ES2259331T3 - Derivados de pirazol fusionado como inhibidores de la proteina quinasa. - Google Patents

Derivados de pirazol fusionado como inhibidores de la proteina quinasa.

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ES2259331T3
ES2259331T3 ES01960928T ES01960928T ES2259331T3 ES 2259331 T3 ES2259331 T3 ES 2259331T3 ES 01960928 T ES01960928 T ES 01960928T ES 01960928 T ES01960928 T ES 01960928T ES 2259331 T3 ES2259331 T3 ES 2259331T3
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pyrazolo
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Michael John GlaxoSmithKline ALBERTI
Ian Robert GlaxoSmithKline BALDWIN
Mui GlaxoSmithKline CHEUNG
Stuart GlaxoSmithKline COCKERILL
Stephen Flack
Philip Anthony Harris
David Kendall GlaxoSmithKline JUNG
Gregory GlaxoSmithKline PECKHAM
Michael Robert GlaxoSmithKline PEEL
Jennifer Badiang GlaxoSmithKline STANFORD
Kirk GlaxoSmithKline STEVENS
James Marvin GlaxoSmithKline VEAL
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de pirazol nuevos, procedimientos para su preparación y su uso para la preparación de medicamentos para tratar ciertas enfermedades o afecciones. En particular, la presente invención se refiere a inhibidores de proteína quinasas nuevos. Las proteína quinasas juegan un papel crítico en el control del crecimiento y diferenciación celular y son mediadores clave de señales celulares que conducen a la producción de factores de crecimiento y citoquinas. Ver, por ej. Schlessinger y Ullrich, Neuron 1992, 9, 383. Una lista parcial, no limitante de tales quinasas incluye abl, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, tie1, tie2, TRK, UL97, VEGF-R 1, VEGF-R 2, Yes y Zap70.

Description

Derivados de pirazol fusionado como inhibidores de la proteína quinasa.
La presente invención se refiere a derivados de pirazol nuevos, procedimientos para su preparación y su uso para la preparación de medicamentos para tratar ciertas enfermedades o afecciones. En particular, la presente invención se refiere a inhibidores de proteína quinasas nuevos.
Las proteína quinasas juegan un papel crítico en el control del crecimiento y diferenciación celular y son mediadores clave de señales celulares que conducen a la producción de factores de crecimiento y citoquinas. Ver, por ej. Schlessinger y Ullrich, Neuron 1992, 9, 383. Una lista parcial, no limitante de tales quinasas incluye abl, ATK,
bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR_{1}, FGFR_{2}, FGFR_{3}, FGFR_{4}, FGFR_{5}, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, tie_{1}, tie_{2}, TRK, UL97, VEGF-R 1, VEGF-R
2, Yes y Zap70.
Las proteína quinasas han sido implicadas como blancos en trastornos del sistema nervioso central tales como la enfermedad de Alzheimer (Mandelkow, E. M. y col., FEBS Lett. 1992, 314, 315; Sengupta, A. y col., Mol. Cell. Biochem. 1997, 167, 99), sensación de dolor (Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15, 3263-72), trastornos inflamatorios tales como artritis (Badger, J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 279, 1453), psoriasis (Dvir, y col. J. Cell Biol. 1991, 113, 857), enfermedades óseas tales como osteoporosis (Tanaka y col., Nature 1996, 383, 528), cáncer (Hunter y Pines, Cell 1994, 79, 573), aterosclerosis (Hajjar y Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933), trombosis (Salari, FEBS 1990, 263, 104), trastornos metabólicos tales como diabetes (Borthwick, A.C. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 210, 738), trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos tales como angiogénesis (Strawn y col. Cancer Res. 1996, 56, 3540; Jackson y col., J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687), reestenosis (Buchdunger y col. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1991, 92, 2258), enfermedades autoinmunes y rechazo de transplantes (Bolen y Brugge, Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 371), enfermedades infecciosas tales como infecciones fúngicas (Lum, R. T. PCT Int. Appl., WO 9805335 A1 980212), insuficiencia cardíaca congestiva (Liu, I y Zhao, S.P. Int. J. Cardiology 1999, 69, 77-82) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Nguyen, L.T. y col. Clinical Nutr. 1999, 18, 255-257; Solar, N. y col. Eur. Respir. J. 1999, 14, 1015-1022).
La p38 quinasa está involucrada en la producción de varios factores inflamatorios y citoquinas, incluyendo por ejemplo, TNF\alpha, IL-1, IL-6, IL-8, Cox-2 y metaloproteinasas de matriz. La inhibición de p38 quinasa da como resultado la inhibición de producción de estos mediadores inflamatorios en células tratadas con estímulos inflamatorios. Ver, por ej. Lee, Nature 1994, 372, 739 y Gallagher, Bioorganic & Medicinal Chemistry 1997, 5, 49. Esto sugiere que la inhibición de p38 quinasa ofrecería un procedimiento para el tratamiento de ciertas enfermedades mediadas por citoquinas (Dinarello, C. A. J. Biol. Regul. Homeostatic Agents 1997, 11, 91).
Las JNK quinasas existen en tres subtipos (JNK1, JNK2 y JNK3) y diez isoformas. Son activadas como respuesta a estímulos extracelulares tales como citoquinas (por ej. Fas, IL1 y TNF) y mediadores inflamatorios, y por estímulos nocivos tales como rayos UV, cambios en la homeostasis del calcio y en la presión osmótica y retirada de factores tróficos. Su activación da como resultado la activación del complejo de factor de transcripción AP1; los genes transcritos dependen de los otros componentes del complejo y no específicamente de JNK activado. En general, las JNK quinasas son conocidas como mediadoras en respuestas apoptóticas e inflamatorias. La JNK3 es un mediador clave en la muerte celular apoptótica de células neuronales y parece estar involucrada selectivamente en la apoptosis en el cerebro además de periféricamente. Las JNKs 1 y 2 están distribuidas más ampliamente y a pesar de que no se conoce precisamente su función normal, están por lo general más involucradas como mediadores de la inflamación. Esto sugiere que la inhibición de las JNK quinasas ofrecería también un procedimiento para el tratamiento de ciertas enfermedades mediadas por citoquinas.
El documento WO 01/14375 publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud describe varios derivados de imidazol[1,2-A]piridina y pirazolo[2,3-A]piridina que poseen actividad inhibitoria del ciclo celular.
El documento WO 00/26261 describe derivados de pirazolopiridina que son inhibidores selectivos de COX-2.
El documento WO 99/12930 describe derivados de 2,3 diaril-pirazolo[1,5-b]piridazina, su preparación y uso como inhibidores de COX-2.
El documento WO 96/31509 describe derivados de imidazol[1,2-a]piridina y su uso como inhibidores de COX-2.
En patentes de Expert Opinion on Therapeutic, 1997, col. 7, Nº 7, 729-733, Hanson, G. J. describe 1-piridinil-2-fenilazoles y su uso como inhibidores de p38 quinasa.
En J. Med. Chem., 1996, vol, 39, 3929-3927, Boehm, J. C. y col. describe 4-aril-5-piridinilimidazoles sustituidos en 1 como una nueva clase de fármacos de supresión de citoquinas con potencia inhibitoria baja sobre 5-lipooxigenasa y ciclooxigenasa.
El documento WO 96/06840 describe heterociclos bicíclicos de diarilo como inhibidores de COX-2.
El documento WO 99/58523 describe pirazoles sustituidos con 1,5-diarilo como inhibidores de p38 quinasa.
El documento WO 98/56377 describe compuestos de pirazol y pirazolina sustituidos con piridilo o pirimidilo como inhibidores de p38 quinasa.
La presente invención provee compuestos y composiciones nuevas y su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por p38 quinasa y para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por citoquinas que son producidas por la actividad de p38 quinasa. Por ello, la presente invención provee compuestos y composiciones nuevas y su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades o afecciones inflamatorias y enfermedades y reacciones autoinmunes.
La presente invención también provee compuestos y composiciones nuevas y su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por JNK quinasas y para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por citoquinas que son producidas por la actividad de JNK quinasas. Por ello, la presente invención provee compuestos y composiciones nuevas y su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades o afecciones inflamatorias y enfermedades y reacciones autoinmunes.
Como se usan en este documento, los términos "p38" o "p38 quinasa" incluyen todas las isoformas de la misma, incluyendo las isoformas alfa, beta, beta2, gamma y delta.
Como se usan en este documento, los términos "JNK" o "JNK quinasa" incluyen los tres subtipos JNK1, JNK2 y JNK3 y todas las isoformas de las mismas.
En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de Fórmula (I):
1
o una sal o solvato del mismo:
en el que
Z es CH o N;
a es 1 ó 2;
b es 1, 2 ó 3;
c es 1, 2 ó 3;
cada R^{1} se selecciona independientemente de
hidrógeno,
halógeno,
grupos con la fórmula -O-(CH_{2})_{e}-R^{5} en los que e es 0 a 6 y R^{5} es alquilo C_{1-6}, arilo o trihalometilo,
grupos con la fórmula -S(O)_{f}-R^{5} en los que f es 0,1 ó 2 y R^{5} es alquilo C_{1-6}, y
grupos con la fórmula -NR^{6}-(CH_{2})_{e}-R^{5} en los que e es 0 a 6, R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquil C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8}, C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8}, OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, C(=NR^{7})NR^{7}R^{8}, NR^{7}(C=NR^{7})NR^{7}R^{8}, NHC(O)R^{7} ó N(alquilo C_{1-3})C(O)R^{7}, y R^{6} es H o alquilo C_{1-6};
cada R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, ciano, halógeno, trihalometilo y O alquilo C_{1-6};
cada R^{4} se selecciona independientemente de
hidrógeno,
alquilo C_{1-6} unido a las posiciones 4-, 5- ó 6-,
halógeno unido a las posiciones 4-, 5- ó 6-,
CN unido a la posición 6-,
trihalometilo unido a la posición 6-,
grupos con la fórmula -CH_{2}-R^{3} en los que R^{3} se selecciona de OH, ftalamino o OC(O)R^{7} en la que R^{7} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino, alquilsulfonil C_{1-6}, aminosulfonilo, alquilo C_{1-6} u O alquilo C_{1-6},
grupos con la fórmula -O-(CH_{2})_{e}R^{3} en los que e es 0 ó 1 y R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, trihalometilo o C(O)R^{7} en los que R^{7} se selecciona de heteroarilo-(CH_{2})_{m} en los que m es 0 o arilo-(CH_{2})_{m} sustituido en los que m es 0,
grupos con la fórmula C(O)NR^{7}R^{8} en los que R^{7} y R^{8} son independientemente H, alquilo C_{1-8}; alquenilo C_{2-6}; SO_{2} alquilo C_{1-6}; cicloalquilo (CH2)_{m}- C_{3-12}, arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m} sustituido por alquilo C_{1-6}, heteroarilo (CH_{2})_{m}, en el que m = 0, 1, 2 ó 3, o puede, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, formar un grupo heterociclilo, y
grupos con la fórmula -S(O)_{f}-(CH_{2})_{e}-R^{3} en los que e es 0 a 6, y R^{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, ftalamido, C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8}, C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8}, OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, C(=NR^{7})NR^{7}R^{8};
a menos que se defina de otra manera R^{7} y R^{8} son independientemente H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-6}, SO_{2} alquilo C_{1-6}; cicloalquilo (CH2)_{m}- C_{3-12}, arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m}, heteroarilo (CH_{2})_{m}, en el que m = 0, 1 ó 2, o puede, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un grupo heterociclilo; y
en el que heterociclilo se refiere a un anillo hidrocarburado no aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, o a un anillo hidrocarburado no aromático fusionado comprendiendo dos de tales anillos hidrocarburados no aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros, conteniendo el anillo o anillos al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N y el dicho sistema de anillos opcionalmente fusionado con uno o más anillos bencénicos;
en el que heteroarilo se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, o a un sistema de anillos aromáticos bicíclico fusionados comprendiendo dos de tales anillos aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros, conteniendo estos anillos heteroarilo uno o más heteroátomos N, S u O;
en el que cualquiera de dichos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres miembros seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-6}, O alquilo C_{1-6}, S(O) alquilo C_{1-6} y SO_{2}NR^{7}R^{8}; y
en el que cualquiera de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo,arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de un grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilsulfenilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, hidroxi, oxo, mercapto, nitro, ciano, halógeno, perfluoralquilo C_{1-6}, amino opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, NR^{7}R^{8}, carboxi y aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6};
con la condición que R^{4} no puede estar el la posición 7- del sistema de anillos de pirazolopiridina como se enumera a continuación:
2
En una forma de realización de preferencia, una sal o solvato de un compuesto de fórmula (I) será una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo en una mezcla con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo para uso en terapia.
La presente invención provee compuestos que inhiben o reducen la actividad de p38 quinasa o que inhibe o reduce la producción de citoquinas como resultado de la actividad de p38 quinasa. Por ello, en otro aspecto, la presente invención provee para el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la actividad de p38 quinasa o mediada por citoquinas producidas por la actividad de p38 quinasa.
La presente invención provee compuestos que inhiben o reducen la actividad de JNK quinasa o que inhiben o reducen la producción de citoquinas que resultan de la actividad de las JNK quinasas. Por ello, en otro aspecto, la presente invención provee para el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la actividad de JNK quinasas o mediada por la producción de citoquinas por la actividad de JNK quinasas.
La presente invención también provee compuestos que inhiben o reducen tanto la actividad de p38 como JNK quinasas o inhiben o reducen la producción de citoquinas que resultan de la actividad de p38 y JNK quinasas. Por ello, en otro aspecto, la presente invención provee para el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento simultáneo de dos o más afecciones o enfermedades mediadas independientemente por la actividad de p38 y JNK quinasas o mediadas independientemente por la producción de citoquinas por la actividad de p38 y JNK quinasas.
En otro aspecto, la presente invención provee para el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de dos o más afecciones o enfermedades mediadas independientemente por la actividad de p38 y JNK quinasas o mediadas independientemente por citoquinas producidas por la actividad de p38 y JNK quinasas.
Como se usan en este documento, los términos "alquilo" y "alquileno" se refieren a cadenas hidrocarburadas lineales o ramificadas conteniendo el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C_{1-6} significa un alquilo lineal o ramificado conteniendo al menos 1 y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usan en este documento incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo e isopropilo. Los ejemplos de "alquileno" como se usan en este documento incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno y butileno. Dichos grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres miembros seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-6}, O alquilo C_{1-6}, S(O) alquilo C_{1-6}, S(O)_{2} alquilo C_{1-6} y SO_{2}NR^{7}R^{8}. Un sustituyente de preferencia para dichos grupos alquilo es alquilo C_{1-4}, de más preferencia n-butilo. Por ello un grupo alquilo sustituido es n-octilo.
Como se usa en este documento, el término "alquenilo" se refiere a cadenas hidrocarburadas lineales o ramificadas conteniendo el número especificado de átomos de carbono y conteniendo al menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo C_{2-6} significa un alquenilo lineal o ramificado conteniendo al menos 2, y como máximo 6, átomos de carbono y conteniendo al menos un doble enlace. Los ejemplos de "alquenilo" como se usan en este documento incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenilo. Dichos grupos alquenilo pueden opcionalmente estar sustituidos con hasta tres miembros seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-6}, O alquilo C_{1-6}, S(O) alquilo C_{1-6},
S(O)_{2} alquilo C_{1-6} y SO_{2}NR^{7}R^{8}.
Como se usa en este documento, el término "alquinilo" se refiere a cadenas hidrocarburadas lineales o ramificadas conteniendo el número especificado de átomos de carbono y conteniendo al menos un triple enlace. Por ejemplo, alquinilo C_{1-6} significa un alquinilo lineal o ramificado conteniendo al menos 2, y como máximo 6, átomos de carbono con al menos un triple enlace. Los ejemplos de "alquinilo" como se usan en este documento incluyen, pero no se limitan a etinilo y propinilo. Dichos grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres miembros seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-6}, O alquilo C_{1-6}, S(O) alquilo C_{1-6}, S(O)_{2} alquilo C_{1-6} y SO_{2}NR^{7}R^{8}.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburado no aromático que tiene desde tres hasta doce átomos de carbono. Dicho anillo puede contener opcionalmente hasta tres dobles enlaces carbono-carbono. A modo de ejemplo "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos de preferencia son ciclopentilo y ciclohexilo. Dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilsulfenilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, hidroxi, oxo, mercapto, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo C_{1-6}, amino, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, NR^{7}R^{8}, carboxi, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}. Un sustituyente de preferencia para dichos 
\hbox{grupos}
cicloalquilo es alquilo C_{1-4}, de más preferencia metilo. Por lo tanto, un grupo cicloalquilalquilo sustituido de preferencia es metilciclopentilo, de más preferencia 3-metilciclopentilo.
Como se usan en este documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo" y "heterocíclico" se refieren a un anillo hidrocarburado monocíclico de cinco o siete miembros o a un sistema bicíclico de anillos no aromáticos fusionados comprendiendo dos de tales anillos hidrocarburados no aromáticos monocíclicos de cinco a siete miembros. El anillo o anillos conteniendo al menos un heteroátomo seleccionado de O, S ó N donde N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos de azufre son sustituciones de heteroátomos permitidas. Dicho sistema de anillos puede opcionalmente contener hasta tres dobles enlaces carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Dicho sistema de anillos puede opcionalmente estar fusionado a uno o más anillos bencénicos. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dihidrofurano, tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxalano, homopiperidina, piperidina, piperidina fusionada a un anillo bencénico, piperazina, tetrahidropirimidina, pirrolidina, imidazolina, morfolina, tiomorfolina, tioxano, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares. Los heterociclos de preferencia incluyen morfolina, pirrolidina, imidazolina, homopiperidina, piperidina, piperidina fusionada con un anillo bencénico, piperazina, tetrahidropirano y tetrahidrotiopirano. Dicho sistema de anillos puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilsulfenilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, hidroxi, oxo, mercapto, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo C_{1-6}, amino, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, NR^{7}R^{8}, carboxi, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}. Los sustituyentes de preferencia para dichos grupos heterociclilo son oxo y alquilo C_{1-4}, de más preferencia metilo, n-propilo e isopropilo. Por lo tanto los grupos heterociclilo sustituidos son imidazolidina-2,5-diona, 2-metilpiperidina, N-metilpiperazina,
N-propilpiperazina y N-isopropilpiperazina.
Como se usa en este documento, el término "arilo" se refiere a un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido. Dichos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de un grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilsulfenilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, hidroxi, oxo, mercapto, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo C_{1-6}, amino, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, NR^{7}R^{8}, carboxi, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}.
Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de cinco o siete miembros, o a un sistema bicíclico de anillos aromáticos fusionados comprendiendo dos de tales anillos aromáticos monocíclicos de cinco a siete miembros. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más heteroátomos de nitrógeno, azufre u oxígeno, donde N-óxidos y óxidos de azufre son sustituciones de heteroátomos permitidas. Los ejemplos de "heteroarilo"usados en este documento incluyen furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol. Los grupos heteroarilo de preferencia incluyen furano, pirrol, imidazol, piridina, pirimidina y tiofeno. Los anillos están opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de un grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilsulfenilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, hidroxi, oxo, mercapto, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo C_{1-6}, amino, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, NR^{7}R^{8}, carboxi, aminosulfonilo opcionalmente sustituido por
alquilo C_{1-6}.
Como se usa en este documento, el término "alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es alquilo como se definió anteriormente.
Como se usa en este documento, el término "alquilsulfenilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde R_{a} es alquilo como se definió anteriormente.
Como se usa en este documento, el término "alquilsulfinilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)-, donde R_{a} es alquilo como se definió anteriormente.
Como se usa en este documento, el término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo R_{a}SO_{2}-, donde R_{a} es alquilo como se definió anteriormente.
Como se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" se refiere al elemento flúor, cloro, bromo e iodo. Los halógenos de preferencia son flúor, cloro y bromo. Un halógeno particularmente de preferencia es flúor.
Como se usa en este documento, el término "opcionalmente" significa que el hecho descrito subsiguiente puede o no ocurrir, e incluye ambas posibilidades, que ocurra o no.
Como se usa en este documento, el término "sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se establezca de otra manera.
Como se usa en este documento, el término "contiene" o "conteniendo" puede referirse a sustituciones en línea en cualquier posición a lo largo de los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo definidos anteriormente con uno o más de cualquiera de O, S, SO, SO_{2}, N ó N-alquilo, incluyendo por ejemplo, -CH_{2}-O-CH_{2}, -CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2} y así sucesivamente.
Como se usa en este documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometria variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo) y un solvente. Tales solventes para los objetivos de la invención pueden no interferir en la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. El solvente usado de preferencia es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. El solvente usado de más preferencia es agua.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisométricas (por ej. pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden exhibir isomerismo cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diasteroisómeros) y mezclas de estos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos en las que uno o más centros quirales están invertidos. Asimismo, se entiende que pueden existir compuestos de fórmula (I) en formas tautoméricas diferentes que las mostradas en la fórmula y éstas están también incluidas dentro del alcance de la presente invención.
En una forma de realización, Z es CH. Esto provee compuestos de fórmula (II) presentada a continuación:
3
En las formas de realización representadas por la fórmula (II) cuando a es 1, la posición de mayor preferencia para R^{1} es en uno de los átomos de carbono cercanos al nitrógeno de piridilo, es decir en la posición 2. Esto provee compuestos de fórmula (III) presentada a continuación:
4
En las formas de realización representadas por la fórmula (III) cuando a es 2, las posiciones de mayor preferencia para los grupos R^{1} son en los dos átomos de carbono cercanos al nitrógeno de piridilo, es decir en las posiciones 2 y 6.
En otra forma de realización, Z es N. Esto provee compuestos de fórmula (IV) presentada a continuación:
5
En las formas de realización representadas por la fórmula (IV) cuando a es 1, una posición de preferencia para R^{1} es en es átomo de carbono entre los nitrógenos de pirimidilo, es decir en la posición 2. Esto provee compuestos de fórmula (V) presentada a continuación:
6
En las formas de realización representadas por la fórmula (IV) cuando a es 1, otra posición de preferencia para R^{1} es ilustrada por compuestos de fórmula (VI) a continuación:
7
En una forma de realización de preferencia, cuando a es 2, al menos uno de los grupos R^{1} es F. De preferencia a es 1.
En una forma de realización, R^{1} se selecciona de hidrógeno o un halógeno, de preferencia flúor.
En otra forma de realización, R^{1} se selecciona de grupos de la fórmula -O-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 0 a 6, de preferencia 0 ó 1; y
R^{5} es alquilo C_{1-6} (de preferencia metilo o n-butilo), arilo (de preferencia fenilo), o trihalometilo (de preferencia trifluorometilo). Por lo tanto las formas de realización de preferencia de R^{1} incluyen OMe, O^{n}Bu, OPh y OCH_{2}CF_{3}.
En otra forma de realización, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -S(O)_{f}-R^{5} en los que
f es 0, 1 ó 2; y
R^{5} es alquilo C_{1-6} (de preferencia metilo). Por lo tanto las formas de realización de preferencia de R1 incluyen SMe, SOMe y S(O)_{2}Me.
En una forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NR^{6}-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 0 a 6; y
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8}, C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8}, OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, C(=NR^{7})NR^{7}R^{8}, NR^{7}(C=NR^{7})NR^{7}R^{8}, NHC(O)R^{7} ó N(alquilo C_{1-3})C(O)R^{7};
R^{6} es H o alquilo C_{1-6} (de preferencia metilo);
R^{7} y R^{8} son independientemente H, alquilo C_{1-8}; alquenilo C_{2-6}; SO_{2} alquilo C_{1-6}; cicloalquilo (CH2)_{m}-C_{3-12}, arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m}, heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1 ó 2, o puede, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, formar un grupo heterociclilo.
En una forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -N(Me)-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 0 a 6 (de preferencia 0); y
R^{5} es alquilo C_{1-6} (de preferencia metilo). Por lo tanto una forma de realización de preferencia de R^{1} es N(Me)_{2}.
En una forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 0 a 6; y
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8}, C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8}, OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, C(=NR^{7})NR^{7}R^{8}, NR^{7}(C=NR^{7})NR^{7}R^{8}, NHC(O)R^{7} ó N(alquilo C_{1-3})C(O)R^{7};
R^{7} y R^{8} son independientemente H, alquilo C_{1-8}; alquenilo C_{2-6}; SO_{2} alquilo C_{1-6}; cicloalquilo (CH2)_{m}-C_{3-12}, arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m}, heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1 ó 2, o puede, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, formar un grupo heterociclilo.
En una forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NH-R^{5}
en los que
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} (de preferencia propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo), alquenilo C_{2-6} (de preferencia propenilo), cicloalquilo C_{3-12} (de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo), arilo (de preferencia fenilo) o arilo sustituido (de preferencia 4-fluorofenilo).
En una forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 1 a 6 (de preferencia 1, 2, 3 ó 4, de más preferencia 1, 2 ó 3) y
R^{5} es heterociclilo (de preferencia piperidina, homopiperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina o imidazolidina), arilo (de preferencia fenilo), arilo sustituido (de preferencia 4-clorofenilo o 4-metoxifenilo), heteroarilo (de preferencia piridina o imidazol), hidroxilo, trihalometilo (de preferencia trifluorometilo). Por lo tanto las formas de realización de preferencia de R^{1} incluyen NHCH_{2}Ph, NHCH_{2}(4-clorofenol), NHCH_{2}(4-metoxifenol), NH(CH_{2})_{2}OH, NH(CH_{2})_{3}OH,
8
9
Una forma de realización particularmente de preferencia de R^{1} es NH(CH_{2})_{3}OH.
En una forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 1 a 6 (de preferencia 1, 2, 3 ó 4); y
R^{5} es NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8}, C(O)NR^{7}R^{8}, OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, NHC(O)R^{7} ó N(alquilo C_{1-3})C(O)R^{7};
R^{7} y R^{8} son independientemente H, alquilo C_{1-8}; alquenilo C_{2-6}; SO_{2} alquilo C_{1-6}; cicloalquilo (CH2)_{m}-C_{3-12}, arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m}, heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1 ó 2, o puede, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, formar un grupo heterociclilo.
En una forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4 y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en los que R^{7} y R^{8} son independientemente H, alquilo C_{1-4}; SO_{2} alquilo C_{1-4}; cicloalquilo (CH_{2})_{m}-C_{3-8}, arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m} y heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1 ó 2.
En otra forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3 y R^{5} es NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}. De más preferencia que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y butilo. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes: amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, n-propilamino, di(n-propil)amino, isopropilamino, di(isopropil)amino y butilamino. En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos alquilo C_{1-4} pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}, de más preferencia n-butilo. Por lo tanto R^{5} está representado de preferencia por el grupo n-octilamino.
