BRPI1104888B1 - material magnético nanoparticulado para aplicações térmicas - Google Patents

Abstract

MATERIAL MAGNÉTICO NANOPARTICULADO PARA APLICAÇÕES TÉRMICAS, pertencente ao setor de usos específicos ou aplicações de nanoestruturas formadas por manipulação individual de grupos de átomos ou moléculas como unidades discretas magnéticas compostas de metais do grupo dos lantanídeos, refere-se a material nanoparticulado recoberto por composto orgânico ou inorgânico ou combinação, para aquecimento localizado de um objeto ou região localizada quando expostos a um campo magnético alternado. O produto consiste em um material particulado, com ou sem a presença de um recobrimento biocompatível orgânico e/ou inorgânico, proveniente de uma liga composta por pelo menos um elemento do grupo dos lantanídeos (LA), pelo menos um metal de transição (MT) e pelo menos um metalóide (ML), representada por LA-MT-ML. O material descrito pode ser obtido por meio de um processo físico, químico ou uma combinação de ambos, e tem como característica inovativa e inventiva o controle do aquecimento da liga, que pode ser obtida a partir da mistura de elementos puros, misturas de ligas ou reciclagem de produtos já industrializados. O produto descrito nesta patente pode ser empregado em aplicações onde o aquecimento ou características magnéticas localizados é necessário, como por exemplo na cura de resinas, cimentos e em aplicações (...).

Description

[001] A presente invenção, pertencente ao setor de usos específicos ouaplicações de nanoestruturas formadas por manipulação individual de grupos de átomos ou moléculas como unidades discretas magnéticas compostas de elementos do grupo dos lantanídeos, refere-se a material nanoparticulado recoberto por composto orgânico ou inorgânico ou suas combinações, para aquecimento ou geração de características magnéticas localizado de um objeto ou região localizada quando expostos a um campo magnético alternado.

ESTADO DA TÉCNICA

[002] Materiais magnéticos duros são freqüentemente utilizados em motores elétricos, colimadores de feixes eletrônicos em válvulas de microondas de potência e equipamentos de ressonância magnética. Em algumas aplicações, como no caso dos motores elétricos, o material magnético duro pode estar exposto a um campo magnético alternado, existindo uma parcela de energia dissipada por este material, a partir da interação radiação eletromagnética-matéria, na forma de calor. Tal efeito é indesejado nos casos mencionados, embora constitua, sob condições específicas de amplitude e freqüência de campo, uma possibilidade de aplicação em outros campos da tecnologia.

[003] Materiais magnéticos que apresentam uma satisfatória dissipação de energia, quando expostos a um campo magnético alternado, possuem aplicação em situações onde é necessário um aquecimento ou características magnéticas localizado, como na cura de compostos orgânicos ou mesmo no tratamento de câncer. A quantidade de energia dissipada depende do tipo de perda associada ao material: por histerese ou por relaxação. Uma explicação sobre ambos pode ser encontrada em Ichiyanagi e colaboradores (Y. ICHIYANAGI et al. Study on increase in temperature of Co-Ti ferrite nanoparticles for magnetic hyperthermia treatment. Therm. Acta, DOI: 10.1016/j.tca.2011.02.012).

[004] A figura de mérito dos materiais empregados para aquecimento ou características magnéticas localizado, em geral na forma de pó, é chamada taxa de absorção volumétrica (TAV) e é definida como a quantidade de calor liberado por uma unidade de volume do composto, por unidade de tempo, durante a exposição a um campo magnético de freqüência definida. A eficiência do aquecimento ou características magnéticas das partículas é ditada por uma variedade de fatores, sendo um deles a distribuição espacial das partículas magnéticas dentro da matriz. As partículas devem estar distribuídas uniformemente em toda a matriz para otimizar as interações magnéticas e para alcançar valores da taxa de absorção volumétrica máximos para cada partícula.

[005] Com relação às restrições de aplicação, quando o aquecimento de cimentos ou epóxi é necessário para uma cura rápida e sem que haja aquecimento das superfícies ou de objetos próximos, partículas magnéticas são dispersas homogeneamente em todo o material de tal forma que, após aplicação de um campo magnético cíclico, resulte no aquecimento uniforme em todo volume do cimento, ao invés de apenas aquecimento de fora para dentro. Estudos na área de hipertermia, por exemplo, sugerem a existência de um limite do produto H.f, onde Hé o campo magnético aplicado e f a freqüência de H, ao qual o corpo humano pode ser exposto por questões fisiológicas.

[006] De fato, o desenvolvimento de materiais magnéticos particulados em escala micro ou nanométrica para aplicações médicas tem sido estimulado em virtude da ausência de toxicidade associada ao processo de hipertermia, o que não ocorre na quimioterapia e na radioterapia; contudo, os materiais utilizados na técnica em questão devem ser avaliados à priori quanto a sua compatibilidade. Na hipertermia, o organismo deve ser aquecido até a temperatura em que ocorre a destruição das células doentes, mantendo-se o tecido saudável tão inalterado quanto possível.

