CN102413873B - 用于经颅磁刺激的磁结构和定时方案 - Google Patents

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Abstract

经颅磁刺激(TMS)是用于探测大脑的重要工具。然而，尚不清楚皮质中的特定区域易受TMS激发而其它区域不能如此的原因。本发明提供用于设计高效磁刺激器的方法和工具。此类刺激器可激发对迄今为止的刺激不敏感的神经元网络。刺激可在体外和体内进行。本发明的新颖系统和技术将能够通过刺激先前不受TMS影响的大脑或神经元集群的诸多区域来实现治疗和诊断。

Description

用于经颅磁刺激的磁结构和定时方案
技术领域
本发明涉及经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation；TMS)、装置、设备及其使用方法。
背景技术
经颅磁刺激(TMS)是用于刺激大脑和神经活动的领先无创装置。因而，看到TMS在多种应用中的使用显著增多，这些应用可从用于抑郁症或偏头痛的治疗性处理到在大量研究课题中探测大脑活动。TMS是对无创探测能力和干预模态领域的创新性和革命性补充。此类探测的发展是神经病学和神经外科学中诊断和治疗手段的主要课题之一。TMS的主要限制因素是其激活区域的精确度和特异性。TMS目前只能够激发大脑中的特定区域，大部分是在皮质中。尚不清楚是什么决定了大脑区域对于磁刺激的易受影响性。
经颅磁刺激(TMS)是一种用于刺激大脑的无创技术，其对研究和临床应用而言均颇具前景。然而，这种基础技术过去基本上没有变化，并且其应用进展也是少之又少。近来的发展集中于两个方面：以高频重复率传递脉冲的能力，和到达大脑的更深区域。由于替换有效但高侵入性的电惊厥治疗(Electro Convulsive Therapy；ECT)来治疗对药物无反应的抑郁症这样的希望存在，因此这在部分程度上推动了上述发展。然而，TMS在其这一发展阶段的主要限制因素是施加场的高特异性方向性，其需要对移动和干扰极度敏感的精确靶向应用。位置和定向都必须以高分辨率确定并且一旦最佳位置确定，就必须在整个治疗期间将磁体保持在该位置处。稳定的可重置的定位可使用MRI成像和立体定向定位来实现，但是改善方向敏感性并赋予应用TMS的更高效方式的装置是未来磁体发展的目标。
方向敏感性因神经元受激发而产生，只要神经元的轴突沿着感应电场被精确引导。
近来证实，神经元培养物是用于发展TMS的主要实现工具，利用其可对新磁体、药物与TMS组合治疗、新方案和其它新措施进行筛选和测试，而无需动物或人受试者。在培养物中产生动作电位反应的能力依赖于两种属性，即大小和定向。
对定向的依赖性因神经元的磁刺激发生于轴突而产生，沿着感应电场的轴突突出度是用于实现激发的相关参数。使用准一维图案化培养物，可引导轴突沿着与磁体同中心的圆环生长，从而促使其沿着感应电场具有大范围的突出度。应注意，如果有可通过启动树突中的动作电位来激发神经元，则情形将发生变化，并且方向性将不再至关重要。这种激发的实施方案在下文描述。
已鉴定的另一个重要特点是，通过刺激特别敏感的神经元的亚群来实现初始激发，所述神经元随后充当用于发放整个网络的成核中心。在已经通过应用受体拮抗剂(CNQX、APV和荷包牡丹碱(Bicuculline))完全切断的培养物中，只有这一小亚组(约1％)具有活性并对磁刺激做出反应。当连接培养物时，此核负责引发网络中所有神经元的群体反应。如果核的尺寸过小，那么向网络中神经元的激励输入不足以启动群体反应。
因此，为实现对磁刺激的群体反应，必须激发大量启动神经元中的动作电位。在轴突定向为随机的神经元网络中，使用常规TMS难以满足此需求，因为其感应场的定向是恒定的并且足够大量的轴突将沿着此场被引导的概率较低。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供一种用于改进的神经元激发的方法，所述方法包括使一个或多个神经元经受旋转电场，由此激发所述一个或多个神经元。在一个实施方案中，旋转电场是至少两个含时电场的矢量和。
在一个实施方案中，所述至少两个含时电场由至少两个含时磁场感应产生。在一个实施方案中，所述至少两个含时磁场通过使电流流过至少两个分离的独立线圈来感应产生。
在一个实施方案中，所述两个分离的独立线圈通过所述电流期间的相移来激励。在一个实施方案中，线圈产生至少两个含时电场，其矢量和随时间改变定向。
在一个实施方案中，所述至少两个含时场相对于彼此成一定角度。在一个实施方案中，该角度是90度角。
在一个实施方案中，两个线圈经独立地激励。在一个实施方案中，两个线圈由两个电源独立地激励。
在一个实施方案中，两个线圈相对于彼此成一定角度。在一个实施方案中，两个线圈相对于彼此成直角并相互垂直。
在一个实施方案中，流过所述至少两个线圈的电流包括：流过第一线圈的第一电流和流过第二线圈的第二电流，以致所述第一电流相对于所述第二电流具有一定相位。在一个实施方案中，第一电流相对于第二电流的相位是90度相位。
在一个实施方案中，第一电流是脉冲电流并且第二电流是脉冲电流。
在一个实施方案中，第一电流和第二电流的脉冲数是1或大于1。
在一个实施方案中，第一电流的脉冲包含第一正弦波并且第二电流的脉冲包含第二正弦波，以致第二正弦波滞后于第一正弦波四分之一周期。
在一个实施方案中，第一电流的脉冲包含一个周期的第一正弦波并且第二电流的脉冲包含一个周期的第二正弦波。
在一个实施方案中，使用包含至少两对电极的电极组件来产生所述旋转电场。在一个实施方案中，对电极组件中的至少两对电极施加至少两种电压。在一个实施方案中，电压随时间变化。在一个实施方案中，所述至少两对电极相对于彼此成一定角度。在一个实施方案中，两对电极相对于彼此成直角并且相互垂直。
在一个实施方案中，神经元激发包括轴突激发。在一个实施方案中，将方法应用于受试者的大脑。在一个实施方案中，将方法应用于诊断。在一个实施方案中，将方法应用于治疗。
在一个实施方案中，将神经元激发应用于神经元培养物。在一个实施方案中，检测所述培养物对所述神经元激发的反应。
在一个实施方案中，旋转场激发所述神经元的轴突，其中一个轴突的长轴方向相对于第二轴突的长轴方向形成非零角。在一个实施方案中，旋转电场激发在神经元群体中产生反应所需要的至少最小数量的神经元，由此在所述神经元群体中产生总体反应。
在一个实施方案中，所述神经元中至少两个神经元的轴突的长轴不是平行的。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于改进的神经元激发的装置，所述装置包括一组至少两个分离的线圈。在一个实施方案中，所述至少两个分离的线圈通过电流期间的相移来激励。在一个实施方案中，线圈产生至少两个含时电场，其矢量和随时间改变定向。在一个实施方案中，两个线圈经独立地激励。在一个实施方案中，两个线圈由两个电源独立地激励。
在一个实施方案中，两个线圈相对于彼此成一定角度。在一个实施方案中，两个线圈相对于彼此成直角并相互垂直。
在一个实施方案中，流过所述至少两个线圈的电流包括：流过第一线圈的第一电流和流过第二线圈的第二电流，以致所述第一电流相对于所述第二电流具有一定相位。在一个实施方案中，第一电流相对于第二电流的相位是90度相位。
在一个实施方案中，第一电流是脉冲电流并且第二电流是脉冲电流。在一个实施方案中，第一电流和第二电流的所述脉冲数是1或大于1。
在一个实施方案中，第一电流的脉冲包含第一正弦波并且第二电流的脉冲包含第二正弦波，以致第二正弦波滞后于第一正弦波四分之一周期。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于改进的神经元激发的装置，所述装置包括具有至少两对电极的电极组件。在一个实施方案中，电极组件用来产生旋转电场。在一个实施方案中，对所述电极组件中的至少两对电极施加至少两种电压。在一个实施方案中，两种电压随时间变化。在一个实施方案中，所述至少两对电极相对于彼此成一定角度。在一个实施方案中，两对电极相对于彼此成直角并且相互垂直。
在一个实施方案中，对至少两对电极施加的电压包括：对第一对电极施加的第一电压和对第二对电极施加的第二电压，以致第一电压相对于第二电压具有一定相位。在一个实施方案中，第一电压相对于第二电压的相位是90度相位。
在一个实施方案中，第一电压是脉冲电压并且第二电压是脉冲电压。
在一个实施方案中，第一电压的脉冲包含第一正弦波并且第二电压的脉冲包含第二正弦波，以致第二正弦波滞后于第一正弦波四分之一周期。
在一个实施方案中，神经元激发包括轴突激发。在一个实施方案中，将方法应用于受试者的大脑。在一个实施方案中，将方法应用于诊断。在一个实施方案中，将方法应用于治疗。
在一个实施方案中，将神经元激发应用于神经元培养物。在一个实施方案中，检测培养物对神经元激发的反应。
在一个实施方案中，旋转场激发神经元的轴突，其中一个轴突的长轴方向相对于第二轴突的长轴方向形成非零角。
在一个实施方案中，旋转电场激发在神经元群体中产生反应所需要的至少最小数量的神经元，由此在所述神经元群体中产生电反应。
在一个实施方案中，所述神经元中至少两个神经元的轴突的长轴不是平行的。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于神经元激发的方法，所述方法包括使神经元经受持续时间长于200μS的第一电场脉冲，由此激发该神经元。
在一个实施方案中，第一电场脉冲的持续时间等于或长于1ms。
在一个实施方案中，第一电场由磁场感应产生。在一个实施方案中，磁场通过使电流流过线圈来感应产生。在一个实施方案中，线圈连接至电容器。在一个实施方案中，电容器至少是1.0mF的电容器。
在一个实施方案中，脉冲持续时间超过激发树突或者树突群体所需要的电场持续时间阈值。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于树突激发的装置，所述装置包括连接至线圈和电源的电容器，其中所述电容器的电容至少是1.0mF。
在一个实施方案中，所述装置产生持续时间长于200μS的电场脉冲，由此激发所述树突。在一个实施方案中，电场脉冲的持续时间等于或长于1ms。
在一个实施方案中，脉冲持续时间超过激发树突或者树突群体所需要的电场持续时间阈值。在一个实施方案中，树突激发引起神经元发放。
附图说明
在说明书的结论部分中特别指出视为本发明的主题并明确要求其权利。然而，就操作的方法和组织而言，本发明及其目的、特征和优点可通过结合附图阅读时参照下面的详细描述来充分理解，在附图中：
图1显示交叉线圈结构的实施方案；a)实验中使用的实际线圈的图片。两个线圈在垂直面上互锁并连接至两个独立的刺激器；b)定制成配合交叉线圈内部的玻璃球体的图片。通过位于球体顶部的狭缝插入玻璃盖玻片和培养基。盖玻片搁置于球体底部的平坦基底上并经由观察孔查看，该观察孔用光学透明的玻璃密封，c)装配的示意图-盖玻片(底部)放置在交叉线圈内部的玻璃球体中，同时倒置显微镜监测神经元活动，比例尺均为2cm；d)使用在线圈之一的平面上(称作水平面线圈，实线)和在第二线圈的平面上(称作垂直面线圈，虚线)定向的拾波线圈测定交叉线圈中的感应电场。Magstim刺激器负荷100％而HMS负荷3.5kV(详情参看方法一节)；e)由在a)中测定的两个垂直分量的总和建立的有效电场的重建。针对刚好在交叉线圈的磁极内部的特定位置重建有效场(图1c)。有效场在磁脉冲周期过程中完成3/4螺旋循环循环，由黑色箭头指示；f)用于大鼠实验的交叉线圈装配。大鼠的头部定位在交叉线圈内部。EMG电极记录来自腓肠肌的肌电位。将EMG数据数字化并与旋转场TMS(rfTMS)脉冲同步来评定对rfTMS的运动反应。