En otra forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3 y R^{5} es NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} está representado por el grupo cicloalquilo (CH_{2})_{m}-
C_{3-8}, en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1, de más preferencia 0. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan ciclopentilo o ciclohexilo. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes: NH-ciclopentilo, NH-CH_{2}-ciclopentilo y NH-ciclohexilo. En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos cicloalquilo C_{3-8} puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}. Un sustituyente de preferencia para dichos grupos es alquilo C_{1-4}, de más preferencia metilo. Por lo tanto R^{5} está representado de preferencia por el grupo NH-(3-metilciclopentilo).
En otra forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3 y R^{5} es NR^{7}R^{8} en el que R^{7} o R^{8} está representado por el grupo arilo (CH_{2})_{m}, en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan fenilo o bencilo. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes: N(Me)-fenilo y N(Me)-bencilo. En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En otra forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3 y R^{5} es NR^{7}R^{8} en el que R^{7} o R^{8} está representado por el grupo heterociclilo 
\hbox{(CH _{2} ) _{m} }
, en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 2. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano o tetrahidrotiopirano. De más preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado por cualquiera de los siguientes:
10
En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En otra forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3 y R^{5} es NR^{7}R^{8} en el que R^{7} o R^{8} está representado por el grupo heteroarilo (CH_{2})_{m} en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan furano, pirrol, imidazol o piridina. De más preferencia R^{5} está representado por el grupo:
11
En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos heteroarilo puede estar opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{7}R^{8} en los que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En otra forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3 y R^{5} es NR^{7}R^{8} en el que R^{7} o R^{8} está representado por el grupo S(O)_{2} alquilo C_{1-4}. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan S(O)_{2}Me. En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos alquilo C_{1-4} puede estar opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En una forma de realización de preferencia, R^{1} se selecciona de grupos de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 2 ó 3, de más preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} están juntos con el átomo de N al que están unidos para formar un grupo heterociclilo opcionalmente fusionado a un anillo benceno. De preferencia, dicho grupo heterociclilo se selecciona de piperidina, homopiperidina, piperazina, morfolina, pirolidina e imidazolidina cada uno de los cuales puede opcionalmente estar fusionado a un anillo benceno. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes:
12
13
En otra forma de realización, cualquiera de los grupos heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}. Los sustituyentes de preferencia para dichos grupos alquilo son oxo y alquilo C_{1-4}, de más preferencia metilo, etilo, propilo o isopropilo. Por lo tanto R^{5} está representado de preferencia por un grupo seleccionado por cualquiera de los siguientes:
14
15
En una forma de realización de preferencia b es 1 ó 2.
En una forma de realización de más preferencia cada R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, ciano, halógeno, trihalometilo o O alquilo C_{1-6}.
En una forma de realización de más preferencia el sustituyente(s) R^{2} están en la(s) posición(es) meta y/o para en relación con el enlace con el sistema de anillo pirazolopiridina. En una forma de realización de preferencia, cada R^{2} se selecciona de grupos cloro, fluoro y trifluorometilo. En una forma de realización de más preferencia, (R^{2})_{b} está representado por uno o dos sustituyentes seleccionados de F o Cl. En otra forma de realización, (R^{2})_{b} está representado por un sustituyente CF_{3}. En una forma de realización de mayor preferencia, (R^{2})_{b} y el anillo fenilo al que tal(es) 
\hbox{grupo(s)}
está(n) unido(s) es 4-fluorofenilo.
En una forma de realización de preferencia c es 1.
En una forma de realización de preferencia R^{4} es hidrógeno.
En una forma de realización de preferencia donde c es 1 y R^{4} no es hidrógeno, R^{4} está unido a la posición 5 o 6 siendo las posiciones las que se muestran a continuación.
16
En otra forma de realización de preferencia, R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-4} (de preferencia metilo) unido a las posiciones 4-, 5- ó 6-, halógeno (de preferencia bromuro, cloruro o fluoro, de más preferencia fluoro) unido a las posiciones 4-, 5- ó 6- (de preferencia a la posición 6-), CN unido a la posición 6-, o trihalometilo (de preferencia trifluorometilo) unido a la posición 6-. De mayor preferencia R^{4} es fluoro unido a la posición 6-.
En otra forma de realización de preferencia R^{4} se selecciona de grupos de fórmula -CH_{2}-R^{3}
en los que
R^{3} se selecciona de OH, ftalamido o OC(O)R^{7} en el que R^{7} es arilo (de preferencia fenilo) o heteroarilo (de preferencia piridina o tiofeno) opcionalmente sustituido con halógeno (de preferencia bromuro o cloruro), amino, alquilsulfonilo C_{1-6} (de preferencia metilsulfonilo), aminosulfonilo, alquilo C_{1-6} (de preferencia metilo) u O alquilo C_{1-6} (de preferencia metoxi). Por lo tanto los grupos R^{4} de preferencia incluyen los siguientes:
17
En otra forma de realización de preferencia, R^{4} se selecciona de grupos de fórmula -O-(CH_{2})_{e}-R^{3}
en los que
e es 0 ó 1, y R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} (de preferencia metilo o n-butilo), arilo (de preferencia fenilo), trihalometilo (de preferencia trifluorometilo) OC(O)R^{7} en el que R^{7} se selecciona de heteroarilo (CH_{2})_{m} el los que m es 0 (de preferencia piridilo) o arilo (CH_{2})_{m} sustituido en los que m es 0 (de preferencia metilfenilo). Por lo tanto los grupos R^{4} de preferencia incluyen OH, OMe, O^{n}Bu, OCH_{2}Ph, OCH_{2}CF_{3}, OC(O)(2-metilfenilo) y OC(O)(4-piridilo); cada uno de los cuales está de preferencia sustituido en la posición 5- ó 6-.
En otra forma de realización de preferencia, R^{4} se selecciona de grupos de fórmula C(O)NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} son independientemente H, alquilo C_{1-8}; alquenilo C_{2-6}; SO_{2} alquilo C_{1-6}; cicloalquilo (CH2)_{m}-C_{3-12}, arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m}, heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1, 2 ó 3, o puede, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, formar un grupo heterociclilo. Por lo tanto los grupos R^{4} de preferencia incluyen CONH_{2} y
18
En otra forma de realización de preferencia, R^{4} se selecciona de grupos de fórmula -S(O)_{f}-(CH_{2})_{e}-R^{3}
en los que
e es 0 a 6;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, ftalamido, C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8}, C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8}, OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{7}R^{8} ó C(=NR^{7})NR^{7}R^{8}.
R^{7} y R^{8} son independientemente H, alquilo C_{1-8}; alquenilo C_{2-6}; SO_{2} alquilo C_{1-6}; cicloalquilo (CH_{2})_{m}-C_{3-12}, arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m}, heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1 ó 2, o puede, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, formar un grupo heterociclilo.
Un grupo específico de compuestos de la invención son aquellos de fórmula (Ia):
19
o una sal o solvato del mismo;
en los que
R^{1} es un grupo de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que:
(i) e = 2, 3 ó 4; y R^{5} es NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1-4}; S(O)_{2} alquilo C_{1-4}; cicloalquilo (CH_{2})_{m}-C_{3-8}, arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m} y heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1 ó 2; ó
(ii) e = 2, 3 ó 4; y R^{5} es NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} están juntos con el átomo de N al que están unidos para formar un grupo heterociclilo; ó
(iii) e = 1, 2 ó 3; y R^{5} es un grupo heteroarilo o heterociclilo conteniendo nitrógeno que está unido a la porción alquileno de R^{1} por un átomo diferente del nitrógeno;
en el que cualquiera de dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente además sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4;}
cada R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, CN, alquilo C_{1-4}, halógeno o trihalometilo;
a es 1;
c es 1; y
R^{4} se selecciona de CN, halógeno o trihalometilo.
En una forma de realización de preferencia de fórmula (Ia), R^{1} está unido a la posición 2- del anillo pirimidina siendo las posiciones las mostradas a continuación:
20
En otra forma de realización de preferencia de fórmula (Ia), R^{1} está unido a la posición 4- del anillo pirimidina siendo las posiciones las mostradas anteriormente.
En una forma de realización de preferencia de fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es 2, 3 ó 4 y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1-4}; S(O)_{2} alquilo C_{1-4}; cicloalquilo (CH_{2})_{m}-C_{3-8}, arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m} y heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m es 0, 1 ó 2.
En otra forma de realización de preferencia de fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1-4}. De más preferencia R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y butilo. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes: amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, n-propilamino, di(n-propil)amino, isopropilamino, di(isopropil)amino y butilamino. En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos alquilo C_{1-4} puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}. Un sustituyente de preferencia para dichos grupos alquilo es alquilo C_{1-4}, de más preferencia n-butilo. Por lo tanto R^{5} está representado de preferencia por el grupo n-octilamino.
En otra forma de realización de preferencia de fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el que R^{7} y R^{8} están representados por el grupo cicloalquilo
(CH_{2})_{m}-C_{3-8} en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1, de más preferencia 0. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan ciclopentilo o ciclohexilo. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes: ciclopentilo-NH, ciclopentilo-NH-CH_{2} y ciclohexilo-NH. En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos cicloalquilo C_{3-8} puede estar opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O)C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}. Un sustituyente de preferencia para dichos grupos es alquilo C_{1-4}, de más preferencia metilo. Por lo tanto R^{5} está representado de preferencia por el grupo NH-(3-metilciclopentilo).
En otra forma de realización de preferencia de fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el que R^{7} y R^{8} están representados por el grupo arilo (CH_{2})_{m} en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan fenilo o bencilo. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes: N(Me)-fenilo y N(Me)-bencilo. En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O)C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En otra forma de realización de preferencia de fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el que R^{7} y R^{8} están representados por el grupo heterociclilo 
\hbox{(CH _{2} ) _{m} }
en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 2. De más preferencia R^{7} o R^{8} representan piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano o tetrahidrotiopirano. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes:
21
En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O)C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En otra forma de realización de preferencia de fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el que R^{7} y R^{8} están representados por el grupo heteroarilo (CH_{2})_{m}
en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 1. De más preferencia R^{7} o R^{8} representan furano, pirrol, imidazol o piridina. De mayor preferencia R^{5} está representado por el grupo:
22
En otra forma de realización de fórmula (Ia), cualquiera de dichos grupos heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O)C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En otra forma de realización de preferencia de fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el que R^{7} y R^{8} están representados por el grupo S(O)_{2} alquilo C_{1-4}. De más preferencia R^{7} o R^{8} representan S(O)_{2}Me. En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos alquilo C_{1-4} puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O)C_{1-4},
S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En una forma de realización de preferencia de fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es 2, 3 ó 4, de preferencia 2 ó 3, de más preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} están juntos con el átomo de N al que están unidos para formar un grupo heterociclilo opcionalmente fusionado a un anillo benceno. De preferencia, dicho grupo heterociclilo se selecciona de piperidina, homopiperidina, piperazina, morfolina, pirolidina e imidazolidina cada uno de los cuales puede opcionalmente estar fusionado a un anillo benceno. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes:
23 
\vskip1.000000\baselineskip
24
En otra forma de realización de fórmula (Ia), cualquiera de dichos grupos heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}. Los sustituyentes de preferencia para dichos grupos alquilo son oxo y alquilo C_{1-4}, de más preferencia metilo, etilo, propilo o isopropilo. Por lo tanto R^{5} está representado de preferencia por un grupo seleccionado por cualquiera de los siguientes:
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26
En una forma de realización de preferencia de fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es 1, 2 ó 3, de preferencia 1 ó 2, y R^{5} es un grupo heteroarilo o heterociclilo conteniendo nitrógeno que está unido a la porción alquileno de R^{1} por un átomo diferente del nitrógeno. R^{5} es de preferencia heterociclilo seleccionado de piperidina, homopiperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina e imidazolidina o R^{5} es un grupo heteroarilo seleccionado de piridina e imidazol. De mayor preferencia R^{1} está representado por un grupo seleccionado de:
27 
\vskip1.000000\baselineskip
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En otra forma de realización de fórmula (Ia), cualquiera de dichos grupos heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En una forma de realización de preferencia de fórmula (Ia) x es 1 ó 2. En una realización de más preferencia el(los) sustituyente(s) R^{2} están en posición(es) meta y/o para en relación al enlace con el sistema de anillo pirazolpiridina. En una forma de realización de preferencia, cada R^{2} se selecciona de grupos cloro, fluoro y trifluorometilo. En una forma de realización de más preferencia, (R^{2})_{b} está representado por un sustituyente CF_{3}. En una forma de realización de mayor preferencia, (R^{2})_{b} y el anillo fenilo al que tal grupo(s) está(n) unido(s) se selecciona de 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-fluorofenilo y 4-trifluorometilfenilo. En una forma de realización especialmente de preferencia (R^{2})_{b} y el anillo fenilo al que tal grupo(s) está(n) unido(s) es 4-fluorofenilo.
En una forma de realización de preferencia de fórmula (Ia), R^{4} es CF_{3}.
El alcance de la invención también abarca sales de los compuestos de la presente invención y puede, por ejemplo, comprender sales de adición ácidas resultantes de la reacción de un ácido con un átomo de nitrógeno presente en un compuesto de fórmula (Ia).
Las sales incluidas dentro del alcance del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales representativas incluyen las siguientes: Acetato, Bencensulfonato, Benzoato, Bicarbonato, Bisulfato, Bitartrato, Borato, Bromuro, Edetato Cálcico, Camsilato, Carbonato, Cloruro, Clavulanato, Citrato, Dihidrocloruro, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato, Fumarato, Gluceptato, Gluconato, Glutamato, Glicolilarsanilato, Hexilresorcinato, Hidrabamina, Hidrobromuro, Hidrocloruro, Hidroxinaftoato, Ioduro, Isetionato, Lactato, Lactobionato, Laurato, Malato, Maleato, Mandelato, Mesilato, Metilbromuro, Metilnitrato, Metilsulfato, Maleato Monopotásico, Mucato, Napsilato, Nitrato, N-metilglucamina, Oxalato, Pamoato (Embonato), Palmitato, Pentotenato, Fosfato/difosfato, Poligalacturonato, Potasio, Salicilato, Sodio, Estearato, Subacetato, Succinato, Tanato, Tartrato, Teoclato, Tosilato, Trietioduro, Trimetilamonio y Valerato. Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de compuestos de esta invención y forman otro aspecto de la invención.
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Los ejemplos de compuestos de la invención en los que Z es CH incluyen los siguientes (Tabla 1):
TABLA 1
29
30
31
Los ejemplos de compuestos de la invención en los que Z es N incluyen los siguientes (Tabla 2):
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TABLA 2
32
33
34
Los ejemplos de compuestos de fórmula (Ia) incluyen los siguientes (Tabla 3) así como sales o solvatos de los mismos, particularmente sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
35
36
37 
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Los ejemplos de compuestos de preferencia de fórmula (Ia) incluyen los siguientes (Tabla 4) así como también sales o solvatos de los mismos, particularmente sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
38
39
Los ejemplos particularmente de preferencia de compuestos de fórmula (Ia) incluyen los siguientes (Tabla 5) así como también sales o solvatos de los mismos, particularmente sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
40
Un compuesto particularmente de preferencia de fórmula (Ia) es 3-(4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinilamino)-1-propanol.
Los compuestos de esta invención pueden obtenerse por una variedad de procedimientos, incluyendo procedimientos estándar de química. Cualquier variable definida anteriormente continuará teniendo el mismo significado a menos que se indique de otra manera. A continuación se exponen procedimientos sintéticos generales ilustrativos y posteriormente se preparan compuestos específicos de la invención en los Ejemplos de trabajo.
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Por ejemplo, un procedimiento general (A) para preparar los compuestos de Fórmula (I) comprende la reacción de un compuesto de Fórmula (VII)
41
con un compuesto de Fórmula general (VIII) o (IX)
42
en los que Z es CH o N y Y es metilo o butilo.
Este procedimiento general (A) puede llevarse a cabo convenientemente mezclando los dos compuestos en un solvente inerte, en presencia de un catalizador paladio y opcionalmente calentando la mezcla hasta aproximadamente 100ºC. De preferencia la reacción se lleva a cabo usando una mezcla aproximadamente equimolar de (VII) y (VIII), o una cantidad aproximadamente equimolar de (VII) y (IX). El catalizador paladio está de preferencia presente en una proporción de 1-5 mol% comparado con (VII). Los catalizadores de paladio que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, tetrakistrifenilfosfina paladio (0) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio. Cuando uno de los reactivos es un compuesto de fórmula general (IX), la reacción se lleva a cabo más convenientemente agregando una base en una proporción equivalente o mayor que la de (IX). De preferencia la base es una trialquilamina o hidrógeno carbonato de sodio.
43
Otro procedimiento general (B) para la preparación de compuestos de esta invención es la reacción de un compuesto de Fórmula (VII) con un compuesto de Fórmula (X) como se resume a continuación para dar compuestos de Fórmula (I) donde R^{1} es hidrógeno.
El tipo de reacción usada en el procedimiento general (B) está bien documentada en la literatura y rutinariamente se refiere al mismo como un acoplamiento "Stille" (Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508). Esta reacción se provoca mezclando los dos reactivos en un solvente inerte en presencia de una cantidad catalítica de especies paladio y calentando la mezcla de reacción. Convenientemente, el solvente es, por ejemplo, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o dimetilformamida y el catalizador paladio es una especie paladio (0), o un precursor conveniente del mismo, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio. Por ejemplo, cuando R4 es hidrógeno, la reacción se lleva a cabo más convenientemente mezclando los dos reactivos, en una proporción aproximadamente equimolar, en tolueno, agregando una cantidad de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) aproximadamente igual a 5 mol% la de (VII), y calentando la mezcla aproximadamente a 100-120ºC hasta que la reacción se considera completa por desaparición ya sea de (VII) o (X). Típicamente esta reacción necesita entre 12 y 48 horas para completarse. El producto puede aislarse convenientemente usando procedimientos típicos para este procedimiento de acoplamiento Stille.
Un experto en la técnica reconocerá que una reacción similar, ilustrada en el procedimiento general (C) puede usarse para preparar compuestos de la invención usando reactivos que contienen boro tal como (XII).
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El uso de ácidos bóricos, o ésteres, en tal reacción de acoplamiento es típicamente conocida como una reacción de acoplamiento "Suzuki" (Suzuki, A. y col. Synth. Commun. 1981, 11, 513). Dicha reacción se provoca convenientemente mezclando los dos reactivos, en un solvente inerte, en presencia de una cantidad catalítica de especie paladio y una base, y calentando la mezcla de reacción. Convenientemente el solvente es, por ejemplo, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o dimetilformamida y el catalizador paladio es especie paladio (0), o un precursor conveniente del mismo, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) o dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio y la base es bicarbonato de sodio o una trialquilamina tal como trietilamina.
Los compuestos que contienen boro tales como (XII) y los compuestos que contienen estaño tal como (X) están disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula (XII) por una secuencia de descarboxilación/bromación como se muestra a continuación.
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Esta reacción puede lograrse por el tratamiento de un compuesto de fórmula general (XII), disuelto en un solvente adecuado, con una base seguido de un agente de bromación y agitando la mezcla a, o aproximadamente a 25ºC hasta que la reacción pueda considerarse completa por la desaparición de (XII). Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida, dioxano y similares. La base es convenientemente hidrógeno carbonato de sodio y el agente de bromación puede ser, por ejemplo, N-bromosuccinimida. Alternativamente, los compuestos de fórmula general (VII) pueden prepararse convenientemente por tratamiento de un compuesto de fórmula general (XII) con una agente de bromación como se resume a continuación.
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Esta reacción puede llevarse a cabo fácilmente disolviendo el compuesto de fórmula general (XII) en un solvente inerte y agregando a la solución un agente de bromación en cantidad suficiente para conseguir la reacción completa de (XII). De preferencia el solvente es dimetilformamida, dimetilacetamida, dioxano y similares y los agentes de bromación incluyen, pero no se limitan a, bromuro, N-bromosuccinimida, N-bromoacetamida y similares.
Los compuestos de fórmula general (XIII) pueden prepararse convenientemente por la descarboxilación de un compuesto de fórmula general (XII) como se resume a continuación.
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Dicha descarboxilación puede llevarse a cabo mediante cualquiera de una variedad de procedimientos descritos en la literatura para descarboxilaciones similares. Por ejemplo: calentando una solución de un compuesto de fórmula general (XII) en un solvente inerte, o convirtiendo en un "éster de Barton" seguido de tratamiento con un radical reductor, por ejemplo hidruro de tributilina (Crich, D. Aldrichimica Acta, 1987, 20, 35).
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Los compuestos de fórmula general (XII) pueden prepararse muy fácilmente por hidrólisis simple de ésteres de alquilo inferiores de fórmula general (XIV). Comúnmente se refiere a tales ésteres, como (XIV), como pirazolo[1,5-a]piridinas (Hardy, C. R. Adv. Het. Chem. 1984, 36, 343) y pueden prepararse por reacción de cicloadición entre compuestos de fórmula general (XV) y acetilenos de fórmula general (XVI), como se resume a continuación.
Las reacciones de cicloadición como éstas se conocen comúnmente como reacciones de cicloadición dipolar [3+2]. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente mezclando los reactivos (XV) y (XVI), en cantidades equimolares, en un solvente inerte y agregando una base adecuada. Posteriormente se agita a temperaturas de entre 20 y 100ºC hasta que la reacción pueda considerarse completa por la desaparición de uno de los reactivos. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida y similares. Las bases de preferencia incluyen aminas no nucleofílicas tales como 1,8-diazabiciclo[2.2.2]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazaciciclo[2.2.2]octano y similares.
Aquellos ésteres como los de Fórmula (XIV) pueden convenientemente hidrolizarse a sus ácidos carboxílicos correspondientes en condiciones estándar de hidrólisis usadas para realizar reacciones de hidrólisis similares (Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, 981). Por ejemplo, el tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula general (XIV) en un alcohol inferior, por ejemplo metanol, con hidróxido de sodio seguido de calentamiento de la mezcla durante un tiempo adecuado da un compuesto de fórmula general (XII).
Los compuestos de fórmula general (XV) son derivados de piridina aminados y están comercialmente disponibles o pueden prepararse convenientemente haciendo reaccionar una piridina con un reactivo de aminación adecuados tal como O-(metilsulfonil)hidroxilamina, O-(difenilfosfinil)hidroxilamina y similares.
Los ésteres acetilénicos tales como los de fórmula (XVI) son compuestos conocidos o pueden prepararse por medio de procedimientos descritos en la literatura. Los procedimientos de preferencia incluyen la reacción de acetilenos tales como los de fórmula general (XVII) con una base adecuada para generar un anión acetilénico y la siguiente reacción del anión con un agente alcoxicarbonilante, como se resume a continuación.
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De preferencia el acetileno (XVII) se disuelve en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, y se enfría la solución aproximadamente a -75ºC. Se agrega una base no nucleofílica en cantidad suficiente para lograr la desprotonación del acetileno (XVII). Las bases de preferencia incluyen, pero no se limitan a, n-butillitio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y similares. Posteriormente se agrega a la mezcla de reacción un reactivo capaz de reaccionar con un anión para introducir un grupo alcoxicarbonilo. Los reactivos de preferencia incluyen, pero no se limitan a, cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de bencilo y similares.
Los arilalquinos tales como (XVII) son compuestos conocidos o pueden prepararse por medio de procedimientos presentes en la literatura tales como los descritos en, por ejemplo Negishi, E. J. Org. Chem. 1997, 62, 8957.
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Los compuestos de fórmula general (XIII) pueden prepararse también por medio de otras vías convenientes. Pueden tratarse acetilenos disustituidos como el representado por la fórmula (XVIII) con un agente de aminación, opcionalmente en presencia de una base, para dar compuestos de fórmula general (XIII). El agente de aminación es, de preferencia, O-(metilsulfonil)hidroxilamina y la base es carbonato de potasio.
Los acetilenos disustituidos tales como (XVIII) se preparan fácilmente por una reacción de acoplamiento catalizado con paladio entre acetilenos de arilo y 2-halopiridinas usando procedimientos descritos en la literatura (Yamanake y col. Chem. Pharm. Bull. 1988, 1890).
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Una síntesis alternativa de compuestos de fórmula general (XIII) incluye tratar una cetona de fórmula general (XIX) con un agente de aminación en un solvente adecuado y opcionalmente calentar la reacción. El agente de aminación es, de preferencia, O-(metilsulfonil)hidroxilamina y los solventes de preferencia incluyen Una síntesis alternativa de compuestos de fórmula general (XIII) incluye tratar una cetona de fórmula general (XIX) con un agente de aminación en un solvente adecuado y opcionalmente calentando la reacción. El agente de aminación es, de preferencia O-(metilsulfonil)hidroxilamina y los solventes de preferencia incluyen cloroformo, diclorometano y similares.
Las cetonas tales como las de fórmula general (XIX) pueden prepararse fácilmente usando procedimientos descritos en la literatura (Cassity, R. P.; Taylor, L. T.; Wolfe, J. F. J. Org. Chem. 1978, 2286). Un enfoque de más preferencia a compuestos de fórmula general (XIII) incluye la conversión de cetonas de fórmula general (XIX) en oximas tales como (XX) seguido de tratamiento de dichas oximas con un agente de aminación. Típicamente, las oximas de fórmula general (XX) se preparan fácilmente tratando cetonas de fórmula general (XIX) con una fuente de hidroxilamina, en un solvente adecuado y opcionalmente en presencia de una base. De preferencia, la fuente de hidroxilamina es hidrocloruro de hidoxilamina y la base es carbonato de sodio, carbonato de potasio o una solución acuosa de hidróxido de sodio. Los solventes de preferencia incluyen alcoholes inferiores, tales como metanol y etanol o acetonitrilo. El agente de aminación es, de preferencia, O-(metilsulfonil)hidroxilamina y los solventes de preferencia incluyen cloroformo, diclorometano y similares.
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Un procedimiento aún de más preferencia para la preparación de compuestos de fórmula general (XIII) a partir de oximas de fórmula general (XX) incluye el tratamiento de dichas oximas con un agente de acilación o sulfonilación en presencia de una base para generar azirinas de fórmula general (XXI). Azirinas tales como (XXI) pueden rearreglarse en compuestos de fórmula general (XIII) por calentamiento de una solución de dicha azirina en un solvente adecuado a temperaturas de aproximadamente 100-180ºC. de más preferencia el rearreglo se lleva a cabo en presencia de FeCl_{2}. En presencia de FeCl_{2} el rearreglo se realiza a temperaturas más bajas y con mayor rendimiento. Típicamente las aziridinas (XXI) pueden prepararse tratando oximas de fórmula general (XX) con anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, cloruro de metansulfonilo, cloruro de toluensulfonilo y similares en un solvente, por ejemplo, cloroformo, diclorometano o tolueno. Las bases de preferencia incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, siisopropiletilamina, piridina y similares.