[007] Para que o tratamento de hipertermia seja eficaz, é necessário localizar os tumores alvo e maximizar o aquecimento ou características magnéticas do local de destino, mantendo os limites operacionais de segurança para o paciente. Assim, partículas magnéticas podem ser direcionadas ao tecido desejado por injeção direta ou infusão intravenosa, e um campo magnético alternado gera calor nas partículas, consequentemente fazendo com que a temperatura do tumor se eleve até o limite terapêutico. As condições do campo magnético devem ser de modo a não causar interações com o tecido, mas apenas com as partículas magnéticas e desta forma somente o tecido que contém uma concentração de partículas magnéticas serão aquecidos.

[008] Em geral, as partículas magnéticas investigadas ou testadas para hipertermia são constituídas por um óxido de ferro (FexOy) com ou sem presença de outros elementos químicos, como Zn, Ni e Co, e recobertas com um material orgânico ou inorgânico biocompatível. É comum que a preparação desses óxidos de ferro seja realizada por meio de processos químicos, tais como de co-precipitação, que necessitam de diversos reagentes químicos, um controle rígido de tempo, temperatura e pH da reação, alem de tratamentos térmicos e etapas adicionais de recobrimento superficial (T. KIKUCHI et al., Preparation of magnetite aqueous dispersion for magnetic fluid hyperthermia, J. Magn. Magn. Mat. 323(10) (2011) p.1216; e D. L. ZHAO et al. Magnetic and inductive heating properties of Fe3O4/polyethylene glycol composite nanoparticles with core-shell structure, J. All. Compd. 502(2) (2010) p. 392). Ademais, apesar da faixa de coercividade intrínseca situar-se na faixa de 8 kAm-1 (aproximadamente 100 Oe) a 24 kAm-1 (aproximadamente 300 Oe), considerada adequada para hipertermia por questões técnicas referentes a obtenção de tais campos, o momento magnético por unidade de massa (õs) é geralmente inferior a 60 Am2kg-1 (60 emu g-1) sem o material possuir o recobrimento, o que reduzirá ainda mais tal valor.

[009] É revelado no documento US 6.167.313 que a invenção proporciona um método aperfeiçoado para tratamento localizado e específico de tecido doente em um paciente, compreendendo as seguintes etapas: (i) selecionar pelo menos um material magnético que tenha uma eficiência magnética de aquecimento de cerca de 4.10-8 J.m/A.g, quando as condições do campo magnético são iguais ou inferiores que 7,5 x 107 A/m.s; (ii) transportar o material magnético até o tecido doente do paciente; e (iii) expondo o material magnético inserido no paciente à um campo magnético alternado com uma freqüência superior a 10 kHz e uma intensidade de campo, tais que o produto da intensidade de campo, a freqüência e o raio da região exposta seja inferior a cerca de 7,5.107 A/m.s para gerar o aquecimento no tecido doente. Preferivelmente, as etapas de (i) até (iii) do método acima são repetidas até que o tecido doente tenha sido destruído ou tratado de forma suficiente para amenizar a doença.

[0010] Ainda, que partículas magnéticas são incorporadas a microcápsulas biocompatíveis que sejam administradas de modo que estas se concentrem em torno de uma rede vascular do tumor. Um campo magnético externo é aplicado e o calor liberado pelo material é conduzido ao tecido do tumor. O uso de microcápsulas adequadamente formuladas, as condições do campo magnético e dosagem destas partículas garantem que os tumores serão aquecidos a temperaturas letais, em torno de 42°C, e ao mesmo tempo poupando o tecido saudável.

[0011] O material utilizado é magnético com coercividade menor que 314 Oe, eficiência de aquecimento de 4,5.10-8 J.m/A.g e campo magnético cíclico em que o produto da amplitude e a freqüência do campo aplicado seja inferior ou igual a 5.108 A/m.s, e a freqüência do campo aplicado seja de pelo menos 20 kHz. O material utilizado pode ser uma magnetita (Fe3O4) ou óxido férrico-Y (Y-Fe2O3) com uma rede cristalina nas quais alguns dos átomos de ferro tenham sido substituídos por um ou mais átomos de um metal alternativo. Desejavelmente, o átomo substituinte pode ser do grupo cobalto, zinco, níquel, manganês, magnésio, cobre, cromo, gálio ou cádmio, o material magnético deve ter uma morfologia cúbica ou esférica e um diâmetro entre 20 nm eipm.

[0012] O documento de pedido de patente US 11/125.488 descreve que composições de nanopartículas magnéticas que geram calor têm sido utilizadas em aquecimento magnético, particularmente para aplicações em hipertermia magnética em tratamentos médicos, sendo prevista uma composição que inclua partículas nanomagnéticas que apresentem uma temperatura de Curie entre 40 e 46°C, preferivelmente 42°C.

[0013] Em alguns experimentos, as partículas magnéticas incluem ligas de cobre e níquel (71% em peso de níquel e 29% em peso de cobre), ferritas (ferrita de Zn, ferrita de Mn - Zn, Ferrita de Fe - Zn) ou composições (Mno,5Zno,5GdxFe(2-X)O4, onde 0 < x > 1,5; ZnxMn(i—x)Fe2O4, onde 0,6 < x > 0,8; Fe(i-x)ZnxFe2O4 onde 0,7 < x > 0,9; ou ZnGdxFe(2-x)O4 onde 0,01 < x > 0,8) e, também, que em algumas publicações as partículas nanométricas possuem um diâmetro médio eficiente entre 5 nm e 4oo nm, e encontram-se revestidas ou dispersas em um material polimérico biocompatível. Em alguns casos, a composição inclui ainda pelo menos um medicamento.