图2展示对刺激的反应的实施方案；a)二维神经元培养物对rfTMS的反应。通过观察孔对培养物活性成像(见图1b)。黑框指示对其上的信号求平均的相关区域。白色虚线指示在其上生长培养物的盖玻片的边界；b)在a)中的相关区域的钙依赖性荧光。红色虚线是使用交叉线圈的磁刺激的事件，而黑色是仅使用线圈之一时的事件。以特斯拉为单位记下每一次刺激的强度。注意，交叉线圈已经以0.8T诱导活性，而单个线圈仅将以1.5T左右诱导活性；c)大鼠运动皮质对rfTMS的反应。当使用交叉线圈来在不同位置刺激大鼠时，腓肠肌的EMG记录的曲线图。每个位置在反应迹线右侧示出，其中黑色十字代表交叉线圈。最后一排在大鼠颈脱位之后进行。比例尺为200μv；d)在c)中的最后两排之间的比较。实线是大鼠在颈脱位之前其头部上方对rfTMS的平均反应，虚线曲线是大鼠在颈脱位之后的平均反应。
图3说明旋转感应电场的模拟的实施方案。上排：理想化电压迹线-虚线代表中间和底部排中虚线线圈上的电压负荷，实线代表实线线圈上的电压负荷。蓝色竖线表示计算下面的场的时间点。中间排，交叉线圈：两个圆形线圈连接至各自产生单个正弦脉冲的两个独立电流源(如上排中所述)。模拟在定位于线圈内部的球体的表面上所产生的电场(强度根据色码判断，方向由白色箭头指示)，a)在水平线圈完成1/4周期之后，竖直线圈开始其脉冲并支配感应；b)四分之一周期后，两个线圈感应产生相等的场并且有效场位于对角线上，c)在另一1/4周期后，水平线圈完全接管并且所产生的场相对于a)中的原始定向旋转90°。旋转场的点(“热点”)位于球体表面上两个线圈的交叉点处(红色椭圆形虚线)。关于模拟的详情见下文。底部排，四叶苜蓿形线圈：2对改良8字形线圈连接至各自产生单个正弦脉冲的两个独立电流源(线圈上的电压负荷在上排中描述)。模拟线圈上方3cm所产生的电场(强度根据色码判断，方向由白色箭头指示)，a)在实线对完成1/4周期之后，虚线对开始其脉冲并支配感应，导致产生垂直场；b)四分之一周期后，两个线圈感应产生相等的场并且有效场位于对角线上，c)在另一1/4周期之后，实线对完全接管并且所产生的场是水平的。在整个周期过程中，感应场的定向旋转，扫过270°，而最大激发仍在四叶苜蓿形的中心(“热点”)。关于模拟的详情见“补充材料”一节。
图4是用于二维培养物的磁刺激的结果的表格汇总。对磁线圈的每种结构标注用于激活的阈值。空白格标注对刺激的可观察反应的缺乏。
图5是其细胞轴突被随机定向的培养物的刺激的示意性模拟。每个细胞突出单个轴突(实线或虚线)a)施加具有固定单一定向的短磁脉冲(黑色箭头指示由磁脉冲感应产生的电场的方向)。只有其定向平行于感应电场方向的轴突(虚线)一个细胞受到激发，b)施加短旋转磁脉冲(弧线指示由磁脉冲感应产生的电场的旋转跨距)。其轴突的定向处在旋转电场的弧线内的所有细胞受到激发，从而导致网络的群体反应，c)施加具有固定定向的长磁脉冲。树突定向平行于感应电场方向的所有细胞受到激发(受激发的细胞用虚线圆圈标注)，从而导致网络的群体反应。
图6所提议装置的一个实施方案的示意图。两个引燃管(I1和I2)由触发脉冲发生器触发。经由连接1连接I2导致单极性脉冲，而经由连接2连接它导致双极性脉冲。I1引燃管可用晶闸管替代，而I2可由二极管替代。
图7说明较大刺激器的实施方案，电容器C为4.8mF，最大电压负荷为6.5kV，能够传递约10T，上升时间为1ms。引燃管I1用来启动经由线圈的放电，引燃管I2用来绕过线圈并停止经由线圈的放电。
图8是对神经元二维培养物和麻醉大鼠中的磁刺激反应的总结。
图9展示定向依赖性的实施方案；四叶苜蓿形线圈减轻磁刺激的定向依赖性：所计算的由四叶苜蓿形线圈(图3)感应产生的电场用来模拟直径1μm、长1mm的轴突中的动作电位产生，含有电压敏感性钠、钾和漏电导(见材料和方法)。为了表征轴突相对于线圈处于不同定向下的阈值，增加电流脉冲的振幅，直到磁刺激触发动作电位。这里将由每个线圈在此电流振幅下感应产生的电场的最大振幅相对于轴突与x轴之间的角度绘图。模拟预测，如果使用四叶苜蓿形线圈，那么由磁刺激引起的动作电位产生的阈值仅仅以较弱程度依赖于线圈定向。
图10说明神经元培养物的电刺激的实施方案，a)用于刺激培养物的电脉冲的典型电压迹线。脉冲持续时间(DT)可在10μs与10ms之间连续变化。b)脉冲持续时间阈值，即刺激培养物所需要的最小脉冲持续时间的半对数柱状图。可用磁和电激发的培养物在实线曲线中显示。仅能使用电脉冲激发的培养物在虚线曲线中显示。
图11是培养物中生长的GFP表达神经元的荧光图像。将培养物接种在30mm盖玻片上(图中的白色弧线跨行盖玻片边缘)。当神经元的轴突沿盖玻片外周相切而行3mm时可对其进行追踪。
图12展示麻醉对刺激阈值的影响。沿着10小时的时程测定用于大鼠的脊髓刺激的磁阈值15次(黑色十字)。在实验期间施用甲苯噻嗪和氯胺酮的溶液两次(红线)，在另外五次中施用仅含有氯胺酮的溶液(绿线)。针对数据对松弛曲线进行拟合，假定甲苯噻嗪的麻醉作用在注射后逐步上升到峰值，然后以指数方式松弛回到基线测定值。
图13-致密四叶苜蓿形线圈的重建。左：线圈中心的放大视图。线条代表每个线圈回路的电线。10条绿线对应于竖直叶片，9条蓝线对应于水平叶片。右：蓝线代表线圈叶片之一的总体视图。线圈不是螺旋的。每个内回路是外回路按比例缩减的复制品。
图14显示一维培养物对具有变化定向和脉冲持续时间的电刺激的反应，a)实线培养物对应于简短刺激(～0.1ms)，而虚线培养物只对应于长于1ms的刺激。阈值随脉冲持续时间增加而减小，随后达到低饱和稳态(未显示)，b)培养物对场方向相对于培养物定向旋转的反应。虚线培养物在所有角度均具有恒定反应，而实线培养物(短脉冲持续时间)在电场处于0度时(是指平行于培养物的定向)更容易激发，c)在(b)中所示的阈值的角度依赖性，与角度的余弦成函数关系。实线培养物的线性关系是明显的，表明实际上是电场方向上的轴突突出度决定用于激发的阈值。虚线培养物对电场的定向不敏感。
应理解，为了说明的简洁性和清楚性，图中所示的元件不一定是按比例绘制。例如，为清楚起见，可能相对于其它元件扩大了一些元件的尺寸。此外，在认为适当时，参考数字可以在图之间重复来指示相应的或类似的元件。
具体实施方式
在以下详细说明中，陈述诸多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域的技术人员将了解，可在不具有这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情形中，为了不使本发明含糊不清，对于众所周知的方法、程序和组件未作详细描述。
TMS在它的这一发展阶段的主要限制因素是施加场的高特异性方向性，其需要对移动和干扰极度敏感的精确靶向应用。位置和定向都必须以高分辨率确定并且一旦最佳位置确定，就必须在所有治疗期间保持在该位置处。
方向敏感性因神经元受激发而产生，只要神经元的轴突沿着感应电场被精确引导。本发明在一个实施方案中提供一种使施加磁场旋转从而实现其轴突以许多不同方向定向的神经元的激发的技术。
对定向的依赖性因神经元的磁刺激发生于轴突而产生，沿着感应电场的轴突突出度是用于实现激发的相关参数。使用准一维图案化培养物，本发明在一个实施方案中提供一种引导轴突沿着与磁体同中心的圆环生长，由此迫使其沿着感应电场具有大范围突出度的方法。应注意，如果可通过启动树突中的动作电位来激发神经元，那么情形将发生变化，并且方向性将不再至关重要。根据本发明的这一方面的方法在下文描述。
已鉴定的另一个重要特点是，通过刺激特别敏感的神经元的亚群来实现初始激发，所述神经元随后充当用于发放整个网络的成核中心。在已经通过应用受体拮抗剂(CNQX、APV和荷包牡丹碱)完全切断的培养物中，只有这一小亚组(约1％)具有活性并对磁刺激做出反应。当将培养物连接上时，此核负责引发网络中所有神经元的群体反应。如果核的尺寸过小，那么向网络中神经元的激励输入不足以启动群体反应。
因此，为实现对磁刺激的群体反应，必须激发大量启动中神经元中的动作电位。在轴突定向为随机的神经元网络中，使用常规TMS难以满足此需求，因为它的感应场的定向是恒定的并且足够大量轴突将沿着此场被引导的概率较低。
因此，通过感应产生其定向在单个脉冲中扫描广范围角度的旋转电场，可同时激发许多轴突并确保群体反应。在下面的说明中，描述了实现这种旋转的方法，并且显示了神经元制剂的所产生的反应。
体外磁刺激
作为对磁脉冲与神经元的相互作用的研究的一部分，开发了决定磁脉冲对大脑的有效相互作用的参数的新的能力和对其的了解。使用物理技术与新颖细胞培养方法的组合来确定对于TMS应用的最佳参数。这些参数大部分是空间性和几何学的，与神经基质的形状和磁场的方向性有关。具体来说，现在已清楚轴突的方向必需与由磁刺激感应产生的电场的方向一致以便最大化此刺激的作用。
方向性、上升时间和协同性限制磁刺激的作用
外场刺激的神经物理学可以使用无源电缆方程(见A.L.Hodgkin，W.A.Rushton，Proc.Royal Soc.B 133，444(1946)和B.J.Roth，P.J.Basser，IEEE Trans Biomed.Eng.37，588(1990))简化，该方程计算外电场在电缆的膜上感应产生的电压(在此情况下电缆是神经突)，所述膜的电容和电阻是已知的。此方程强调两个相关参数在刺激神经突中的作用。首先，对感应电场的反应最强的神经元是其神经突-轴突或树突-平行于电场的那些神经元。此观察结果根据理论探讨清楚可见并且已经是使用一维培养物从中枢神经系统(CNS)获得神经元的首次磁刺激的基础。其次，膜上升时间远长于外脉冲上升时间的神经突将不会对刺激做出反应。由于商用磁刺激器的上升时间不超过100μS(一百微秒)并且树突的膜上升时间大约是1ms(一毫秒)，所以神经元的激发几乎只是在轴突处启动。更详细的推导可以在A.Rotem和E.Moses，Biophys.J 94，5065，2008中发现。另外，在活体大脑中或体外的神经元的网络的集体性反应无法由单个细胞发放来启动。而实际上，其通常需要临界数量的启动神经元几乎同时发放，以便触发在活体中或在体外的较大神经元培养物中可以观察到的群体爆发。详细内容可见于I.Breskin，J.Soriano，E.Moses，T.Tlusty，Phys.Rev.Lett.97，188102(Nov 3，2006)。
上面提及的三个因素限制了对神经元网络成功的磁刺激：它们要求网络中的数个相邻细胞具有平行于感应电场而定向的轴突。然而，给定线圈的磁场的方向是固定的，感应电场也如此。这意味着在神经元具有随机定向的轴突的网络中，可以被激发的神经元的数量是极少的，不足以达成网络的集体性反应(图5a)。这可能是难以在体外激发二维培养物以及其轴突定向不一致的皮质区域的主要原因。
旋转电场
在一个实施方案中，为了克服由轴突定向的各向异性引起的问题，采用含时电场，扫描经过全范围的角度。在一个实施方案中，这通过使用两个线圈来获得，这两个线圈的磁场相互垂直并且它们的电流从一者到另一者发生四分之一周期的相移。所产生的电场在脉冲周期期间在空间中旋转，从而导致其无论何时扫描经过额外细胞的定向，这些额外细胞均会受到激发。由于该周期持续不超过数百μsec(微秒)，所以所有这些细胞的刺激在时间上足够接近，从而确保网络的集体性反应(图5b)。