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Un procedimiento general (D) para la preparación de compuestos de fórmula general (V) comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula general (XXIII).
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en el que Q es alquiloxi, alquiltio o dialquilamino.
EL procedimiento general (D) puede llevarse a cabo fácilmente mezclando un compuesto de fórmula general (XXII) con un compuesto de fórmula general (XXIII) en un solvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base, y calentando la mezcla de reacción aproximadamente a 50-150ºC. Típicamente el solvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol, isopropanol y similares, y la base puede ser, por ejemplo, un alcóxido de sodio, carbonato de potasio o una base amina tal como trietilamina.
Los compuestos de fórmula general (XXII) pueden prepararse convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (XXIV) con un dialquilacetal de dimetilformamida, para dar compuestos de fórmula (XXII) en los que Q es Me_{2}N, o con un ortoformato de triO alquilo un acetato de dialcoximetilo, para dar compuestos de fórmula (XXII) en los que Q es un grupo alcoxi. Convenientemente, un dialquilacetal de dimetilformamida es dimetilacetal de dimetilformamida o di-tert-butilacetal de dimetilformamida y la reacción se lleva a cabo mezclando el compuesto de fórmula general (XXIV) con el dialquilacetal de dimetilformamida y opcionalmente calentando la reacción. Los ortoformatos de trialquilo incluyen ortoformato de trimetilo y ortoformato de trietilo. De manera similar, puede usarse acetato de dietoximetilo para preparar compuesto de fórmula general (XXII) en los que Q es EtO-.
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Los compuestos de fórmula general (XXIV) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIII) por un procedimiento de acilación. Típicamente la acilación se lleva a cabo convenientemente tratando los compuestos de fórmula (XIII) con un agente acilante opcionalmente en presencia de un catalizador ácido. El agente acilante de preferencia es anhídrido acético y un ácido conveniente es ácido sulfúrico.
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Los procedimientos para la síntesis de compuestos de fórmula (XIII) se describen anteriormente.
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Ciertos compuesto de fórmula general (V) pueden prepararse convenientemente por medio de un procedimiento que involucra una cetona de fórmula general (XXV) con un derivado de N-aminopiridina en presencia de un ácido o una base. Típicamente el ácido es ácido p-toluensulfónico y la base puede ser carbonato de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de litio, trietilamina, tert-butóxido de potasio.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden también convertirse en compuestos alternativos de fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (I) en los que R^{1} es un grupo resto, por ejemplo un halógeno tal como cloro, o una sulfona tal como metansulfonilo pueden convertirse en compuestos de fórmula general (I) en los que R^{1} es un éter o un grupo amino por tratamiento de dicho derivado cloro o metansulfonil con alcoholes o aminas. Por lo tanto, un procedimiento particularmente de preferencia para sintetizar compuestos de fórmula general (V) en los que R^{1} es -NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} se muestra a continuación. Un compuesto de fórmula general (XXVI) se mezcla a temperatura ambiente con una amina pura de fórmula general H_{2}N-(CH_{2})_{e}-R^{5}. Posteriormente se calienta la mezcla con una pistola de aire hasta obtener una disolución homogénea. Esto usualmente toma aproximadamente 2 minutos. Tras enfriar, se agrega agua y precipita el compuesto de fórmula general (I) que puede ser separado por filtración.
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Los compuestos de fórmula general (XXVI) pueden producirse por la reacción de oxona con compuestos de fórmula general (XXVII) como se muestra a continuación.
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Los compuestos de fórmula general (XXVII) pueden producirse por reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en el que Z es N, R^{1} es -SMe e Y es butilo. La síntesis de un compuesto de fórmula (VIII) en el que Z es N, R^{1} es -SMe e Y es butilo se describe en la literatura (Sandosham, J. y Undheim, K. Tetrahedron 1994, 50, 275; Majeed, A. J. y col. Tetrahedron 1989, 45, 993).
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Los compuestos de fórmula general (I), en los que R^{4} es hidrógeno pueden convertirse en compuestos en los que R^{4} es bromuro o ioduro y está unido a la posición 6. Dicha conversión se lleva a cabo convenientemente por medio de adición de un agente de bromación tal como N-bromosuccinimida, o un agente de iodinación tal como N-iodosuccinimida, a una solución de un compuesto de fórmula general (XXX) en un solvente adecuado. Los solventes de preferencia incluyen dimetilformamida, diclorometano y similares.
Los compuestos de fórmula general (I), en los que R^{1} es un bromuro o ioduro y está unido a la posición 6 pueden convertirse en compuestos con diferentes sustituciones en la posición 6 por una variedad de procedimientos. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de fórmula general (XXXI), en el que R^{4} es bromuro o ioduro, bajo condiciones bien conocidas en la técnica como reacciones de acoplamiento de Stille o reacciones de acoplamiento de Suzuki da como resultado compuestos en los que R^{4} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, carboalcoxi o alquilamino.
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Los compuestos de fórmula general (XXXI) en los que R^{4} es un grupo trifluorometilo (CF_{3}) pueden convertirse en compuestos en los que R^{4} es un derivado ácido carboxílico. De preferencia dicha transformación se lleva a cabo por tratamiento de un compuesto de fórmula general (XXXII) con una base adecuada en un solvente alcohólico y opcionalmente calentando la reacción aproximadamente a 80ºC. De preferencia la base es un alcóxido de sodio o potasio tal como etóxido de sodio y similares y los solventes de preferencia incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol, isopropanol y similares. Los trialquilortoésteres resultantes pueden convertirse en ésteres de alquilo inferior por tratamiento de dichos ortoésteres en un solvente adecuado con un ácido en presencia de agua. Los ácidos de preferencia incluyen ácido p-toluensulfónico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico y los solventes de preferencia incluyen alcoholes inferiores y acetona. Los ésteres de alquilo inferior tales como aquellos representados por la fórmula general (XXXIII) pueden además convertirse en diferentes compuestos por trasformación del grupo éster de una manera bien conocida en la técnica.
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Los compuestos de fórmula general (I), en los que R^{1}, R^{2} o R^{4} contiene un grupo hidroxilo pueden hacerse reaccionar para dar compuestos en los que el grupo hidroxilo se convierte en un grupo éster, carbonato o carbamato usando procedimientos bien conocidos en la literatura (March J. Advanced Organic Chemistry).
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Ciertos compuestos de fórmula (I) en los que al menos un grupo R^{2} se sustituye en posición orto del anillo fenilo pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XXXIV) en el que Y es metilo o butilo y en el que al menos un grupo R^{2} se sustituye en una posición orto del anillo fenilo:
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con un compuesto de fórmula (XXXV):
Esta reacción es esencialmente la inversa de la reacción de acoplamiento descrita anteriormente entre compuestos de fórmula (VIII) y (IX). Las condiciones de reacción son análogas a aquellas descritas para la reacción de acoplamiento entre compuestos de fórmula (VIII) y (IX).
Los compuestos (XXXIV) en los que Y es butilo pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VII) usando una base fuerte, cloruro de butil litio y de tri-n-butil estannilo a baja temperatura (por ej. -78ºC) en un solvente tal como THF.
La presente invención incluye dentro de su alcance un procedimiento para la preparación de un compuesto de la invención cuyo procedimiento comprende la etapa de mezclar un compuesto de fórmula general (XIX)
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en el que x, R^{2} y R^{4} son como se definieron para la fórmula (I) anteriormente, con una amina de fórmula general H_{2}N-(CH_{2})_{n}-R^{5} en la que R^{5} es como se definió anteriormente para la fórmula (I), y calentar para formar una disolución homogénea.
La presente invención también incluye dentro de su alcance un compuesto de fórmula general (XIX)
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en el que x es 1, 2 ó 3; y cada R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, CN, O alquilo C_{1-4}, halógeno o trihalometilo; y
R^{4} se selecciona de CN, halógeno o trihalometilo,
para uso como intermediario en la síntesis de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo.
La presente invención también incluye dentro de su alcance un compuesto de fórmula general (XX)
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en el que x es 1, 2 ó 3; y cada R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, CN, O alquilo C_{1-4}, halógeno o trihalometilo; y
R^{4} se selecciona de CN, halógeno o trihalometilo,
para uso como intermediario en la síntesis de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo.
Los ejemplos de compuestos de fórmula general (XIX) y (XX) que están incluidos dentro del alcance de la presente invención como intermediarios útiles para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo incluyen los siguientes:
Metil sulfuro de 4-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilo;
Metil sulfuro de 4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-ilo;
Metil sulfuro de 4-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilo;
Metil sulfuro de 4-{6-(trifluorometil)-2-[3-clorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-ilo;
Metil sulfona de 4-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilo;
Metil sulfona de 4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-ilo;
Metil sulfona de 4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-ilo; y
Metil sulfona de 4-{6-(trifluorometil)-2-[3-clorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-ilo.
Aunque es posible que los compuestos, sales o solvatos de la presente invención se administren como el producto químico nuevo, los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se administran convenientemente en la forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, proveemos una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo adaptada para uso en seres humanos o en medicina veterinaria. Tales composiciones pueden presentarse convenientemente para su uso de manera convencional mezcladas con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables pueden formularse para administración de cualquier manera adecuada. Pueden, por ejemplo, formularse para administración tópica o administración por inhalación o, de más preferencia, para administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que pueda provocar la liberación de manera controlada de los compuestos de Fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Un procedimiento de administración particularmente de preferencia, y la formulación correspondiente, es la administración oral.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, y administrarse como, por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales) y cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación en un tiempo determinado y de liberación sostenida), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, emulsiones, soluciones, jarabes o suspensiones preparadas por medios convencionales con excipientes aceptables.
Por ejemplo, para administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco puede estar combinado con un vehículo oral, no tóxico inerte aceptable farmacéuticamente tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan pulverizando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico pulverizado de manera similar tal como un carbohidrato comestible, como por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes saborizantes, conservantes, de dispersión y colorantes.
Las cápsulas pueden fabricarse preparando una mezcla de polvos como se describió anteriormente y llenando vainas de gelatina moldeadas. Antes del llenado pueden agregarse a la mezcla de polvos lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol. También pueden agregarse agentes desintegrantes o solubilizantes para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desea o es necesario, pueden incorporarse a la mezcla agentes ligantes, lubricantes, desintegrantes y colorantes adecuados. Los ligantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o golpeando, agregando un lubricante y desintegrante y comprimiendo para formar comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente pulverizado, con un diluyente o base como se describió anteriormente, y opcionalmente, con un ligante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, una solución retardadora como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humedeciéndola con un ligante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y pasándola por un tamiz. Como alternativa para granular, la mezcla en polvo puede ponerse en una máquina de comprimidos y el resultado son partículas rotas de manera imperfecta como gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para prevenir la pegajosidad del comprimido por medio del agregado de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada posteriormente se comprime para formar los comprimidos. Los compuestos de la presente invención pueden estar también combinados con vehículos inertes de flujo libre y comprimidos directamente sin pasar por la etapa de granulación. Puede proveerse un recubrimiento protector transparente u opaco constituido por un recubrimiento sellador de laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento brilloso de cera. Para distinguir las distintas unidades de dosificación pueden agregarse agentes colorantes a estos recubrimientos.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires pueden prepararse en formas de dosificación unitarias de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa saborizada adecuada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden agregarse solubilizantes y emulsificantes tales como alcoholes isostearílicos etoxilados y sorbitol éteres de polioxietileno, conservantes, aditivos saborizantes tales como aceite de menta o sacarina, y similares.
Cuando resulta adecuado, las formulaciones de dosificación unitaria para administración oral pueden ser microencapsuladas. La formulación puede también prepararse para prolongar o sostener la liberación por ejemplo recubriendo o incluyendo material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse en la forma de sistemas de administración con liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden estar formados por una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse en la forma de sistemas de administración con emulsión de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden estar formados por una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse con el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que están acopladas las moléculas de los compuestos. Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también con polímeros solubles como vehículos de los fármacos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidofenol o polietilenoxidopolilisina sustituido con residuos palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr liberación controlada del fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, polepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen 0,1 a 99,5%, más particularmente, 0,5 a 90% de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la composición puede también administrarse por vía nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (en bolo o infusión), intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular, por inhalación o insuflación, todas ellas bien conocidas por aquellos expertos en la técnicas farmacéuticas.
Para administración transdérmica, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de parche transdérmico, tal como un parche iontoforético transdérmico.
Para administración parenteral, la composición farmacéutica puede administrarse como una inyección o infusión continua (por ej. por vía intravenosa, intravascular o subcutánea). Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Para administración por inyección podrán tomar la forma de una presentación de dosis unitaria o como una presentación de dosis múltiples, de preferencia con el agregado de un conservante. Alternativamente para administración parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención pueden también estar formulados como una preparación depósito. Tales formulaciones de larga duración pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden estar formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
Alternativamente la composición puede estar formulada para aplicación tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas, lociones, ungüentos oculares, gotas oculares, gotas ópticas, enjuagues bucales, vendas impregnadas y suturas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales adecuados, incluyendo, por ejemplo, conservantes, solventes para mejorar la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas. Tales formulaciones tópicas pueden también contener vehículos convencionales compatibles, por ejemplo cremas o bases de ungüentos y etanol u oleil alcohol para lociones. Tales vehículos pueden constituir desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% en peso de la formulación; más usualmente constituirán hasta aproximadamente el 80% en peso de la formulación.
Para administración por inhalación los compuestos de acuerdo con la invención se administran convenientemente en la forma de una presentación de vaporización en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ej. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso del aerosol presurizado la unidad de dosificación puede determinarse proveyendo una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos, por ej. de gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas generalmente se administran en una cantidad eficaz para tratamiento o prevención de una afección o afecciones específicas. La dosis inicial en seres humanos se acompaña por un seguimiento clínico de síntomas, para la afección seleccionada. En general, las composiciones se administran en una cantidad de agente activo de al menos 100 \mug/kg del peso corporal. En muchos casos se administrarán en una o más dosis en una cantidad no mayor de aproximadamente 20 mg/kg del peso corporal por día. De preferencia, en muchos casos, la dosis es desde aproximadamente 100 \mug/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal por día. Para administración a mamíferos particularmente, y particularmente a seres humanos, se espera que el nivel de dosificación diario del agente activo sea desde 0,1 mg/kg hasta 10 mg/kg y típicamente alrededor de 1 mg/kg. Se apreciará que la dosificación óptima se determinará por procedimientos estándar para cada modalidad de tratamiento e indicación, teniendo en cuenta la indicación, su severidad, vía de administración, condiciones de complicación y similares. El médico en cualquier circunstancia determinará la dosificación real que será más adecuada par aun individuo y variará con la edad, peso y respuesta del individuo en particular. La eficacia de una dosis real seleccionada puede determinarse fácilmente, por ejemplo, midiendo los síntomas clínicos o los indicios antiinflamatorios estándar tras la administración de la dosis seleccionada. Las dosificaciones anteriormente citadas son ejemplos de los casos promedio. Puede haber, por supuesto, casos individuales que ameriten intervalos de dosificación mayores o menores, y esos están dentro del alcance de esta invención. Para las afecciones o enfermedades tratadas por la presente invención, puede resultar particularmente beneficioso mantener niveles diarios consistentes en un sujeto durante un periodo de tiempo prolongado, por ej. en un régimen de mantenimiento.
Los compuestos de la presente invención son generalmente inhibidores de la serina/treonina quinasa p38 y son por lo tanto también inhibidores de producción de citoquinas mediadas por p38 quinasa. Dentro del significado del término "inhibidores de la serina/treonina quinasa p38" se incluyen aquellos compuestos que interfieren con la capacidad de p38 de transferir un grupo fosfato desde ATP hasta un sustrato proteína de acuerdo con el ensayo descrito a continuación.
Ciertos compuestos de la presente invención son también inhibidores generales de JNK quinasa y por lo tanto también son inhibidores de producción de citoquinas mediada por JNK quinasa.
Se sabe que p38 y/o JNK quinasa pueden estar elevadas (localmente o en todo el cuerpo), p38 y/o JNK quinasa pueden estar temporalmente activas incorrectamente, p38 y/o JNK quinasa pueden estar expresadas o activas en una localización inadecuada, p38 y/o JNK quinasa pueden estar expresadas constitutivamente, o la expresión de p38 y/o JNK quinasa puede ocurrir en momentos inapropiados, localizaciones inadecuadas o puede producirse en niveles perjudicialmente altos.
De acuerdo con esto, la presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por actividad de p38 y/o JNK quinasa en un sujeto que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto puede administrarse en forma cristalina única o polimórfica, en forma amorfa, un enantiómero único, una mezcla racémica, un estereoisómero único, una mezcla de estereoisómeros, un diasteroisómero único o una mezcla de diasteroisómeros.
La presente invención también provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para inhibir la producción de citoquinas mediada por la actividad de p38 y/o JNK quinasa en un sujeto, por ej. un ser humano, que comprende la administración a dicho sujeto, que necesita inhibir la producción de citoquinas, de una cantidad terapéutica o inhibidora de producción de citoquinas de un compuesto de la presente invención. El compuesto puede administrarse como una forma cristalina única o polimórfica, un enantiómero único, una mezcla racémica, un estereoisómero único, una mezcla de estereoisómeros, un diasteroisómero único o una mezcla de diasteroisómeros.
La presente invención trata estas afecciones proveyendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad del compuesto que alivia los síntomas o disminuye los síntomas, una cantidad que disminuye las citoquinas, una cantidad que inhibe las citoquinas, una cantidad reguladora de quinasas y/o una cantidad inhibidora de quinasas. Tales cantidades pueden determinarse fácilmente por procedimientos estándar, tales como midiendo los niveles de citoquinas u observando el alivio de síntomas clínicos. Por ejemplo, el médico puede controlar valores aceptados de mediciones para tratamientos antiinflamatorios.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a cualquier sujeto que necesite la inhibición o regulación de p38 y/o JNK quinasa o que necesite la inhibición o regulación de producción de citoquinas mediadas por p38 y/o JNK quinasa. En particular, los compuestos pueden administrarse a mamíferos. Tales mamíferos pueden incluir, por ejemplo, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratones, perros, gatos, primates tales como chimpancés, gorilas, monos rhesus y de más preferencia, seres humanos.
Por lo tanto, la presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar o disminuir los síntomas en un ser humano o animal que sufre de, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, asma, psoriasis, eccema, rinitis alérgica, conjuntivitis, síndrome de distrés respiratorio del adulto, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardiaco crónico, silicosis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurisma, accidente cerebrovascular, síndrome de intestino irritable, degeneración muscular, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, diabetes, lesiones de reperfusión, reacción injerto vs. huésped, reacciones en aloinjertos, sepsis, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o neoplasia, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis por rubéola, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, sinovitis aguda, artritis gotosa, espondilitis, y afecciones inflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome de disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendinitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otras afecciones asociadas con torceduras de ligamentos y tensión mulsuloesquelética, dolor, por ejemplo el asociado con inflamación y/o trauma, osteopetrosis, reestenosis, trombosis, angiogénesis, cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata, que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un ser humano o animal que sufre de artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardiaco crónico, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia y cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un ser humano o animal que sufre de artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardiaco crónico, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, y cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un ser humano o animal que sufre de artritis reumatoide, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y epilepsia, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en terapia.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la actividad de p38 y/o JNK quinasa o mediada por citoquinas producidas por la actividad de p38 y/o JNK quinasa.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada de artritis reumatoide, osteoartritis, asma, psoriasis, eccema, rinitis alérgica, conjuntivitis, síndrome de distrés respiratorio del adulto, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardiaco crónico, silicosis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis, aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurisma, accidente cerebrovascular, síndrome de intestino irritable, degeneración muscular, enfermedades de resorción ósea, osteoporosis, diabetes, lesiones de reperfusión, reacción injerto vs. huésped, reacciones en aloinjertos, sepsis, caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o neoplasia, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis por rubéola, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, sinovitis aguda, artritis gotosa, espondilitis, y afecciones inflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome de disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendinitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otras afecciones asociadas con torceduras de ligamentos y tensión mulsuloesquelética, dolor, por ejemplo el asociado con inflamación y/o trauma, osteopetrosis, reestenosis, trombosis, angiogénesis, cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada de artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardiaco crónico, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia y cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada de artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardiaco crónico, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, y cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada de artritis reumatoide, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y epilepsia.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos pueden usarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente. En particular, en la terapia de artritis reumatoide se prevé la combinación con otros agentes quimioterápicos o anticuerpos. Las combinaciones de terapias de acuerdo con la presente invención comprenden por lo tanto la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro agente farmacéuticamente activo. El(los) compuesto(s) de fórmula (I) o sal(es) o solvato(s) farmacéuticamente aceptable(s) del mismo y el otro(s)
agente(s) activo(s) pueden administrarse juntos o de manera separada y, cuando se administran separados, puede hacerse separados o en forma secuencial en cualquier orden. Las cantidades de compuesto(s) de fórmula (I) o sal(es) o solvato(s) farmacéuticamente aceptable(s) del mismo y el otro(s) agente(s) activo(s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con la finalidad de obtener el efecto terapéutico combinado deseado. Los ejemplos de otros agentes farmacéuticamente activos que pueden emplearse en combinación con compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos para artritis reumatoide incluyen: inmunosupresores tales como amtolmetin, guacil, mizoribina y rimexolona; agentes anti-TNF\alpha tales como etanercep, infliximab, diacerein; agonistas de interleuquina 11 tales como oprelvekin; agonistas de interferón \beta tales como anakinra; antagonistas de CD8 tales como reumacon; inhibidores de metaloproteasas de matriz tales como cipemastat y otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, hidroxicoroquina, auranofin, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro y penicilamina.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos son formas de realización ilustrativas de la invención que no limitan el alcance de la invención en ningún aspecto. Los reactivos están disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con los procedimientos presentes en la literatura. Los números de los ejemplos se refieren a aquellos compuestos presentados en las tablas anteriormente. Se obtuvieron espectros ^{1}H NMR con espectrofotómetros VARIAN Unity Plus o Bruker DPX NMR a 300 o 400 MHz. Se obtuvieron espectros de masa con espectrómetros de masa Micromass Platform II de Micromass Ltd. Altrincham, UK, usando Ionización Química Atmosférica (APCI) o Ionización por Electrovaporización (ESI). Se usó cromatografía en capa fina (TLC) analítica para verificar la pureza de algunos intermediarios que no pudieron aislarse o que son demasiado inestables para caracterizarlos completamente, y para hacer un seguimiento del progreso de las reacciones. A menos que se especifique de otra manera, se usó gel de sílice (Merck Silica Gel 60 F254). A menos que se especifique de otra manera, en la cromatografía en columna para la purificación de algunos compuestos se usó gel Merck Silica 60 (230-400 mesh), y el sistema de solventes indicados bajo presión.
Ejemplo 1 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-piridil)pirazolo[1,5-a]piridina
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a) 1-(4-Fluorofenil)-2-trimetilsililacetileno
Se disuelven 4-Fluoroiodobenceno (112 ml, 0,97 mol) y trietilamina (176 ml, 1,26 mol) en THF seco (1,2L) y se burbujea gas nitrógeno en la solución durante aproximadamente 20 min. Se agregan ioduro de cobre (I) (1,08 g, 5,7 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (2,15 g, 3 mmol) y posteriormente se agrega gota a gota trimetilsililacetileno (178 ml, 1,3 mol) durante aproximadamente 40 min. manteniendo la temperatura aproximadamente a 23ºC. Se forma una gran cantidad de precipitado (presumiblemente Et_{3}NHCl) que necesita agitación mecánica. Una vez completado el agregado de trimetilsililacetileno se deja la mezcla con agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Se filtra la mezcla y el sólido se lava con ciclohexano. Se concentran los filtrados combinados bajo presión reducida para dar un aceite marrón. La aplicación de este aceite a un soporte de gel de sílice seguido de la elución con ciclohexano dio una solución de color amarillo. Una vez eliminado el solvente se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo; 182,8 g (95%).
b) Metil 3-(4-fluorofenil)propiolato
Se enfrió una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-trimetilsililacetileno (64 g, 0,33 mol) en éter dietílico (400 ml) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le agregó gota a gota, durante 45 minutos, una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 330 ml, 0,33 mol) a través de un embudo manteniendo la temperatura por debajo de 2ºC. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó dietiléter (300 ml) a la mezcla y se lavó la solución orgánica con agua, salmuera saturada y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el sulfato de magnesio por filtración y el filtrado se enfrió hasta aproximadamente -78ºC. Se agregó n-butil litio (1,6 M en hexanos, 450 ml, 0,72 mol) gota a gota por medio de un embudo durante aproximadamente 1 hora manteniendo la temperatura por debajo de -66ºC. Tras completar el agregado se agitó la mezcla a -78ºC durante una hora y posteriormente se agregó una solución previamente enfriada de cloroformato de metilo (110 ml, 1,4 mol) en éter dietílico (200 ml) en un chorro continuo lo más rápidamente posible. Se dejó enfriar la mezcla a -78ºC y posteriormente se la dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se lavó la mezcla de reacción orgánica con agua y salmuera saturada y se secó (MgSO_{4}). Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y se secó el residuo bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido marrón, 36,5 g (61%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,58 (dd, 2H, J = 9, 5,4 Hz), 7,07 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 3,84 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 178 (30), (M^{+}).
c) 2-(4-Fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
Se enfrió una solución de 3-(4-fluorofenil)propiolato de metilo (8,02 g, 45 mmol) en acetonitrilo seco (150 ml) en agitación, aproximadamente hasta 0ºC. Se agregó una solución de 1,8-diazabicicloundec-7-eno (13,7 g, 90 mmol) en acetonitrilo seco (50 ml) en agitación, gota a gota durante 1 hora. Se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente con agitación durante 18 horas. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo durante aproximadamente 30 min. y se recogió un precipitado por filtración y se lavó con acetonitrilo frío (10 ml). Se secó el sólido bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 8,48 g (70%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,78 (m, 2H), 7,42 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,97 (td, 1H, J=6,8, 1 Hz). MS (+ve electropulverización iónica) 271 (100), (MH^{+}).
d) Ácido 2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico
Se calentó a reflujo una solución de 2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (5,0 g, 18,5 mmol) en hidróxido de sodio acuoso (50 ml) y metanol (30 ml) durante aproximadamente 3 horas. Se filtró la mezcla y se lavó el filtrado con éter dietílico (20 ml) y posteriormente se concentró bajo presión reducida hasta aproximadamente la mitad del volumen inicial. Se agregó ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH hasta aproximadamente 2 y se recogió el sólido resultante por filtración y se lavó con agua y secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 4,8 g (ca. 100%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,43 (br s, 1H), 8,84 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,28 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,15 (td, 1H, J = 6,9, 1,2 Hz). MS (+ve electropulverización iónica) 257 (100), (MH^{+}).
e) 2-(4-Fluorofenil)-3-bromopirazolo[1,5-a]piridina
A una solución de ácido 2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico (0,96 g, 3,75 mmol) en DMF seco (10 ml) se le agregó bicarbonato de sodio (0,95 g, 11,3 mmol) seguido de N-bromosuccinimida (0,667 g, 3,75 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 90 min. Se vertió la solución en agua (300 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. Se disolvió el sólido en cloroformo:metanol 10:1 (10 ml) y se filtró a través de un soporte de gel de sílice usando cloroformo:metanol 10:1 como eluyente. Se evaporó el filtrado para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro, 0,87 g (80%) ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,7 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,02 (dd, 2H, J = 8,7, 5,7 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,04 (t, 1H, J=6,9 Hz). MS (+ve electropulverización iónica) 293 (100), (MH^{+}).
f) 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-piridil)-pirazolo[1,5-a]piridina
A una solución de 2-(4-fluorofenil)-3-bromopirazolo[1,5-a]piridina (0,2 g, 0,68 mmol) y 4-(tributilestannil)piridina (0,38 g, 1 mmol) en tolueno seco (10 ml) se le agregó tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,03 g, 0,03 mmol) y se calentó la mezcla a temperatura de reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 48 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (40 ml). Se vertió la mezcla en una solución acuosa al 10% de fluoruro de potasio (20 ml) y se agitó durante 1 hora. Se filtró la mezcla bifásica a través de un soporte de 1 cm de tierra de diatomeas y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (10 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó (MgSO_{4}), filtró y evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía en gel de sílice con EtOAc 20% en hexanos, seguido por EtOAc 50% en hexanos, como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco marfíl, 0,16 g (80% ). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,58 (br s, 2H), 8,50 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,63 (d, 1H, 9 Hz), 7,52 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 3H), 7,06 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,86 dt, 1H, J = 7, 1 Hz). MS (+ve electropulverización iónica) 290 (100), (MH^{+}).