[0014] O documento sugere alguns métodos para tratamento de pacientes que necessitem do uso da técnica de hipertermia, sendo um deles o que inclui a administração de uma composição contendo nanopartículas magnéticas que possuem uma temperatura de Curie entre 40 e 46 °C e a exposição dessas partículas magnéticas a um campo magnético alternado eficaz para gerar o aquecimento. Ressalta-se que essa composição deve ser administrada a um tumor ou outras doenças relacionadas ao tecido do paciente.

[0015] As nanopartículas magnéticas são administradas preferivelmente em um veículo farmaceuticamente aceitável. As partículas com a temperatura de Curie selecionada são misturadas numa suspensão líquida ou encapsuladas dentro de microcápsulas que podem então ser misturadas com um meio biocompatível adequado. Importantes propriedades destas microcápsulas são o diâmetro, que determina a proximidade da partícula no tecido doente, e a densidade, que afeta a eficiência do transporte da partícula pelo fluxo sanguíneo. Recobrimentos biocompatíveis têm sido utilizados para minimizar a interação metálica das partículas das ligas com os componentes biológicos do corpo, sendo que para uso in vivo o material polimérico além de biocompatível deve ser preferivelmente biodegradável. Exemplos de polímeros adequados para esta função são: etilceluloses, poliestirenos, poli (d,1 - ácido lático) e poli (d,1 ácido lático co- ácido glicólico).

[0016] As nanopartículas podem ser obtidas a partir de várias técnicas, como (a) formando por fusão um material que contenha pelo menos dois metais diferentes e, após a solidificação, sujeitando as partículas a um processo de moagem; ou (b) por co- precipitação química.

[0017] Em geral, as partículas magnéticas são óxidos de ferro recobertos com um polímero, tal como dextran (polissacarídeo). Embora tais complexos tenham sido utilizados in vitro, qualquer utilização in vivo tem sido limitada devido à desagregação do revestimento polimérico dentro do corpo.

[0018] O documento US 10/543.063 revela uma composição de micropartículas compreendendo partículas magnéticas e uma matriz, a qual deve possuir ao menos uma das seguintes propriedades: (a) uma taxa de absorção volumétrica ao menos em torno de 10 W/cm3, sujeita às condições de campo apropriado; (b) uma densidade menor ou igual a 2,7 g/cm3; ou (c) um tamanho na faixa de 100 nm até 200 pm.

[0019] Adequadas condições de campo dependerão da natureza do objeto a ser aquecido e do nível da taxa de absorção volumétrica selecionado. No caso das composições de micropartículas para aplicação em terapia humana, a TAV deve ser de pelo menos 10 W/cm3, quando exposto a um campo magnético alternado, preferivelmente, entre 60 e 120 Oe, e a frequência entre cerca de 50 a 300 kHz.

[0020] As partículas das composições do documento US 10/543.063 são superparamagnéticas. O termo superparamagnético se destina a partículas magnéticas que não apresentam as propriedades de remanência, coercividade ou curva de histerese. Assim, as taxas de aquecimento volumétricas decorrentes das composições das micropartículas não é resultado do aquecimento da histerese, e sim de um mecanismo físico chamado relaxação de Néel.

[0021] É conhecido do documento US 10/543.063 que as partículas superparamagnéticas são de preferência de tamanho nanométrico e selecionadas dentro do grupo das ferritas com a fórmula geral MO.Fe2O3, onde M é um metal bivalente, como: Fe, Co, Ni, Mn, Be, Mg, Ca, Ba, Sr, Cu, Zn, Pt, ou óxidos do tipo MO.6Fe2O3, onde M é um íon bivalente grande, como ferro metálico, cobalto ou níquel. Estas partículas podem ser ainda, de Fe, Ni, Cr ou Co puros ou em óxidos.

[0022] O documento US 11/235.631 descreve um material nanoparticulado composto por um núcleo de partículas magnéticas revestidas com um ácido graxo e surfactante, e método de processamento.

[0023] O material que forma o núcleo pode ser qualquer metal ou uma combinação de metais incluindo ferro, cobalto, zinco, cádmio, níquel, gadolínio, cromo, cobre, manganês e seus óxidos e, uma partícula magnética pode ser composta de uma liga com um metal como ouro, platina, prata ou cobre. O documento aindaprevê que a partícula magnética pode ser um composto de íon metálico livre, um óxido de metal ou um composto insolúvel do metal.

[0024] Para preparar partículas magnéticas com alta polarização de saturação (Js), foi empregada uma técnica de condensação por gás-inerte. Nanopartículas à base de ferro produzidas por condensação por gás-inerte exibiram um tamanho médio de 11,6 nm, enquanto nanopartículas à base de cobalto apresentaram um tamanho médio de 42 nm.

[0025] O ácido graxo tem várias funções, como a proteção do núcleo de partículas magnéticas da oxidação e / ou hidrólise na presença de água, que pode reduzir significativamente a magnetização das nanopartículas; estabilizar o núcleo de nanopartículas; melhorar a biocompatibilidade; e, servir como uma interface para a fixação dos grupos hidrofóbicos do surfactante. O ácido graxo pode ser aplicado como uma monocamada onde a espessura é projetada, controlando o comprimento da cadeia de acordo com a porcentagem adicionada às nanopartículas metálicas. A quantidade de ácido graxo utilizada, geralmente, é de 5 a 40% em relação ao peso das partículas magnéticas. No entanto, prevê-se que altas porcentagens de ácidos graxos aplicados resultem em múltiplas camadas de recobrimento.

