流所携帶。 19.如申请專利範圍第6項之總成，其中該微膠囊的 密度係介於1至5 g/cm3的範圍之間。 20如申請專利範圍第1 9項之總成，其中該微膠囊 的岔度係介於1 _8至3 g/cm3的範圍之間。 21 _如申請專利範圍第2〇項之總成，其中該微膠囊 的密度係介於1_8至2.2 g/cm3的範圍之間。 22. 如申請專利範圍第21項之總成’其中該微膠囊 的密度係為2 g/cm3。 23. 如申請專利範圍第4項之總成，其中當磁場條件 等於或是少於約5x108A/m.s.時’該磁性物質會目 有一大於約 7x1 〇-8J ,m/A.g 的 MHE。 24_如申請專利範圍第4項之總成’其中當磁場條件 等於或是少於約5x108 A/ m _ s 時，該磁性物質會具 _____-3'5- 本^張尺度適用中國國家揉準（€呢）八4規格（210><297公後) ---—- ----------裝------tr-------^ (请先閲讀背面之注意事項再r ί本頁) 426532 經濟部f央梂隼局負工消費合作社印装 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 有一大於約 1x1〇_8J m/A g 的 MHE。 25·如申請專利範圍第4項之總成，其中該磁性物質 為包含有選自下列群中的元素之鐵磁性或亞鐵磁性 的物質.鐵、錄、始、猛、神、錄及絲。 26·如申请專利範圍第4項之總成，其^該磁性物質 係選自於下列物質種類中之至少一者：Cr02 ;伽碼 氧化亞鐵（同時包括經鈷處理的及未經處理的）；金 屬鐵、姑及鎳；通式為M0.Fe203的鐵酸鹽，其中 Μ 為諸如 Mg、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Cd 或 Li之二價金屬；經鈷處理的鐵酸鹽或具有通式為 M0.6Fe2〇3久磁式錯酸鹽型式的氧化物（μ類型）， 其中Μ為一個諸如Ba、Sr或Pb之大型二價離子。 27.如申請專利範圍第4項之總成，其令該鐵磁性物 質為經C 〇處理的伽瑪氧化鐵、經姑處理的鐵酸鹽 或是二氧化鉻。 28·如申請專利範圍第4項之總成’其中該磁性物質 係經由動脈或靜脈的血液供給被傳輸至罹病組織。 29. 如申請專利範圍第4項之總成，其中該頻率係介 於約 10 kHz 至 1〇〇 MHz。 30. 如申請專利範圍第29項之總成，其中該頻率係 介於約10 kHz至500 kHz。 31 如申請專利範圍第30項之總成，其中該頻率係 介於約10 kHz至100 kHz。 32_如申請專利範圍第31項之總成，其中該頻率係 為 20 kHz。 -3.6- 本紙張尺度Ϊ用下國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297&f """ ---- ---；------^------訂-------^ (谛先閲讀背面之注意事項再r ，本頁) 4 2653 2 A8 B8 C8 D8 經濟部中央棵準局舅工消費合作社印褽 六、申請專利範圍 33. 如申請專利範圍第4項之總成，其中於使用之時， 所使用的磁性物質於傳輸進入一接受該總成治療之 病患體内之前被混合於一種生物相容性液態乳劑 内。 34. 如申請專利範圍第4項之總成，其係要被操作足 夠的時間俾以提升一接受該總成之治療的組織之溫 度至約高於42°C。 35·如申請專利範圍第4項之總成，其可被重覆地操 作直到一個在該總成治療.下的罹病組織或該組織之 一部分已被破壞或治療到足以改善該疾病。 36 _如申請專利範圍第35項之總成，其中該磁性物 質係要藉由一擇自下列群中的投藥方式被傳送至該 罹病組織：瘤内的、瘤週的或血管内的投藥方式。 37 _如申請專利範圍第36項之總成，其中該罹病組 織含有癌細胞的増生物或是一個或更多的腫瘤。 38·如申請專利範圍第35、36或37項之總成，其中 一種離子放射線結合一磁場被施加至該罹病組織的 位址。 39·如申請專利範圍第38項之總成，其中該放射線 係藉由含有放射性化合物的微膠囊而被傳送。 40. 如申請專利範圍第37項之總成，其中該腫瘤組 織加熱的速率大於60 mW/cm3。 41. 如申請專利範圍第40項之總成，其中該腫瘤組 織加熱的速率大於80 mW/cm3 - 42. 如申請專利範圍第4ι項之總成，其十該腫瘤組 織加熱的速率大於1〇〇 mW/cm3。 07- •裝 -------訂-----·—線 (褙先閲讀背面之注^^項再4本頁) 本紙張纽it财關家揉準（CNS ) 鮝、