本发明的旋转磁场方法需要旋转场的感应。下文中将会显示如何实现旋转场的感应，以及本发明的改进刺激脉冲靶向培养皿和活体大脑两者中的大量供激发的神经元。这些概念上新的工具可允许触及大脑中目前对TMS无反应的区域，并且使二维培养物易于激发，二维培养物作为模型系统比一维培养物更易触及。在一个实施方案中，所述刺激技术将允许诊断大脑和神经系统组分。在一个实施方案中，所述刺激方法将允许治疗神经系统病状和其它临床病状。在一个实施方案中，所述刺激技术将能够预测受试者神经系统相关病状的发作或产生神经系统相关病状的相对风险。
树突激发。在一个实施方案中，本发明提供一种通过施加持续时间为大约1ms(1毫秒)的脉冲来直接激发培养物中的树突的方法。与轴突通常在分枝之前以单一方向从细胞体突出一长段形成对照，树突树往往以各向同性模式从细胞体广泛分枝。因此，直接激发树突的选择是极其有价值的，因为它克服了所提及的方向性的问题-每个细胞都具有在几乎所有可能方向上定向的诸多树突并且会对固定方向上的感应场做出反应(图5c)。可证明这一解决方案优于旋转场，原因在于由于只能使感应场在平行于颅骨的平面内旋转，所以它将允许靶向大脑中所有轴突垂直于颅平面定向的区域。
理论-增加磁刺激的上升时间而不降低感应电场。树突刺激要求大约1ms的脉冲宽度。为了获得感应电场持续较长时间的给定振幅，需要随着脉冲持续时间线性地按比例缩放磁场。这是因为感应电场线性依赖于磁场的时间坡度，所述时间坡度随着脉冲变宽而减小。对于在给定频率w下以正弦脉冲放电的给定线圈结构，在某点处的感应电场E是峰值磁场B的函数：
E = A ∂ B ( t ) ∂ t = A ∂ B 0 e iwt ∂ t = iwAB ⇒ | E | ∝ | wB |
利用i单位复数和表面参数，[A]＝m2考虑了问题的几何性质。磁场的峰值振幅由电容器参数设定。该关系可从能量探讨获得，因为放电之前存储在电容器中的能量理论上等于由线圈产生的磁场的能量：
∫ V B 2 2 μ dV = LI 2 2 = CV 2 2 ⇒ B ∝ C V
对于具有电感L的磁线圈，从具有电容C的电容器经由线圈放电的脉冲的频率w由下式给出：
w = 1 / LC
合并上面的三个关系式得到：
| E | ∝ | wB | ∝ | C V LC | ∝ | V L |
此分析揭示用于增加脉冲持续时间的两个途径：
增加电感L：在此情况下必须也与L呈二次曲线来增加V以保持E恒定。增加L意味着向已经拥挤的线圈系统添加更多匝。增加电容器上的负荷V得到新的基础结构和在电路中更高电压下足够的安全措施。
增加电容C：E与C无关，使得增加电容将增加周期而没有副作用需要处理，因此是用于延长磁脉冲的优选方法。
在一个实施方案中，树突激发方法要求施加电场持续较长时间。下文将会显示如何实现所述电场的施加，以及本发明的改进刺激脉冲靶向培养皿和活体大脑两者中的大量供激发的神经元。这些概念上新的工具可允许触及大脑中目前对TMS无反应的区域，并且使二维培养物易于激发，二维培养物作为模型系统比一维培养物更易触及。在一个实施方案中，所述刺激技术将允许诊断大脑。在一个实施方案中，所述刺激方法将允许治疗神经系统病状和其它临床病状。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于神经元激发的方法，所述方法包括使神经元经受旋转电场，由此激发该神经元。
在一个实施方案中，旋转电场是至少两个含时电场的总和。在一个实施方案中，所述至少两个含时电场由至少两个含时磁场感应产生。在一个实施方案中，所述至少两个含时磁场通过使电流流过至少两个线圈来感应产生。
在一个实施方案中，两个线圈独立地连接至两个电源。在一个实施方案中，两个线圈和两个电源是设备的一部分。在一个实施方案中，设备是系统的一部分。
在一个实施方案中，所述系统进一步包括电信号检测装置、成像装置或其组合。在一个实施方案中，两个线圈相互垂直。
在一个实施方案中，流过所述至少两个线圈的电流包括：流过第一线圈的第一电流和流过第二线圈的第二电流，以致第一电流相对于第二电流具有90度相位。在一个实施方案中，90度相位代表第一电流滞后于第二电流四分之一周期。
在一个实施方案中，第一电流是脉冲电流并且第二电流是脉冲电流。在一个实施方案中，第一电流和第二电流的脉冲具有相同的脉冲率。在一个实施方案中，第一电流和第二电流的脉冲具有相同的波型。在一个实施方案中，第一电流和第二电流的脉冲具有相同的峰值振幅。在一个实施方案中，第一电流和第二电流的脉冲数是1。第一电流和第二电流的脉冲数大于1。
在一个实施方案中，脉冲图形包含：脉冲数、各脉冲的时间、脉冲之间的时间或其组合。
在一个实施方案中，第一电流的脉冲包含第一正弦波并且第二电流的脉冲包含第二正弦波，以致第二正弦波滞后于第一正弦波四分之一周期。在一个实施方案中，第一电流的脉冲包含一个周期的第一正弦波并且第二电流的脉冲包含一个周期的第二正弦波。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于神经元激发的方法，所述方法包括使神经元经受旋转电场，由此激发神经元，并收集或检测来自受激发的神经元的电信号。在一个实施方案中，收集或检测来自神经元的电信号利用脑电描记法(Electroencephalography；EEG)来完成。
在一个实施方案中，使用电极组件来产生旋转电场。在一个实施方案中，对电极组件施加电压。在一个实施方案中，电压随时间变化。在一个实施方案中，电极组件在空间中旋转。
在一个实施方案中，神经元激发包括轴突激发。
在一个实施方案中，将方法应用于受试者的大脑。在一个实施方案中，将方法应用于诊断。在一个实施方案中，将方法应用于治疗。在一个实施方案中，将神经元激发应用于神经元培养物。在一个实施方案中，检测所述培养物对所述神经元激发的反应。在一个实施方案中，通过使培养物中的光谱变化成像来检测反应。在一个实施方案中，利用荧光来检测反应。
在一个实施方案中，旋转场激发神经元的轴突，其中一个轴突的长轴方向相对于第二轴突的长轴方向形成非零角。在一个实施方案中，旋转电场激发在神经元群体中产生反应所需要的至少最小数量的神经元，由此在所述神经元群体中产生电反应。在一个实施方案中，所述神经元中至少两个神经元的轴突的长轴不是平行的。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于改进的神经元激发的装置，所述装置包括一组至少两个分离的线圈。在一个实施方案中，所述至少两个分离的线圈通过电流期间的相移来激励。在一个实施方案中，线圈产生至少两个含时电场，其矢量和随时间改变定向。在一个实施方案中，两个线圈经独立地激励。在一个实施方案中，两个线圈由两个电源独立地激励。
在一个实施方案中，两个线圈相对于彼此成一定角度。在一个实施方案中，两个线圈相对于彼此成直角并相互垂直。
在一个实施方案中，流过所述至少两个线圈的电流包括：流过第一线圈的第一电流和流过第二线圈的第二电流，以致第一电流相对于第二电流具有一定相位。在一个实施方案中，第一电流相对于第二电流的相位是90度相位。
在一个实施方案中，第一电流是脉冲电流并且第二电流是脉冲电流。在一个实施方案中，第一电流和第二电流的所述脉冲数是1或大于1。
在一个实施方案中，第一电流的脉冲包含第一正弦波并且第二电流的脉冲包含第二正弦波，以致第二正弦波滞后于第一正弦波四分之一周期。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于改进的神经元激发的装置，所述装置包括具有至少两对电极的电极组件。在一个实施方案中，电极组件用来产生旋转电场。在一个实施方案中，对所述电极组件中的至少两对电极施加至少两种电压。在一个实施方案中，两种电压随时间变化。在一个实施方案中，所述至少两对电极相对于彼此成一定角度。在一个实施方案中，两对电极相对于彼此成直角并且相互垂直。
在一个实施方案中，对至少两对电极施加的电压包括：对第一对电极施加的第一电压和对第二对电极施加的第二电压，以致第一电压相对于第二电压具有一定相位。在一个实施方案中，第一电压相对于第二电压的相位是90度相位。
在一个实施方案中，第一电压是脉冲电压并且第二电压是脉冲电压。
在一个实施方案中，第一电压的脉冲包含第一正弦波并且第二电压的脉冲包含第二正弦波，以致第二正弦波滞后于第一正弦波四分之一周期。
在一个实施方案中，神经元激发包括轴突激发。在一个实施方案中，将方法应用于受试者的大脑。在一个实施方案中，将方法应用于诊断。在一个实施方案中，将方法应用于治疗。
在一个实施方案中，将神经元激发应用于神经元培养物。在一个实施方案中，检测培养物对神经元激发的反应。
在一个实施方案中，旋转场激发神经元的轴突，其中一个轴突的长轴方向相对于第二轴突的长轴方向形成非零角。
在一个实施方案中，旋转电场激发在神经元群体中产生反应所需要的至少最小数量的神经元，由此在所述神经元群体中产生电反应。
在一个实施方案中，所述神经元中至少两个神经元的轴突的长轴不是平行的。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于神经元激发的方法，所述方法包括使神经元经受持续时间长于200μS的电场脉冲，由此激发该神经元。在一个实施方案中，电场脉冲的持续时间等于或长于1ms。在一个实施方案中，所述方法进一步包括收集或检测来自神经元的电信号。在一个实施方案中，收集或检测来自神经元的电信号利用脑电描记法(EEG)来完成。
在一个实施方案中，由磁场来感应产生电场。在一个实施方案中，通过使电流流过线圈来感应产生磁场。
在一个实施方案中，线圈连接至电容器。在一个实施方案中，电容器的电容至少是1.0mF。在一个实施方案中，电容是所述电容器材料、电容器几何形状、电容器尺寸或其组合的结果。
在一个实施方案中，电场脉冲持续时间超过激发树突或者树突群体所需要的电场持续时间阈值。在一个实施方案中，神经元激发包括树突激发。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于树突激发的装置，所述装置包括连接至线圈和电源的电容器，其中所述电容器的电容至少是1.0mF。
在一个实施方案中，所述装置产生持续时间长于200μS的电场脉冲，由此激发所述树突。在一个实施方案中，电场脉冲的持续时间等于或长于1ms。
在一个实施方案中，脉冲持续时间超过激发树突或者树突群体所需要的电场持续时间阈值。在一个实施方案中，树突激发引起神经元发放。
定义
在一个实施方案中，神经元是神经系统中利用电化学信号加工和传送信息的反应性细胞。在一个实施方案中，神经元激发可以通过在神经元或者神经元部分上或其周围环境中感应产生电场或改变电场来完成。在一个实施方案中，在神经元膜上或者神经元膜的一小面积或区域上的感应电场或电场的变化可引起神经元激发。在一个实施方案中，旋转电场是其中场的方向在时间/空间上改变或变化的电场。在一个实施方案中，旋转电场具有多个场分量，每个分量的方向在空间中旋转。在一个实施方案中，旋转电场具有多个场分量，每个分量的方向随时间在空间中旋转。
在一个实施方案中，旋转磁场具有多个场分量，每个分量的方向固定，其振幅随时间改变。在一个实施方案中，旋转磁场具有多个场分量，其方向固定，其振幅随时间变化。
在一个实施方案中，含时电场是其中场的强度和方向随时间变化的电场。在一个实施方案中，电流(current)是电流(electrical current)。在一个实施方案中，线圈是导电线圈。在一个实施方案中，线圈是环形、圆形或螺旋状结构的导电材料、线或板，可使电流在其中流过。