[0026] Diversos recobrimentos do núcleo também podem ser utilizados, tais como alginatos, gelatina de origem animal, polialcanoatos e outros biopolímeros.

[0027] De acordo com o documento US 11/235.631, composições de nanopartículas produzidas em conformidade com a invenção podem ser utilizadas em uma variedade de aplicações, incluindo a distribuição de agentes terapêuticos para prevenção e tratamento de doenças localizadas, aquecimento de tumores por meio de nanopartículas magnéticas, ou em contraste para obtenção de melhor resolução na ressonância magnética por imagem.

[0028] Como mostrado em WO 2009137889, grânulos de polímeros incorporando partículas magnéticas são conhecidos pelo estado da técnica e ao longo dos anos diversos processos foram desenvolvidos para sua produção.

[0029] Este documento trata de grânulos poliméricos de microgel tendo uma matriz polimérica com partículas magnéticas uniformemente dispersas, onde um estabilizador estérico é associado com a partícula, sendo o estabilizador estérico um material polimérico que não faz parte da matriz polimérica dos grânulos, e a nanopartícula magnética é formada por ferro, níquel, cromo, cobalto ou seus óxidos, preferivelmente magnetita (Fe3O4) ou magmita (gama -Fe2O3).

[0030] O produto é utilizado como composição para o tratamento por hipertermia realizada em um local alvo de interesse, tais como tecido canceroso e em aplicações biomédicas e diagnósticos por imagem utilizando contrastes, tais como indução de hipertermia no tecido para aplicação em ensaios de imunidade.

[0031] “Processo de recuperação de liga lantanídeo-metal-metalóide em pó nanoparticulado com recuperação magnética e produto”, protocolado em 01/07/2011 sob n° 018110024898 no Instituto Nacional da Propriedade Intelectual - INPI (Brasil), tendo como titular o Instituto de Pesquisas Tecnológicas do Estado de São Paulo - IPT. Este pedido de patente apresenta o processo utilizado para preparação do material particulado revelado nesta invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0032] O produto consiste em um material particulado, com ou sem a presença de um recobrimento biocompatível orgânico e/ou inorgânico: ácidos graxos, como o ácido oleico, polissacarídeos, proteína de origem animal ou vegetal, quitosana, gomas (goma arábica, goma xantana, goma guar, goma carragena, goma de cajueiro, goma tara, goma tragacante, goma Karaya, goma gati), derivados de celulose (carboximetil celulose, carboxietil celulose, etc), polivinilpirrolidona, poli(meta)acrilatos, poli(meta)acrilamidas, poliésteres, polivinilcaprolactamas, poliamidas, álcool polivinílico ou blendas desses polímeros, proveniente de uma liga composta por pelo menos um elemento do grupo dos lantanídeos (LA), pelo menos um metal de transição (MT) e pelo menos um metalóide (ML). Esta liga será representada por LA-MT-ML. O material descrito pode ser obtido por meio de um processo físico, químico ou uma combinação de ambos, e tem como novidade e atividade inventiva o controle do aquecimento ou características magnéticas da liga, que pode ser obtido a partir da mistura de elementos puros, misturas de ligas ou reciclagem de produtos já industrializados, podendo ser empregado em aplicações onde o aquecimento localizado é necessário como, por exemplo, nas curas de resinas e cimentos e em aplicações para o tratamento de tecidos cancerosos e aplicações biomédicas e diagnósticos por imagem utilizando contrastes.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0033] Figura 1 - Gráfico da relação entre as propriedades magnéticas(momento magnético por unidade de massa a p0H = 2T e coercividade intrínseca) em função do tempo de moagem.

[0034] Figura 2 - Difratogramas de raios-X apresentado a evolução estrutural do material particulado preparado com diferentes tempos de moagem.

[0035] Figura 3 - Fotografias obtidas em microscópio eletrônico de varredura (10.000x) mostrando partículas obtidas com diferentes tempos de moagem: (a) 10 minutos e (b) 10 horas.

[0036] Figura 4 - Fotografias obtidas em microscópio eletrônico de varredura (100.000x) mostrando partículas obtidas com diferentes tempos de moagem: (a) 10 minutos e (b) 10 horas.

[0037] Figura 5 - Fotografias obtidas em microscópio eletrônico detransmissão mostrando partículas obtidas com tempo de moagem de 10 horas: (a) três partículas (b) destaque em uma das partículas mostradas em (a).

[0038] Figura 6 - Variação do aumento da temperatura em função do tempo de moagem empregado para a obtenção das partículas.

[0039] Figura 7 - Gráfico de teste de citotoxicidade em duas amostras.

[0040] Figura 8 - Fotografia obtida em microscópio eletrônico de transmissão de uma partícula de Pr8Fe86B6 obtida após moagem de alta energia durante 5 horas.

[0041] Figura 9 - Curva de histerese pó com composição nominal Pr8Fe86B6, após moagem de 900 rpm durante 5 horas.

[0042] Figura 10 - Difratogramas de raios X dos pós à base de Pr8Fe86B6 em função do tempo de moagem.

