ES2249297T3 - Preparacion medica para el tratamiento de la artrosis, artritis y otras afecciones articulares reumaticas. - Google Patents

Abstract

Uso de una suspensión de partículas nanoescalares, que comprende un núcleo, que contiene óxido de hierro para generar calor en un campo magnético alternativo y una envuelta interna con grupos que son capaces de formar grupos catiónicos y opcionalmente, por lo menos, una envuelta externa con grupos neutrales o aniónicos y radionúclidos activados por la influencia del calor, así como agentes citotóxicos y fármacos citostáticos unidos a la envuelta interior para la fabricación de una fórmula médica para el tratamiento de la artrosis, artritis y otras enfermedades reumáticas de las articulaciones, donde las partículas introducidas en la articulación están activas en los macrófagos y en las células que proliferan de la sinovia, así como las células de la sinovialis.

Description

Preparación médica para el tratamiento de la artrosis, artritis y otras afecciones articulares reumáticas.

La invención hace referencia al uso de una suspensión de partículas magnéticas nanoescalares para la fabricación de un preparado médico para el tratamiento de la artrosis, artritis y otras enfermedades reumáticas de las articulaciones.

Además de las formas de terapia física, para el tratamiento de los problemas del sistema de soporte y musculoesquelético, que están relacionados con el dolor crónico y la limitación de movimiento permanente, como la artritis, la artrosis y las enfermedades reumáticas, en primera instancia se aplica una farmacoterapia sistémica con analgésicos y antiflogísticos sin esteroides, así como cortisona, que por una parte no combate los motivos de la enfermedad y por otra está relacionada adicionalmente con efectos secundarios no deseados.

En el caso de otra forma de terapia conocida, es decir, la radiosinoviortesis, se inyectan isótopos estabilizados con una gama de tan solo unos pocos milímetros en la articulación respectiva para combatir de forma directa la proliferación patológica de la piel interna de las articulaciones, con el fin de dañar las células de la piel interna de las articulaciones a través de la radiación y limitar con ello el proceso inflamatorio.

Sin embargo, la efectividad de esta llamada radiosinoviortesis postula la actividad de fagocitosis de los macrófagos, presentes en mayor cantidad en el líquido sinovial debido a la inflamación, que sin embargo se reducen al aumentar la edad de los pacientes, de forma que la aplicación satisfactoria de la radiosinoviortesis es limitada.

Según US 47 58 429 al paciente enfermo se le aplican suspensiones coloidales de partículas magnéticas, paramagnéticas o diamagnéticas de manera intravenosa en forma de Fe_{2}O_{3} o FeOOH en un tamaño menor de 1 \mum, que posee revestimientos de dextran, metaloporfirinas, así como compuestos metálicos inorgánicos y orgánicos como sustitutos en el núcleo de hierro. La aplicación de un campo magnético alternativo supondrá un suministro de energía en la zona enferma, mientras que no está claro cómo llegan las partículas de óxido de hierro revestidas al lugar enfermo. Las suspensiones coloidales en la base de las denominadas partículas de óxido de hierro revestidas no son capaces de repeler de forma decisiva los procesos inflamatorios en el caso de la artritis, la artrosis y otras enfermedades reumáticas de las articulaciones.

DE 197 26 282 ya divulga desde el área de la terapia de tumores por medio de hipertermia, partículas nanoescalares que tienen un núcleo ferrimagnético, ferromagnético o superparamagnético, que contiene óxido de hierro y por lo menos dos envueltas que rodean el núcleo, mientras que la envuelta adyacente al núcleo posee múltiples grupos funcionales cargados positivamente, que permiten una fácil absorción del núcleo acabado de revestir, que contiene óxido de hierro, dentro de la célula tumoral, mientras que esta envuelta es degradada por el tejido tumoral tan lentamente, que el núcleo tiene tiempo suficiente para adherirse a la superficie celular, para ser absorbida posteriormente en el interior de la célula. Las envueltas externas están formadas por especies, que protegen los grupos cargados positivamente subyacentes de la envuelta interna, de forma que las partículas nanoescalares aparecen externamente en total como neutras o cargadas negativamente. Las partículas inyectadas puntualmente en el tejido tumoral en forma de líquido magnético por un lado se dispersan bien en el tejido tumoral debido a su formación descrita anteriormente y por otro lado se transfectan bien al interior de las células tumorales. Después de aplicar un campo magnético alternativo y de la subida de las temperaturas es posible una terapia tumoral efectiva por hipertermia debido a la buena dispersión de las partículas nanoescalares.

Del ensayo de Grady, E. D. et al.: "Combination of internal radiation therapy and hyperthermia to treat liver cancer" (Combinación de la terapia de radiación interna y la hipertermia para tratar el cáncer de hígado) en el Southern Medical Journal (1983) 76/9 (1101-1105) se conoce un método para el tratamiento del cáncer de hígado en una combinación de tratamiento de radiación interior con un partículas de itrio 90 intraarteriales, así como hipertermia regional con una radiación electromagnética.