Ejemplo 2 2-(4-Fluorofenil)-6-metil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
69
a) 2,4,6-trimetilbencilsulfonato de 1-amino-3-metilpiridinio
Se agregaron porciones de N-tert-butoxicarbonil-O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina a ácido trifluoroacético frío (0ºC) durante aproximadamente 15 minutos. Se agitó la solución durante aproximadamente 15 min. a temperatura ambiente. Se vertió la solución en agua helada y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó con aire caliente durante 5 min. Se disolvió el sólido en cloroformo y se secó la solución (MgSO_{4}). Se eliminó el (MgSO_{4}) por filtración y se agregó el filtrado a una solución de 3-metilpiridina en cloroformo. Se agitó la muestra durante 45 min. y posteriormente se filtró. Se agregó éter dietílico al filtrado y se dejó precipitar el producto. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título.
b) 2-(4-Fluorofenil)-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo
A una solución de 3-(4-fluorofenil)propiolato de metilo (Ejemplo 1b) y 2,4,6-trimetilbencenesulfonato de 1-amino-3-metilpiridinio en acetonitrilo seco en agitación se le agregó gota a gota durante 10 min. una solución de 1,8-diazabicicloundec-7-eno en acetonitrilo seco. Se dejó la solución con agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se particionó el residuo entre agua y acetato de etilo y se separó la fase orgánica. Se extrajo la acuosa con acetato de etilo y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), y se eliminó el solvente bajo vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice usando hexanos: acetato de etilo 10:1 como eluyente para dar el compuesto del título y también 2-(4-fluorofenil)-4-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo.
c) Ácido 2-(4-fluorofenil)-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1d, a partir de 2-(4-fluorofenil)-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato se obtuvo ácido 2-(4-fluorofenil)-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico como un sólido blanco. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,69 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,84 (dd, 2H, J = 14,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,28 (t, 2H, J = 17,7 Hz), 2,51 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 270 (100), (M^{+}).
d) 2-(4-Fluorofenil)-3-bromo-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridina
Siguiendo el procedimiento dado en el Ejemplo 1e, se obtuvo 2-(4-fluorofenil)-3-bromo-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridina a partir de ácido 2-(4-fluorofenil)-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,27 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,21 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2,40 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 306 (60), (MH^{+}).
e) 2-(4-Fluorofenil)-6-metil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1f, se obtuvo 2-(4-Fluorofenil)-6-metil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina a partir de 2-(4-fluorofenil)-3-bromo-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridina (0,1 g, 0,33 mmol), y 4-tri-n-butilestannilpiridina (0,17 g, 0,46 mmol) como un sólido blanco 0,0015 g (14% ). Se disolvió este material en éter dietílico y se trató con HCl en éter dietílico para dar la sal correspondiente, hidrocloruro. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (s, 1H), 8,72 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,48 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,33 (t, 2H, J = 17,6 Hz), 2,40 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 304 (100), (MH^{+}).
Ejemplo 3 2-(4-Fluorofenil)-5-metil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]-piridina 
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70 
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De manera similar a la descrita en los Ejemplos 2a, 2b, 1d y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de 4-metilpiridina. Este material se disolvió en éter dietílico y se trató con HCl en éter dietílico para dar la sal correspondiente, hidrocloruro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,50 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,12 (t, 2H, J = 17,0 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 2,49 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 340 (10), (MH^{+}).
Ejemplo 4 2-(4-Fluorofenil)-4-metil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]-piridina 
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71 
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De manera similar a la descrita en los Ejemplos 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de 2-(4-fluorofenil)-4-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de metilo (preparado como un producto secundario en el Ejemplo 2b). Se disolvió este materia en éter dietílico y se trató con HCl en éter dietílico para dar la sal correspondiente, hidrocloruro. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,00 (t, 1H, J = 13,9 Hz), 2,12 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 340 (100), (MH^{+}).
Ejemplo 5 2-(4-Fluorofenil)-5-metoxi-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina 
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De manera similar a la descrita en los Ejemplos 2a, 2b, 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de 4-metoxipiridina. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,84 (s, 3H), 6,69 (dd, 1H, J = 2,8, 7,6 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,24 (m, 4H), 7,47 (dd, 2H, J = 6,0, 8,8 Hz), 8,51 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 6,0 Hz).
Ejemplo 6 2-(4-Fluorofenil)-5-hidroximetil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina 
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73 
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a) 4-(tert-butildimetilsililoximetil)piridina
A una solución de cloruro de tert-butildimetilsililo (16,6 g, 0,11 mol) e imidazol (16,3 g, 0,24 mol) en DMF (20 ml) se le agregó 4-piridinmetanol (10 g, 0,09 mol) y se agitó la mezcla durante aproximadamente 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción en éter dietílico (200 ml) y la solución resultante se lavó con agua (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con éter dietílico y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). Se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar 4-(tert-butildimetilsililoximetil)piridina, 22,5 g ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
b) 2-(4-Fluorofenil)-5-hidroximetil-3-(4-piridinil)-pirazolo[1,5-a]piridina
Posteriormente, de manera similar a la descrita en los Ejemplos 2a, 2b, 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de 4-(tert-butildimetilsililoximetil)piridina. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,55 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 5,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,51 (dd, 2H, J = 5,6, 8,4 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 7,2 Hz). MS (AP+) m/z 320 (M^{+}+H).
Ejemplo 7 2-(4-Fluorofenil)-4-hidroximetil-3-(4-piridinil)-pirazolo[1,5-a]piridina 
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74 
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a) 3-(tert-butildimetilsililoximetil)piridina
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 6a, se obtuvo 3-(tert-butildimetilsililoximetil)piridina a partir de 3-piridinmetanol, (10 g, 0,09 mol), 22 g. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,34 (dd, 1 h), 4,71 (s, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
b) 2-(4-Fluorofenil)-4-hidroximetil-3-(4-piridinil)-pirazolo[1,5-a]piridina
De manera similar a la descrita en los Ejemplos 2a, 2b, 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de 3-(tert-butildimetilsililoximetil)piridina. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,18 (dd, 2H, J = 5,2 Hz), 5,22 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,37 (m, 4H), 8,56 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 8 6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina 
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De manera similar a la descrita en los Ejemplos 2a, 2b, 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de 3-fluoropiridina, como un sólido blanco que se convirtió en su sal, hidrocloruro. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,24 (s, 1H), 8,71 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 8,00 (m, 2H), 7,72 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,28 (t, 2H, J = 17,6 Hz). MS (+ve electropulverización iónica) 308 (40), (MH^{+}).
Ejemplo 9 4-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina 
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De manera similar a la descrita en los Ejemplos 2a, 2b, 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de 3-fluoropiridina. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,05 (m, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,59 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 9,2 Hz). MS (ES+) m/z 308 (MH^{+}).
Ejemplo 10 2-Metilbenzoato de [2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metilo 
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Se disuelven 2-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 6. 50 mg, 0,157
mmol), trifenilfosfina (82 mg, 0,314 mmol) y ácido 2-metilbenzoico (0,314 mmol) en THF seco (3 ml). A esta solución en agitación se le agrega azodicarboxilato (55 mg, 0,314 mmol) gota a gota. Se agita la solución resultante a temperatura ambiente hasta reacción completa, como se determina por TLC y posteriormente se diluye con hexano/acetato de etilo (30 ml de una mezcla 1:1) y se lava con agua (3 veces). Posteriormente se agita la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido. En los casos en que la sal (hidrocloruro) se deposita en esta etapa, se filtra y se lava con agua y posteriormente con hexano y se seca. Si no se observan depósitos, se separa la fase ácida, se lava una vez con hexano/acetato de etilo (15 ml de una mezcla 1:1) y se alcaliniza con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Posteriormente se extrae con diclorometano (15 ml) cinco veces y se seca la solución de diclorometano (MgSO_{4}), se filtra y concentra para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,50 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,25-7,33 (m, 5H), 7,48 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 5,6, 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,71 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H). APESI-MS m/z 438 (M+1)^{+}.
Ejemplo 11 Isonicotinato de [2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metilo
78
Se disuelven 2-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 6. 30 mg, 0,094
mmol) y ácido 4-piridinecarboxílico (0,12 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) y se agrega cianofosfonato de dietilo (35 mg, 0,2 mmol, grado 93%), seguido de trietilamina (35 mg, 0,35 mmol) gota a gota. Se agita la solución resultante a temperatura ambiente hasta reacción completa, como se determina por TLC y luego se diluye con hexano/acetato de etilo (30 ml de una mezcla 1:1) y se lava con agua (3 veces). Posteriormente se agita la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido. En los casos en que la sal (hidrocloruro) se deposita en esta etapa, se filtra y se lava con agua y posteriormente con hexano y se seca. Si no se observan depósitos, se separa la fase ácida, se lava una vez con hexano/acetato de etilo (15 ml de una mezcla 1:1) y se alcaliniza con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Posteriormente se extrae con diclorometano (15 ml) cinco veces y se seca la solución de diclorometano (MgSO_{4}), se filtra y concentra para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,43 (s, 2H), 7,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,84-7,87 (m, 3H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H); APESI-MS m/z 425 (M+1)^{+}.
Ejemplo 12 Nicotinato de [2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metilo
79
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, se obtiene el compuesto del título usando ácido 3-piridinecarboxílico en lugar de ácido 4-piridinecarboxílico. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,43 (s, 2H), 7,16 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,50-7,57 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,80-8,82 (m, 2H), 9,11 (s, 1H); APESI-MS m/z 425 (M+1)^{+}.
Ejemplo 13 3-Bromo-2-tiofencarboxilato de [2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metilo
80
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, se obtiene el compuesto del título usando ácido 3-bromotiofen-2-carboxílico en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,43 (s, 2H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,68-7,70 (m, 2H), 8,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,90 (d, J = 7,1 Hz, 2H), APESI-MS m/z 508/510 (M+1)^{+}.
Ejemplo 14 6-Aminonicotinato de [2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metilo
81
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, se obtiene el compuesto del título usando ácido 2-amino-5-piridincarboxílico en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,31 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (bs, 2H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 5,6, 8,2 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 8,54 (m, 3H), 8,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H).
Ejemplo 15 5-(Metilsulfonil)-2-tiofencarboxilato de [2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metilo
82
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, se obtiene el compuesto del título usando ácido 2-metilsulfonil-5-tiofencarboxílico en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,47 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,16 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 5,7, 8,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), APESI-MS m/z 508 (M+1)^{+}.
Ejemplo 16 2-Aminonicotinato de [2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metilo
83
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, se obtiene el compuesto del título usando ácido 2-amino-3-piridincarboxílico en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,35 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 4,6, 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (bs, 2H), 7,23 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 5,7, 8,6 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H); APESI-MS m/z 440 (M+1)^{+}.
Ejemplo 17 3-(Aminosulfonil)-4-clorobenzoato de [2-(4-Fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metilo
84
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, se obtiene el compuesto del título usando ácido 3-aminosulfonil-4-clorobenzoico en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,46 (s, 2H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 5,6, 8,5 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H); APESI-MS m/z 537/539 (M+1)^{+}.
Ejemplo 18 3-Metil-2-tiofencarboxilato de [2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo-[1,5-a]piridin-5-il]metilo
85 
\newpage
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, se obtiene el compuesto del título usando ácido 3-metil-2-tiofencarboxílico en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,47 (s, 3H), 5,7 (s, 2H), 7,07 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 5,6, 8,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), APESI-MS m/z 444 (M+1)^{+}.
Ejemplo 19 2-Metoxibenzoato de [2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metilo
86
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, se obtiene el compuesto del título usando ácido 2-metoxibenzoico en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,75 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 7,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,62-7,73 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H); APESI-MS m/z 454 (M+1)^{+}.
Ejemplo 20 2,3-Diclorobenzoato de [2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metilo
87
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, se obtiene el compuesto del título usando ácido 2,3-diclorobenzoico en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,43 (s, 2H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,78 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H), 8,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H); APESI-MS m/z 492/494/496 (M+1)^{+}.
Ejemplo 21 2-[2-(4-Fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
88
Se disuelven 2-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 6. 68 mg, 0,213
mmol), trifenilfosfina (168 mg, 0,64 mmol) y ftalimida (63 mg, 0,43 mmol) en THF seco (3 ml). Se agita la solución a 0ºC durante 2 horas, tiempo durante el cual se deposita un sólido blanco y posteriormente se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la solución con éter (20 ml) y se filtra para separar el sólido depositado. Se lava el sólido con éter y se seca para dar el primer producto del lote (20 mg). La solución de éter se lava posteriormente con agua y luego se extrae con ácido clorhídrico diluido. Una porción del producto se deposita y se separa por filtración, se lava dos veces con éter y se seca para dar el producto como su sal (hidrocloruro) (16 mg). Se lava la fase ácida con éter y luego se alcaliniza con solución de bicarbonato de sodio. La extracción con acetato de etilo (50 ml, 3 veces) seguida desecante (MgSO_{4}) y concentración da el producto como un sólido blanco marfil (32 mg). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,83 (s, 2H), 6,91 (dd, J = 1,8, 7,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 5,6, 8,6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,81-7,89 (m, 4H), 8,54 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H); APESI-MS m/z 449 (M+1)^{+}.
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Ejemplo 22 [2-(4-Fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metanamina
89
Se disuelve 3-(aminosulfonil)-4-clorobenzoato de [2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metilo (Ejemplo 17. 106 mg, 0,23 mmol) en etanol (10 ml) y se agrega hidrazina (64 mg, 2 mmol). Se deja la solución a reflujo durante 6 horas y se la enfría. Se filtra y separa un precipitado de ftalhidrazida y el licor madre se concentra a sequedad. Se retoma el sólido crudo en ácido clorhídrico diluido (20 ml), se lava dos veces con acetato de etilo (15 ml) y se alcaliniza con solución de hidróxido de sodio. Se somete la solución a extracción con diclorometano (20 ml) cinco veces, se seca (MgSO_{4}) y concentra para dar un sólido (43 mg). Se purifica con TLC, eluyendo con acetato de etilo y metanol 2%, para dar el compuesto del título, 23 mg. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,75 (s, 2H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H); APESI-MS m/z 319 (M+1)^{+}.
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Ejemplo 23 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-piridinil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina
90
De manera similar a la descrita en los Ejemplos 2a, 2b, 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de 3-trifluorometilpiridina como un sólido blanco. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,27 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,54 (m, 3H), 7,87 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 8,58 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 9,47 (s, 1H). MS (ES+) m/z 358 (M^{+}+H).
Ejemplo 24 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-ol
91
Se enfrió una solución de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridil)-5-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 5. 0,05 g, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco hasta aproximadamente -78ºC bajo nitrógeno. Se agregó tribromuro de boro (0,8 ml de una solución 1M en CH_{2}Cl_{2}, 0,8 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla y calentó hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. Se agregó hielo a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Se evaporó el CH_{2}Cl_{2} bajo vacío y la suspensión acuosa resultante se trató con ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y se agitó. Se alcalinizó la solución acuosa agregando solución saturada de NaHCO_{3}, y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título.
Ejemplo 25 5-(n-Butoxi)-2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
92
Se disolvió 2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-ol (Ejemplo 24. 0,5 g, 1,63 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y se agregó tert butóxido de potasio (2.5 ml de una solución 1M en THF, 2,5 mmol) gota a gota a la solución en agitación. Tras 10 minutos se agregó iodobutano (2 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente. Tras 4 horas se hizo un segundo agregado de iodobutano (0,88 mmol) y tert butóxido de potasio (2,5 ml, 1 mmol) y se agitó hasta completar la reacción, TLC. Se agregó agua (100 ml) y la solución acuosa resultante se extrajo con diclorometano (4 veces, 100 ml), se secó la solución orgánica combinada (MgSO_{4}), se filtró y concentró para dar el producto crudo. Éste se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (58%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,43 (quintet, J = 7,3 Hz, 2H), 1,74 (quintet, J =7,3 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 0,5, 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,65 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,74 (d, J 7,5 Hz, 1H); APESI-MS m/z 362 (M+1)^{+}.
Ejemplo 26 5-(Benciloxi)-2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
93
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 25, se obtuvo el compuesto del título (43%), usando bromuro de bencilo en lugar de iodobutano. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,20 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 2,5, 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,19-7,31 (m, 4H), 7,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,45-7,49 (m, 4H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H); APESI-MS m/z 396 (M+1)^{+}.
Ejemplo 27 2-(4-Fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]-piridina
94
Se colocó una solución de 3-bromo-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 1e. 1,30 g, 4,5 mmol), ácido 2-fluoro-4-piridinilborónico (Ejemplo 46a. 694 mg, 4,9 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (316 mg, 0,45 mmol) en DMF (100 ml) en un baño de aceite precalentado a 110ºC. Se agregó a la solución, gota a gota, solución acuosa de carbonato de sodio 2M (4,5 ml, 9,0 mmol). Se agitó la reacción durante 2 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite. Se lavó la capa de Celite con acetato de etilo y se concentró el filtrado a sequedad a 50ºC bajo vacío. Se particionó el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separaron las capas y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el agente desecante por filtración y se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (378 mg, 1,23 mmol, 27%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,57 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,22(d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,7(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,75(m, 2H), 7,33(m, 1H), 7,14(m, 3H), 6,95(m, 2H). MS (ES+ve) 308 (100, M+).
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Ejemplo 28 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-[2-(1H-imidazol-5-il)etil]-2-piridinamina
95
Se combinaron en un tubo sellado 2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo-[1,5-a]piridina (Ejemplo 27. 30 mg, 0,10 mmol) e histamina (40 mg, 0,36 mmol) y se colocó la reacción en un baño de aceite precalentado a 140ºC. Se agitó la reacción a 140ºC hasta consumo del material de inicio, indicado por análisis TLC (acetato de etilo en hexanos 50%). Se transfirió el contenido del tubo a un matraz y se concentro a sequedad a 50ºC bajo alto vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título, 23 mg (0,06 mmol, 60%). ^{1}H NMR (DMSOd_{6}) \delta 11,8 (brs, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,57 (dd, 2H, J = 5,3, 8,6 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,30 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,75 (brs, 1H), 6,57 (br t, 1H, J = 5,3 Hz), 6,44 (s, 1H), 6,33 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,41 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 2,7 (t, 2H, J = 6,6 Hz). MS (ES+ve): 399,1 (50, M+), 305,3 (90), 169,4 (100).
Ejemplo 29 N-Butil-4-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-piridinamina
96
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando butilamina en lugar de histamina. ^{1}H NMR (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,49 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,62 (m, 3H), 7,21(m, 1H,), 7,07(t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,85 (m, 2H), 6,54 (dd, 1H, J = 4,8, 0,8 Hz), 6,32 (s, 1H), 3,16 (cuart, 2H, J = 6,4 Hz), 1,53 (quint, 2H, J = 7,2 Hz), 1,37 (sext, 2H, J = Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ES+ve) 361 (100, M^{+}).
Ejemplo 30 3-(4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-piridinilamino)-1-propanol
97
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando 3-hidroxipropilamina en lugar de histamina. ^{1}H NMR (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,55 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,66 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,13 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,43 (s, 1H), 4,50 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (cuart, 2H, J = 6,0 Hz), 1,76 (quint, 2H, J = 5,7 Hz). MS (ES+ve): 363 (100, M^{+}).
Ejemplo 31 N-(4-Clorobencil)-4-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-piridinamina
98
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando 4-clorobencilamina en lugar de histamina. ^{1}H NMR (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,53 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,62 (dd, 2H, J = 5,7, 8,7 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,23 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,15 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,91 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,41 (s, 1H), 4,51 (d, 2H, J = 5,7 Hz). MS (ES+ve): 428 (40, M^{+}), 430 (30, M+3), 125 (100).
Ejemplo 32 N^{1}-4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-piridinil-1,3-propandiamina
99
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando 1,3-diaminopropano en lugar de histamina. ^{1}H NMR (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,55 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H, J = 5,7, 8,7), 7,12 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,9 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,4 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,33 (q, 2H, J = 5,1 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 1,72 (n, 2H, J = 5,4 Hz). MS (ES+ve): 362 (100, M^{+}).
Ejemplo 33 3-(2-Butoxi-4-piridinil)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina
100
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando 1-butanol en lugar de histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,70 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,68 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J = 6,9, 8,7 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,06 (dt, 1H, J = 6,9, 1,2 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 5,4, 1,5 Hz), 6,77 (s, 1H), 4,36 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,77(quint, 2H, J = 3,9 Hz), 1,5 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J = 7,5 Hz). MS (ES+ve): 362 (40, M^{+}), 306 (100).
Ejemplo 34 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-hexil-2-piridinamina
101 
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De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando hexilamina en lugar de histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,72 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H, J = 7,2, 8,4 Hz), 7,21 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,00 (td, 1H, J = 6,9, 0,9 Hz), 6,50 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,85 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 3,34 (cuart, 2H, J = 6,0 Hz), 1,61 (quint, 2H, J = 6,9 Hz), 1,36 (m, 6H), 0,92 (t, 3H, J = 2,4 Hz). MS (ES+ve): 389 (100, M^{+}).
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Ejemplo 35 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(4-metoxibencil)-2-piridinamina
102
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando 4-metoxibencilamina en lugar de histamina. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,62 (dd, 2H, J = 5,4, 8,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,29 (m, 5H), 7,04 (cuart, 2H, J = 5,7 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,51 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz).
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Ejemplo 36 [4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-pentil-2-piridinamina
103
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando pentilamina en lugar de histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,66 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,73 (m, 3H), 7,65 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,22 (t, 2H, J = 2,1 Hz), 7,02 (td, 1H, J = 6,9, 1,2 Hz), 6,51 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 5,82 (m, 1H), 3,34 (cuart, 2H, J = 6,3 Hz), 1,63 (quint, 2H, J = 6,9 Hz), 1,39 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, J = 6,3 Hz).
Ejemplo 37 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-piridinilmetil)-2-piridinamina
104
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando 3-(aminometil)piridina en lugar de histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,50 (d, H, J = 6,8 Hz), 8,32 (d, H, J = 4,0 Hz), 7,90 (d, H, J = 5,2 Hz), 7,63 (d, H, J = 7,6 Hz), 7,52 (m, H), 7,46 (d, H, J = 9,2 Hz), 7,16 (m, H), 7,04 (t, H, J = 8,8 Hz), 6,85 (t, H, J = 6,4 Hz), 6,45 (s, H), 6,37 (d, H, J = 4,4 Hz). MS (ES+ve): 396 (60, M^{+}), 109 (100).
Ejemplo 38 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-propil-2-piridinamina
105
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando propilamina en lugar de histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,72 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H, J = 6,9, 9,0 Hz), 7,22 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 6,51 (s, 1H), 6,50 (d, H, J = 7,2 Hz), 5,84 (m, 1H), 3,31 (cuart, 2H, J = 6,6 Hz), 1,63 (sext, 2H, J = 7,2 Hz), 0,98 (t, 3H, J = Hz). MS (ES+ve): 347 (100, M^{+}).
Ejemplo 39 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-fenil-2-piridinamina
106
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando anilina en lugar de histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,70 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,73 (m, 3H), 7,67 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 6,9, 8,4 Hz), 7,26 (m, 4H), 7,06 (dt, 1H, J = 6,9, 1,2 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,90 (s, 1H), 6,79 (dd, 1H, J = 5,4, 1,5 Hz). MS(ES+ve): 381 (100, M^{+}).
Ejemplo 40 N^{1}-4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-piridinil-1,4-butandiamina
107
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando 1,4-diaminobutano en lugar de histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,66 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,72 (m, 3H), 7,34 (dd, 1H, J = 6,6, 9,0 Hz), 7,21 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,53 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,01 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 3,34 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
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Ejemplo 41 2-(4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-piridinilamino)-1-etanol
108
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando 2-hidroxietilamina en lugar de histamina. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,62 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,7, 6,9 Hz), 7,29 (m, 2H), 7,03 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 6,56 (m, 2H), 6,36 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,34 (m, 2H). MS (ES+ve): 349 (100, M+). MS (ES+ve): 437 (100, M^{+}).