[0043] Figura 11 - Perfil de aquecimento pó de composição nominal Pr8Fe86B6 processado a 900 rpm durante 5 horas.

[0044] Figura 12 - Perfil de aquecimento pó de composição nominalPr12Fe82B6 processado a 900 rpm durante 5 horas.

[0045] Figura 13 - Curva de histerese do pó magnético de composição nominal Pr12Fe82B6, após moagem de 900 rpm durante 5 horas.

DETALHAMENTO DA INVENÇÃO

[0046] O processo de preparação do pó em escala nanométrica pode envolver um processo físico, químico ou uma combinação de ambos. Abaixo, é descrito um processo físico e metodologia de verificação de citotoxidade.

A. Preparação de partículas nanométricas a partir de ímãs sinterizadosindustriais descartados

[0047] Dentre os processos existentes no estado da técnica para produção das partículas, pode-se adotar o processo a partir de ímãs sinterizados industriais descartados, como o “Processo de recuperação de liga lantanídeo-metal-metalóide em pó nanoparticulado com recuperação magnética e produto”, protocolado em 01/07/2011 sob n° 018110024898 no Instituto Nacional da Propriedade Intelectual - INPI (Brasil), tendo o Instituto de Pesquisas Tecnológicas do Estado de São Paulo - IPT como titular, ou a partir da produção da liga magnética.

[0048] Este processo é iniciado com a desmagnetização via tratamento térmico, utilizando uma temperatura superior àquela da temperatura de Curie do composto LA-MT-ML, e o tempo do tratamento térmico deve ser tão longo quanto necessário para a estabilização da temperatura nas peças. A atmosfera do tratamento térmico pode ser oxidante ou inerte. A composição química da liga utilizada como material de partida deve ser tal que a fase LA2-MT14-ML (geralmente Nd2Fe14B, mas não exclusivamente) esteja presente em pelo menos 10% do volume do material utilizado.

[0049] Após a etapa de desmagnetização, o recobrimento superficial das peças tratadas termicamente deve ser retirado utilizando meios químicos como, por exemplo, solventes ou físicos como, por exemplo, lixamento. Este segundo processo foi utilizado na presente invenção.

[0050] Em seguida, os ímãs sinterizados sem recobrimento superficial devem ser inseridos em um vaso de pressurização, que deve estar conectado a uma linha de gás para a inserção de hidrogênio ou qualquer outro gás de possua hidrogênio em sua composição, bem como a um sistema de bombeamento de gás como, por exemplo, uma bomba de vácuo mecânica. O vaso de pressurização deve ser fabricado com um material que não absorva qualquer tipo de gás. Tal sistema pode ser considerado um forno, cujas extremidades possam ser lacradas.

[0051] Uma vez que o sistema de pressurização esteja lacrado, deve-se inserir hidrogênio ou qualquer outro gás que contenha hidrogênio em sua composição, preferivelmente hidrogênio de alto grau de pureza. A temperatura de inserção de hidrogênio deve ser entre 25 °C e 180 °C, preferivelmente 100 °C, e a pressão inicial de hidrogênio deve estar entre 0,1 atm e 10,0 atm, preferivelmente 2,0 atm. O tempo de exposição do material ao hidrogênio é de 10 minutos a 180 minutos, preferivelmente 60 minutos.

[0052] Após esta etapa, o material final deve apresentar hidrogênio em sua composição, além dos elementos lantanídeo, metal de transição e metaloide, onde a quantidade de hidrogênio dependerá das condições em que o processo de hidrogenação foi realizado.

[0053] Após a completa absorção de hidrogênio pelos ímãs sinterizados, o sistema de pressurização deve ser aberto e o material resultante deve ser transferido a um equipamento de moagem.

[0054] A etapa de cominuição deve ocorrer em qualquer tipo de equipamento de moagem, preferivelmente em um moinho de bolas tipo planetário. A relação de massas entre os corpos moedores e o material a ser moído pode variar de 1:1 até 100:1, preferivelmente de 20:1, e os corpos moedores podem apresentar qualquer forma geométrica, preferivelmente esférica.

[0055] A mistura de material hidrogenado e corpos moedores deve estar imersa em um líquido capaz de proteger o material particulado de oxidação, portanto qualquer líquido que não contenha oxigênio em sua composição pode ser utilizado, preferivelmente ciclohexano. Pode-se também adicionar um surfactante de forma a se evitar a soldagem das partículas durante a etapa de moagem, preferivelmente ácido oléico, na proporção de 0,01% a 10% em massa de material particulado, preferivelmente 0,1% em massa. O tempo de moagem pode variar entre 5 minutos e 50 horas, preferivelmente entre 3 horas e 20 horas, mais preferivelmente 10 horas. A velocidade rotacional do processo de moagem pode variar entre 100 e 1200 rpm, preferivelmente 900 rpm. O ácido oléico permanencerá envolvendo as partículas evitando a oxidação após a moagem.

[0056] Durante a etapa de moagem ocorrerá o aquecimento do material particulado, podendo ocasionar a desproporção da fase LA2-MT14-ML. Tal fato significa que existe uma possível separação da fase magneticamente dura, gerando como possíveis novas fases hidretos do elemento lantanídeo, Fe2B, Fe3B e outros compostos metaestáveis.