在一个实施方案中，本发明装置中的两个线圈独立地连接至两个电源，使得每个电源独立地运转转，并且使得电压/电流在每个线圈中独立地感应产生。在一个实施方案中，具有多个输出的一个电源运转所述至少两个线圈。
在一个实施方案中，电信号检测装置、成像装置或其组合包括脑电描记法(EEG)装置、磁共振成像(MRI)装置或其组合。
在一个实施方案中，两个线圈相互垂直。在一个实施方案中，两个线圈接近于相互垂直。在一个实施方案中，线圈的平面之间的角度介于80度与100度之间。
在一个实施方案中，一种电流相对于另一种电流的90度相位代表一种电流的周期性电流函数相对于另一种电流的类似周期函数延迟四分之一周期。根据此实施方案，由360度代表电流函数的整周期。在一个实施方案中，90度相位代表所述第一电流滞后于第二电流四分之一周期。在一个实施方案中，一个周期是周期函数的一个周期。
在一个实施方案中，用于由两个线圈感应产生的两个磁场所感应产生的旋转电场的波形公式描述如下：一个线圈开始放电，1/4周期之后，第二线圈开始放电。第一线圈所产生的电场是A*cos(2*pi*t/T)，其中T是周期，A是振幅。第二线圈所产生的场是A*cos(2*pi*t/T-pi/2)。如果两个电场相互垂直，峰值振幅与时间相等，那么两个场所产生的总和做270度的旋转。
在一个实施方案中，脉冲电流是以脉冲形式引入线圈中的电流。在一个实施方案中，在脉冲期间，电流流过线圈，而在脉冲之间的间隔中，无电流或极少电流流过线圈。在一个实施方案中，可能在脉冲之间的间隔中流过线圈的极少电流低于产生用于本发明方法的有效磁场所需要的阈值。在一个实施方案中，电流频率是流过本发明线圈的交流电的频率。在一个实施方案中，波型是电流函数的图形。在一个实施方案中，波型是电流对时间的函数。在一个实施方案中，电流振幅、峰值振幅代表流过本发明线圈的电流的值或电流的最高值。在一个实施方案中，利用电流脉冲数、每个电流脉冲的时间、电流脉冲之间的时间或其组合来定义脉冲图形。
在一个实施方案中，电流的波形是正弦波。在一个实施方案中，流入两个不同线圈中的两个电流之间的相位可由第一电流的正弦波和第二电流的余弦波代表。
在一个实施方案中，电极组件包括至少两个电极。在一个实施方案中，通过向所述至少两个电极施加电压，在电极之间的面积中产生电场。在一个实施方案中，通过改变电极的位置，或者通过向三个或三个以上电极施加电压，可以在电极之间的面积中或者在电极之间面积的多部分中产生旋转电场。
在一个实施方案中，电压(voltage)是电压(electrical voltage)。在一个实施方案中，术语电容是电磁学和电学中使用的术语。在一个实施方案中，电容是主体保持电荷的能力。
在一个实施方案中，高电容对于轴突激发场是在50-400μF范围内的任何电容值，或者对于树突激发是大于1mF的任何电容值。
在一个实施方案中，树突是神经元的分枝突出，作用在于将接收自其它神经细胞的电化学刺激传导至树突从其突出的神经元的细胞体(cell body/soma)。由上游神经元经由位于整个树突棘中不同点处的突触将电刺激传送到树突上。树突在整合这些突触输入和在决定由神经元产生动作电位的程度中起关键作用。在一个实施方案中，轴突是神经细胞或神经元的将电脉冲传导得远离神经元的细胞体的长、纤细突出。
在一个实施方案中，神经突指代从神经元的细胞体的任何突出。此突出可为轴突或树突。在一个实施方案中，动作电位是电化学活性的自再生波，允许神经细胞携带信号经过一段距离。在一个实施方案中，动作电位是由神经细胞产生的初级电信号，并且它是由神经细胞的轴突膜对特定离子的透过性的变化所引起。在一个实施方案中，动作电位(又称为神经脉冲或棘波)是沿着数种类型的细胞膜行进的电压的脉冲状波。在一个实施方案中，神经元的发放、发放的神经元或者术语“发放”表示在所提及神经元中发生动作电位的事件。
尺寸和数值
在一个实施方案中，下列参数决定磁脉冲振幅和周期：电容器上的电压负荷、线圈电感L和电容器电容C。
在一个实施方案中，电容器上的电压负荷V介于0V与5kV之间。在一个实施方案中，可使电容器上的电压负荷V负荷高达20kV。在一个实施方案中，线圈电感L介于0μH与50μH之间。在一个实施方案中，线圈电感L介于1μH与50μH之间。在一个实施方案中，电容器电容是109μF。在一个实施方案中，对于树突激发，电容器电容是1mF。在一个实施方案中，对于树突激发，电容器电容是5mF。在一个实施方案中，电容器电容介于1mF与5mF之间。
在一个实施方案中，由这些参数所产生的周期(或脉冲宽度)介于100μsec与5msec之间。
在一个实施方案中，本发明方法中使用的刺激器包括电压源、电容器和线圈，具有下列参数：V＝0kV-5kV，L＝10μH-50μH，C＝109μF，以及所产生的周期是200μsec-500μsec。
在一个实施方案中，包括线圈的刺激器可以用于单个TMS或用于多个TMS，刺激速率高达100Hz。线圈相对于(培养)皿、动物或人受试者的定向可以改变。
在一个实施方案中，用来激发神经元或神经元集群的电场的强度介于50V/m-500V/m之间。在一个实施方案中，所用电场的强度至少是100V/m。
在一个实施方案中，用来产生第一旋转电场的磁场强度介于0.1T-5T之间。在一个实施方案中，所用电场的强度至少是100V/m。
在一个实施方案中，流过线圈的电流介于1kA-10kA之间。在一个实施方案中，流过线圈的电流至少是1kA。
在一个实施方案中，流过第一线圈的电流和流过第二线圈的电流彼此具有90度相位。在另一实施方案中，电流相位介于85度与95度之间。在另一实施方案中，电流相位介于1度与90度之间。在一个实施方案中，电流相位介于90度与180度之间。在一个实施方案中，电流相位介于180度与270度之间。在一个实施方案中，电流相位介于270度与359度之间。在一个实施方案中，电流相位是非零度的任何度数。在一个实施方案中，以度数计的电流相位是指表现出电流对时间的某一周期函数的电流。在一个实施方案中，电流对时间的周期函数由正弦波代表。在一个实施方案中，任何其它相位与波形函数组合都可能适用于建立非圆形的旋转场(例如，椭圆形或对神经元的特定情形可能有利的任何任意的近圆形形式)。
在一个实施方案中，90度相位代表所述第一电流滞后于所述第二电流四分之一周期。在一个实施方案中，周期滞后介于0.20周期与0.30周期之间。在一个实施方案中，周期滞后介于0.01周期与0.50周期之间。在一个实施方案中，周期滞后介于0.50周期与0.99周期之间。在一个实施方案中，周期滞后指代一种电流在另一电流之后的滞后，其中两个电流展现电流对时间的某一周期函数。在一个实施方案中，电流对时间的周期函数由正弦波代表。
在一个实施方案中，仅使用两个线圈中两个电流的一个脉冲。在另一实施方案中，使用不止一个脉冲。在一个实施方案中，至少两个线圈中的电流脉冲具有相同的脉冲频率。在另一实施方案中，至少两个线圈中的电流脉冲具有不同的脉冲频率。在一个实施方案中，脉冲频率是1Hz。在一个实施方案中，脉冲频率是50Hz。在一个实施方案中，脉冲频率介于1Hz与50Hz之间。在一个实施方案中，脉冲频率介于1Hz与100Hz之间。
在一个实施方案中，第一电流的脉冲与第二电流的脉冲具有相同的波型。在一个实施方案中，脉冲具有不同的波型。在一个实施方案中，任何脉冲波形组合都可能适用于建立非圆形的旋转场(例如，椭圆形或对神经元的特定情形可能有利的任何任意的近圆形形式)。
在一个实施方案中，电流峰值振幅介于1kA-10KA之间。
在一个实施方案中，用于特定刺激事件的脉冲数是1。在一个实施方案中，用于特定刺激事件的脉冲数介于1与50之间。在一个实施方案中，用于特定刺激事件的脉冲数介于1与100之间。在一个实施方案中，用于特定刺激事件的脉冲数介于100与1000之间。
在一个实施方案中，每个脉冲的时间介于1微秒与100微秒之间。在一个实施方案中，每个脉冲的时间介于10微秒与100微秒之间。在一个实施方案中，每个脉冲的时间介于50微秒与100微秒之间。在一个实施方案中，每个脉冲的时间介于100微秒与200微秒之间。在一个实施方案中，每个脉冲的时间介于100微秒与1000微秒之间。在一个实施方案中，每个脉冲的时间介于100微秒与500微秒之间。在一个实施方案中，每个脉冲的时间介于100微秒与2000微秒之间。在一个实施方案中，每个脉冲的时间介于1毫秒与10毫秒之间。在一个实施方案中，每个脉冲的时间介于1毫秒与5毫秒之间。
在一个实施方案中，脉冲之间的时间近似为20毫秒。在一个实施方案中，脉冲之间的时间介于10毫秒与30毫秒之间。在一个实施方案中，脉冲之间的时间为1毫秒。在一个实施方案中，脉冲之间的时间介于1毫秒与10毫秒之间。在一个实施方案中，脉冲之间的时间介于10毫秒与100毫秒之间。在一个实施方案中，脉冲之间的时间介于100微秒与30秒之间。在一个实施方案中，脉冲之间的时间为大约数秒。在一个实施方案中，脉冲之间的时间为大约数毫秒。在一个实施方案中，脉冲之间的时间为大约数微秒。
在一个实施方案中，流过一个线圈的一种电流脉冲包含一个周期的正弦波并且流过第二线圈的第二电流脉冲包含一个周期的余弦波。在一个实施方案中，电流脉冲包含半个周期的正弦波。在一个实施方案中，电流脉冲包含四分之一周期的正弦波。在一个实施方案中，电流脉冲包含四分之三周期的正弦波。在一个实施方案中，电流脉冲包含两个周期的正弦波。在一个实施方案中，电流脉冲包含1个周期与10个周期之间的正弦波。在一个实施方案中，电流脉冲包含0.01周期与0.99周期之间的正弦波。
在一个实施方案中，施加到电极组件的电压介于1V与36V峰间值之间。在一个实施方案中，脉冲是双极性矩形脉冲。在一个实施方案中，脉冲宽度介于0.1毫秒与10毫秒之间。
在一个实施方案中，施加到电极组件中某电极的电压随时间变化。在一个实施方案中，电压随时间的变化沿着不同方向或者沿着不同轴而不同，以致被施加电压的电极之间的(多个)区域经历电场的变化。
在一个实施方案中，电极组件在空间中旋转。在一个实施方案中，电极组件或它的部分旋转90度。在一个实施方案中，电极组件能够旋转180度。在一个实施方案中，电极组件能够旋转360度或更小度数。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于神经元激发的方法，所述方法包括使神经元经受持续时间长于100μS的第一电场脉冲，由此激发该神经元。
在一个实施方案中，电场脉冲持续时间等于或大于1ms。在一个实施方案中，脉冲持续时间或上升时间介于100μS与1000μS之间。在一个实施方案中，脉冲持续时间或上升时间介于750μS与1250μS之间。在一个实施方案中，脉冲持续时间或上升时间介于1ms与10ms之间。在一个实施方案中，脉冲持续时间或上升时间介于0.5ms与2ms之间。在一个实施方案中，脉冲持续时间或上升时间介于0.9ms与100ms之间。
在一个实施方案中，连接至线圈的电容器的电容至少是0.1mF。在一个实施方案中，连接至线圈的电容器的电容至少是1.0mF。在一个实施方案中，连接至线圈的电容器的电容至少是4.8mF。在一个实施方案中，连接至线圈的电容器的电容至少是1.0mF。在一个实施方案中，连接至线圈的电容器的电容至少是0.05mF。在一个实施方案中，连接至线圈的电容器的电容介于0.1mF与10mF之间。在一个实施方案中，连接至线圈的电容器的电容介于1mF与5mF之间。在一个实施方案中，连接至线圈的电容器的电容介于10mF与50mF之间。