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Ejemplo 42 N-Bencil-4-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-piridinamina
109 
\newpage
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando bencilamina en lugar de histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,65 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,70 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,31 (m, 7H), 7,01 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,58 (s, 1H), 6,51 (dd, 1H, J = 1,5, 5,1 Hz), 6,38 (m, 1H), 4,62 (m, 2H). MS (ES+ve): 395 (100, M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N,N-dimetil-2-piridinamina
110
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, usando N,N-dimetilamina en lugar de histamina. ^{1}H NMR (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,55(d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,64-7,74 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H, J = 8, 11,5 Hz), 7,12 (t, 2H, J = 11,5 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 6,54 (s, 1H), 3,06 (s, 6H). MS (ES+ve): 333,2 (100, M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 3-(2,6-Difluoro-4-piridinil)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina
111
Se colocó una solución de 3-bromo-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridina (del Ejemplo 1e, 570 mg, 1,96 mmol), ácido 2,6-difluoro-4-piridil-borónico (340 mg, 2,15 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (137 mg, 0,196 mmol) en DMF (10.0 ml) en un baño de aceite precalentado a 110ºC. Se agregó gota a gota carbonato de sodio 2M (2.00 ml, 4,00 mmol) a la reacción. Se agitó la reacción durante 45 minutos antes de enfriarla hasta temperatura ambiente y filtrar a través de una capa de Celite 454. Se lavó el filtro de Celite con acetato de etilo y se concentró el filtrado a sequedad a 50ºC bajo vacío. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el agente desecante mediante filtración y se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título. (160 mg, 0,492 mmol, 25%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,53 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (dd, 2H, J = 5,6, 8,0 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,11 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,75 (s, 2H). MS (ES+ve): 326 (90, M^{+}).
Ejemplo 45 N-Bencil-6-fluoro-4-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-piridinamina
112
Se combinaron 3-(2,6-difluoro-4-piridinil)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 44, 35 mg, 0,11
mmol) y bencilamina (3,0 ml, 2,9 g, 27 mmol) en un tubo sellado y se colocó la reacción en un baño de aceite precalentado a 130ºC. Se agitó la reacción a 130ºC hasta consumo del material de inicio, indicado por análisis TLC (acetato de etilo en hexanos 50%). Se transfirió el contenido del tubo a un matraz y se concentro a sequedad a 50ºC bajo alto vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título, 18 mg (0,04 mmol, 36%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,71 (dd, 2H, J = 5,6, 8,8 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,24 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,73 (br t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,46 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,59 (d, 2H, J = 6,0 Hz). MS (ES+ve): 413,1 (100, M^{+}).
Ejemplo 46 2-(4-Fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
113
a) Ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico
A una solución en agitación de n-butil litio (3,2 ml, 2,5M, 8,0 mmol) en éter dietílico seco (20 ml) a -78ºC se le agregó una solución de 2-fluoro-4-iodopiridina (1,5 g, 6,7 mmol) en éter seco (10 ml) y se agitó la reacción a -78ºC durante 10 minutos. Se agregó tributil borato (2,4 ml, 2,01 g, 8,7 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (5 ml) seguida de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (10 ml) para disolver los sólidos. Se separó la fase orgánica. Se acidificó la fase acuosa hasta pH 3 usando HCl 6N y se recogió el sólido blanco resultante mediante filtración y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título, 0,74 g (78%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (br s, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 1,8 Hz).
b) 2-(4-Fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 27, se obtuvo el compuesto del título a partir de ácido 2-fluoro-4-piridilborónico y 3-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-trifluoro-metilpirazolo[1,5-a]piridina (producto intermedio del Ejemplo 23). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,85 (s, 1H,), 8,22 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,52 (dd, 2H, J = 5,2, 8,4 Hz), 7,38 (d, 1H, 9,6 Hz), 7,09 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,90 (s, 1H). MS (ES+ve): 376 (100, M^{+}).
Ejemplo 47 4-[2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-isopropil-2-piridinamina
114
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título usando 2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 46) e isopropilamina. ^{1}H NMR (acetona-_{6}) \delta 9,12 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,70 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,21 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,49 (s, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,63 (brd, 1H), 4,04 (m, 1H), 1,20 (d, 6H, J = 4,8 Hz). MS (ES+ve): 415 (100, M^{+}).
Ejemplo 48 N-Ciclopropil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-piridinamina
115
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título usando 2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 46) y ciclopropilamina. ^{1}H NMR (DMSO-_{6}) \delta 9,13 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,27 (m, 3H), 6,99 (t, 2H, J = 9 Hz), 6,54 (s, 1H), 6,21 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,21 (s, 1H), 2,05 (m, 1H), 0,23 (m, 2H), 0,02 (m, 2H). MS (ES+ve): 413 (75%, M^{+}).
Ejemplo 49 3-(4-[2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]-2- piridinilamino)-1-propanol
116
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título usando 2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 46) y 3-hidroxipropilamina. ^{1}H NMR (DMSO-_{6}) \delta 9,41 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,78 (d, 1H, 9,2 Hz), 7,58 (dd, 2H, J = 5,6, 8,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,26 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,544 (br t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,42 (s, 1H), 6,33 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,46 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,22 (br q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,62 (quint, 2H, J = 6,4 Hz). MS (ES+ve): 431 (100, M^{+}).
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Ejemplo 50 6-Bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
117
A una solución de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 27. 937 mg, 3,05
mmol) en DMF (20 ml) se le agregó N-bromosuccinimida (651 mg, 3,66 mmol). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 5 horas y posteriormente se la enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos (MgSO_{4}) y se eliminaron los solventes bajo vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título. 0,604 g (50%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,68 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,53 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H, J = 9,3, 1,2 Hz), 7,10 (m, 3H), 7,00 (s, 1H). MS (ES+ve) 387 (50, M^{+}, M+3).
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Ejemplo 51 N-(3-Aminopropil)-4-[6-bromo-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-]-2-piridinamina
118
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título usando 6-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 50) y 1,3-diaminopropano. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,94 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,72 (m, 3H), 7,44 (dd, 1H, J = 1,5, 9,6 Hz), 7,23 (m, 3H), 6,51 (s 1H), 6,48 (dd, 1H, J = 1,2, 6,3 Hz), 6,08 (m 1H), 3,44 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 3,31 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,90 (quint, 2H, J = 6,8 Hz). MS (ES+ve) 440 (100, M^{+}, M+3).
Ejemplo 52 6-Ciano-2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
119
De manera similar a la descrita en los Ejemplos 2a, 2b, 1d, 1e y 1f se obtuvo el compuesto del título, a partir de 3-cianopiridina. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,90 (s, 1H), 8,66 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,55 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,09 (t, 2H, J = 8,6 Hz). MS (ES+ve): 315 (5, M+2), 315 (100, M+1).
Ejemplo 53 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida
120
Se agitó una mezcla de 6-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 52. 100 mg, 0,318 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) a temperatura durante toda la noche. Se diluyó la mezcla con éter, se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio 5N y se extrajo cuidadosamente con acetato de etilo varias veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtró y evaporó a sequedad. Se aisló el compuesto del título con un rendimiento del 85% (90 mg). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,36 (s, 1H), 8,60 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 8,22 (bs, 1H), 7,81 (bs, 2H), 7,67 (bs, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 4H). MS (ES+ve): 334 (25, M+2), 333 (100, M+1).
Ejemplo 54 6-Ciano-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
121
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 27, se obtuvo el compuesto del título, a partir de ácido 2-fluoro-4-piridilborónico y 3-bromo-6-ciano-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin (producto intermedio del Ejemplo 52). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,89 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,52 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,10 (m, 3H), 6,89 (s, 1H). MS (ES+ve): 334 (10, M+2), 333 (100, M+1).
Ejemplo 55 6-Ciano-4-[2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-piridinamina
122
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 28, se obtuvo el compuesto del título, a partir de 6-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 54) y ciclopropilamina. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,88 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,55-7,70 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 2,36 (m, 1H), 0,63 (m, 2H), 0,46 (m, 2H). MS (ES-ve): 369 (15, M^{+}), 368 (70, M-1), 228 (100).
Ejemplo 56 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-pirimidinil)-pirazolo[1,5-a]piridina
123
a) 1-(4-fluorofenil)-2-(4-pirimidinil)-etanona
A una solución en agitación de 4-metilpirimidina (20,64 g, 0,22 mol) y 4-fluorobenzoato de etilo (36,9 g, 0,22 mol) en THF seco (100 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se le agregó litio bis(trimetilsilil)amida (1M en THF, 440 mL, 0,44 mol) durante un período de 2 horas. Se depositó un precipitado blanco durante el agregado y se agitó esta suspensión a temperatura ambiente durante toda la noche. Se diluyó la reacción con 100 ml de agua y se filtró. Se lavó el filtrado con agua (3 veces) y se secó. Se diluyó la solución con acetato de etilo (100 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Se secaron las fases orgánicas (MgSO_{4}) y se concentró y combinó con el filtrado para dar un rendimiento combinado de 47 g (98%) de producto. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) existe como una mezcla 2:1 de tautómeros enol:ceto: forma \delta enol: 5,95 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 1,2, 5,7 Hz, 1H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 5,4, 8,7 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,8 (s, 1H); forma ceto: 4,42 (s, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,34 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 5,3, 8,8 Hz, 2H), 8,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H); APESI-MS m/z 215 (M-1)^{-}.
b) 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-pirimidinil)-pirazolo[1,5-a]piridina
Se calentó una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-pirimidinil)-etanona (21,6 g, 0,1 mol), ioduro de 1-aminopiridinio (22,2 g, 0,1 mol) y carbonato de potasio (41,4 g, 0,3 mol) en una mezcla de agua (300 ml) e isopropanol (300 m) a 100ºC y se agitó durante 16 horas. Se eliminó el isopropanol bajo vacío y la fase acuosa resultante se extrajo con diclorometano (5 veces, 200 ml). Los extractos de diclorometano se combinaron y se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar un sólido rojo que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, 9,16 g (32%), ^{1}H NMR (DMSOd-_{6}) \delta 7,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H), APESI+MS m/z 291 (M+1).
Ejemplo 57 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(2-metiltio)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]-piridina
124
a) 1-(4-Fluorofenil)-2-(4-(2-metiltio)pirimidinil)etanona
A una solución de 2-metiltio-4-metilpirimidina (66 g, 0,47 mol) y 4-fluorobenzoato de etilo (79 g, 0,47 mol) en THF seco (400 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se le agregó litio bis(trimetilsilil)amida (1N en THF, 940 mL, 0,94 mol) durante un período de 2 horas. Se agitó la solución en un baño de hielo durante 18 horas. Se vertió la solución en 2 l de HCl 0,5N helado. Se formó un precipitado, se filtró y se secó con aire. Se obtuvieron una segunda y una tercera recogida de sólidos al lavar el precipitado con agua. Se recristalizaron los precipitados combinados desde acetona y agua para dar el producto como un sólido amarillo: 117 g (95%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (todo en forma enol): 3,0 (s, 3H), 6,29 (s, 1H), 7,01 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 8,20 (dd, J = 5,4, 8,8 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 5,7 Hz, 1H); APESI-MS m/z 261 (M-1)^{-}.
b) 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(2-metiltio)pirimidinil)-pirazolo[1,5-a]piridina
Se calentó a reflujo una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-(2-metiltio)pirimidinil)etanona (13,0 g, 50 mmol) en isopropanol (300 ml). Una solución de ioduro de 1-aminopiridinio (14 g, 63 mmol) en agua (300 ml) se trató con NaOH 2N (31,5 ml). Se agregó esta solución a la cetona durante un período de 2 horas mientras se calentó la mezcla a reflujo. Tras otras 7 horas, se evaporó parcialmente el isopropanol bajo presión reducida y la solución resultante se extrajo con diclorometano (2 veces, 300 ml). Se combinaron los extractos de diclorometano, se secó (MgSO_{4}), filtró y se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar un sólido rojo que se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, 4,5 g (26%), ^{1}H NMR (DMSOd-_{6}) \delta 2,5 (s, 3H), 6,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), APESI+MS m/z 337 (M+1).
Ejemplo 58 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]-piridina
125
A una solución en agitación de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metiltio)pirimidinil)pirazolo-[1,5-a]piridina (Ejemplo 57. 0,285 g, 0,85 mmol) en diclorometano (10 ml) se le agregó, gota a gota, una solución de (0,257 g, 0,85-1,23 mmol) de ácido m-cloroperoxibenzoico 57-86% en diclorometano (5 ml). Tras 10 minutos, se templó la solución agregando carbonato de potasio acuoso (20 ml), y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano (2 veces, 20 ml) y las fases de diclorometano se secaron (MgSO_{4}) y concentraron para dar un sólido blanco crudo. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con gradiente de hexano/EtOAc (EtOAc 0-100%) dio el compuesto del título como un sólido blanco, 0,213 g (60: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,05 (s, 3H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,5, 6,9 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H); APESI+MS m/z 353 (M+1)^{-}.
Ejemplo 59 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfonil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]-piridina
126
Se obtuvo como un producto menor en el Ejemplo 58. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,42 (s, 3H), 7,11 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 2H) solapado con CHCl_{3}, 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,5, 8,5 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H); APESI+MS m/z 369 (M+1)^{-}.
Ejemplo 60 N-Butil-4-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
127
Se calentó a reflujo durante 0,25 horas una solución de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridine (Ejemplo 58. 0,03 g, 0,085 mmol) en n-butilamina (0.5 ml). Al enfriar se depositó un sólido blanco que se recogió por filtración, se lavó con hexano y secó bajo vació para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 0,029 g (94%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,31 (sextet, J = 7,4 Hz, 2H), 1,49 (quintet, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 6,4 (bs, 1H), 7,06 (t, J = 6,8 HZ, 1H), 7,13 (bs, 1H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 5,7, 8,5 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,40 (bs, 1H), 8,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H); APESI+MS m/z 362 (M+1)^{-}.
Ejemplo 61 N-Ciclopropil-4-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
128
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 60, a partir de2-(4-fluorofenil)-3-(4-2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 58. 0,05 g, 0,14 mmol) y ciclopropilamina se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, 0,018 g. (60%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,65-0,70 (m, 2H), \delta 0,89-0,95 (m, 2H), \delta 2,85-2,92 (m, 1H), 5,47 (bs, 1H), 6,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 5,4, 8,7 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H); APESI+MS m/z 346 (M+1)^{-}.
Ejemplo 62 N-Bencil-4-[2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
129
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 60, a partir de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 58. 0,03 g, 0,085 mmol) y bencilamina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, 0,027 g. (60%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,52 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,00 (bs, 1H), 7,18-7,34 (m, 9H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,8 Hz, 1H); APESI+MS m/z 396 (M+1)^{-}.
Ejemplo 63 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-N-(2-propil)-2-pirimidinamina
130
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 60, a partir de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 58. 0,063 g, 0,18 mmol) e isopropilamina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, 0.022 g (66%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), \delta 4.21 (septet, J = 6,6 Hz, 1H), \delta 5,02 (bs, 1H), 6,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H); APESI+MS m/z 348 (M+1)^{-}.
Ejemplo 64 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
131 
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a) 2-(4-Fluorofenil)-3-acetilpirazolo[1,5-a]piridina
Se calentó a reflujo y agitó una mezcla de 2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina (2,00 g, 9,42 mmol) en anhídrido acético (20 ml) y H_{2}SO_{4} conc. (2 gotas) durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada (300 ml) y se alcalinizó (pH = 10) usando NaOH (ac.) 1N. Se recogió un precipitado anaranjado por filtración, se lavó con agua, se secó con aire y posteriormente se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado, 2,60 g (cuant.). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,56 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,62 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 2,20 (s, 3H): MS (+ve electropulverización iónica) 255 (100), (MH+).
b) 2-(4-Fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)pirazolo[1,5-a]piridina
Se calentó a reflujo y agitó una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-acetilpirazolo[1,5-a]piridina (1,0 g, 3,93 mmol) en dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (10 ml) durante 17 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se evaporaron los volátiles bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (eluído con MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1%) para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado, 0,830 g (68%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) 88,50 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 12,6 Hz), 7,73 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 5,13 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,10 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 310 (90), (MH+).
c) 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
Se agitó en un baño de aceite a 110ºC una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)pirazolo[1,5-a]piridine (60 mg, 0,19 mmol), hidrocloruro de guanidinio (36 mg, 0,38 mmol) y K_{2}CO_{3} (105 mg, 0,76 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) durante 8 horas. Se agregó más hidrocloruro de guanidinio (36 mg, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó a 110ºC en baño de aceite durante 16 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se agregó agua (20 ml). Se recogió el precipitado resultante de color marrón claro por filtración, se lavó con agua y se secó con aire, posteriormente se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título, 0,033 g (57%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,57 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 5,76 (s, 2H). MS (+ve electropulverización iónica) 306 (100), (MH+).
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Ejemplo 65 4-[2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina 
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132 
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a) 1-(4-Fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)etanona
A una solución de 4-fluoroacetofenona (13,8 g, 0,100 mol) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (20,0 g, 0,110 mol) en tetrahidrofurano (400 ml) se le agregó hidruro de sodio (95%, 5,56 g, 0,220 mol) en varias porciones. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas y posteriormente se templó cuidadosamente agregando agua (300 ml) y éter dietílico (200 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo con HCl 6N (2 veces, 300 ml). Se enfriaron los extractos acuosos hasta 0ºC y se usó NaOH 6N para ajustar el pH de la solución a 12. Se extrajo posteriormente la mezcla con éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}). Se eliminó el agente secante por filtración y se evaporó el filtrado a sequedad para dar el compuesto del título como una mezcla tautomérica, 20,9 g (73%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 81,87 (s), 8,63 (s), 8,14 (dd, J = 5,1, 8,4 Hz), 8,00-7,83 (m), 7,51 (d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,12 (m), 6,13 (s), 4,60 (s). MS (ES+ve): 284 (100, M^{+}+1).
b) Oxima de 1-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)etanona
A una solución a temperatura ambiente de 1-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)etanona (80,0 g, 0,282 mol) en metanol (1 l) se le agregó hidróxido de sodio ac. al 10% (436 ml, 1,09 mol). Se agitó vigorosamente la solución resultante mientras se agregó hidrocloruro de hidroxilamina como un sólido (98,0 g, 1,40 mol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas, se trató con carbón decolorante mientras estuvo caliente y posteriormente se filtró a través de Celite en caliente. Se concentró el filtrado hasta la mitad del volumen original y se enfrió a 0ºC con agitación durante 1 hora. Se recogieron los sólidos resultantes por filtración, se lavaron con agua, se secaron bajo vacío a 50ºC toda la noche para proveer el compuesto del título como un polvo amarillo claro, 73,9 g (88%), ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,60 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 4,40 (s, 2H). MS (ES+ve): 299 (70, M^{+}+1).
c) 3-(4-Fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)-2H-azirina
A una solución de oxima de 1-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)etanona (25,0 g, 0,084 mol) en cloruro de metileno (400 ml) se le agregó trietilamina (46,7 ml, 0,335 mol). Se enfrió la solución a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno y se agregó anhídrido trifluoroacético (140,1 ml, 0,100 mol) gota a gota. Se agitó la reacción durante 0,5 hora y posteriormente se templó con agua. Se separó la fase orgánica y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el agente desecante por filtración y se evaporó el solvente del filtrado para dar un aceite. Se cargó una columna de gel de sílice con el residuo y se eluyó con acetato de etilo 0,15% en hexanos para dar el compuesto del título como un aceite que solidificó en reposo, 19,4 g (82%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 876 (s, 1H), 7,93 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,54 (s, 1H). MS (ES+ve): 281 (100, M^{+}+1).
d) 2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
Se disolvió 3-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)-2H-azirina (40,0 g, 0,143 mol) en 1,2,4-triclorobenzeno (400 ml) y la mezcla se calentó a 200ºC durante 10 horas. Posteriormente se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en una columna de gel de sílice. Se eluyó la columna con hexanos para eliminar el 1,2,4-triclorobenceno y luego con éter dietílico 20% en hexanos para eluir el producto. Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 28,7 g (71%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 884 (s, 1H), 7,98 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,20 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (s, 1H). MS (ES+ve): 281 (100, M^{1}+1).
e) 2-(4-Fluorofenil)-3-acetil-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
A una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]-piridina (10,30 g, 36,76 mmol) y anhídrido acético (100 ml) se le agrega ácido sulfúrico conc. (10 gotas) y se agita y calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada (300 ml). Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N para elevar el pH hasta aproximadamente 10 y se recolectó el precipitado anaranjado resultante por filtración. Se lavó el sólido con agua, se secó con aire y posteriormente bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado, 11,87 g (cuant.). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,58 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,74 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 323 (70), (MH+).
f) 2-(4-Fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)-6-trifluoro-metilpirazolo[1,5-a]-piridina
Se agitó una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-acetil-6-trifluorometilpirazolo[-1,5-a]piridina (11,85 g, 36,77 mmol) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (100 ml) a reflujo durante 17 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y luego hasta 0ºC. Se recolectó el precipitado anaranjado resultante por filtración, se lavó con hexanos fríos y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado, 10,17 g (73%). ^{1}1H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,44 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,35 (m, 2H), 5,05 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 3,04 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 377 (80), (M+).
g) 4-[2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
Se agitó a reflujo una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina (100 mg, 0,27 mmol), hidrocloruro de guanidinio (52 mg, 0,54 mmol), y etóxido de sodio (73 mg, 1,08 mmol) en EtOH (4 ml) durante 21 horas. Se agregó más guanidina en porciones a la mezcla hasta consumo de los materiales de inicio como se evidenció por TLC. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con EtOH frío y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro, 93 mg (92%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 919 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,78 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,34 (m, 2H), 6,41 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,17 (s, 1H). MS (+ve electropulverización iónica) 374 (100), (MH+).
Ejemplo 66 N-Butil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
133
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 65g, usando N-butilguanidina en lugar de hidrocloruro de guanidinio se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo, (37%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,14 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, 19,3 Hz), 7,27 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,33 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 3,44 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,93 (m, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 430 (95), (MH+).
Ejemplo 67 N-Bencil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
134
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 65g, usando N- bencilguanidina en lugar de hidrocloruro de guanidinio se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón claro, (cuant.). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,09 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,69 (m, 2H), 7,24-7,42 (m, 7H), 7,01 (m, 1H), 6,34 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,70 (d, 2H, J = 6,2 Hz). MS (+ve electropulverización iónica) 464 (95), (MH+).
Ejemplo 68 N-Ciclopropil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
135
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 65g, usando N-ciclopropilguanidina en lugar de hidrocloruro de guanidinio se obtuvo el compuesto del título como un sólido banco marfil, (77%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,14 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,73 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,30 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,37 (s, 1H, J = 5,1 Hz), 2,87 (m, 1H), 0,80 (m, 2H), 0,60 (m, 2H). MS (+ve electropulverización iónica) 414 (100), (MH+).
Ejemplo 69 4-[2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(2-propil)-2-pirimidinamina
136
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 65g, usando N-isopropilguanidina en lugar de hidrocloruro de guanidinio se obtuvo el compuesto del título como un sólido banco, (40%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,19 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,76 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,35 (m, 2H), 6,38 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,25 (s, 1H), 4,27 (m, 1H), 1,31 (d, 6H, J = 6,6 Hz). MS (+ve electropulverización iónica) 416 (100), (M+).
Ejemplo 70 4-[2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(2-propenil)-2-pirimidinamina
137
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 65g, usando N-(2-propenil)guanidina en lugar de hidrocloruro de guanidinio se obtuvo el compuesto del título como un sólido banco, (49%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,14 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,28 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,36 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,03 (m, 1H), 5,27 (dd, 1H, J = 18,9 Hz), 5,09 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 4,09 (m, 1H). MS (+ve electropulverización iónica) 414 (100), (MH+).
Ejemplo 71 4-[2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-pirimidinamina
138
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 65g, usando N-(2,2,2-trifluoroetil)guanidina en lugar de hidrocloruro de guanidinio se obtuvo el compuesto del título como un sólido banco, (24%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,16 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,28 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,28 (m, 2H). MS (+ve electropulverización iónica) 456 (100), (MH+).
Ejemplo 72 3-(4-[2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinilamino)-1-propanol
139
a) 4-[2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-(4-methoxibenciloxi)propil)-2-pirimidi-namina
Se agitó una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)-6-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 65f. 2,0 g, 5,3 mmol), N-(3-(4-metoxibenciloxi)propil)-guanidine (2,7 g, 7,95 mmol), y carbonato de potasio (2,2 g, 15,9 mmol) en N,N-dimetilformamide (20 ml) en un baño de aceite a 100ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se agregó agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos de cloroformo se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó el solvente. Se purificó el material crudo por cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexanos 30% como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 2.1 g (72%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,18 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,34 (m, 4H), 6,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,50 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,49 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 1,98 (m, 2H). MS (+ve electropulverización iónica) 551 (30), (M+).
b) 3-(4-[2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinilamino)-1-propanol
Se agitó una solución de 4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-(4-metoxibenciloxi)propil)-2-pirimidinamina (2,1 g, 3,8 mmol) en HCl 4N/dioxano (5 ml), posteriormente se calentó a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos de EtOAc (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. Se trituró el residuo con EtOAc 2%/hexanos para dar un sólido que se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 1,31 g (rendimiento 80%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 9,20 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,34 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,60-3,70 (m, 4H), 1,88 (m, 2H). MS (+ve electropulverización iónica) 432 (95), (MH+).
Ejemplo 73 N-Ciclopropil-4-[6-ciano-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
140
a) 2-(2-(5-Cianopiridil))-1-(4-fluorofenil)etanona
A una solución enfriada (0ºC) de 6-metilnicotinonitrilo (5,0 g, 42 mmol) y 4-fluorobenzoato de etilo (6,2 mL, 42 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) bajo N_{2} se le agregó litio bis(trimetilsilil)amida (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 84 ml, 84 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se evaporaron los solventes bajo presión reducida y se trituró el residuo con éter y agua. Se recogió el sólido resultante por filtración y se secó en vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, 10,2 g (cuant.). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) mostró una mezcla de tautómeros.