Masai, Akira: "Development of Anticancer-Agent-Releasing Microcapsules for Chemotherapy Combined with Embolo-Hyperthermic Therapy" (Desarrollo de microcápsulas de liberación de agente anticancerígeno para la quimioterapia combinada con terapia émbolo-hipertérmica) Dep. Radiol., Fukushima Med. Coll., Fukushima, Japan Nippon Acta Radiológica (1995) Vol. 55, No.1, pp 50-57 describe la aplicación de microcápsulas fabricadas de metal amorfo ferromagnético, que además es capaz de liberar un preparado anticancerígeno. Las cápsulas generan calor en un campo magnético alternativo para la combinación de la hipertermia y quimioterapia en el caso del tratamiento del cáncer.

Las partículas nanoescalares conocidas no están pensadas para el tratamiento de las enfermedades de las articulaciones y no pueden aplicarse en la forma actual asegurada de éxito.

Por lo tanto, un objetivo de la invención es proporcionar un producto médico para el tratamiento local y sistémico de la artrosis, la artritis y otras enfermedades reumáticas de las articulaciones, con el que se garantiza una supresión del dolor y una contención de los procesos inflamatorios en las articulaciones correspondientes, en base al calor suministrado por las partículas de óxido de hierro presentes en un campo magnético alternativo.

Según la invención, el objetivo se resuelve mediante el uso de partículas nanoescalares para la fabricación de un preparado para el tratamiento de las enfermedades de las articulaciones, que se distingue por las características de la reivindicación 1.

Se obtienen características adicionales y modificaciones ventajosas de la invención de las reivindicaciones dependientes, así como de la descripción siguiente de una materialización.

La idea básica de la invención es el uso de una suspensión de partículas nanoescalares, formadas en base a las enseñanzas indicadas en DE 197 26 282, para la fabricación de un preparado médico para el tratamiento de la artrosis, artritis y otras enfermedades reumáticas de las articulaciones, donde las partículas constan de un núcleo que contiene óxido de hierro para la generación de calor en un campo magnético alternativo y una envuelta interna con grupos capaces de formar grupos catiónicos, así como por lo menos una envuelta externa con grupos neutrales o aniónicos, así como radionúclidos vinculados a la envuelta interna activados por la influencia de calor y las sustancias que actúan citotóxicamente o citostáticos y vinculadas y que son activas en el espacio de las articulaciones, así como en los macrófagos y en las células que proliferan de la sinovia, así como de las células de la sinovialis. Las partículas nanoescalares pueden formarse posteriormente en una monocapa y constan de sólo el núcleo y la envuelta interna, en cada caso en la formulación indicada anteriormente.

Se ha constatado que a pesar de la actividad de fagocitosis de los macrófagos en el líquido sinovial, que se reduce al aumentar la edad de los pacientes, la absorción intracelular de las partículas formadas según la invención aumenta en los macrófagos, incluso en el caso de concentración de macrófagos, alterada patológicamente en el espacio de las articulaciones y que el proceso inflamatorio se ve limitado por la adhesión de las partículas a las células de la sinovia que proliferan activamente. Debido a estos efectos y al calor generado aplicando un campo magnético alternativo se aumenta la efectividad de los radionúclidos en comparación con la radiosinoviortesis. Finalmente, el éxito del tratamiento se mejora adicionalmente por la adsorción de agentes que actúan citotóxicamente bajo la influencia del calor más allá del efecto aditivo de los componentes individuales, principalmente a través de la combinación de la radioterapia, termoterapia y quimioterapia.

En la materialización de la invención, los radionúclidos son emisores de rayos beta con una gama baja y una vida media de algunas horas a días, como por ejemplo Y-90, Rh-186 o Er-169, que están vinculados a las partículas nanoescalares con agentes queladores. Como agentes que actúan de forma termosensible se usan preferentemente doxorubicina, epirubicina o ifosfamida.

En una materialización posterior de la invención, la frecuencia de excitación del campo magnético alternativo para activar el preparado inyectado después de un período de tiempo predefinido está entre 1 kHz y 100 MHz, según la localización del preparado en el cuerpo.

En la materialización de la invención, la concentración de óxido de hierro está entre 0,01 y 50 mg/ml de líquido sinovial, mientras que la absorción de energía está entre 50 y 500 mW/mg de hierro y el calentamiento entre 42 y 50ºC.

Las nanopartículas pueden concentrarse localmente en el espacio de las articulaciones aplicando gradientes de campo magnético estático. Después del descenso de la radioactividad puede realizarse una terapia múltiple para el tratamiento de las inflamaciones recurrentes.