在一个实施方案中，线圈匝数介于20匝与80匝之间。在一个实施方案中，线圈匝数介于10匝与50匝之间。在一个实施方案中，线圈匝数介于10匝与100匝之间。在一个实施方案中，线圈匝数介于40匝与100匝之间。
在一个实施方案中，线圈电感L介于1μH与50μH之间。在一个实施方案中，线圈电感L介于1μH与10μH之间。在一个实施方案中，线圈电感L介于25μH与50μH之间。
在一个实施方案中，线圈内/外直径是100mm。在一个实施方案中，线圈内/外直径是10mm。在一个实施方案中，线圈内/外直径介于5mm与200mm之间。在一个实施方案中，线圈内/外直径介于10mm与50mm之间。在一个实施方案中，线圈内/外直径介于50mm与100mm之间。在一个实施方案中，线圈内/外直径介于100mm与200mm之间。
在一个实施方案中，线圈由导电材料制成。在一个实施方案中，线圈由金属制成。在一个实施方案中，线圈由铜制成。在一个实施方案中。线圈由绝缘铜线制成。在一个实施方案中，铜线厚度为0.01″，宽度为0.25″。在一个实施方案中，线圈线厚度、宽度或直径介于0.005″与0.50″之间。
在一个实施方案中，刺激器包括4.8mF并且最大电压负荷为6.5kV的电容器。在一个实施方案中，刺激器包括0.1mF并且最大电压负荷为22kV的电容器。
在一个实施方案中，由本发明方法产生的磁场介于0特斯拉与1特斯拉之间。在一个实施方案中，由本发明方法产生的磁场介于1特斯拉与10特斯拉之间。在一个实施方案中，由本发明方法产生的磁场介于0.5特斯拉与1.5特斯拉之间。在一个实施方案中，由本发明方法产生的磁场介于0.2特斯拉与3特斯拉之间。
在一个实施方案中，对于由双线圈感应产生的旋转电场所激发的培养物，本发明方法中使用的电场的刺激阈值介于200V/m与1000V/m之间。在一个实施方案中，由本发明方法中的双线圈结构所产生的电场介于1V/m与200V/m之间。在一个实施方案中，对于由电极组件所激发的培养物，电位的刺激阈值介于1V/m与20V/m之间。
在一个实施方案中，单位ms或mS表示毫秒。在一个实施方案中，μs表示微秒。在一个实施方案中，mF表示毫法拉。在一个实施方案中，μH表示微亨。在一个实施方案中，描述物理参数的所有单位都是本领域技术人员所使用和认可的常规单位。
几何形状和定向
在一个实施方案中，线圈是球形的。在一个实施方案中，线圈为8字形。在一个实施方案中，线圈为四叶苜蓿形。在一个实施方案中，线圈为蝶形。在一个实施方案中，采用两个线圈。在一个实施方案中，采用三个或四个线圈。在一个实施方案中，使用五个或六个线圈。在一个实施方案中，线圈数介于两个与十个线圈之间。在一个实施方案中，线圈数介于三个与五个线圈之间。在一个实施方案中，线圈数介于六个与二十个线圈之间。在一个实施方案中，每个线圈平面垂直于所有其它线圈平面。在一个实施方案中，所有线圈平面处在同一平面中。在一个实施方案中，在至少两个线圈的平面之间具有非90度的角度。在一个实施方案中，可使用多种方案来扩展旋转场。两个单独线圈系统的任何组合可组合产生旋转电场的一些变化，例如椭圆形旋转代替完全的圆形旋转。两个线圈的振幅不需要相同，所以周期和两个线圈之间的相对定向也不需要相同。
材料
在一个实施方案中，线圈是由金属制成的电线。在一个实施方案中，金属是铜。在一个实施方案中，线圈的内体积以充磁性材料填充。在一个实施方案中，线圈的内体积以铁填充。在一个实施方案中，线圈导线是绝缘的。在一个实施方案中，线圈包含多匝。在一个实施方案中，电极由金属制成。在一个实施方案中，金属包括铂、金或钯。在一个实施方案中，电极由银制成。在一个实施方案中，线圈由冷却系统包围。在一个实施方案中，冷却系统防止线圈在运转中过热。
方法
在一个实施方案中，本发明提供轴突的高效率激发，由此使神经元发放。这通过用电场扫描所需轴突群体的所有或大部分方向(轴突是有方向性的)来实现。在一个实施方案中，这通过建立扫描所有这些方向并能激发轴突而不管它们的方向性如何的旋转电场来实现。这涉及一种装置，其具有构造成彼此成一定角度(例如垂直)的两个线圈，各自独立地连接至不同的电流源/电源，所述两个线圈通过相对于彼此随时间的相移来激励。相移导致电场随时间在空间中扫描不同方向。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于激发神经元的树突树，由此使神经元发放的方法。在一个实施方案中，此方法涉及仅施加一个电场，其空间方向并不关键-神经元具有多个树突，其在所有方向分枝出来。在一个实施方案中，只要沿着良好的整体方向引导该场，其就会激发树突并且不需要加以旋转。根据此方面并且在一个实施方案中，装置基于专用电源的设计，具有超大型电容器，从而传递极长的脉冲(在一个实施方案中是常规TMS刺激器的五倍长)。
在一个实施方案中，在体外使用本发明的方法。在一个实施方案中，在体内使用本发明的方法。在一个实施方案中，对细胞培养物使用本发明的方法。在一个实施方案中，对二维细胞培养物使用本发明的方法。在一个实施方案中，对三维细胞培养物使用本发明的方法。在一个实施方案中，对极小细胞培养物使用本发明的方法。在一个实施方案中，描述本发明方法中使用的细胞培养物的大小的至少一个尺寸介于1微米与20微米之间。在一个实施方案中，当将本发明的旋转场方法或树突激发方法应用于培养皿中的培养物时，调整培养皿的尺寸、培养物在其生长/沉积的盖玻片的尺寸和培养物盖玻片图案化方法来配合刺激器和刺激器参数，以便实现培养物中神经元的神经元激发。在一个实施方案中，对动物使用本发明的方法。在一个实施方案中，对人受试者使用本发明的方法。
在一个实施方案中，本发明提供一种根据本发明的方法执行TMS的TMS工具。在一个实施方案中，设计一种设备使得该设备或设备中的元件可根据本发明的方法执行TMS。在一个实施方案中，本发明提供用于TMS的系统。在一个实施方案中，本发明的TMS系统根据本发明的方法执行TMS。在一个实施方案中，本发明提供一种包括根据本发明方法工作的TMS工具的套件。
在一个实施方案中，本发明方法中的方法或某些元件是自动执行的。在一个实施方案中，本发明方法中的方法或元件由机器人执行。在一个实施方案中，通过本发明方法运转的本发明的系统是针对受试者为家庭使用而设计。
在一个实施方案中，本发明的装置、工具、设备或系统进一步包括用于将线圈或电极组件相对于所探测的受试者、动物或培养物固定在所需位置的支架、支柱和/或其它附件。在一个实施方案中，本发明的线圈、电极、装置、工具、设备或系统进一步包括用于帮助相对于受检测的面积或所处理的面积来定位线圈或电极的移动部件。在一个实施方案中，移动部件由计算机化系统控制。
在一个实施方案中，本发明的方法进一步包括收集或检测来自神经元的信号。在一个实施方案中，检测或收集来自大脑的信号利用EEG和/或MRI来完成。在一个实施方案中，检测或收集来自大脑的信号通过用EMG记录或注视移动来利用运动反馈，即肌肉的活动来完成。在一个实施方案中，检测或收集来自大脑的信号利用人反馈，例如报告视知觉(光幻视(phosphenes))或任何其它感觉来完成。
在一个实施方案中，用于利用本发明方法执行的树突激发的磁脉冲的时程超过250微秒。在一个实施方案中，用于由本发明方法执行的树突激发的磁脉冲的时程超过500微秒。在一个实施方案中，用于由本发明方法执行的树突激发的磁脉冲的时程超过1000微秒。
在一个实施方案中，由本发明提供的装置和工具的设计和运转在于满足需要长脉冲时间的树突激发的需要。在一个实施方案中，用于较长时间神经元激发的装置的设计需要相对较大的电容器，并且在如本文中所述的本发明装置中提供了这种电容器。
在一个实施方案中，利用电生理学(电极)或利用活动的光学成像-钙成像、压敏染料成像等来执行在体外信号的检测或收集。
在一个实施方案中，电极组件用来产生旋转电场。在一个实施方案中，使用至少两对独立的电极来完成电激发。在一个实施方案中，向一对电极施加第一正弦波，并向第二对电极施加与第一正弦波相差90度的第二正弦波。在一个实施方案中，两对电极相互垂直。
在一个实施方案中，本发明的方法和工具用于诊断和/或用于治疗神经系统相关疾病和病状。在另一实施方案中，本发明的方法和工具用于诊断患神经系统相关病状或病症的风险。在另一实施方案中，本发明的方法和工具用于治疗具有患神经系统相关病状或病症的风险的受试者。
在一个实施方案中，利用本发明方法治疗和/或诊断的病状包括认知疾病或病症。在一些实施方案中，认知疾病或病症包含记忆力受损、学习障碍、阿尔茨海默氏病、多发梗塞性痴呆，包括阿尔茨海默氏病、多发梗塞性痴呆、帕金森氏病的路易体变异型；克-雅氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、Korsakow′s病症、局部缺血、中风、头部外伤、低血糖症、一氧化碳中毒、锂中毒、维生素(B1硫胺和B12)缺乏、抑郁症、电惊厥疗法(electro-convulsive therapy；ECT)后遗症，或熟练的技术人员所了解的其它疾病或病症。
在一些实施方案中，本发明的系统和方法可以用来诊断轻度认知病症或较重度神经精神病状、认知疾病或病症，以在它们之间做出区分，或者在一些实施方案中，指示前者进展到后者的可能性或时机。
在一个实施方案中，轻度认知病症可包括，例如，轻度认知损害(MCI)(其在本文中包括从极小到轻度的认知损害)、轻度记忆力丧失、年龄相关性记忆力损害(age associated memory impairment；AAMI)、年龄相关性认知衰退(age related cognitive decline；ARCD)、老年人良性健忘症(Benign Senescent Forgetfulness；BSF)，或非痴呆认知损害(Cognitive Impairment No Dementia；CIND)。轻度认知病症包括要求认知损害作为综合征的临床特点的病症并且受试者不满足关于痴呆的诊断标准，例如关于痴呆的DSM-IV TR标准。在这些病症之中，轻度认知损害是在缺少临床显着的功能损害情况下以认知(最常见是记忆力)缺陷为特征的一种病状。在一个实施方案中，本发明提供用于预测具有MCI的受试者是否有可能发展阿尔茨海默氏病的方法。
本发明的方法和系统可以与其它临床试验和/或与其它临床评价或治疗方法和工具联合使用。所述方法的组合可以用于评定、诊断或确定受试者中的神经系统病状。所述方法和工具的组合可以用于评定或确定受试者发展神经精神病状、认知疾病或病症的概率或相对风险。所述方法或工具的组合可以用于治疗具有或患有诸如上下文中所列的任何病症等病症的受试者。所述方法或工具的组合可以用于治疗具有发展诸如上下文中所列的任何病症等神经精神病状、认知疾病或病症的相对风险的受试者。
所述额外临床试验或评级方法为(但不限于)记忆力和其它认知能力的神经心理测试、执行日常功能活动的能力的测试、大脑成像测试(包括磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层显像(single photonemission computerized tomography；SPECT)和正电子发射断层显像(positron emission tomography；PET))，和血液、脑脊髓液和其它体液与组织中的生物标志物的测试。EEG、语言能力测试、关于视觉、听觉、躯体感觉(触觉)、味觉和嗅觉(气味)反应的感觉系统反应测试。粗略和精细运动技能测试等。在一个实施方案中，成像方法涉及荧光团的检测。在一个实施方案中，在使用本发明方法对受试者执行TMS之前或与其同时向受试者或向细胞培养物施用荧光团或其它生物标志物。在一个实施方案中，荧光团或其它生物标志物向受试者的施用是口服、静脉内、动脉内、肌肉内、颅内、鼻内、皮下、肠胃外、经粘膜、经皮或局部施用。在一个实施方案中，与本发明所描述的磁刺激方法相结合来测定受试者的脉搏、心率和体温。