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b) 2-(4-Fluorofenil)-6-cianopirazolo[1,5-a]piridina
Se agregó N-Boc-O-mesitilsulfonilhidroxilamina (26,7 g, 84,5 mmol) en porciones a ácido trifluoroacético a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 minutos y luego se vertió en agua helada. Se recolectó el precipitado resultante por filtración, se lavó con agua fría y se disolvió en diclorometano (300 ml). Se secó la solución orgánica (MgSO_{4}). Se eliminó el agente desecante por filtración y se transfirió el filtrado a un matraz. Se agregó a esta solución 2-(2-(5-cianopiridil))-1-(4-fluorofenil)etanona (6,77 g, 28,2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de una breve capa de gel de sílice y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía para dar el compuesto del título como un sólido marrón, 2,6 g (39%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,90 (s, 1H), 7,15, (m, 3H), 7,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,93 (dd, 2H, J = 5,2, 8,4 Hz), 8,82 (s, 1H).
c) 2-(4-Fluorofenil)-3-acetil-6-cianopirazolo[1,5-a]piridina
Se calentó y agitó a 120ºC bajo N_{2} una solución de 2-(4-fluorofenil)-6-cianopirazolo[1,5-a]piridine (6,7 g, 11 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) en anhídrido acético (25 ml) durante 5 horas. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua helada y se alcalinizó hasta pH 11 usando solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. Se extrajo la solución con cloroformo (3 veces) y se secaron los extractos orgánicos combinados y se evaporó el solvente en vacío. La trituración con metanol dio un sólido marrón claro que se recogió y se secó para dar el compuesto del título, 1,6 g (84%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,19 (s, 3H), 7,35 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,69 (dd, 2H, J = 4,0, 8,0 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 4,0, 16 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 12 Hz), 9,75 (s, 1H). MS (ES+) m/z 280 (M^{+}+H).
d) 2-(4-Fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)-6-cianopirazolo[1,5-a]piridina
Se agitó y calentó a 130ºC, bajo N_{2} una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-acetil-6-cianopirazolo[1,5-a]piridina (1,6 g, 5,6 mmol) y dimetilformamide-dimetilacetal (15 ml) durante toda la noche. Se enfrió la solución y se recogió el sólido resultante por filtración y se aclaró con acetona. Se evaporó el filtrado y se purificó el sólido resultante usando cromatografía. Se combinaron los productos sólidos para dar el compuesto del título como un sólido marrón, 1,3 g (68%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) mostró una mezcla de isómeros. MS (ES+) m/z 335 (M^{+}+H), 264 (M^{+}-70).
e) N-Ciclopropil-4-[6-ciano-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
A una solución de 2-(4-fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)-6-cianopirazolo-[1,5-a]piridina (1,3 g, 3,9 mmol) en dimetilformamide (20 ml), bajo N_{2}, se le agregó N-ciclopropilguanidina (0,78 g, 7,8 mmol) y carbonato de potasio (1,1 g, 7,8 mmol). Se agitó la mezcla y se calentó a 100ºC durante 17 horas y se le agregó más N-ciclopropilguanidina (0,39 g, 3,9 mmol) y carbonato de potasio (0,55 g, 3,9 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante otras 4 horas y luego se enfrió la mezcla y se le agregó agua. Se recolectó el sólido resultante por filtración. Se disolvió el sólido en éter dietílico y se purificó usando cromatografía para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, 0,39 g (28%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,50 (m, 2H), 0,69 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 2,69 (m, 1H), 6,29 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,69 (m, 3H), 8,11 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,56 (br 5,1H) MS (ES+) m/z 370 (M^{+}+H).
Ejemplo 74 N-Ciclopropil-4-[6-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
141
a) 2-(2-(5-cloropiridil))-1-(4-fluorofenil)etanona
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 65a, a partir de 4-fluoroacetofenona y 2,5-dicloropiridina, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) mostró una mezcla de tautómeros. MS (ES+) m/z 250 (M^{+}+H), 216 (M^{+}-33).
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b) Oxima de 2-(2-(5-cloropiridil))-1-(4-fluorofenil)etanona
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 65b, a partir de 2-(2-(5-cloropiridil))-1-(4-fluorofenil)etanona e hidrocloruro de hidroxilamina, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,28 (s, 2H), 7,21 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,33 (d, 1H, 8,4 Hz), 7,76 (dd, 2H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 2,7, 8,4 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 11,55 (s, 1H). MS (ES+) m/z 265 (M^{+}+H), 247 (M^{+}-17).
c) 3-(2-(5-Cloropiridil))-2-(4-fluorofenil)azirina
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 65c, a partir de oxima de 2-(2-(5-cloropiridil))-1-(4-fluorofenil)etanona, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,49 (s, 1H), 7,36, (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,96 (dd, 2H, J = 5,6, 8,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
d) 2-(4-Fluorofenil)-6-cloropirazolo[1,5-a]piridina
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 65d, a partir de3-(2-(5-cloropiridil))-2-(4-fluorofenil)azirina, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 6,80 (s, 1H), 7,15, (m, 3H), 7,50 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,95 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz), 8,54 (s, 1H). MS (ES+) m/z 247 (M^{+}+H), 248 (M^{+}+2).
e) N-Ciclopropil-4-[6-cloro-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
De manera similar a la descrita en los Ejemplos 65e y f y 73e, a partir de 2-(4-fluorofenil)-6-cloropirazolo[1,5-a]piridina, se obtuvo el compuesto del título.
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Ejemplo 75 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(2-ciclopropilamino)pirimidinil)-6-pirazolo-[1,5-a-]piridinilcarboxamida 
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142 
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A una solución de metóxido de sodio (11,7 g, 0,217 mol) en metanol (100 ml) se le agregó N-ciclopropil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (Ejemplo 68. 3,0 g, 7,26 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo y se agitó durante 24 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se le agregó solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se recogió un sólido anaranjado por filtración y se secó con aire para dar un producto trimetilortoformato, 3,25 g (99%). Se agregó este ortoformato a una mezcla de acetona (100 ml) y agua (10 ml) y se agregó ácido p-toluensulfónico. Se calentó la mezcla hasta aproximadamente 40ºC durante 2 horas. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión reducida y se particionó el residuo entre agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). Se separó y secó (MgSO_{4}) la fase orgánica. Se eliminó el agente desecante y se evaporó el solvente para dar un éster como un polvo anaranjado, 2,5 g (86%). Se puso una suspensión de este éster (1,3 g, 3,23 mmol) en una solución saturada de amoníaco en metanol (40 ml) en un tubo sellado y se calentó aproximadamente hasta 100ºC durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se recogió el precipitado resultante por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco marfil, 1,17 g (95%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,33 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,4 (m, 3H), 6,27 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 2,76 (m, 1H), 0,73 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 0,54 (d, 2H, J = 3,3 Hz). MS (ES+ve): 389 (95%, MH^{+}).
Ejemplo 76 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(2-(3-hydroxipropil)amino)pirimidinil)-6-pirazolo-[1,5-a]piridinilcarboxamida
143
Se agregó una solución de N-(3-hidroxipropil)guanidina (5,4 mmol) (preparada a partir de hidrocloruro de O-metilisourea (0,597 g, 5,4 mmol) y propanolamina (0,405 g, 5,4 mmol)) en etanol (15 ml) a una solución de etóxido de sodio (20 mmol) en etanol (40 ml). A esta mezcla se le agregó enamina descrita en el Ejemplo 65f (1,88 g, 5,0 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 24 horas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se particionó el residuo entre una solución de cloruro de amonio saturada y acetato de etilo: éter dietílico 2:1. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró para eliminar el agente desecante y se evaporaron los solventes. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo 90% en hexanos como eluyente para dar un compuesto ortoéster de pirimidina 1,70 g (3,3 mmol). Se disolvió el ortoéster descrito anteriormente (1,73 g, 3,40 mmol) en acetona (200 ml) conteniendo agua (5 ml). Se agregó monohidrato de p-TSA (0,645 g, 3,40 mmol) a esta solución y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó la acetona bajo presión reducida y se disolvió el residuo en una mezcla de tetrahidrofurano:éter etílico (3:1). Se lavó la fase orgánica con solución saturada de bicarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y concentró a sequedad. Se trituró el residuo con éter dietílico y se recogieron los sólidos por filtración para dar un éster de etilo, 0,965 g (2,20 mmol) como un sólido blanco. Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del éster descrito anteriormente (1,46 g, 2,98 mmol), cianuro de sodio (15 mg, 0,30 mmol) y amoníaco en metanol (30 ml, solución 7M) durante 5 días. Se agregó agua (20 ml) y se agitó la mezcla en un baño de agua helada durante 30 minutos. Se recogió el sólido resultante por filtración y se secó bajo vacío. Posteriormente se trituraron los sólidos con tetrahidrofurano a 50ºC durante 10 minutos, se recogieron por filtración y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título, 0,935 g (2,30 mmol, rendimiento 77%) como un polvo blanco. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 80ºC): \delta 9,30 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,6-7,75 (m, 3H), 7,32 (t, 2H, J = 9 Hz), 6,85 (br t, 1H), 6,30 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,25 (br t, 1H), 3,56 (br q, 2H), 3,43 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,77 (pent, 2H, J = 6,3 Hz). Mass (ES+) = 407 (100%).
Ejemplo 77 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(2-metiltio)pirimidinil)-6-trifluorometilpirazolo-[1,5-a]piridina
144
Se trató una solución de 2-(4-fluorofenil)-3-bromo-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina (0,5 g, 1,4 mmol) en dioxano seco (5 ml) con 2-metiltio-4-tri(n-butil)estannilpirimidina (0,58 g, 1,54 mmol), óxido de plata (II) (0,3 g, 1,54 mmol) y dicloruro de paladio en bisacetonitrilo (0,098 mg, 0,14 mmoles). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 18 horas antes de dejarla enfriar hasta temperatura ambiente y filtrar a través de celite. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo usando cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo 4% en hexanos para dar 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metiltio)-pirimidinil)-6-tri-fluorometilpirazolo[1,5-a]piridina (0,23 g, 0,57 mmol). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,85 (bd, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,60 (dd, 2H, J = 9,5,3 Hz), 7,50(dd, 1H, J = 10,1,5 Hz), 7,18 (dd, 2H, J = 9,9 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 2,75 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 405 (100), (MH^{+}).
Ejemplo 78 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfonil)pirimidinil)-6-trifluorometilpirazolo-[1,5-a]piridina
145
Se disolvió 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metiltio)-pirimidinil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 77.
0,23 g, 0,57 mmol) en metanol (80 ml). Se agregó oxona (2,53 g) en agua (40 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (400 ml) y se filtró la suspensión fina resultante y se lavó con agua para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,246 g, 0,56 mmol). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,88 (bd, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 9, 1,5 Hz), 7,58(dd, 2H, J = 5, 9 Hz), 7,24 (dd, 2H, J = 9, 9 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 79 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(2-(3-(4-metilpiperazino)propil)amino)pirimidinil)-6-pirazolo-[1,5-a]piridinilcarboxamida
146
a) N-(3-(4-Metilpiperazino)propil)-4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluoromtilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
A una mezcla de la enamina descrita en el Ejemplo 65f (5,45 g, 14,45 mmol) e hidrógeno sulfato de N-(3-(4-metilpiprazino)propil)guanidina (12,88 g, 3,0 equiv, 43,4 mmol) en DMF anhidro (50 ml) bajo nitrógeno, se le agregó K_{2}CO_{3} pulverizado (2,75 g, 5,0 equiv, 20,0 mmol). Se agitó y calentó la mezcla a 130ºC durante 37 horas y posteriormente se filtró a través de un embudo de vidrio fritado en caliente. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se trituró el residuo con EtOAc/Hexanos (1:10) para dar un sólido que se recogió por filtración y se secó bajo vacío para dar el producto deseado como un sólido blanco marfil, 5,0 g (67%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,53 (m, 10H), 3,54 (m, 2H), 6,00 (br s, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,81 (s, 1H). MS (ESI^{+}) m/z 514,19 (M^{+}+H).
b) 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(2-(3-(4-metilpiperazino)propil)amino)pirimidinil)-6-pirazolo -[1,5-a]piridinilcarboxamida
Se agregó N-(3-(4-metilpiperazino)propil)-4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina (3,08 g, 1,0 equiv, 5,85 mmol) a una solución de metóxido de sodio en metanol, preparada disolviendo sodio metálico (2,69 g, 20 equiv, 117 mmol) en metanol anhidro (80 ml). Se agitó y calentó la mezcla a reflujo durante 8 horas, posteriormente se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se concentró la mezcla en vacío hasta la mitad de volumen y se agregó agua (50 ml) y EtOAc (100 ml). Se separó la fase orgánica y se evaporó el solvente para dar un ortoéster. Se disolvió el ortoéster en acetona (40 ml) y agua (5 ml). Se agregó ácido p-toluensulfónico monohidratado (1,64 g, 1,5 equiv, 8,64 mmol) y se agitó la mezcla a 80ºC durante 18 horas. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (300 ml). Se lavó la solución resultante con salmuera (100 ml) y bicarbonato de socio saturado (2 veces, 100 ml) y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el agente desecante y se evaporó el solvente para dar un aceite que se trituró con EtOAc/Hexanos (1:10) para dar un metiléster, 3,0 g (99%) como un sólido marrón. Se suspendió el metiléster (2,0 g, 1,0 equiv, 4.0 mmol) en amoniaco metanólico (10 ml, 2,0M). Se burbujeó amoniaco gas a través de la suspensión hasta saturación. Se selló el matraz y se calentó a 105ºC durante 17 horas (Precaución, presión). Se enfrió el tubo antes de abrirlo. Se evaporaron los solventes y se trituraron los sólidos con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco marfil, 1,2 g (60%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 1,87 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,35 (m, 8H), 3,50 (m, 4H), 6,38 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,22 (s, 1H). MS (ESI^{+}) m/z 489,23 (M^{+}+H).
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Ejemplo 80 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-[2-(1H-imidazol-5-il)etil]-2-pirimidinamina
147
Se calentó a 135ºC una solución de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)-pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 58. 0,105 g, 0,31 mmol) e histamina (0,037 g, 0,33 mmol) en xileno (3 ml) durante 3 horas. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice usando metanol/acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 0,044 g (33%).2. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,17 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,8 (bs, 1H), 7,06 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17 (bs, 1H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 5,6, 8,6 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,45 (bs, 1H), 8,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 11,8 (bs, 1H); APESI+MS m/z 400 (M+1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-piridinil-metil)-2-pirimidinamina
148
De manera similar a la descrita para el Ejemplo 60, a partir de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridine (Ejemplo 58, 0,083 g, 0,25 mmol) y 3-aminometilpiridina, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 0,071 g (72%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,59 (bs, 1H), 6,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 4,9, 7,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 5,5, 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (bs, 1H), 8,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H); APESI+MS m/z 397 (M+1)^{-}.
Ejemplo 82 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(2-piridinilmetil)-2-pirimidinamina
149
De manera similar a la descrita para el Ejemplo 60, a partir de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 58, 0,085 g, 0,25 mmol) y 2-aminometilpiridina se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, 0,047 g (47%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,82 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,13 (bs, 1H), 6,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, 2H), 7,65 (dt, J = 1,6, 7,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,18 (bs, 1H), 8,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H); APESI+MS m/z 397 (M+1)^{-}.
Ejemplo 83 4-[2-(4-Fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(4-piridinil-metil)-2-pirimidinamina
150
De manera similar a la descrita para el Ejemplo 60, a partir de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina (Ejemplo 58) y 4-aminometilpiridina se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, (80%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,71 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,69 (bs, 1H), 6,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz, 3H), 7,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, 2H), 7,8 (bs, 1H), 8,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,9 Hz, 2H); APESI+MS m/z 397 (M+1)^{-}.
Ejemplo 84 2-(4-Fluorofenil)-3-(2-fenoxipirimidin-4-il)-6-(trifluorometil)pirazolo-[1,5-a]piridina
151
Se agitó una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfonil)pirimidinil)-6-trifluorometilpirazolo-[1,5-a]piridine (Ejemplo 78, 0,10 g, 0,23 mmol), fenol (0,10 g, 1,06 mmol) y carbonato de sodio (0,10 g, 0,94 mmol) en DMF (1 ml) a 10ºC durante 4 horas. Se agregó agua y se recogió el precipitado resultante por filtración, posteriormente se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,09 g) ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 6,78 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 3H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,50 (brs, 1H), MS (+ve electrovaporización) 519 (MH+).
Ejemplo 85 3-({4-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}oxi)-N,N-dimetilanilina
152
De manera similar a la descrita para el Ejemplo 84, usando 3-(dimetilamino)fenol, se obtuvo el compuesto del título como un sólido púrpura pálido. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,93 (s, 6H), 6,54 (dd, 1H), 6,61 (t, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,50 (brs, 1H). MS (+ve electrovaporización) 494 (MH+).
Ejemplo 86 3-[2-(2,5-Dimetilfenoxi)pirimidin-4-il]-2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina
153
De manera similar a la descrita para el Ejemplo 84, usando 2,5-dimetilfenol, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco marfil. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,08 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35-7,48 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,50 (brs, 1H). MS (+ve electrovaporización) 479 (MH+).
Ejemplo 87 N-[3-(dimetilamino)propil]-N-[4-(2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilpirimidin-2-il]amina
154
a) 1-(4-Fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)etanona
A una solución de 4-fluoroacetofenona (13,8 g, 0,100 mol) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (20,0 g, 0,110 mol) en tetrahidrofurano (400 ml) se le agregó hidruro de sodio (95%, 5,56 g, 0,220 mol) en varias porciones. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas y posteriormente se templó cuidadosamente agregando agua (300 ml) y éter dietílico (200 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo con HCl 6N (2 veces, 300 ml). Se enfriaron los extractos acuosos hasta 0ºC y se usó NaOH 6N para ajustar el pH de la solución a 12. Posteriormente se extrajo la mezcla con éter dietílico y se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}). Se eliminó el agente desecante por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título como una mezcla tautomérica, 20,9 g (73%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,87 (s), 8,63(s), 8,14 (dd, J = 5,1, 8,4 Hz), 8,00-7,83(m), 7,51 (d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,12 (m), 6,13 (s), 4,60 (s). MS (ES+ve): 284 (100, M^{+}+1).
b) Oxima de 1-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)etanona
A una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)etanona (80,0 g, 0,282 mol) en metanol (1 l) a temperatura ambiente se le agregó hidróxido de sodio acuoso al 10% (436 ml, 1,09 mol). Se agitó vigorosamente la solución resultante mientras se agregó hidrocloruro de hidroxilamina sólido (98,0 g, 1,40 mol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas, se trató con carbón decolorante en caliente, posteriormente se filtró a través de Celite en caliente. Se concentró el filtrado hasta la mitad de su volumen original y se enfrió a 0ºC con agitación durante una hora. Se recogieron los sólidos resultantes por filtración, se lavó con agua y secó bajo vacío a 50ºC durante toda la noche para proveer el compuesto del título como un polvo amarillo claro, 73,9 g (88%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,60 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 4,40 (s, 2H). MS (ES+ve): 299 (70, M^{+}+1).
c) 3-(4-Fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)-2H-azirina
A una solución de oxima de 1-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)etanona (25,0 g, 0,084 mol) en cloruro de metileno (400 ml) se le agregó trietilamina (46,7 ml, 0,335 mol). Se enfrió la solución a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno y se agregó anhídrido trifluoroacético (140,1 mL, 0,100 mol) gota a gota. Se agitó la reacción durante 0,5 horas y luego se templó con agua. Se separó la capa orgánica y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el agente desecante por filtración y se evaporó el solvente del filtrado para dar un aceite. Se cargó una columna de gel de sílice con el residuo y se eluyó con acetato de etilo 15% en hexanos para dar el compuesto del título como un aceite que solidificó en reposo, 19,4 g (82%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,76 (s, 1H), 7,93 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,54 (s, 1H). MS (ES+ve): 281 (100, M^{+}+1).
d) 2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
Se disolvió 3-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)-2H-azirina (40,0 g, 0,143 mol) en 1,2,4-triclorobenzeno (400 ml) y se calentó la mezcla a 200ºC durante 10 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió dentro de una columna de gel de sílice. Se eluyó la columna con hexanos para eliminar el 1,2,4-triclorobenzeno y posteriormente con éter dietílico 20% en hexanos para eluir el producto. Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título, 28,7 g (71%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,84 (s, 1H), 7,98 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,20 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (s, 1H). MS (ES+ve): 281 (100, M^{+}+1).
e) 2-(4-Fluorofenil)-3-acetil-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
A una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]-piridina (10,30 g, 36,76 mmol) y anhídrido acético (100 ml) se le agregó ácido sulfúrico conc. (10 gotas) y se agitó la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada (300 ml). Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio para elevar el pH de la solución hasta aproximadamente 10 y se recogió el precipitado anaranjado resultante por filtración. Se lavó el sólido con agua, se secó con aire y luego bajo presión para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado, 11,87 g (cuant.). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,58 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,74 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 323 (70), (MH+).
f) 2-(4-Fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
Se agitó a reflujo una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-acetil-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina (11,85 g), 36,77 mmol) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (100 ml) durante 17 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y luego hasta 0ºC. Se recogió el precipitado anaranjado resultante por filtración, se lavó con hexanos fríos y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado, 10,17 g (73%). 1H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,44 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,35 (m, 2H), 5,05 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 3,04 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 377 (80), (M+).
\newpage
g) N-[3-(dimetilamino)propil]-N-[4{2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il]amina
A una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina (2,52 g, 6,68 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)guanidina (3,23 g, 2,0 equiv, 13,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le agregó una solución de t-butóxido de potasio en t-butanol (26,7 ml, 4,0 equiv, 26,7 mmol). Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas y luego se la enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (50 ml) y éter dietílico (100 ml) y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con tetrahidrofurano/éter 25%. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y carbón activado. Se eliminaron los agentes desecantes por filtración y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro, 2,9 g, (95%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,89 (m, 2H), 2,37, (s, 6H), 2,58 (br, 2H), 3,55 (dd, 2H, J = 6,4, 12,4 Hz), 5,87 (br, 1H), 6,30 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,12 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,58 (dd, 2H, J = 5,6, 8,8 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,79 (s, 1H). MS (ES+) m/z 459,50 (M^{+}+H), 414,50 (M^{+}-44).
Ejemplo 88 N-[3-(Dimetilamino)propil-N-[4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)-fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il]amina
155
a) 3-Bromo-6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazol-o[1,5-a]piridina
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 91(a), se convirtió 2-(4-trifluorometilfenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina en el compuesto del título; \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,47 (1H, s), 8,21 (2H, d), 7,94 (2H, d), 7,83 (1H, d), 7,62 (1H, d).
b) Metil 4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfuro
Se calentó a reflujo una mezcla de 3-bromo-6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridina (0,82 g), 2-(metiltio)-4-(tributilestannil)pirimidina (0,83 g), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (0,14 g) y óxido de plata (I) (0,43 g) en 1,4-dioxano (10 ml) durante 18 horas. Se enfrió la mezcla, se filtró y se concentró el filtrado a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con un gradiente creciente desde ciclohexano hasta ciclohexano-éter dietílico (94:6) para dar, tras concentrar hasta sequedad las fracciones apropiadas, el compuesto del título como un sólido de color crema (0,46 g); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,58 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,46 (1H, d), 7,90 (2H, d), 7,84 (2H, d), 7,82 (1H, dd), 6,94 (1H, d), 2,43 (3H, s); m/z 455 (M+1)^{+}.
c) Metil 4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona
Se mezcló oxona (6,93 g) en agua (115 ml) con metil 4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfuro (0,66 g) en metanol (230 ml) y se agitó durante 2 horas. Se diluyó con agua (1 l) y se eliminó la suspensión resultante por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido beige (0,63 g); \deltaH CDCl_{3} 8,90 (1 HS), 8,86 (1H, d), 8,59 (1H, d), 7,82 (2H, d), 7,76 (2H, d), 7,67 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 3,39 (3H, s); m/z 487 (M+1)^{+}.
d) N-[3-(dimetilamino)propil]-N-[4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo -[1,5-a]piridin-3-il}pi-rimidin-2-il]amina
Se mezclaron a temperatura ambiente 3-(dimetilamino)propilamina (0,04 ml) y metil 4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y se calentó la mezcla con una pistola de aire hasta obtener una mezcla homogénea (2 min). En el enfriamiento se agregó agua. Se filtró el sólido precipitado y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,012 g); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,50 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,69 (1H, d), 7,26 (1H, bs), 6,34 (1H, bs), 3,25 (2H, bs), 2,24 (2H, bs), 2,11 (6H, s), 1,63 (2H, bs); m/z 509 (M+1)^{+}.
Ejemplo 89 N-[4-{2-[3-cloro-4-fluorofenil]-6-(trifluorometil)pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il]-N-[3-(dimetilamino)propil]amina
156
a) 3-Bromo-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 91(a), se convirtió 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina en el compuesto del título; \deltaH CDCl_{3} 8,77 (1H, s), 8,14 (1H, dd), 7,97 (1H, m), 7,65 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,27 (1H, dd).
b) 4-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfuro
Se calentó a reflujo una mezcla de 3-bromo-6-(trifluorometil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina (0,79 g), 2-(metiltio)-4-(tributilestannil)pirimidina (0,83 g), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (0,14 g) y óxido de palta (I) (0,43 g) en 1,4-dioxano (10 ml) durante 18 horas. Se enfrió la mezcla, se filtró y se concentró el filtrado a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con un gradiente creciente desde ciclohexano hasta ciclohexano:éter dietílico (94:6) para dar, tras concentración de las fracciones adecuadas hasta sequedad, el compuesto del título como un sólido color crema (0,54 g); \deltaH CDCl_{3} 8,84 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,34 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,51 (1H, dd), 7,47 (1H, m), 7,25 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 2,61 (3H, s).
c) 4-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona
Se mezcló oxona (5,90 g) en agua (100 ml) con 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin3-il]pirimidin-2-il metil sulfuro (0,54 g) en metanol (200 ml) y se agitó durante 2 horas. Se eliminó el metanol a presión reducida y se diluyó la mezcla con agua (100 ml). Se eliminó la suspensión resultante por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,52 g); \deltaH CDCl_{3} 8,87 (1H, s), 8,83 (1H, d), 8,61 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,66 (1H, dd), 7,48 (1H, m), 7,32 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 3,40 (3H, s).
d) N-[4-{2-[3-cloro-4-fluorofenil]-6-(trifluorometil)pirazolo[1,-5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il]-N-[3-(dimetilami-nolpropil]amina
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88 (d), se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 3-(dimetilamino)propilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,50 (1H, s), 8,53 (1H, bs), 8,18 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,63 (1H, m), 7,57 (1H, dd), 7,28 (1H, bs), 6,40 (1H, bs), 3,29 (2H, bs), 2,25 (2H, bm), 1,65 (6H, bs); m/z 493 (M+1)^{+}.