Según una materialización para la aplicación de la invención, se inyecta directamente una suspensión de partículas nanoescalares, formadas por un núcleo de óxido de hierro y dos envueltas con doxorubicina acopladas para ello como material citotóxico termosensible y emisores de rayos beta como radionúclidos, en el espacio de las articulaciones a tratar. Según la actividad de fagocitosis en la sinovia, la suspensión permanece allí inicialmente sin influencia de calor durante un período de tiempo definido, que se determina preterapéuticamente. Este período de tiempo puede estar entre una hora y 72 horas. Durante este período de tiempo, las nanopartículas formadas según la invención con dos envueltas son absorbidas por el líquido sinovial y migran a la sinovialis inflamada. Por medio de las imágenes de resonancia magnética se controla en primer lugar si las nanopartículas se incorporan realmente en la sinovialis y en los ganglios linfáticos próximos y en el tejido normal. Si procede, se realiza una extravasación a las áreas próximas, que no se asume debido al alto índice de fagocitosis. Posteriormente, el área respectiva se expone a un campo magnético alternativo con una frecuencia de excitación entre 1 kHz y 100 MHz, la medida de la cual cumple con la localización de la enfermedad. Mientras que las manos y brazos se tratan con frecuencias superiores, en el caso de problemas en la espalda o en las articulaciones inferiores o articulaciones son suficientes unas frecuencias ajustadas de hasta 500 kHz.

Mediante la aplicación del campo magnético alternativo, el calor limitado localmente se convierte en efectivo en el área de la articulación correspondiente y el radionúclido y los agentes citotóxicos, en este caso doxorubicina, se activan simultáneamente, consiguiendo de este modo un éxito en la terapia con esta triple terapia y debido a la alta proporción de fagocitosis y la endocitosis diferencial de las nanopartículas, que está por encima de la suma de los efectos individuales respectivos. Esto significa que en comparación con los preparados y métodos médicos conocidos para el tratamiento de las enfermedades reumáticas se produce un aumento considerable y la obliteración permanente (fibrosación/esclerotización) de la
sinovialis.

El calor que se consigue debido al campo magnético alternativo afecta a las partículas nanoescalares o a la duración de la aplicación del campo magnético alternativo, para conseguir una determinada temperatura de equilibrio se precalcula en base a la concentración de óxido de hierro que está entre 0,01 y 50 mg/ml de líquido sinovial y la absorción de energía que normalmente está entre 50 y 500 mW/mg de hierro. La intensidad del campo se reduce entonces, de forma que se mantiene la temperatura en el nivel predeterminado de por ejemplo 45ºC. Sin embargo, debe registrarse un considerable descenso de la temperatura entre la capa sinovial tratada y el cartílago y hueso proximal, de forma que la capa del cartílago y el hueso no se dañarán durante el termotratamiento. Por otro lado, la temperatura en la capa del cartílago aumenta ligeramente con unos 38 a 40ºC en comparación con las condiciones fisiológicas normales. Como consecuencia de ello, la estimulación de los osteoblastos lleva a una reconstitución mejorada de los bordes de los huesos y cartílagos ya alterados degenerativamente. Las aplicaciones repetidas del campo magnético alternativo contrarrestan, incluso después de reducirse la radioactividad, no sólo una inflamación recurrente sino que también se aplican -a una temperatura de equilibrio entre 38 y 41ºC- para la estimulación de la actividad de división de los osteoblastos. Aplicando gradientes de campo magnético estático puede realizarse una concentración local ("localización magnética") de las partículas en la articulación tratada.

Claims (10)

1. Uso de una suspensión de partículas nanoescalares, que comprende un núcleo, que contiene óxido de hierro para generar calor en un campo magnético alternativo y una envuelta interna con grupos que son capaces de formar grupos catiónicos y opcionalmente, por lo menos, una envuelta externa con grupos neutrales o aniónicos y radionúclidos activados por la influencia del calor, así como agentes citotóxicos y fármacos citostáticos unidos a la envuelta interior para la fabricación de una fórmula médica para el tratamiento de la artrosis, artritis y otras enfermedades reumáticas de las articulaciones, donde las partículas introducidas en la articulación están activas en los macrófagos y en las células que proliferan de la sinovia, así como las células de la
sinovialis.

2. Uso según la reivindicación 1, donde los radionúclidos son emisores beta de gama corta y una duración media en la gama de varias horas a varios días para proteger los cartílagos y los huesos.

3. Uso según la reivindicación 2, donde los emisores beta radioactivos son preferiblemente Y-90, Rh-186 o Er-169.

4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, donde los radionúclidos están vinculados a partículas nanoescalares usando agentes queladores.

5. Uso según la reivindicación 1, donde los agentes termosensibles que actúan preferiblemente son doxorubicina, epirubicina o ifosfamida.

6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5, donde la frecuencia de excitación del campo electromagnético alternativo para activar el preparado inyectado después de un período de tiempo predefinido está en la gama de 1 kHz a 100 MHz, según la localización de la preparación en el cuerpo.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la concentración del óxido de hierro está en la gama de 0,01 a 50 mg/ml de líquido sinovial con una absorción de energía en la gama de 50 a
500 mW/mg de hierro y calentamiento a una temperatura en la gama de 42 a 50ºC.

8. Uso según la reivindicación 7, donde la temperatura que puede conseguirse en el cartílago y en la capa del hueso adyacente a la membrana sinovial aplicando el campo magnético alternativo está entre 38 y 40ºC, lo que estimula los osteoblastos.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde las nanopartículas están adaptadas para concentrarse aplicando gradientes de campo magnético estático, cuando se introducen en la articulación.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde es aplicable una terapia múltiple parra el tratamiento de inflamaciones recurrentes después de la reducción de la radioactividad de los radionúclidos.