[0057] Com base nas condições descritas acima, é possível preparar um pó em escala nanométrica, com tamanho de partícula que varia entre 10 e 1000 nm, momento magnético entre 60 Am2kg-1 e 130 Am2kg-1 e coercividade intrínseca entre 4 kAm-1até 70 kAm-1. O material nanométrico obtido deve ser exposto a um campo magnético alternado com intensidade entre 8 kAm-1 e 55.7 kAm-1 e freqüência entre 10 kHz e 700 kHz.

[0058] O aquecimento do material descrito pode ser modificado a partir das condições empregadas na preparação do pó, bem como das condições experimentais do ensaio. Com relação ao primeiro caso, pode-se modificar, por exemplo, as variáveis de processo, como o tempo de moagem, a rotação do pote de moagem e a quantidade de ácido oléico, todos individualmente ou em conjunto. Referente ao segundo caso pode-se alterar a amplitude do campo magnético aplicado nas partículas magnéticas ou a freqüência do campo magnético.

B - Ensaio de Citotoxicidade

[0059] A atividade citotóxica de duas amostras diferentes moídas durante 3 horas ou 10 horas (identificadas como H3 e H10, respectivamente) foram avaliadas através do ensaio com MTT [3-(4,5-dimetyl-2-thiazolyl-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide)]. O MTT é um sal de coloração amarela capaz de captar elétrons da cadeia transportadores de elétrons, em uma reação de oxi-redução. Ao ser reduzido por enzimas desidrogenases de células metabolicamente viáveis forma cristais de coloração roxa, o Formazan. Esses cristais Formazan são insolúveis em água e apresentam pico de absorção em 570 nm.

[0060] Todas as células foram cultivadas em estufa de CO2 (5% CO2 - Cole Parmer) com atmosfera úmida à 37 °C, em meio Essencial de Eagle Modificado por Dubelcco’s (DMEM) suplementado com 10% (em volume) de soro fetal bovino (SFB) e 1% de penicilina/estreptomicina (meio DMEM completo). Ao atingirem 80% de confluência, as células foram tripsinizadas (expansão celular) e a viabilidade celular foi avaliada através da exclusão do azul de Tripan.

[0061] O azul de Tripan é um corante de alto peso molecular que só é capaz de entrar em células mortas ou que possuem a permeabilidade de membrana aumentada. A avaliação da viabilidade celular através da exclusão do azul de Tripan consiste em incubar as células por 1 minuto com este corante e quantificá-las com o auxílio de uma câmara de Neubauer. Células vivas em perfeito estado (membrana impermeável) permanecem incolores e células mortas ou com a permeabilidade de membrana aumentada são visualizadas em azul. As células viáveis (incolores) foram utilizadas nos experimentos (faixa de passagem: 5-20).

[0062] As células MRC-5 fibroblasto pulmonar humano foram semeadas em placas de cultura de 2000 células/poço, em placa de 96 poços e incubadas por 24 horas para aderência. Decorrido esse tempo, diferentes concentrações das amostras H3 e H10 (200; 100; 50; 10 e 1 pg/mL), foram adicionadas às células aderidas. Em seguida, as células foram novamente incubadas por mais 48 horas. Após este tempo, as células foram incubadas com o MTT (0,5 mg/mL) durante 4 horas, ao abrigo da luz. Posteriormente, o sobrenadante contendo MTT foi retirado e 100 pl de DMSO foram colocados em cada poço para solubilizar os cristais de Formazan. As amostras foram medidas por espectrofotometria em um leitor de microplaca UV-visível a 570 nm. A fração de sobrevivência foi calculada como porcentagem do controle (Absorbância no controle = 100% de sobrevivência). Os experimentos foram feitos em quadruplicatas. O valor do IC50 (concentração do composto que produziu 50% de morte celular) dos compostos Culac, Lac, Lacm, Lacpt, foram determinados graficamente. Os aspectos morforlógicos das células MRC-5 foram analisados pela observação ao microscópio óptico das células controle e das tratadas com as amostras H3 e H10. Foram realizados, em paralelo, testes usando dimetilsulfóxido (DMSO) como controle negativo, pois H3 e H10 foram pré-dissolvidas em DMSO a 0,5%.

EXEMPLO 1

[0063] Dez gramas do composto Nd14,5Fe79B6,5 foi hidrogenado com pressão inicial de hidrogênio de alta pureza de 2,0 atm em um vaso de pressurização a uma temperatura de 100 °C durante 60 minutos. Encerrada esta etapa, o material foi transferido para um pote de moagem com corpos moedores esféricos na proporção de massas 20:1. Foi adicionado ao conjunto ciclohexano e ácido oléico (este último na proporção 0,1% em massa de material particulado). O pote de moagem foi fechado e levado a um moinho de bolas do tipo planetário, onde o processo foi realizado durante 10 horas à 900 rotações por minuto.

[0064] Em seguida, o material foi seco e caracterizado.

[0065] O material consiste de nanopartículas de ferro juntamente com outras fases que apresentam em sua composição Nd e B. As partículas magnéticas tem tamanho variando entre 25nm e 100nm, apresentam um momento magnético por unidade de massa da ordem de 70 Am2kg-1 e coercividade intrínseca da ordem de 8 kAm-1. A influência do tempo de moagem sobre as propriedades magnéticas dos pós preparados é mostrada na Figura 1. Na Figura 2, apresentam-se os difratogramas de raios-X dos materiais moídos. Verifica-se que, após 15 minutos, ocorre uma variação dos picos presentes, indicando a existência do processo de desproporção, conforme mencionado anteriormente. As figuras 3, 4 e 5 apresentam os aglomerados e as partículas obtidas após 10 minutos e 10 horas de moagem.