在一个实施方案中，在对受试者或对培养物执行本发明的TMS方法之前或与其一起施用药物。在一个实施方案中，向受试者的药物施用是口服、静脉内、动脉内、肌肉内、颅内、鼻内、皮下、肠胃外、经粘膜、经皮或局部施用。
本文中描述的TMS方法可以与传统TMS方法联合使用。本文中描述的TMS方法可以在常规TMS方法之前、同时或之后使用。
可以利用本发明的系统/方法确认和/或治疗的神经精神病状、认知疾病或病症包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、Korsakoff氏遗忘综合征、获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficiency syndrome；AIDS)、肌萎缩性侧索硬化、运动神经元病、抑郁症、精神分裂症、晚期厌食症、额颞叶痴呆、路易体痴呆，和/或血管性痴呆。
在一个实施方案中，本发明的方法和工具提供对于诸如以下的神经系统病状或神经系统病症的诊断和治疗：阿斯伯格综合征(Asperger′s syndrome)、自闭症、背痛、脑脓肿、脑损害、脑损伤、脑肿瘤、脊柱肿瘤、慢性疼痛、慢性区域疼痛综合征、累积创伤病症、痴呆、癫痫、头损伤、头痛、运动技能障碍、肌肉萎缩症、艾滋病(AIDS)的神经系统损害、持续性植物状态、不宁腿综合征或脊髓损伤。
在一个实施方案中，本发明的方法和工具可以用在任何神经系统病症、精神病症或相关疾病和病状的诊断、治疗中，和作为用于任何神经系统病症、精神病症或相关疾病和病状的治疗或临床方法的一部分。
在一个实施方案中，本发明的方法用来刺激诸如原代海马、皮质、DRG培养物或任何其它相连神经元的培养物等的细胞培养物。
在一个实施方案中，本发明提供轴突激发。在一个实施方案中，本发明提供树突激发。在一个实施方案中，本发明提供轴突与树突激发两者。在一个实施方案中，使用电刺激执行轴突或树突激发或其组合。
在一个实施方案中，本发明提供在一维培养物中的旋转场刺激。在一个实施方案中，本发明提供在二维培养物中的旋转场刺激。在一个实施方案中，本发明提供在人中的旋转场刺激。在一个实施方案中，本发明提供在动物中的旋转场刺激。在一个实施方案中，本发明提供在大鼠中的旋转场刺激。
在一个实施方案中，与树突激发同时进行，轴突激发可以得到相当大的改进。在一个实施方案中，所述激发能够靶向培养皿和活体大脑两者中的大量供激发的神经元。在一个实施方案中，所述激发具有临床应用。
在一个实施方案中，对于例如在本发明方法的四叶苜蓿形设计中所使用的诸如场和磁结构等参数进行选择，使得本发明的方法和装置可以在临床上使用。在一个实施方案中，本发明的方法和装置用于治疗人受试者。
在一个实施方案中，利用上升时间为约1毫秒的脉冲，树突反应被大大增强，并且可以在树突以及在轴突上产生电位的变化。
用磁刺激二维培养物的能力是有意义的，特别是鉴于所报道的使用标准单线圈或8字形平面线圈难以实现此目的而言(Rotem，A.和Moses E.Magnetic Stimulation of One-Dimensional Neuronal Cultures，Biophys.J.2008 Jun；94(12)：5065-78)。这一能力可能是场旋转的直接结果，并且其强调了两个事实：1)轴突是在TMS期间被激发的神经元区域，和2)轴突在二维培养物中无定向定向。
意外的是，在一个实施方案中可由交叉线圈激发的15个培养物中的4个培养物也被该对中的仅单个线圈所激发。这归因于以下事实：对单个线圈做出反应的培养物碰巧在培养物中有几个轴突在正确的定向上被引导并且可由感应电场激发。由于一个线圈的场在空间上被引导，所以培养物的激发是方向依赖性的并且可以通过使培养物相对于线圈旋转45°而消除，这并不令人意外。
旋转场不仅仅是发现正确的定向并激发处于该方向上的轴突。这种定向存在的概率，即培养物中的几个轴突沿着单个轴定向的概率可能较低。在所有其它情况下，轴突定向是随机分布的，并且是交叉线圈的扫描能力促成那些培养物的激发。
显然更关心的一个问题是交叉线圈几何形状对人受试者的应用。有可能制造足够大的线圈使得人头部可全部定位在交叉线圈内部。然后感应场将绕着连接系统的两个磁极的轴在空间中旋转并且预期刚好在磁极旁是最强的。沿着每个单独线圈的外周还会感应产生强度上类似的非旋转场。因此，此结构将遭受激发许多区域、未被靶向的肌肉和大脑区域的缺点。展示这种情况的模拟在下文中呈现。
rfTMS向人头部的一种不同的实施方法是四叶苜蓿形设计(见材料和方法)，其在使用众所周知的8字形线圈的均等物的同时实现了聚焦扫描场能力。这种结构预期比交叉线圈更适合临床应用。在人受试者上使用rfTMS终将实现目前难以触及的皮质区域的激发，所述区域的随机轴突定向不能够用固定方向的非旋转场激发。
rfTMS的另一个明显的优点在于消除了对线圈保持精确定位和定向的需要，保持精确的定位和定向总是耗费大量时间并且经常需要笨重或昂贵的立体定向设备。对于感应电场的独特定向当然具有优点，即标准单个线圈或8字形线圈提供(例如)在被靶向区域的解剖结构已知时可以实现的高特异性。
应当强调，rfTMS作为一项技术实质上是补充性的，并且可以与该项技术中其它大部分进展(例如，深TMS或新颖重复频率方案)配合使用。额外的电源和双磁体引起极小的技术或财政负担，与成对脉冲装配中承担的负担不相上下，其优点易于克服成本问题。
对场定向的敏感性源于轴突的方向性，和以下事实：磁刺激是经由轴突激发来实现的。如果神经元能够在树突处得到激发，那么对场定向的依赖性将消失(如在rfTMS中)，因为树突树是各向同性的。树突具有不同的物理性质，使得它们的激发需要应用具有较长持续时间的脉冲，而这些脉冲在目前仅仅使用如下文所述的电激发就可实现。实现磁刺激中的长脉冲是可行的，并且目前在我们的实验室中正在进行。
实施例
实施例1
用于旋转场的磁刺激器
使用两组独立的线圈感应产生旋转电场，所述线圈的磁场相互垂直并且其电流彼此相移四分之一周期。利用两个独立电源的精确触发来在两个磁正弦脉冲之间引入90°相位滞后，两个电源各自控制单独的8字形线圈。
电源。所用的两个电源是Magstim Rapid TMS(英国的Magstim)和国产刺激器(home made stimulator；HMS)。HMS是基于最大电压负荷为22kV的0.1mF大电容器(美国的Maxwell Laboratories)，能够获得强度是由市售Magstim Rapid在样品上供应的场五倍的磁场。为了实现两个磁脉冲之间准确的相位滞后，使用信号发生器(Keithley3390 50MHz任意波型/函数发生器，美国的Keithley instruments)使两个电源同步。信号发生器发出分开1/4周期的两个触发信号。根据所用线圈改变此滞后，并且介于50μs-150μs之间。
磁线圈。在实验室中制造磁线圈，使用0.01″厚和0.25″宽的聚酯漆包扁铜电线(美国的MWS Wire Industries)。将电线卷绕在定制的框架上。线匝用玻璃纤维绝缘并用环氧树脂浇注(2份EPDN 814中1份Versamid 140)。对于交叉线圈结构(见下文)，使用内径分别为75mm与62mm的10匝和11匝。对于四叶苜蓿形结构(见下文)，使用20mm的内径。将一对25匝线圈连接至Magstim电源并将一对30匝线圈连接至HMS。
四叶苜蓿形线圈。图3中所示的一种此类可能结构采用两个标准的8字形线圈。垂直于连接两个线圈中心的轴来引导刚好在每个8字形线圈的中心上方的感应电场，使得两个8字形线圈产生相互垂直的场。使两个8字形线圈一起放电将产生合矢量，其为两个场的矢量和。使第二个8字形线圈在第一个开始之后四分之一周期时放电导致在系统中心产生旋转电场。利用两个独立电源的精确触发实现在两个磁正弦脉冲之间引入90°相位滞后，所述电源各自控制单独的8字形线圈。
交叉线圈。图3中显示第二种结构，并且涉及其平面垂直的两个线圈。在两个线圈相交的磁极附近，电场较大并且在线圈的平面内沿切线引导。如同在四叶苜蓿形设计中一样，使线圈各自连接至单独的电源并且其中一个磁正弦脉冲相对于另一个相移90°。对于交叉线圈(见图1)，使用两个圆形线圈，分别为10匝和11匝，内径为75mm和62mm。两个线圈内外定位，同时保持它们的平面垂直。交叉线圈的热点位于构造的磁极附近，在此处两个线圈相交(图1d-f)并且线圈的感应场相互垂直。此结构比四叶苜蓿形线圈(见下文)简单，并且不会有互感损耗，因为两个线圈的平面是垂直的。
感应电场的测定和线圈的校准
为了测定线圈的感应电场，使用直径为40mm的拾波线圈。拾波线圈定位在所测定线圈内部，平行于它的平面。测定对于拾波线圈是否与磁线圈同中心不敏感。拾波线圈用来如下校准交叉线圈：首先，测定刺激器的动力设定与每个线圈所产生的感应场之间的关系并且发现关于每对刺激器与圆形线圈的线性关系。其次，比较HMS线圈对Magstim线圈的比例常数并且发现，在Magstim的100％动力设定下的感应场相当于HMS的3kV设定。这决定了旋转场脉冲的最大强度，对于交叉线圈来说，其在盖玻片平面的热点处等于345±25V/m。在我们的实验中使用此等效性，对于脉冲强度的任何设定保持3kV/100％的比率。例如，当传递最大强度一半的脉冲时，使用50％Magstim动力和1.5kV HMS负荷，而对于最大强度3/4的脉冲，使用75％Magstim动力和2.25kV HMS负荷。
热点处感应电场的估算。为了估算神经细胞位置上的感应电场，探讨位于线圈内部的导电介质的尺寸。由于在导电介质外面的任何感应电场在界面处被表面电荷所抵消，所以用于计算由均匀磁场产生的电场的有关标尺长度是平行于线圈平面的导电介质横截面的标尺长度。在二维培养物刺激的情况下，这被视为球体的尺寸(直径5cm，归因于球体的平坦基底，和空气在球体上部中的剩余部分)。对大鼠进行TMS的情况下，这被视为每只大鼠耳朵到耳朵的距离(直径在3cm-4cm之间)。
模拟对于四叶苜蓿形线圈结构的感应电场
计算供模拟的感应电场
利用数值计算来计算由四叶苜蓿形线圈产生的电场。为此，利用x和y的三次多项式样条描述线圈缠绕的形状，然后离散化成1毫米长度的直线段矢量li。为了说明电线的高度，考虑各自在z上偏移1mm的6种线圈情形，每种情形传导总电流的1/6。每个段根据贡献给磁矢势A，其中ri是指向段i中心的矢量。一旦计算出矢势，那么感应电场
通过与分析解相比较来针对理想化圆形线圈检验数值计算的精确度[3]。1毫米段中的离散化足够再现分析解，电场强度上的误差小于0.01％，离线圈表面1cm进行评定。还比较使用螺旋状缠绕的模拟，因为它们实际上看似为内缠绕是最外面缠绕的按比例缩减复制品的模拟。仅有的差别出现在每个缠绕的开头和结尾。由于四叶苜蓿形线圈电线的开头和结尾的位置远离线圈中心，所以小的偏差对于模拟是不相关的，并且使用调整比例来重现内回路的形状(也见图13)。
神经元激发的阈值
为了评判四叶苜蓿形线圈的刺激效率，对于线圈与神经突之间的各种定向估算预期的激发阈值。使用由四叶苜蓿形线圈感应产生的在它的中心上方3cm的电场E，如先前描述(Rotem和Moses 2008)计算对无源电缆(直径1μm，长度1mm)的膜电位V的影响，使用以源项说明电场E的电缆方程：
λ 2 ∂ 2 V ∂ l 2 - τ ∂ V ∂ t - V = λ 2 ∂ E l ∂ l .