Ejemplo 90 N-{4-[2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[3-(dimetilamino)propil]amina
157
a) 3-Bromo-2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridine
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 91 (a), se convirtió 2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina en el compuesto del título; \deltaH CDCl_{3} 8,79 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,97 (1H, m), 7,66 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,36 (1H, d).
b) Metil 4-{6-(trifluorometil)-2-[3-clorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfuro
Se calentó a reflujo una mezcla de 3-bromo-6-(trifluorometil)-2-[3-clorofenil]pirazolo-[1,5-a]piridina (2,0 g), 2-(metiltio)-4-(tributilestannil)pirimidina (2,32 g), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (0,37 g) y óxido de plata (I) (1,23 g) en 1,4-dioxano (20 ml) durante 20 horas. Se enfrió la mezcla, se filtró y se concentró el filtrado a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (90:10) para dar, tras concentración a sequedad de las fracciones adecuadas, el compuesto del título como un sólido color crema (0,95 g); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,58 (1H, s), 8,53-8,47 (2H, m), 7,84 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,63 (1H, m), 7,57 (2H, m), 6,94 (1H, d) 2,43 (3H, s); m/z 421 (M+1)^{+}.
c) Metil 4-{6-(trifluorometil)-2-[3-clorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona
Se mezcló oxona (9,5 g) en agua (75 ml) con metil 4-{6-(trifluorometil)-2-[3-clorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfuro (0,95 g) en metanol (200 ml) y se agitó durante 2 horas. Se eliminó el metanol bajo presión reducida y se agregó agua (200 ml). Se eliminó la suspensión resultante por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido rosado (0,80 g); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,67 (1H, s), 8,90 (1H, d), 8,64 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,77 (1H, s), 7,71-7,56 (3H, m), 7,44 (1H, d), 3,42 (3H, s); m/z 453 (M+1)^{+}.
d) N-{4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[3-(dimetilamino)propil]amina
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88 (d), se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 3-(dimetilamino)propilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,72-7,65 (2H, m), 7,61-7,51 (3H, m), 7,28 (1H, bs), 6,32 (1H, bs), 3,30 (2H, bs), 2,25 (2H, t), 2,12 (6H, s), 1,66 (2H, m); m/z 475 (M+1)^{+}.
Ejemplo 91 N-(4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[2-(dimetilamino)etil]amina
158
a) 3-Bromo-2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina
Se trató 2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina (5 g, Ejemplo 1(d)) en tetrahidrofurano (50 ml) con N-bromosuccinimida (3,5 g). Tras 1 hora, se concentró la mezcla en vacío y se particionó entre diclorometano y NaOH 2N. Se secó el extracto orgánico y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (5,2 g); \deltaH CDCl_{3} 8,78 (1H, s), 8,05 (2H, dd), 7,65 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,20 (2H, dd); m/z 359 (M+1)^{+}.
b) 4-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin3-il]pirimidin-2-il metil sulfuro
Se calentó a reflujo una mezcla de 3-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina (0,50 g), 2-(metiltio)-4-(tributilestannil)pirimidina (0,58 g), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (0,098 g) y óxido de plata (I) (0,30 g) en 1,4-dioxano (5 ml) durante 18 horas. Se enfrió la mezcla, se filtró y se concentró el filtrado a sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (96:4) para dar, tras concentración de las fracciones adecuadas, el compuesto del título como un sólido color crema (0,23 g); \deltaH CDCl_{3} 8,85 (1H, bd), 8,55 (1H, d), 8,30 (1H, d), 7,60 (2H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,18 (2H, dd), 6,72 (1H, d), 2,75 (3H, s); m/z 405 (M+1)^{+}.
c) 4-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin3-il]pirimidin-2-il metil sulfona
Se mezcló oxona (2,53 g) en agua (40 ml) con 4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfuro (0,23 g) en metanol (80 ml) y se agitó durante 2 horas. Se eliminó el metanol a presión reducida y se diluyó la mezcla con agua (400 ml). Se eliminó la suspensión resultante por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,25 g); \deltaH CDCl_{3} 8,88 (1H, s), 8,85 (1H, d), 8,55 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,58 (2H, dd), 7,24 (2H, dd), 7,19 (1H, d), 3,40 (3H, s).
d) N-{4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[2-(dimetilamino)etil]amina
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88(d), se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-(dimetilamino)etilamina (0,04 ml); \deltaH CDCl_{3} 8,83 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,11 (1H, d), 7,63 (2H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,15 (2H, dd), 6,33 (1H, d), 5,75 (1H, bs), 3,60 (2H, dt), 2,65 (2H, bt), 2,35 (6H, s); m/z 445 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 N-[4-(dietilamino)butil]-N-(4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)-fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
159 
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88(d), se obtuvo el compuesto del título con metil 4-{6-(trifluorome-
til)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 4-(dietilamino)butilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,48 (1H, s), 8,44 (1H, bs), 8,14 (1H, d), 7,83 (4H, dd), 7,65 (1H, d), 6,96 (1H, bs), 6,36 (1H, bs), 2,36 (2H, bs), 2,28 (4H, bs), 1,44 (4H, bt), 1,33 (2H, bd); m/z 450, 535.
Ejemplo 93 N-{4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[4-(dietilamino)butil]amina
160
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88(d), se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 4-(dietilamino)butilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,58 (1H, dd), 7,31 (1H, bs), 6,40 (1H, bs), 3,26 (2H, bs), 2,43 (4H, q), 2,36 (2H, bm), 1,53 (2H, bs), 1,43 (2H, bs), 0,93 (6H, t); m/z 535 (M+1)^{+}.
Ejemplo 94 N-{4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[4-(dietilamino)butil]amina
161
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88(d), se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 4-(dietilamino)butilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9.51 (1H, s), 8,47 (1H, bs), 8,14 (1H, d), 7,73-7,66 (2H, m), 7,61-7,51 (3H, m), 7,31 (1H, bs), 6,32 (1H, bs), 3,27 (2H, bs), 2,41 (4H, q), 2,35 (2H, t), 1,53 (2H, m), 1,43 (2H, m), 0,91 (6H, t); m/z 517 (M+1)^{+}.
Ejemplo 95 N-[2-(dietilamino)etil]-N-(4(6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amina
162
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88(d), se obtuvo el compuesto del título con metil 4-{6-(trifluorome-
til)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 2-(dietilamino)etilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,53 (1H, s), 8,48 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,70 (1H, d), 6,99 (1H, bs), 6,38 (1H, bs), 0,93 (6H, bt); m/z 450, 523 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 N-{4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[2-(dietilamino)etil]amina 
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88(d), se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-(dietilamino)etilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,47 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,72-7,65 (2H, m), 7,61-7,51 (3H, m), 7,00 (1H, bs), 6,34 (1H, bs), 0,93 (6H, bs); m/z 489 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 N-[2-(dipropilamino)etil]-N-(4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)-fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimi-din-2-il)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88(d), se obtuvo el compuesto del título con metil 4-{6-(trifluorome-
til)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 2-(dipropilamino)etilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,46 (1H, bs), 8,18 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,68 (1H, d), 6,96 (1H, bs), 6,37 (1H, bs), 2,33 (4H, bs), 1,37 (4H, bs), 1,48 (4H, bs), 0,79 (6H, bs); m/z 450, 551 (M+1)^{+}.
Ejemplo 98 N-{4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[2-(dipropilamino)etil]amina 
\vskip1.000000\baselineskip
165
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88(d), se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-(dipropilamino)etilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,50 (1H, s), 8,45 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,63 (1H, m), 7,56 (1H, dd), 6,97 (1H, bs), 6,41 (1H, bs), 2,34 (4H, bs), 1,37 (4H, bs), 0,80 (6H, bs); m/z 535 (M+1)^{+}.
Ejemplo 99 N-{4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[2-(dipropilamino)etil]amina
166
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88(d), se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-(dipropilamino)etilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s) 8,47 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,66 (2H, m), 7,61-7,51 (3H, m), 6,97 (1H, bs), 6,34 (1H, bs), 2,35 (4H, bs), 1,37 (4H, m), 0,80 (6H, s); m/z 517 (M+1)^{+}.
Ejemplo 100
N-{4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[2-(diisopropilamino)etil]amina 
\vskip1.000000\baselineskip
167
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88(d), se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-(diisopropilamino)etilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,40 (1H, bs), 8,21 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,57 (1H, dd), 7,03 (1H, bs), 6,47 (1H, bs), 3,23 (2H, bs), 2,94 (2H, bs), 0,95 (12H, bs); m/z 535 (M+1)^{+}.
Ejemplo 101
N-{4-[2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il)-N-[2-(diisopropilamino)etil]ami-na
168
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88(d), se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-(diisopropilamino)etilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,50 (1H, s), 8,40 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,71-7,63 (2H, m), 7,61-7,51 (3H, m), 7,00 (1H, bs), 6,34 (1H, bs), 3,24 (2H, bs), 2,93 (2H, m), 0,95 (12H, d); m/z 517 (M+1)^{+}.
Ejemplo 102
N-{4-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amina
169
Se mezclaron 2-pirrolidin-1-iletilamina (0,04 ml) y 4-[2-(4-fluorofenil)-6-(-tri-fluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla con una pistola de aire hasta obtener una mezcla homogénea (2 min). Tras enfriar, se agregó agua. Se filtró el precipitado sólido y se secó para dar el compuesto del título como un sólido beige (0,012 g); \deltaH CDCl_{3} 8,83 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,11 (1H, d), 7,63 (2H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,15 (2H, dd), 6,33 (1H, d), 5,75 (1H, bs), 3,58 (2H, dt), 2,76 (2H, t), 2,58 (2H, bt), 1,81 (2H, bm); m/z 471 (M+1)^{+}.
Ejemplo 103
N-(2-pirrolidin-1-iletil)-N-(4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amina
170
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 102, se obtuvo el compuesto del título con 4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g), 2-pirrolidin-1-iletilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,53 (1H, s), 8,50 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,88 (4H, dd), 7,70 (1H, d), 7,10 (1H, bs), 6,39 (1H, bs), 2,44 (4H, bs), 1,68 (4H, bs); m/z 521 (M+1)^{+}.
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Ejemplo 104
N-{4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amina 
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171 
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Se mezclaron 2-pirrolidin-1-iletilamina (0,04 ml) y 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla con una pistola de aire hasta obtener una mezcla homogénea (2 min). Tras enfriar, se agregó agua. Se filtró el precipitado sólido y se secó para dar el compuesto del título como un sólido beige (0,012 g); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,50 (1H, s), 8,48 (1H, bs), 8,18 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,62 (1H, m), 7,56 (1H, dd), 7,12 (1H, bs), 6,42 (1H, bs), 2,44 (2H, bs), 1,67 (4H, bs); m/z 505 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105
N-{4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N- (2-pirrolidin-1-iletil)amina 
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172 
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En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-pirrolidin-1-iletilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H, bs), 8,17 (1H, d), 7,72-7,65 (2H, m), 7,61-7,51 (3H, m), 7,13 (1H, bs), 6,37 (1H, bs), 2,57 (2H, bs), 2,45 (4H, bs), 1,68 (4H, s); m/z 487 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo 106
N-{4-[2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-(4-pirrolidin-1-ilbutil)amina
173
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 4-pirrolidin-1-ilbutilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,47 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,72-7,65 (2H, m), 7,61-7,51 (3H, m), 7,31 (1H, bs), 6,32 (1H, bs), 3,27 (2H, bs), 2,37 (6H, bs), 1,64 (4H, bs), 1,55 (2H, m), 1,48 (2H, m); m/z. 515 (M+1)^{+}.
Ejemplo 107
N-(4-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-(2-piperidin-1-iletil)amina
174
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g), 2-piperidin-1-iletilamina (0,04 ml); \deltaH CDCl_{3} 8,83 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,11 (1H, d), 7,63 (2H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,15 (2H, dd), 6,33 (1H, d), 5,75 (1H, bs), 3,60 (2H, dt), 2,55 (2H, t), 2,50 (4H, bm), 1,60-1,50 (6H, m); m/z 485 (M+1)^{+}.
Ejemplo 108
N-(2-piperidin-1-iletil)-N-(4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)-fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amina
175
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título con metil 4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g), 2-piperidin-1-iletilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,47 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,69 (1H, d), 7,02 (1H, bs), 6,41 (1H, bs), 2,46-2,24 (4H, bm), 1,48 (4H, bt), 1,37 (2H, bs); m/z 450, 535 (M+1)^{+}.
Ejemplo 109
N-{4-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-(2-piperidin-1-iletil)amina
176
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,029), 2-piperidin-1-iletilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,47 (1H, bs), 8,20 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,63 (1H, m), 7,57 (1H, dd), 7,04 (1H, bs), 6,45 (1H, bs), 2,41 (2H, bs), 2,33 (4H, bm), 1,49 (4H, bm), 1,38 (2H, bm); m/z 519 (M+1)^{+}.
Ejemplo 110
N-{4-[2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-(2-piperidin-1-iletil)amina
177
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-piperidin-1-iletilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,70-7,65 (2H, m), 7,61-7,51 (3H, m), 7,03 (1H, bs), 6,37 (1H, bs), 2,42 (2H, m), 2,33 (4H, m), 1,49 (4H, m), 1,38 (2H, m); m/z 501 (M+1)^{+}.
Ejemplo 111
N-{4-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-(2-piperidin-1-ilpropil)amina
178 
\newpage
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g), 2-piperidin-1-ilpropilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 8,83 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,11 (1H, d), 7,63 (2H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,15 (2H, dd), 6,33 (1H, d), 5,75 (1H, bs), 3,55 (2H, dt), 2,50 (2H, t), 2,45 (4H, m), 1,85 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,50 (2H, m); m/z 499 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112
N-(3-Piperidin-1-ilpropil)-N-(4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)-fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
179 
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título con metil 4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g), 3-piperidin-1-ilpropilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,53 (1H, s), 8,49 (1H, bs), 8,18 (1H, d), 7,88 (4H, dd), 7,70 (1H, d), 7,32 (1H, bs), 6,35 (1H, bs), 2,30 (6H, bs), 1,66 (2H, bs), 1,48 (4H, bs), 1,37 (2H, bs); m/z 549 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
N-{4-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-(3-piperidin-1-ilpro-pil)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
180 
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g), 3-piperidin-1-ilpropilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H, bs), 8,20 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,65 (1H, m), 7,58 (1H, dd), 7,34 (1H, bs), 6,41 (1H, bs), 3,29 (2H, bm), 2,31 (4H, bs), 1,69 (2H, bs), 1,49 (4H, bm), 1,39 (2H, bm); m/z 533 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo 114
N-{4-[2-(3-Clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N- (3-piperidin-1-ilpropil)amina
181
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 3-piperidin-1-ilpropilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,72-7,65 (2H, m), 7,61-7,51 (3H, m), 7,33 (1H, bs), 6,31 (1H, bs), 3,29 (2H, bs), 2,3 (6H, bs), 1,69 (2H, m), 1,47 (4H, bs), 1,36 (2H, m); m/z 515 (M+1)^{+}.
Ejemplo 115
N-(2-Azepan-1-iletil)-N-(4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amina
182
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título con metil 4-{6-(trifluorometil)-2-(4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 2-azepan-1-iletilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,54 (1H, s), 8,49 (1H, bs), 8,20 (1H, d), 7,89 (4H, dd), 7,70 (1H, d), 6,99 (1H, bs), 6,40 (1H, bs), 2,60 (4H, bs), 1,54 (8H, bs); m/z 450, 549 (M+1)^{+}.
Ejemplo 116
N-(2-Azepan-1-iletil)-N-{4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}amina
183
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-azepan-1-iletilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,50 (1H, s), 8,46 (1H, bs), 8,20 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,68 (1H, dd), 7,62 (1H, m), 7,56 (1H, dd), 7,00 (1H, bs), 6,44 (1H, bs), 2,58 (4H, bs), 1,54 (8H, bs); m/z 533 (M+1)^{+}.
Ejemplo 117
N-(2-Azepan-1-iletil)-N-{4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}amina
184
Se mezclaron 2-azepan-1-iletilamina (0,04 ml) y 4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla con una pistola de aire hasta obtener una mezcla homogénea (2 min). Tras enfriar, se agregó agua. Se filtró el precipitado sólido y se secó para dar el compuesto del título como un sólido beige (0,014 g); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,70-7,65 (2H, m), 7,60-7,50 (3H, m), 7,00 (1H, bs), 6,36 (1H, bs), 2,6 (6H, bs), 1,6 (8H, bs); m/z 515 (M+1)^{+}.
Ejemplo 118
N-{4-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-(2-morfolin-4-iletil)amina
185
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-morfolin-4-iletilamina (0,04 ml); \deltaH CDCl_{3} 8,83 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,61 (2H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,16 (2H, dd), 6,37 (1H, d), 5,72 (1H, bs), 3,76 (4H, t), 3,58 (2H, ddd), 2,67 (2H, t), 2,53 (4H, m); m/z 487 (M+1)^{+}.
Ejemplo 119
N-(2-Morfolin-4-iletil)-N-(4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)-fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amina
186
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117, se obtuvo el compuesto del título con metil 4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 2-morfolin-4-iletilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,48 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,86 (4H, dd), 7,70 (1H, d), 7,07 (1H, bs), 6,39 (1H, bs), 3,56 (4H, bt), 2,44 (2H, bs), 2,36 (4H, bs); m/z 537 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120
N-{4-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-(2-morfolin-4-iletil)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
187 
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-morfolin-4-iletilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,50 (1H, s), 8,47 (1H, bs), 8,18 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,62 (1H, m), 7,57 (1H, dd), 7,09 (1H, bs), 6,42 (1H, bs), 3,57 (4H, bt), 2,45 (2H, bs), 2,37 (4H, bs); m/z 521 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121
N-(3-morfolin-4-ilpropil)-N-(4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)-fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amina 
\vskip1.000000\baselineskip
188 
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117, se obtuvo el compuesto del título con metil 4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 3-morfolin-4-ilpropilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,54 (1H, s), 8,49 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,72 (1H, d), 7,29 (1H, bs), 6,38 (1H, bs), 3,56 (4H, bs), 2,34 (6H, bs), 1,68 (2H, bs); m/z 551 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo 122
N-{4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-(3-morfolin-4-ilpropil)amina
189
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 3-morfolin-4-ilpropilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,47 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,58 (1H, dd), 7,30 (1H, bs), 6,41 (1H, bs), 3,57 (4H, bs), 2,35 (6H, bs), 1,69 (2H, bs); m/z 535 (M+1)^{+}.
Ejemplo 123
N-{4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-(3-morfolin-4-ilpropil)amina
190
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 3-morfolin-4-ilpropilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,72-7,65 (2H, m), 7,61-7,51 (3H, m), 7,30 (1H, bs), 6,35 (1H, bs), 3,55 (4H, bs), 2,33 (6H, bs), 1,69 (2H, m); m/z 517 (M+1)^{+}.
Ejemplo 124
N-{4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)pro-pil]amina 
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191
A una mezcla de la enamina descrita en el Ejemplo 87(f) (5,45 g, 14,45 mmol) e hidrógeno sulfato de N-(3-(4-metilpiprazino)propil)guanidina (12,88 g, 3,0 equiv, 43,4 mmol) en DMF anhidro (50 ml) bajo nitrógeno se le agregó K_{2}CO_{3} (2,75 g, 5,0 equiv, 20,0 mmol). Se agitó la mezcla y se calentó a 130ºC durante 37 horas y luego se filtró en caliente a través de un embudo de vidrio fritado. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se trituró el residuo con EtOAc/Hexanos (1:10) para dar un sólido que se recogió por filtración y se secó bajo vacío para dar el producto deseado como un sólido blanco marfil, 5,0 g (67%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,53 (m, 10H), 3,54 (m, 2H), 6,00 (br s, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,81 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 514,19 (M^{+}+H).
Ejemplo 125
N-{4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amina
192
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,48 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,58 (1H, dd), 7,30 (1H, bs), 6,40 (1H, bs), 3,31 (2H, bs), 2,33 (8H, bm), 2,14 (3H, bs), 1,68 (2H, bs); m/z 548 (M+1)^{+}.
Ejemplo 126
N-{4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amina 
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193 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató hidrocloruro de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amina (0,058 g) y 4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) en dimetilformamida (0,5 ml) con carbonato de potasio (0,064 g) y se calentó a 50ºC durante 16 horas. Se filtró el sólido precipitado y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,01 g); \deltaH CDCl_{3} 8,82 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,12 (1H, d), 7,65 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,15 (2H, m), 6,36 (1H, d), 5,70 (1H, bs), 3,58 (2H, ddd), 2,66 (2H, t), 2,55 (8H, m), 2,30 (3H, s); m/z 500 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo 127
N-[2-(4-propilpiperazin-1-il)etil]-N-(4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}piri-midin-2-il)amina
194
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117, se obtuvo el compuesto del título con metil{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 2-(4-propilpiperazin-1-il)etilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,53 (1H, s), 8,46 (1H, bs), 8,18 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,69 (1H, d), 7,03 (1H, bs), 6,39 (1H, bs), 2,46-2,27 (8H, bm), 2,20 (2H, t), 1,42 (2H, m), 0,83 (3H, t); m/z 450, 578 (M+1)^{+}.
Ejemplo 128
N-{4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[2-(4-propilpiperazin-1-il)etil]amina
195
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-(4-propilpiperazin-1-il)etilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,50 (1H, bs), 8,20 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,63 (1H, m), 7,57 (1H, dd), 7,04 (1H, bs), 6,43 (1H, bs), 2,52-2,25 (8H, bm), 2,20 (2H, t), 1,42 (2H, m), 0,85 (3H, t); m/z 562 (M+1)^{+}.
Ejemplo 129
N-{4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il}-N-[2-(4-propilpiperazin-1-il)etil]amina
196
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117, se obtuvo el compuesto del título con 4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il metil sulfona (0,02 g) y 2-(4-propilpiperazin-1-il)etilamina (0,04 mL); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,51 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,72-7,64 (2H, m), 7,62-7,50 (3H, m), 7,04 (1H, bs), 6,36 (1H, bs), 2,35 (8H, m), 2,19 (2H, t), 1,4 (2H, q), 0,83 (3H, t); m/z 544 (M+1)^{+}.
Ensayo de p38 Quinasa
El sustrato peptídico usado en el ensayo de p38 fue IPTSPITTTYFFFRRR-amida. Las proteínas p38 y MEK6 se purificaron hasta homogeneidad desde sistemas de expresión de E. coli. Las proteínas de fusión se marcaron en el N-terminal con Glutatión-S-Transferasa (GST). La activación máxima se alcanzó incubando 20 \mul de una mezcla de reacción de 30 nM de proteína MEK6 y 120 nM de proteína p38 en presencia de 1,5 \muM de péptido y 10 mM de Mg(CH_{3}CO_{2})_{2} en 100 mM HEPES, pH 7,5 agregados a 15 \mul de una mezcla de 1,5 \muM de ATP con 0,08 \muCi [g-^{33}P]ATP, con o sin 15 \mul de inhibidor en DMSO 6%. Los controles fueron reacciones en presencia (controles negativos) o ausencia (controles positivos) de 50 mM EDTA. Se permitió que las reacciones tuvieran lugar durante 60 minutos a temperatura ambiente y se templaron agregando 50 \mul de EDTA 250 mM y se mezclaron con 150 \mul de bolillas de SPA con Estreptavidina (Amersham) hasta 0,5 mg/reacción. Se sellaron las placas blancas con fondo en U Dynatech Microfluor y se dejaron en reposo durante la noche. Se realizó el conteo de las placas en un TopCount Packard durante 60 segundos. Se obtuvieron los valores de CI_{50} ajustando los datos sin elaborar a I% = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2)), donde I = CPM (cuentas por minuto) del valor basal, C1 = control positivo y C2 = control negativo.
Ensayo de JNK3 Quinasa
Se expresó Jnk-3alfa-2 (como una construcción truncada, residuos 39 a 224) en E. coli como una proteína de fusión GST. Tras la purificación, se eliminó la porción GST por clivaje con trombina. Se almacenó la enzima a -80ºC. Se expresó el sustrato c-Jun como una proteína de fusión incluyendo un péptido señal (sitio biotinilado) en E. coli. Tras la purificación se biotiniló el sustrato en una lisina específica en el péptido señal usando biotina ligasa. Antes del ensayo, se preactivó Jnk-3 por incubación con MgATP. La enzima (10 nM) se seleccionó en 0,2 mM de HEPES (pH 7,4), 150 mM NaCl, 20 mM glicerofosfato, 1 mM DTT, 0,2 mM vanadato, 200 nM biotin-c-Jun, 5 mM MgCl_{2} y 10 \muM ATP. Se agregaron inhibidores en un intervalo de concentraciones desde 0 hasta 10 \muM en DMSO (fc 3%). Se detuvo la reacción por el agregado de 25 mM EDTA. Se detectó fosfo-c-Jun usando fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF) con una antifosfoserina marcada (Serina 73) y estreptavidina APC.
Ensayo para la Producción de Citoquinas en PBMNC Basado en Células
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica humana de muestras de sangre heparinizada de dadores voluntarios con LSM (Organon Teknika). Posteriormente se suspendieron las células mononucleares de sangre periférica humana purificadas a una concentración de 2x10^{6} células/ml en medio RPMI 1640 suplementado con 10% de Suero Bovino Fetal inactivado por calor y 1% de antibióticos. Se agregaron alícuotas de 100 \mul (2x10^{5} células) a placas de microtitulación de 96 pocillos. Luego se agregaron los compuestos de prueba en intervalos de concentración de 0,1 nM - 10 mM (la concentración final de DMSO en el medio de cultivo fue de 0,1%) a las células durante 10-15 minutos antes del agregado de lipopolicacárico (1 ng/ml). Tras la incubación a 37ºC en un incubador con CO_{2} 5% durante 18-20 horas, se recogieron los sobrenadantes libres de células por centrifugación a 800 g. Se ensayaron los sobrenadantes posteriormente para determinar la cantidad de TNF-\alpha e IL-1\beta usando equipos para inmunoensayo Quantikine desarrollados por R&D Systems (Minneapolis, MN).
Protocolo de Inhibición de TNF en Suero Estimulado con LPS Murino
Se determinó la potencia de los compuestos de la invención como inhibidores del aumento de TNF\alpha en ratones tratados con lipopolisacáridos (LPS) de la siguiente manera; a) para la administración subcutánea (s.c.), se disolvió el compuesto de prueba en DMSO y se agregó a una mezcla de solución de cloruro de sodio 0,9% y Trappsol HPB-20 30% (Cyclodextrin Technology Development Inc., Gainesville, Fla. USA) para una concentración final de DMSO de 1%. La solución de dosificación se sonicó ligeramente y se inyectaron 0,2 ml por vía subcutánea 10 minutos antes de la inyección de LPS; b) para administración por vía oral (p.o.), se formularon los compuestos de prueba en 0,2 ml de PBS y 0,1% de Tween 80 y se administraron forzadamente 10 minutos antes de la administración de LPS.