[0066] Testes de aquecimento sob um campo magnético aplicado de 3,82 kAm-1 e frequência de 228 kHz: os resultados, apresentados na Figura 6, indicaram uma variação de temperatura da ordem de 45 °C, muito superior a aquela necessária para aplicações de hipertermia para tratamento de tumores. Portanto, as condições podem ser reduzidas, o que possibilita a utilização de uma menor quantidade de material magnético.

[0067] Testes de toxicidade indicaram que o material preparado sob as condições descritas pode não ser prejudicial ou que a quantidade empregada no teste é insuficiente para causar danos agudos em células isoladas do corpo, como mostrado na Figura 7. Entretanto, não se pode afirmar que os materiais possam ser considerados biocompatíveis, uma vez que o teste de toxicidade in vivo não foi realizado para a análise do material.

EXEMPLO 2

[0068] Um segundo exemplo consistiu na preparação de um pó magnético em escala nanométrica cujo processo produtivo é semelhante àquele descrito EXEMPLO 1, alterando-se somente o tempo de moagem de 10 horas para 3 horas.

[0069] Neste exemplo, o tamanho das partículas se situa na faixa da presente patente, bem como suas propriedades magnéticas. Com relação ao aquecimento, este material apresentou um aquecimento inferior àquele apresentado pelo material preparado com 10 horas de moagem, como mostrado na Figura 6.

EXEMPLO 3: Preparação de partículas nanométricas a partir da mistura de ligas ou pós elementares.

[0070] Este processo é iniciado a partir da britagem de ligas do tipo LA-MT-ML com diâmetro médio de 0,5 cm. As proporções estequiométricas de cada elemento de liga estavam entre as seguintes faixas: LA - de 1% a 16% dos átomos da liga, MT - de 74% a 98% dos átomos da liga e, ML - de 1% a 10% dos átomos da liga.

[0071] Os pedaços de liga foram inseridos em um vaso de pressurização, que deve ser conectado a uma linha de gás. É necessário também o bombeamento de gases, que pode ser realizado com a utilização de uma bomba de vácuo conectada ao sistema de vaso de pressurização, que, por sua vez, é conectado a uma linha de gás. Este vaso de pressurização deve ser projetado de forma que possa ser inserido em um forno.

[0072] Uma vez que a liga foi inserida no vaso de pressurização, e este inserido e lacrado no forno, injeta-se preferivelmente hidrogênio de alta pureza no sistema. A pressão de gás injetada inicialmente pode variar entre 0,1 atm e 10 atm, preferivelmente 1 atm.

[0073] O sistema é aquecido até se obter a hidrogenação da liga. A temperatura para a ocorrência deste fenômeno encontra-se entre 60 e 120 °C, preferivelmente 100 °C, mantendo-se nesta temperatura entre 15 a 30 minutos, preferivelmente 23 minutos. Após a hidrogenação da liga, o sistema foi aquecido até 770 °C, quando ocorre a liberação de hidrogênio da liga. A desproporção da liga ocorre com o aumento da temperatura do vaso de pressurização entre 800 e 900 °C, preferivelmente 840 °C.

[0074] As etapas de desproporção e recombinação da liga inserida inicialmente ocorrem na mesma temperatura da desproporção, sob vácuo, por um período na faixa de 1 a 180 minutos, preferivelmente 5 minutos e 30 segundos. Após este período, o vaso de pressurização é resfriado.

[0075] O pó resultante deste tratamento térmico é retirado do sistema e transferido para um pote de moagem. O processo de moagem pode ser realizado em qualquer tipo de moinho de alta energia, preferivelmente em um moinho de bolas do tipo planetário. A relação de massas entre os corpos moedores e o material a ser moído pode variar de 1:1 até 100:1, preferivelmente de 10:1. Os corpos moedores podem apresentar qualquer forma geométrica, preferivelmente esférica. O pó resultante do tratamento térmico e os corpos moedores devem estar imersos em um líquido capaz de proteger o material particulado de oxidação. Portanto, qualquer líquido que não contenha oxigênio em sua composição pode ser utilizado, preferivelmente ciclohexano. Pode-se também adicionar um surfactante de forma a se evitar a soldagem das partículas durante a etapa de moagem, preferivelmente ácido oléico, na proporção de 0,01% a 10% em massa de material particulado, preferivelmente 0,1% em massa. O tempo de moagem pode variar entre 5 minutos e 50 horas, preferivelmente 5 horas. A velocidade rotacional do processo pode variar entre 100 e 1200 rotações por minuto, preferivelmente 900 rotações por minuto.

[0076] A última etapa para obtenção de materiais nanoparticulados é a secagem, que pode ser realizada sob atmosfera controlada ou não, preferivelmente em uma glovebox contendo gás inerte em seu interior.

[0077] O processo descrito acima pode ser realizado não somente com ligas comerciais, mas também a partir de misturas de ligas, por exemplo: uma liga de Pr14Fe80B6 com adição de Fe-a e FeB, ou ainda por meio da mistura de pós de LA + MT + LA, de acordo com cálculos estequiométricos adequados para obtenção de um determinado composto desejado.