选择轴长常数λ＝384μm和时间常数τ＝300μs来模拟无髓鞘轴突的条件(Rotem和Moses，2008)，l轴的走向平行于电缆，El是E在这个方向上的投影。假定电缆末端是密封的，暗示边界条件：
∂ V ( 0 , t ) ∂ l = ∂ V ( L , t ) ∂ l = 0 .
使用轴电阻ri，源项相当于电流注入在两端符号相反。为执行模拟，使用模拟环境NEURON的IClamp方法。对于x轴与神经突之间的每个角度，关于E的x与y分量(Ex max和Ey max)的某一最大线圈电流和因此的某一最大振幅计算感应场。接着，使用投影El计算膜电位的所得时程。在二分查找法中改变Ex max和Ey max来重复计算，以便找到膜刚好由30mV去极化时的值，这是我们成功激发的标准。使用Python来使角度和线圈电流的系统性变化以及相应电流注入Ii到NEURON的连通自动化。
旋转磁场的测定
使用定位在交叉线圈平面内的圆形测定电场。对于装配的交叉线圈和单独地对于每个线圈执行测定，在前者中探针在测定之间旋转90度。所产生的场在图1中显示，其中相移是明显的，还显示了两个矢量的矢量和。所产生的总电场进行旋转，在四分之三周期中扫描近似270°，这约为300μs。其强度由图1e中旋转的矢量的半径描绘，在前四分之一旋转期间几乎保持恒定，其值与利用单个线圈获得的峰值强度相当，约300V/m。
二维神经元培养物的激发
使用交叉线圈的主要结果可通过考察二维(2D)培养物而即刻看到。虽然先前使用磁脉冲激发二维培养物是不成功的，但在交叉线圈中这很轻易就得到实现。如图8中所示，利用磁刺激激发所测试二维培养物的一半(15/N＝30)。意外的是，利用此几何形状，对交叉线圈做出反应的二维培养物中近似25％(N＝4)也对于在只使用交叉线圈系统中单个线圈时的激发做出反应，其中阈场与交叉线圈的类似或者比后者强15％。估算的用于激发的电场阈值围绕平均值360±40(SD)V/m分布，并且与先前关于一维培养物所报道的一致(300±130(SD)V/m)。
在由单个线圈和交叉线圈两者激发的两种培养物中建立关于方向性的测试。通过使培养物相对于线圈物理旋转45°，能够测试初始随机定向在促成激发中是否占据优势。单线圈刺激实际上对此旋转敏感，其中阈值爬升到了我们系统的最大场强度之外。意外的是，利用交叉线圈的刺激未显示对旋转的敏感性，并且培养物在所有角度做出反应。
原代培养物的制备。为了测试新刺激器的作用，首先对二维培养物应用刺激器。所有程序均得到Weizmann Ethics Committee(IACUC)的批准。按照先前方案(M.Papa，M.C.Bundman，V.Greenberger，M.Segal，J Neurosci 15，1(Jan，1995))，由胚胎大鼠的分离的海马制备培养物。将细胞接种在30mm#0玻璃盖玻片上(德国的Menzel-Glaser)，接种密度为每盖玻片三百万个细胞。
原代培养物的经血管磁刺激(Trans-vessel Magnetic Stimulation；TvMS)。为了测定培养物对磁刺激的反应，将培养物在钙敏感的荧光染料中染色，并对钙瞬变成像(A.Rotem，E.Moses，Biophys J.94，5065(Jun，2008)，全文以引用的方式并入本文)，同时在培养物上施加磁脉冲。线圈相对于培养物的定位在两组线圈之间不同。
对于交叉线圈(图1c)，将培养物放入近球形的玻璃球中，玻璃球的直径近似60mm，其底部被平坦化以形成直径近似30mm的圆形基底，上面供搁置盖玻片。在球体的顶部，打开一条狭缝，通过狭缝可插入盖玻片，而在球体的底部，靠近基底的外周制造直径13mm的观察孔，用光学透明的玻璃盖玻片覆盖。将玻璃球体放在交叉线圈内部，其中平坦基底定位在一个磁极之上(见图1c)并且倒置显微镜定位在观察孔下方。
在四叶苜蓿形线圈情况下，使培养物定位在线圈中心以下5mm并且平行于它的平面。倒置显微镜定位在培养物下方。
麻醉大鼠的经颅磁刺激。为了进一步评定新的磁刺激器的激发功率，测试它们对用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉的成年大鼠的作用。氯胺酮与甲苯噻嗪组合已经显示在大鼠中能导致足够的麻醉与镇痛而不会压制生命机能(参考文献见S.Zandieh，R.Hopf，H.Redl，M.G.Schlag，Spinal Cord 41，16(Jan，2003))。所有程序得到Weizmann EthicsCommittee(IACUC)的批准。在实验之前，使用腹膜内(IP)注射的75mg/kg氯胺酮(荷兰的Kepro)和7.5mg/kg甲苯噻嗪(荷兰的Kepro)麻醉大鼠。大鼠在实验开始之前麻醉近似1h，之后，根据动物的麻醉平面，以75mg/kg/h的平均速率在整个试验期间腹膜内注射氯胺酮。在实验结束时，使用150mg/kg的戊巴比妥钠(以色列的CTS)使大鼠安乐死。
在TMS方案期间，对大鼠定位使得它们的运动皮质处于刺激的焦点：对于交叉线圈，将大鼠头部放在两个线圈内部，其中运动皮质刚好位于一个磁极下面。在四叶苜蓿形线圈情况下，线圈的中心刚好放在运动皮质上面。
为了监测TMS对大鼠的作用，使用EMG系统从其后腿记录肌诱发电位。测定刺激阈值，即建立如EMG中所记录的反应所需要的最小磁场。
大鼠运动皮质的激发
交叉线圈结构特别适合在大鼠上的应用，因为该动物的头部完全配合交叉线圈内部，皮质放在两个线圈的接轴上(它们共用直径，见图1f)，在此处的场最大。测试9只动物中腓肠肌对磁刺激的反应，如在动物腿上的肌电图(Electromyogram；EMG)电极所测定。此测试中的主要难点在于区分运动皮质与脊髓之间的激发。这使用两种激发模式中不同的反应潜伏期来完成。
如图2d中所示，腓肠肌对刺激的反应是复杂但可再现的。观察到两个典型的潜伏时间，其与脊髓反应(3.2±0.2ms(SE))和皮质反应(7.4±0.4ms(SE))相关联。在大多数情况下，脊髓与皮质反应可以通过潜伏时间可靠地区分。颈脱位法或脊髓切片法消除较长潜伏期的反应，而同时留下较短潜伏期的反应呈活性保持数分钟。脊髓反应被激发的磁刺激阈值通常比皮质反应低。
在所测试九只动物的八只中，观察到运动皮质对交叉线圈刺激的明显反应。这些动物中的四只也对仅使用交叉线圈系统的单个线圈的刺激做出反应。如同神经元培养物刺激中一样，当仅使用单个线圈时，电场阈值总是等于或高于双线圈系统的阈值(高0％与33％之间，平均10％)。所估算的用于激发的电场阈值围绕平均值250±10(SD)V/m分布。
使用交叉线圈评定皮质反应对定向的依赖性。利用旋转场时，未观察到依赖性，并且在线圈与动物之间的所有相对定向下测得相同的反应，使得大鼠的定位并非本实验的关键参数。相比之下，使用单个线圈需要大鼠头部在线圈内部的精确位置来确保皮质反应的有效刺激。另一方面，一旦为单线圈激发确定最佳定向，那么在用单个线圈或用交叉线圈的皮质激发所需要的阈值上就不存在明显差别。如下文所述尝试了几次用简单的圆形线圈来刺激皮质，但都没有达到明显的激发。
在甲苯噻嗪麻醉注射之后即刻观察到激发阈值增加50％，在1h后又降回到基线值。氯胺酮麻醉注射不影响测得的阈值(更多详情可见下文)。
一维原代培养物的电刺激。为了比较培养物对不同的刺激持续时间的反应，用电刺激一维培养物。使用实验室中开发的方案，将这些培养物在13mm玻璃盖玻片上图案化成200μm厚和8mm长的直线。详情可见于O.Feinerman，E.Moses，J Neurosci Methods 127，75(JuI 15，2003)，全文以引用的方式并入本文。使用由2cm长和相距3cm的2根平行铂线(厚0.005″，美国的A-M Systems)制成的、浸在记录皿中的浴电极实现刺激。为进行刺激，使用双极性矩形脉冲，持续0.1ms-10ms之间，振幅为1V-36V峰间值。
结果
旋转场刺激的测定
图1e显示原型交叉线圈所产生的电场，其几乎扫描所有方向。
一维培养物的电刺激。可以使用直接的浴电极刺激来测试轴突对树突激发的构想背后的原理，因为电脉冲的长度可以轻易控制(与磁脉冲相比而言)。由电极产生的电流注入的持续时间可以从100μsec到10ms容易地变化。图16显示两个培养物实例。如图16a中所示，第一个已经用100μsec脉冲得到激发，表明在培养物中存在与电极之间的电场平行的足够轴突，并且它们激发网络中的剩余部分。第二个实例是在100μsec下无反应，而是需要几ms的脉冲来做出反应的培养物。这里仅预期树突激发是有效的。确实，如所预测的，图14b显示第一个培养物高度依赖于定向，并且当场平行于培养物(和轴突)时激发所需要的振幅远低于场与轴突成一定角度时激发所需要的振幅。另一方面，利用树突激发做出反应的培养物对于培养物相对于电场的定向没有显著依赖性。这一结果大大加强了对两种激发模式的理解-树突对轴突-在培养物中的活性启动上可以发挥非常不同的至关重要的作用。
原代培养物的磁刺激。测试接种在30mm直径的玻璃盖玻片上的27个二维海马神经元培养物。这些培养物之中，13个使用水平定位在培养物上方的圆形线圈进行刺激，10个使用交叉线圈结构刺激(见方法)，而4个使用两种方法刺激。使用交叉线圈刺激的14个培养物之中，5个对旋转场做出反应并且仅一个也对交叉线圈系统的单个竖直线圈做出反应(图4)。使用水平线圈刺激的17个培养物之中，仅仅3个做出反应。用两种方法刺激的4个培养物都对旋转场做出反应，而这些培养物中只有一个对水平线圈做出反应。两种方法中的刺激阈值类似，平均值为460±40V/m。此阈值比对于一维培养物所测得的阈值高～50％，而交叉线圈的成功率(36％)比一维培养物低～50％[Rotem& Moses Biophys J.2008]。结果汇总在图8中。
实施例2
神经元培养物的电激发对磁激发
根据此方面并且在一个实施方案中，测试电刺激是为了了解磁刺激。因为用电容易激发长脉冲(～1ms)而用磁则不容易激发，并且由于在两种模拟模式后面的基础机制是相似的，所以研究培养物对电脉冲的变化持续时间的反应。基于此，对于磁刺激潜在的机制做出合理论断和推测。
为了证实时间依赖性，测试用电和磁都可以刺激的培养物，并与只能用电激发的培养物相比较。容易证明，对磁体做出反应的培养物对短的电脉冲做出反应。不明显的是，对磁刺激无反应的培养物也对短脉冲无反应，并且仅能用长的电脉冲激发。
方法：
电刺激器
如上文所述将在圆形盖玻片上生长的神经元培养物放在记录皿的中心。定制的环形特氟隆(Teflon)框架符合样品皿并能够在培养物上方自由旋转。在培养物上方约1mm沿着框架的底部安置20mm长和相距12.5mm的两根平行铂线(厚0.005″(0.127mm)，美国的A-MSystems)并浸在记录介质中。
将电线连接至经由光电耦合器触发的定制的电池供电刺激器以便使样品与源于电力网中的任何电噪声隔离。为进行刺激，使用双极性矩形脉冲，可变持续时间持续0.01ms-10ms之间，振幅为1V-36V峰间值。由信号发生器(DS345 Synthesized Function Generator StanfordResearch Systems Sunnyvale，美国加州)精确控制触发和脉冲持续时间。
神经元培养物