Se inyectaron ratones hembra C3/hen por vía intraperitoneal con 200 \mug/kg LPS (Escherichia coli, Serotipo 0111:B4, Sigma Chemical Co, St. Louis, Mo.) en PBS y se sacrificaron 90 minutos después por asfixia con CO_{2}. Se tomaron inmediatamente muestras de sangre de la vena cava caudal y se preparó plasma congelado a -80ºC. Se midieron las concentraciones de TNF en plasma por ELISA (Genzyme Co., Cambridge Mass).
Eficacia Basada en Células (Ensayo MTT)
Se prueba la potencia de los compuestos de la invención en su capacidad para inhibir la proliferación y viabilidad celular. La conversión metabólica de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT, Sigma Nº M2128) a una forma reducida se usó comúnmente para medir la viabilidad celular. El procedimiento fue el siguiente:
Se mantienen las células en matraces de cultivo tisular de 75 cm^{2} hasta su uso. Se cultivan las células y se plaquean para el ensayo en medio Eagle modificado por Dulbecco conteniendo 10% de suero bovino fetal. Por ejemplo, pueden usarse las siguientes líneas celulares: a) fibroblastos prepuciales humanos (HFF), b) HT29 (línea celular de carcinoma de colon humano), c) MDA-MB468 (línea celular de carcinoma de mama humano), d) RKO (línea celular de adenocarcinoma de colon humano), e) SW620 (línea celular de carcinoma de colon humano), f) A549 (línea celular de carcinoma de pulmón humano), y g) MIA PACA (línea celular de carcinoma pancreático humano). Se mantiene las células a 37ºC en aire humidificado 90%, CO_{2} 10%. Se colocan las células en placas de cultivo tisular de 96 pocillos en las densidades que se muestran a continuación (Tabla 6). Se agregaron 100 \mul de suspensión celular a cada pocillo de la placa de 96 excepto a los pocillos de la fila superior que no contienen células y sirve como referencia para el espectrofotómetro.
TABLA 6
Línea celular Densidad
HFF 2500 células/pocillo
líneas celulares HT29 2500 células/pocillo
MDA-MB-468 5000 células/pocillo
SW620 4000 células/pocillo
MIA PACA 3000 células/pocillo
PC-3 4500 células/pocillo
Se incubó las células durante la noche con medio Eagle modificado por Dulbecco conteniendo 10% de suero bovino fetal en aire 90% humidificado con 10% CO_{2} antes de la dosificación. Se dosificaron las células en 10 diluciones secuenciales al tercio empezando en 30 \muM dependiendo de la solubilidad del compuesto. Los compuestos con solubilidad menor que 30 \muM se dosificaron a la mayor concentración soluble. Las soluciones stock de los compuestos se hicieron en dimetilsulfóxido 100% (DMSO). Se diluyeron las soluciones stock en medio Eagle modificado por Dulbecco conteniendo 100 \mug/ml de gentamicina y 0,3 a 0,6% de DMSO al doble de la mayor concentración para colocarlas en las células. Si los compuestos se habían disuelto en DMSO, la concentración final de DMSO en las células se mantuvo por debajo de 0,3%. Se hicieron diluciones al tercio con cada compuesto para preparar 10 concentraciones de cada compuesto para dosificación. Se agregaron 100 \mul del compuesto diluido a 100 \mul de medio en la placa. Se prepararon 2-4 réplicas de los pocillos para cada concentración del compuesto.
Se colocaron las células nuevamente en el incubador y se las dejó proliferar en presencia del compuesto durante 72 horas previo al agregado de MTT. Se preparó MTT en solución salina tamponada con fosfato (Irvine Scientific Nº 9240) a una concentración de 2 mg/ml. Se agregaron 50 \mul de solución de MTT por pocillo a los 200 \mul de medio para dar una concentración final de 0,4 mg/ml y se colocaron las placas nuevamente en el incubador durante 4 horas. Tras 4 horas de incubación, se aspiraron el medio, y la mezcla del compuesto y MTT de las placas y se agregaron 100 \mul de DMSO 100% a cada pocillo además de 25 \mul de Tampón de Sorenson (glicina 0,1 M, NaCl 0,1 M, pH 10,5). Se llevó a cabo la cuantificación de la disminución de MTT en cada pocillo leyendo la densidad óptica a una longitud de onda de 570 nm en un lector de microplacas Molecular Devices UV max. Se determinaron las curvas de inhibición y las concentraciones inhibitorias 50% usando Microsoft Excel.
En la Tabla 7 se muestran datos representativos para compuestos de la presente invención, en la que Z es CH. Las columnas de la Tabla 7 se refieren al compuesto como Ejemplo Nº, inhibición de p38 quinasa (CI_{50}), inhibición de liberación de TNF desde células mononucleares de sangre periférica humana (PBMNC) tras la estimulación con LPS (CI_{50}), % de inhibición de producción de TNF murino en ratones tras un desafío con LPS y citotoxicidad hacia la línea celular HFF (CI_{50}).
TABLA 7
Ejemplo Nº P38 quinasa TNF/PBMNC % inh. (dosis) HFF
1 + + 65 (30 mpq) ++++
5 ++ ++ 11 (30 mpq) NP
6 + NP NP NP
16 + + NP ++++
23 + + NP NP
30 + + 45 (30 mpq) ++++
31 + + 42 (30 mpq) NP
37 + + NP +++
En la Tabla 8 se muestran datos representativos para compuestos de la presente invención, en la que Z es N. Las columnas de la Tabla 8 se refieren al compuesto como Ejemplo Nº, inhibición de p38 quinasa (CI_{50}), inhibición de JNK3 quinasa, inhibición de liberación de TNF desde células mononucleares de sangre periférica humana (PBMNC) tras la estimulación con LPS (CI_{50}), % de inhibición de producción de TNF murino en ratones tras un desafío con LPS y citotoxicidad hacia la línea celular HFF (CI_{50}).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 8
Ejemplo Nº P38 quinasa JNK3 quinasa TNF/PBMNC % inh. (dosis) HFF
56 ++ NP ++ 67% (30 mpq) ++++
57 + NP + 56% (30 mpq) NP
60 + NP + 88% (30 mpq) NP
61 + + NP NP NP
64 + NP + 62% (30 mpq) NP
65 + NP NP NP NP
68 + + + 24% (30 mpq) NP
69 + NP + 45% (30 mpq) NP
72 + NP NP NP NP
73 + + + 52% (30 mpq) NP
75 + + + 90% (30 mpq) NP
76 + NP NP NP NP
79 + NP NP NP NP
80 + NP + NP NP
82 + NP + 87% (30 mpq) NP
84 + + NP NP NP
86 + + NP NP NP 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Clave (Tablas 7 y 8)
Símbolo Intervalo
+ <0,5 \muM
++ 0,5-5 \muM
+++ 5-50 \muM
++++ >50 \muM
NP No Probado 
\newpage
En la Tabla 9, a continuación se muestran los resultados de los ensayos de p38 (usando el Ensayo II, a continuación) y los ensayos de JNK3:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 9
Ejemplo Nº JNK3 CI_{50} P38 CI_{50}
87 + ++
88 + +
89 + +++
90 + +++
93 ++ +++
94 ++ +++
95 +
96 ++
97 +
98 + ++
99 + ++
100 + ++
103 +
104 + ++
105 + ++
106 ++ +++
108 +
109 + ++
110 + ++
113 + +
114 ++ ++
116 + ++
117 + ++
119 +
120 ++ +++
121 +
122 ++ ++
123 ++ +++
TABLA 9 (continuación)
Ejemplo Nº JNK3 CI_{50} P38 CI_{50}
124 ++ +++
125 ++ +++
127 + +
128 ++ +++
129 ++ +++
Clave: + \hskip0,4cm = 10 \muM-1\muM
\hskip10mm ++ \hskip0,2cm = 1\muM- 0,1\muM
\hskip10mm +++ = 0,1\muM-0,01\muM
La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones puede usarse como prioridad en relación con cualquier solicitud subsiguiente. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas en este documento. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de producto, composición, procedimiento o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, una o más de las siguientes reivindicaciones.

Claims (17)

1. Un compuesto de Fórmula (I):
197
o una sal o solvato del mismo:
o una sal o solvato del mismo:
en el que
Z es CH o N;
a es 1 ó 2;
b es 1, 2 ó 3;
c es 1, 2 ó 3;
cada R^{1} se selecciona independientemente de
hidrógeno,
halógeno,
grupos con la fórmula -O-(CH_{2})_{e}-R^{5} en los que e es 0 a 6 y R^{5} es alquilo C_{1-6}, arilo o trihalometilo,
grupos con la fórmula -S(O)_{f}-R^{5} en los que f es 0,1 ó 2 y R^{5} es alquilo C_{1-6}, y
grupos con la fórmula -NR^{6}-(CH_{2})_{e}-R^{5} en los que e es 0 a 6, R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquil C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8}, C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8}, OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, C(=NR^{7})NR^{7}R^{8}, NR^{7}(C=NR^{7})NR^{7}R^{8}, NHC(O)R^{7} ó N-(alquilo C_{1-3})C(O)R^{7}, y R^{6} es H o alquilo C_{1-6};
cada R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, ciano, halógeno, trihalometilo y O alquilo C_{1-6};
cada R^{4} se selecciona independientemente de
hidrógeno,
alquilo C_{1-6} unido a las posiciones 4-, 5- ó 6-,
halógeno unido a las posiciones 4-, 5- ó 6-,
CN unido a la posición 6-,
trihalometilo unido a la posición 6-,
grupos con la fórmula -CH_{2}-R^{3} en los que R^{3} se selecciona de OH, ftalamino o OC(O)R^{7} en la que R^{7} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino, alquilsulfonilo C_{1-6}, aminosulfonilo, alquilo C_{1-6} o O alquilo C_{1-6},
grupos con la fórmula -O-(CH_{2})_{e}R^{3} en los que e es 0 ó 1 y R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, trihalometilo o C(O)R^{7} en los que R^{7} se selecciona de heteroarilo-(CH_{2})_{m} en los que m es 0 o arilo-(CH_{2})_{m} sustituido en los que m es 0,
grupos con la fórmula C(O)NR^{7}R^{8} en los que R^{7} y R^{8} son independientemente H, alquilo C_{1-8}; alquenilo C_{2-6}; SO_{2} alquilo C_{1-6}; cicloalquilo (CH_{2})_{m}- C_{3-12}, arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m} sustituido por alquilo C_{1-6}, heteroarilo (CH_{2})_{m}, en el que m = 0, 1, 2 ó 3, o puede, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, formar un grupo heterociclilo, y
grupos con la fórmula -S(O)_{f}-(CH_{2})_{e}-R^{3} en los que e es 0 a 6, y R^{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, ftalamido, C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8}, C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8}, C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8}, OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8}, CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, C(=NR^{7})NR^{7}R^{8};
a menos que se defina de otra manera R^{7} y R^{8} son independientemente H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-6}, SO_{2} alquilo C_{1-6}; cicloalquilo (CH_{2})_{m}- C_{3-12}, arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m}, heteroarilo (CH_{2})_{m}, en el que m = 0, 1 ó 2, o puede, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un grupo heterociclilo; y
en el que heterociclilo se refiere a un anillo hidrocarburado no aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, o a un anillo hidrocarburado no aromático fusionado comprendiendo dos de tales anillos hidrocarburados no aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros, conteniendo el anillo o anillos al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N y el dicho sistema de anillos opcionalmente fusionado con uno o más anillos bencénicos;
en el que heteroarilo se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, o a un sistema de anillos aromáticos bicíclico fusionados comprendiendo dos de tales anillos aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros, conteniendo estos anillos heteroarilo uno o más heteroátomos N, S u O;
en el que cualquiera de dichos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres miembros seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-6}, O alquilo C_{1-6}, S(O) alquilo C_{1-6} y SO_{2}NR^{7}R^{8}; y
en el que cualquiera de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo,arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de un grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquilsulfenilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, hidroxi, oxo, mercapto, nitro, ciano, halógeno, perfluoralquilo C_{1-6}, amino opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}, NR^{7}R^{8}, carboxi y aminosulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6};
con la condición que R^{4} no puede estar el la posición 7- del sistema de anillos de pirazolopiridina como se enumera a continuación:
198
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Z es N.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que a es 1.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{1} está en la posición 2 del anillo piridilo o pirimidinilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{1} es -NR^{6}-(CH_{2})_{e}-R^{5}.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que b es 1.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{2} es fluor.
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{2} está en la posición 4 del anillo fenilo.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que c es 1.
10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{4} está en la posición 6 del anillo pirazolopiridina.
11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano y trihalometilo.
12. 3-(4-[2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinilamino)-1-propanol o una sal o solvato del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en una mezcla con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en terapia.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la actividad de p38 quinasa o mediada por la producción de citoquinas por la actividad de p38 quinasa.
16. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la actividad de JNK quinasa o mediada por la producción de citoquinas por la actividad de JNK quinasa.
17. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento simultáneo de dos o más afecciones o enfermedades mediadas independientemente por la actividad de p38 y JNK quinasa o mediadas independientemente por la producción de citoquinas por la actividad de p38 y JNK quinasa.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE60112609T2 (de) * 2000-12-15 2006-01-19 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridine
US7163940B2 (en) 2000-12-15 2007-01-16 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyrimidine therapeutic compounds
ES2227451T3 (es) * 2001-03-08 2005-04-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolopiridina.
JP4237497B2 (ja) 2001-03-30 2009-03-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリジン類、その調製方法及びその治療用化合物としての使用
GB0108770D0 (en) 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
WO2002083672A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Smithkline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
EP1385847B1 (en) 2001-04-27 2005-06-01 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives
SK287857B6 (sk) 2001-05-24 2012-01-04 Eli Lilly And Company Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
IL158667A0 (en) 2001-06-21 2004-05-12 Smithkline Beecham Corp Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections
EP1424078A4 (en) * 2001-09-04 2009-03-25 Ono Pharmaceutical Co RESPIRATORY DISEASE MEDICINES COMPRISING A SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR REGULATING AGENT
ES2262893T3 (es) 2001-10-05 2006-12-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de imidazo-piridina para su uso en el tratamiento de infeccion virica por herpes.
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7199120B2 (en) 2001-12-11 2007-04-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
JP4472349B2 (ja) * 2002-02-12 2010-06-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｐ３８阻害薬として有用なニコチンアミド誘導体
KR20040111445A (ko) 2002-03-28 2004-12-31 에자이 가부시키가이샤 신경퇴행성 질환 치료용 ｃ─Ｊｕｎ Ｎ─말단 키나아제억제제로서의 ７─아자인돌
US7291630B2 (en) 2002-03-28 2007-11-06 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-Jun N-terminal kinases
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
GB0209891D0 (en) * 2002-04-30 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2287476T3 (es) 2002-05-10 2007-12-16 Smithkline Beecham Corporation Pirazolopirimidinas sustituidas.
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
GB0217783D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0217757D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004013135A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-12 Smithkline Beecham Corporation 2-phenylpyridin-4-yl derivatives as alk5 inhibitors
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
CN1681809A (zh) 2002-09-18 2005-10-12 辉瑞产品公司 作为转化生长因子(tgf)抑制剂的新的异噻唑和异噁唑化合物
PL375979A1 (en) 2002-09-18 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
HRP20050252A2 (en) 2002-09-18 2005-10-31 Pfizer Products Inc. Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tfg) inhibitors
WO2004026863A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Novel oxazole and thiazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
AU2003260810A1 (en) 2002-09-18 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
US7153863B2 (en) * 2002-10-03 2006-12-26 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridline derivatives
KR101312736B1 (ko) 2003-02-27 2013-09-27 팔라우 파르마 에스에이 피라졸로피리딘 유도체
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
GB0305142D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
US7612086B2 (en) 2003-05-16 2009-11-03 Eisai R & D Management Co. Ltd. JNK inhibitors
SE0301906D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab New compounds
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402138D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0402140D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
MY143245A (en) * 2004-04-28 2011-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
US7452887B2 (en) * 2004-06-04 2008-11-18 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
WO2006038001A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
US7485725B1 (en) * 2004-11-12 2009-02-03 Frontier Scientific, Inc. Substituted pyridines
US7812022B2 (en) 2004-12-21 2010-10-12 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
WO2006068826A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Smithkline Beecham Corporation 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US7807673B2 (en) * 2005-12-05 2010-10-05 Glaxosmithkline Llc 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine ErbB kinase inhibitors
EP1974013A2 (en) 2005-12-29 2008-10-01 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
EP2038279A2 (en) * 2006-06-06 2009-03-25 Avigen, Inc. Substituted pyrazolo [1,5- alpha] pyridine compounds and their methods of use
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
US8158656B2 (en) * 2008-05-16 2012-04-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. 2-indolinone derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
EP2924023A1 (en) * 2008-06-30 2015-09-30 Janssen Pharmaceutica NV piperidine und piperazine derivativs
US8048887B2 (en) 2008-09-11 2011-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8198449B2 (en) * 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8293909B2 (en) 2008-09-11 2012-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7994171B2 (en) 2008-09-11 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
NZ596123A (en) * 2009-05-19 2014-08-29 Dow Agrosciences Llc Compounds and methods for controlling fungi
US8211901B2 (en) 2009-05-22 2012-07-03 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Naphthamide derivatives as multi-target protein kinase inhibitors and histone deacetylase inhibitors
CN101906076B (zh) 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
WO2010144416A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Gaeta Federico C A SUBSTITUTED PYRAZOLO [1,5-a] PYRIDINE COMPOUNDS HAVING MULTI-TARGET ACTIVITY
US8502789B2 (en) 2010-01-11 2013-08-06 Smart Technologies Ulc Method for handling user input in an interactive input system, and interactive input system executing the method
EP2360158A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-24 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as jak inhibitors
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
US8324212B2 (en) 2010-02-25 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8354410B2 (en) 2010-03-11 2013-01-15 Bristol-Meyers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
EP2402336A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazolopyridine compounds
EP2402335A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazolopyridine compounds
US8445497B2 (en) 2010-06-30 2013-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
WO2013050434A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri(mi)dinylpyrazole
US9303020B2 (en) 2012-02-08 2016-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2014078802A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
GB201321733D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
SG11201605207PA (en) * 2013-12-26 2016-07-28 Ignyta Inc Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
EP3464287B1 (en) * 2016-06-02 2022-06-08 Celgene Corporation Animal and human anti-malarial agents
WO2017210408A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Celgene Corporation Animal and human anti-trypanosomonal and anti-leishmania agents
JP2021501130A (ja) 2017-10-05 2021-01-14 フルクラム セラピューティクス，インコーポレイテッド ＤＵＸ４の発現を低減するためのｐ３８阻害剤の使用
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN110563626B (zh) * 2019-09-04 2023-03-10 天津中医药大学 一种1h-氮杂环丙烯类化合物及其合成方法
EP4660192A1 (en) * 2020-08-05 2025-12-10 The General Hospital Corporation Salt inducible kinase inhibitors
JP2025532184A (ja) * 2022-07-29 2025-09-29 ベイラー カレッジ オブ メディスン 神経栄養因子受容体チロシンキナーゼ（ｎｔｒｋ）阻害剤およびそれを使用する方法

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) * 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
EP0151962A3 (en) * 1984-01-25 1985-10-02 Beecham Group Plc Pyrazolopyridine derivatives
GB8404586D0 (en) * 1984-02-22 1984-03-28 Beecham Group Plc Compounds
GB8404584D0 (en) * 1984-02-22 1984-03-28 Beecham Group Plc Compounds
US5002941A (en) 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4925849A (en) * 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5155114A (en) * 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
EP0346841A3 (de) 1988-06-16 1991-01-09 Ciba-Geigy Ag 1-Aryl-naphthoesäureamide und diese enthaltende mikrobizide Mittel
GB8901423D0 (en) * 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
JPH05503919A (ja) 1989-06-13 1993-06-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 単球および／またはマクロファージによるインターロイキン―１または腫瘍壊死因子生成の抑制
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
EP0430033A3 (en) 1989-11-24 1991-09-11 Ciba-Geigy Ag Microbicidal agents
KR930700104A (ko) 1990-06-12 1993-03-13 원본미기재 5-리프옥시게나제 및 사이클로옥시게나제 경로 개재된 질병의 억제
GB9015764D0 (en) * 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
CA2060138A1 (en) 1991-01-29 1992-07-30 Youichi Shiokawa New use of the adenosine antagonist
GB9107513D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
ES2162792T3 (es) 1991-09-18 2002-01-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d.
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
US5236934A (en) * 1992-08-26 1993-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines useful in the treatment of CNS disorders
TW240217B (es) 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
GB2273930A (en) 1992-12-30 1994-07-06 Glaxo Group Ltd Benzanilide derivatives
US5300478A (en) * 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
IL108630A0 (en) * 1993-02-18 1994-05-30 Fmc Corp Insecticidal substituted 2,4-diaminoquinazolines
GB2276162A (en) 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benazilide derivatives
GB2276161A (en) 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Aniline and benzanilide derivatives
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
CN1129933A (zh) 1993-08-31 1996-08-28 辉瑞大药厂 5-芳基吲哚衍生物
WO1995006644A1 (en) 1993-09-03 1995-03-09 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
EP0724580A1 (en) 1993-10-19 1996-08-07 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
JPH09506101A (ja) 1993-12-07 1997-06-17 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ｄ拮抗薬として有用な複素環式ビフェニリルアミド類
GB9326008D0 (en) 1993-12-21 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9408577D0 (en) * 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
JPH09512804A (ja) 1994-05-06 1997-12-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ１ｄアンタゴニストとして有用なビフェニルカルボキシアミド類
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
EP0819127A1 (en) * 1995-04-04 1998-01-21 Glaxo Group Limited IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES
GB9507203D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
ATE301457T1 (de) * 1995-06-12 2005-08-15 Searle & Co Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
EP0833664A1 (en) 1995-06-12 1998-04-08 G.D. SEARLE &amp; CO. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4? receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
CA2226849A1 (en) 1995-07-10 1997-01-30 Zenon Lysenko Stable polynitrile oxides and their use as curing agent especially for latex
EP1304322A3 (en) * 1995-08-22 2003-11-19 Japan Tobacco Inc. Carboxylic acid compound and use thereof
ES2205167T3 (es) * 1996-01-11 2004-05-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos compuestos de imidazol sustituidos.
FR2757059B1 (fr) 1996-12-12 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application therapeutique des derives du pyrrole
FR2757166B1 (fr) * 1996-12-12 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
AU7132998A (en) * 1997-04-24 1998-11-13 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6087496A (en) * 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
PL336990A1 (en) * 1997-05-22 2000-07-31 Searle & Co 3(5)-heteroaryl group substituted pyrazoles as inhibitors of kinase p 38
EP1023066A4 (en) * 1997-06-13 2001-05-23 Smithkline Beecham Corp NEW PYRAZOLE AND PYRAZOLINE SUBSTITUTED COMPOUND
US6251914B1 (en) * 1997-07-02 2001-06-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
CA2303152A1 (en) * 1997-09-05 1999-03-18 Glaxo Group Limited 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors
IL136737A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
DE19817461A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Benzamide, deren Herstellung und Anwendung
EP1077971A1 (en) * 1998-05-14 2001-02-28 G.D. SEARLE &amp; CO. 1,5-DIARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
ATE282590T1 (de) * 1998-05-15 2004-12-15 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate zur behandlung cytokin- vermittelter krankheiten
US6245789B1 (en) 1998-05-19 2001-06-12 The Procter & Gamble Company HIV and viral treatment
US6130235A (en) * 1998-05-22 2000-10-10 Scios Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
FR2779724B1 (fr) 1998-06-10 2001-04-20 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL141724A0 (en) 1998-08-28 2002-03-10 Scios Inc INHIBITORS OF P38-α KINASE
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
JP2002526482A (ja) * 1998-09-18 2002-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
CN1263755C (zh) * 1998-11-03 2006-07-12 葛兰素集团有限公司 作为选择性cox－2抑制剂的吡唑并吡啶衍生物
WO2000039116A1 (en) * 1998-12-25 2000-07-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
DE69915519T2 (de) 1999-02-27 2005-02-03 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridine
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6509361B1 (en) * 1999-05-12 2003-01-21 Pharmacia Corporation 1,5-Diaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CA2374820A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
JP2003500376A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子の阻害剤
JP2003500386A (ja) * 1999-05-24 2003-01-07 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
CZ20014573A3 (cs) 1999-06-28 2002-05-15 Janssen Pharmaceutica N. V. Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru
GB9919778D0 (en) * 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
MXPA01007019A (es) 1999-11-10 2002-09-18 Johnson & Johnson 2-aril-3-(heteroaril)-imidazo[1,2-a]pirimidinas, sustituidas y composiciones farmaceuticas relacionados y metodos.
WO2001070695A1 (en) 2000-03-22 2001-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine derivatives as inhibitors of p38
AU2001259242A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Glaxo Group Limited Process for the preparation of chemical compounds
EP1283208A4 (en) 2000-05-18 2003-08-13 Daiichi Seiyaku Co NEW BENZOFURAN DERIVATIVES
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
AUPQ969800A0 (en) 2000-08-28 2000-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
DK1363910T3 (da) 2000-11-17 2006-06-26 Bristol Myers Squibb Co Fremgangsmåder til behandling af P39-kinase-associerede tilstande og pyrrolotriazinforbindelser, der er anvendelige som kinase-inhibitorer
US7163940B2 (en) 2000-12-15 2007-01-16 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyrimidine therapeutic compounds
DE60112609T2 (de) * 2000-12-15 2006-01-19 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridine
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10110749A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
US6756498B2 (en) * 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
EP1385847B1 (en) * 2001-04-27 2005-06-01 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives
US7196095B2 (en) 2001-06-25 2007-03-27 Merck & Co., Inc. (Pyrimidinyl) (phenyl) substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and PKG kinase inhibiting compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124928D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4472349B2 (ja) 2002-02-12 2010-06-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｐ３８阻害薬として有用なニコチンアミド誘導体
GB0209891D0 (en) 2002-04-30 2002-06-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20040038014A1 (en) * 2002-08-20 2004-02-26 Donaldson Company, Inc. Fiber containing filter media
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
MXPA06000915A (es) * 2003-07-25 2006-03-30 Novartis Ag Inhibidores de quinasa p-38.
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0329572D0 (en) 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives

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