[0078] A partir das condições experimentais descritas anteriormente, pode-se obter pós em escala nanométrica com tamanho de partícula entre 10 e 1000 nm. O momento magnético do material pode variar entre 60 Am2kg-1 a 150 Am2kg-1. A coercividade intrínseca pode variar entre 4 kAm-1até 70 kAm-1.

[0079] O aquecimento do material pode ser controlado/ modificado a partir da variação da composição química da liga inicial, do tempo de moagem, da quantidade de agente surfactante adicionado (ácido oléico, por exemplo), da velocidade de rotação, ou ainda com a alteração da freqüência do campo magnético ou da amplitude do campo magnético externo aplicado no pó.

[0080] Um exemplo de preparação de material nanomagnético é descrito a seguir.

[0081] Dez gramas da liga Pr8Fe86B6 foram submetidas ao tratamento de hidrogenação, desproporção, dessorção e recombinação, de acordo com os seguintes parâmetros: o sistema foi submetido a vácuo à cerca de 10-1 mbar, seguido da adição de 1 atm de hidrogênio de alta pureza. Este sistema foi aquecido a uma taxa de 10 °C/min até atingir 100 °C, onde a liga foi submetida ao estágio de hidrogenação, com patamar de 23 minutos. Após a hidrogenação da liga, o sistema foi aquecido a uma taxa de 15 °C/min, até ocorrer a liberação de hidrogênio a 770 °C (com patamar de 2 minutos), em seguida, foi aquecido a uma taxa de 4 °C/min, até atingir à 840 °C, mantendo-se um patamar de 15 minutos, onde ocorreu a desproporção da liga. Em seguida, foram realizadas as etapas de dessorção e recombinação da liga na mesma temperatura, à 840 °C e sob vácuo (até atingir 10-1 mbar), durante 5 minutos e 30 segundos. Em seguida, o vaso de pressurização foi retirado do forno e resfriado rapidamente com a utilização de uma bobina de cobre refrigerada à água.

[0082] O material resultante foi transferido para um vaso de moagem com corpos moedores esféricos na proporção de massa 10:1. Foi adicionado ciclohexano e ácido oléico (0,1% em massa, em relação ao pó). O pote de moagem foi fechado e levado a um moinho de bolas do tipo planetário, onde o processo foi realizado durante 5 horas com o pote rotacionando a 900 rpm.

[0083] Após a moagem, o pó foi seco e caracterizado. O material resultante possui diâmetro da ordem de 10 nm, como mostrado na Figura 8. As propriedades magnéticas obtidas foram: 13,3 kAm-1 de coercividade e momento magnético de saturação por unidade de massa da ordem de 118 Am2kg-1, como mostrado na Figura 9.

[0084] A partir das análises de raios X, apresentadas na Figura 10, foram identificadas fases de Pr2Fei4B e Fe-a. Medidas de aquecimento foram realizadas em equipamento que simula o tratamento por hipertermia, utilizando um campo magnético alternado com intensidade de 3,82 kAm-1 e freqüência de 228 kHz. O perfil de aquecimento para o pó de composição nominal Pr8Fe86B6 é apresentado na Figura 11 e a variação de temperatura foi da ordem de 41 °C.

[0085] Testes de toxicidade in vitro foram realizados e indicaram que o material obtido a partir da rota de processo descrita anteriormente pode não ser prejudicial às células do corpo, ou ainda, a quantidade de material necessária para o tratamento de hipertermia é pequeno de tal forma que seria insuficiente para causar danos agudos em células isoladas do corpo.

[0086] Alterando a composição da liga do pó magnético como, por exemplo, para a composição Pr12Fe82B6, e processada da mesma forma que o exemplo anteriormente descrito, foi obtido uma variação de aquecimento a partir da simulação do tratamento de hipertermia de 34 °C, como mostra a Figura 12. As propriedades magnéticas do referido pó podem ser obtidas a partir de sua curva de histerese (osat = 86 Am2kg-1 e Hc = 6,69 kAm-1), apresentada na Figura 13.

Claims (2)

1 - "MATERIAL MAGNÉTICO NANOPARTICULADO PARAAPLICAÇÕES TÉRMICAS", obtido por meio de um processo físico, químico ou uma combinação de ambos, caracterizado por consistir de material microparticulado, constituído por uma liga composta de pelo menos um elemento do grupo dos lantanídeos (LA), pelo menos um metal de transição (MT) e pelo menos um metalóide (ML), obtido a partir da mistura de elementos puros, misturas de ligas ou reciclagem de produtos já industrializados, por ter tamanho de partícula que varia entre 10 e 1000 nm, momento magnético entre 60 Am2kg-1 e 130 Am2kg-1 e coercividade intrínseca entre 4 kAm-1até 70 kAm-1, e ter sido exposto a um campo magnético alternado com intensidade entre 8 kAm-1 e 55. 7 kAm-1 e frequência entre 10 kHz e 700 kHz para geração das condições de controle do aquecimento da liga;

2. "MATERIAL MAGNÉTICO NANOPARTICULADO PARA APLICAÇÕES TÉRMICAS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser utilizado para tratamento por hipertermia realizada em tecidos cancerosos ou em aplicações biomédicas e diagnósticos por imagem utilizando contrastes, curas de resinas e cimentos.

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