使用各种不同的方案来获得用于实验的不同方面的培养物。使用二维(N＝15)和图案化一维(N＝98)的培养物几何形状。取出来自大鼠海马和皮质以及来自小鼠背根神经节的神经元。这些类型都用来比较培养物的电激发性对磁激发性。根据我们实验室中开发的方案，使在13mm玻璃盖玻片上图案化成200μm厚和8mm长的直线的大鼠海马培养物生长。(Feinerman O，Segal M，Moses E.Signal Propagation alongUni-dimensional Neuronal Networks.J.Neurophysiol.94：3406-3416，2005)。
测定
为了在两种刺激类型之间做比较，测定刺激培养物所需要的最小电脉冲持续时间，称之为脉冲持续时间阈值(DT)。DT的确定如下进行：将刺激器电流设定在它的最大振幅，并且使用二分查找算法仅调整双极性脉冲的持续时间，直到确定出阈值。
结果：测试了N＝112个培养物的磁激发性和电激发性。所有培养物对电刺激做出反应，而仅16％(N＝19)对磁刺激做出反应。所有DT的分布描述在图10中。可用磁激发的培养物的DT具有平均值110±40μs(SE)，而对磁刺激无反应的所有培养物的平均DT是510±50μs(SE)。
感应电场与传导电场的等效性
描述神经突对外电场的反应的无源电缆方程不依赖于场源。由TMS脉冲感应产生的电场在强度上与由浴电极所产生的类似。原则上，场的总体几何形状和抗衡离子的移动可以取决于精确的线圈结构而不同，并且边界条件可以不同。然而，在轴突沿场方向定向的尺度下，可假定场几乎完全相同。
比较电脉冲与磁脉冲的有效脉冲宽度确保一些关注点。如文稿的图1d中所示，240μs的典型磁正弦脉冲感应产生用于电场的余弦，并且具有三个阶段，即约60μs的正脉冲、120μs的负脉冲和具有60μs的另一正脉冲阶段的结尾。在膜电位中的相应变化也是双极性的，并且带来电位中π/2相位的最大正偏移和3π/2相位的最大负偏移。比较起来，图10a显示具有先后是正阶段和负阶段的两个阶段的基本双极性方波电脉冲。典型轴突或树突末尾或曲线的相应膜电位是单极性的。在松弛到零后，电位上升至与相应磁脉冲中类似的值，但不偏移至相反符号。
原则上，神经元是否经历负的或正的电位变化应当在神经元的反应上构成影响，对于正电位偏移产生动作电位的概率较高。然而，没有发现对极性顺序的明显依赖性，表明对于给定方向，轴突和树突很可能指向两个相反的定向。
也测试形状像磁感应的形状的电脉冲的使用，在正方向上具有四分之一周期，接着在相反的负方向上四分之二，最后再以四分之一正方向结尾。结果与所用的原始脉冲的结果类似。已发现，对短于60μs的脉冲持续时间做出反应的所有培养物也都被TMS激发，并且可能更显著，但只是这些。这与60μs的TMS的脉冲持续时间十分一致。
更长的脉冲激发更多的培养物
从DT的分布(图10b)可以推断，更长的脉冲对于激发培养物更高效。这连同磁刺激与电刺激之间的等效性一起暗示，更长的TMS脉冲对于激发神经元将更高效，关键时程是200μs。例如，持续500μs的TMS脉冲预期激发所有培养物的80％。
使用常规圆形线圈
培养物实验的结果
在此前研究中，使用标准圆形线圈，即使在由自制电源产生的高(～5T)磁场下也未能用磁刺激随机连接的二维(2D)培养物([Rotem &Moses BioPhys J 2008])。此研究基于对11个培养物的检测。在目前的研究中，对交叉线圈做出反应的12个培养物中有2个也对标准线圈做出反应(另3个培养物对标准线圈有反应，但因样品随时间劣化而未使用双线圈测试)。
对这一现象的可能解释是，在这些培养物中有一亚组的轴突沿平行于感应电场的方向定向。由于电场落在与盖玻片边界同中心的环上，所以查找可能处于此方向上的轴突。图17中呈现这样一个GFP染色神经元的实例。此神经元的轴突延伸至3mm并且平行于盖玻片边界生长。边界对轴突的定向作用先前已经进行证实(Fienerman等人J.Neurophys 2005)。如果边界确实迫使大量神经元让轴突沿着培养物周围的边缘定向，那么这些轴突将会被感应电场激发并且能启动整个培养物中的活性。
大鼠实验的结果
除了如上文报告的，大鼠中皮质活动成功的交叉线圈激发之外，使用标准单个圆形线圈用磁刺激大鼠。虽然颈激发是明显的，但信号中的皮质分量不能得到区分。因此，圆形大多用于表征麻醉剂氯胺酮和甲苯噻嗪对颈活动激发阈值的影响的任务。执行使用交叉线圈的一个实验来验证这些结果。
麻醉对刺激阈值的影响
在图17中所描述的实验中，执行一系列15个阈值测定，同时使动物麻醉并给予几种剂量的麻醉剂，使用氯胺酮与甲苯噻嗪的组合或者单独的氯胺酮。如图中所见，在单独的氯胺酮剂量之后测得的阈值彼此相差不超过10％，而甲苯噻嗪使阈值增加约50％。由于确定阈值的准确度大约为10％，所以可以推断，不应邻近甲苯噻嗪的应用来测定电场阈值(从数据的拟合导出松弛时间近似1小时)，而氯胺酮应用对阈值的影响不超过测定的典型统计偏差。
四叶苜蓿形设计
交叉线圈结构与目前临床上使用的标准线圈有着根本的不同。已发现此结构对于培养物和大鼠的效率很高，但当将它应用于人时可能出现一些并发症。具体来说，头部的较大结构和在笼状装配内部的定位可能使受试者失去勇气并且在实验期间打扰患者内心的宁静。此外，由交叉线圈感应产生的场在大脑中达到比标准线圈深得多的区域，并且在实验期间可能激活未被靶向的区域或肌肉。
本文描述四叶苜蓿形结构作为一种替代实施方案。四叶苜蓿形结构与目前可用的常规产品类似。四叶苜蓿形由两对“8字形”线圈组成(图13)。每一对连接至独立的电源。两对定位在同一平面上并且相互垂直，使得其在热点处所产生的电场是垂直的。与交叉线圈装配类似，所述对的脉冲分开90度的相位。在一个组合脉冲期间在热点处所产生电场完成一圈的3/4。就强度、焦点和Z轴上的衰减而言，电场的其余特性类似于常规的8字形线圈。
四叶苜蓿形线圈的先进方案是致密的四叶苜蓿形(图13)。在此线圈中，在热点附近扭曲每个圆形组件以使热点上方的空隙最小，由此增加热点自身处的场强度，同时减小热点的体积。
实施例3
用于树突激发的磁刺激器
在一个实施方案中，树突激发要求上升时间为1ms的磁脉冲，这通过增加刺激器的电容而成为可能。为此，构造较大的刺激器，电容器C为4.8mF，最大电压负荷为6.5kV(3650CMF3480，美国的GeneralAtomics Electronic Systems)，其能够传递约10T，上升时间1ms。使用两个引燃管I1和I2(NL7703，美国的National Electronics)：I1用来启动经由线圈的放电，I2用来绕过线圈并停止经由线圈的放电(图7)。这样，可用I1控制脉冲的启动并用I2控制脉冲的终止。在一个实施方案中，在本发明的刺激器中使用的电容器可以是可购得的电容器，诸如http://www.ga-esi.com/EP/capacitors/series-cmf-self-healing-capacitors.p  hp中描述的General Atomics电容器。
在权利要求书中，诸如“一”和“所述(该)”等的词语表示一个(种)或多于一个(种)，除非有相反的指示或者另外从上下文显而易见。如果一个、多于一个或所有的群组成员在给定产物或方法中存在、采用或者另外与给定产物或方法相关，那么在群组的成员之间包括“或”或者“和/或”的权利要求或描述被视为得到满足，除非有相反的说明或者另外从上下文显而易见。本发明包括恰好有一个群组成员在给定产物或方法中存在、采用或者另外与给定产物或方法相关的实施方案。本发明还包括多于一个或所有的群组成员在给定产物或方法中存在、采用或者另外与给定产物或方法相关的实施方案。此外，应理解，本发明在各种实施方案中提供将来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等引入依附于同一个基础权利要求的另一权利要求中的所有变体、组合和排列，除非另有说明或者除非对于本领域的技术人员显而易见会出现矛盾或不一致。在将要素呈现为列表时，例如在Markush群组格式或诸如此类中，应理解，也公开要素的每个亚群组，并且可以从群组中除去任何要素。应理解，一般来说，在本发明或本发明的方面被称作包含特定要素、特点等时，本发明或本发明方面的某些实施方案由这些要素、特点等组成或者基本上由这些要素、特点等组成。为简单起见，那些实施方案在本文中并未在任何情况下都具体陈述。为方便起见，某些权利要求以附属形式呈现，但申请人保留以独立格式重写任何附属权利要求来包括该权利要求所附属的独立权利要求或任何其它权利要求的要素或限制的权利，并且这些重写的权利要求应视为在所有方面与它在以独立格式重写之前无论是何种形式的(修订的或未修订的)附属权利要求相当。
虽然在本文中说明和描述了本发明的某些特点，但本领域的技术人员可以做出许多修改、取代、变化和等效。因此，应理解，所附权利要求既定涵盖落在本发明的真正精神内的所有这些修改和变化。

Claims (12)

1.一种用于神经元激发的系统，包括：
·用于神经元激发的装置；
·任选的电信号检测单元；
·任选的成像单元；
或者所述电信号检测单元与所述成像单元的组合；
其特征在于，所述装置包括一组至少两个分离的线圈，所述线圈经独立地激励，形成旋转电场，其中所述旋转电场是至少两个含时电场的矢量和，并且其中所述电场是脉冲式的。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述至少两个分离的线圈通过电流期间的相移来激励。
3.根据权利要求1所述的系统，其中所述旋转电场的所述矢量和随时间改变定向。
4.根据权利要求1所述的系统，其中所述两个线圈相对于彼此成一定角度，并且相互垂直。
5.根据权利要求1所述的系统，其中流过所述至少两个线圈的电流包括：流过第一线圈的第一电流和流过第二线圈的第二电流，以致所述第一电流相对于所述第二电流具有一定相位。
6.根据权利要求5所述的系统，其中所述第一电流是脉冲电流并且其中所述第二电流是脉冲电流，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲数至少是1。
7.根据权利要求6所述的系统，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的脉冲率、相同的波型、相同的峰值振幅或其组合。
8.根据权利要求6所述的系统，其中所述第一电流的所述脉冲包含第一正弦波并且所述第二电流的所述脉冲包含第二正弦波，以致所述第二正弦波滞后于所述第一正弦波四分之一周期。
9.根据权利要求8所述的系统，其中所述第一电流的所述脉冲包括所述第一正弦波的一个周期，并且所述第二电流的所述脉冲包括所述第二正弦波的一个周期。
10.根据权利要求1所述的系统，进一步包括用于收集或检测来自所述神经元的电信号的收集器或检测器。
11.根据权利要求1所述的系统，其中所述旋转场激发所述神经元的轴突，其中一个轴突的长轴方向相对于第二轴突的长轴方向形成非零角。
12.根据权利要求1所述的系统，其中所述旋转电场激发在神经元群体中产生反应所需要的至少最小数量的神经元，由此在所述神经元群体中产生总体反应，其中所述神经元中至少两个神经元的轴突的长轴不平行。
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附图7A、7B.

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