ES2259331T3 - Derivados de pirazol fusionado como inhibidores de la proteina quinasa. - Google Patents
Derivados de pirazol fusionado como inhibidores de la proteina quinasa.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a derivados de pirazol nuevos, procedimientos para su preparación y su uso para la preparación de medicamentos para tratar ciertas enfermedades o afecciones. En particular, la presente invención se refiere a inhibidores de proteína quinasas nuevos. Las proteína quinasas juegan un papel crítico en el control del crecimiento y diferenciación celular y son mediadores clave de señales celulares que conducen a la producción de factores de crecimiento y citoquinas. Ver, por ej. Schlessinger y Ullrich, Neuron 1992, 9, 383. Una lista parcial, no limitante de tales quinasas incluye abl, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, tie1, tie2, TRK, UL97, VEGF-R 1, VEGF-R 2, Yes y Zap70.
Description
Derivados de pirazol fusionado como inhibidores
de la proteína quinasa.
La presente invención se refiere a derivados de
pirazol nuevos, procedimientos para su preparación y su uso para la
preparación de medicamentos para tratar ciertas enfermedades o
afecciones. En particular, la presente invención se refiere a
inhibidores de proteína quinasas nuevos.
Las proteína quinasas juegan un papel crítico en
el control del crecimiento y diferenciación celular y son mediadores
clave de señales celulares que conducen a la producción de factores
de crecimiento y citoquinas. Ver, por ej. Schlessinger y Ullrich,
Neuron 1992, 9, 383. Una lista parcial, no limitante de tales
quinasas incluye abl, ATK,
bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR_{1}, FGFR_{2}, FGFR_{3}, FGFR_{4}, FGFR_{5}, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, tie_{1}, tie_{2}, TRK, UL97, VEGF-R 1, VEGF-R
2, Yes y Zap70.
bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-met, c-src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR_{1}, FGFR_{2}, FGFR_{3}, FGFR_{4}, FGFR_{5}, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, tie_{1}, tie_{2}, TRK, UL97, VEGF-R 1, VEGF-R
2, Yes y Zap70.
Las proteína quinasas han sido implicadas como
blancos en trastornos del sistema nervioso central tales como la
enfermedad de Alzheimer (Mandelkow, E. M. y col., FEBS Lett. 1992,
314, 315; Sengupta, A. y col., Mol. Cell. Biochem. 1997, 167, 99),
sensación de dolor (Yashpal, K. J. Neurosci. 1995, 15,
3263-72), trastornos inflamatorios tales como
artritis (Badger, J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 279, 1453), psoriasis
(Dvir, y col. J. Cell Biol. 1991, 113, 857), enfermedades óseas
tales como osteoporosis (Tanaka y col., Nature 1996, 383, 528),
cáncer (Hunter y Pines, Cell 1994, 79, 573), aterosclerosis (Hajjar
y Pomerantz, FASEB J. 1992, 6, 2933), trombosis (Salari, FEBS 1990,
263, 104), trastornos metabólicos tales como diabetes (Borthwick,
A.C. y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 210, 738),
trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos tales como
angiogénesis (Strawn y col. Cancer Res. 1996, 56, 3540; Jackson y
col., J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 284, 687), reestenosis (Buchdunger
y col. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1991, 92, 2258), enfermedades
autoinmunes y rechazo de transplantes (Bolen y Brugge, Ann. Rev.
Immunol. 1997, 15, 371), enfermedades infecciosas tales como
infecciones fúngicas (Lum, R. T. PCT Int. Appl., WO 9805335 A1
980212), insuficiencia cardíaca congestiva (Liu, I y Zhao, S.P. Int.
J. Cardiology 1999, 69, 77-82) y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (Nguyen, L.T. y col. Clinical Nutr. 1999, 18,
255-257; Solar, N. y col. Eur. Respir. J. 1999, 14,
1015-1022).
La p38 quinasa está involucrada en la producción
de varios factores inflamatorios y citoquinas, incluyendo por
ejemplo, TNF\alpha, IL-1, IL-6,
IL-8, Cox-2 y metaloproteinasas de
matriz. La inhibición de p38 quinasa da como resultado la inhibición
de producción de estos mediadores inflamatorios en células tratadas
con estímulos inflamatorios. Ver, por ej. Lee, Nature 1994, 372, 739
y Gallagher, Bioorganic & Medicinal Chemistry 1997, 5, 49. Esto
sugiere que la inhibición de p38 quinasa ofrecería un procedimiento
para el tratamiento de ciertas enfermedades mediadas por citoquinas
(Dinarello, C. A. J. Biol. Regul. Homeostatic Agents 1997, 11,
91).
Las JNK quinasas existen en tres subtipos (JNK1,
JNK2 y JNK3) y diez isoformas. Son activadas como respuesta a
estímulos extracelulares tales como citoquinas (por ej. Fas, IL1 y
TNF) y mediadores inflamatorios, y por estímulos nocivos tales como
rayos UV, cambios en la homeostasis del calcio y en la presión
osmótica y retirada de factores tróficos. Su activación da como
resultado la activación del complejo de factor de transcripción AP1;
los genes transcritos dependen de los otros componentes del complejo
y no específicamente de JNK activado. En general, las JNK quinasas
son conocidas como mediadoras en respuestas apoptóticas e
inflamatorias. La JNK3 es un mediador clave en la muerte celular
apoptótica de células neuronales y parece estar involucrada
selectivamente en la apoptosis en el cerebro además de
periféricamente. Las JNKs 1 y 2 están distribuidas más ampliamente y
a pesar de que no se conoce precisamente su función normal, están
por lo general más involucradas como mediadores de la inflamación.
Esto sugiere que la inhibición de las JNK quinasas ofrecería también
un procedimiento para el tratamiento de ciertas enfermedades
mediadas por citoquinas.
El documento WO 01/14375 publicado después de la
fecha de prioridad de la presente solicitud describe varios
derivados de imidazol[1,2-A]piridina y
pirazolo[2,3-A]piridina que poseen
actividad inhibitoria del ciclo celular.
El documento WO 00/26261 describe derivados de
pirazolopiridina que son inhibidores selectivos de
COX-2.
El documento WO 99/12930 describe derivados de
2,3
diaril-pirazolo[1,5-b]piridazina,
su preparación y uso como inhibidores de COX-2.
El documento WO 96/31509 describe derivados de
imidazol[1,2-a]piridina y su uso como
inhibidores de COX-2.
En patentes de Expert Opinion on Therapeutic,
1997, col. 7, Nº 7, 729-733, Hanson, G. J. describe
1-piridinil-2-fenilazoles
y su uso como inhibidores de p38 quinasa.
En J. Med. Chem., 1996, vol, 39,
3929-3927, Boehm, J. C. y col. describe
4-aril-5-piridinilimidazoles
sustituidos en 1 como una nueva clase de fármacos de supresión de
citoquinas con potencia inhibitoria baja sobre
5-lipooxigenasa y ciclooxigenasa.
El documento WO 96/06840 describe heterociclos
bicíclicos de diarilo como inhibidores de COX-2.
El documento WO 99/58523 describe pirazoles
sustituidos con 1,5-diarilo como inhibidores de p38
quinasa.
El documento WO 98/56377 describe compuestos de
pirazol y pirazolina sustituidos con piridilo o pirimidilo como
inhibidores de p38 quinasa.
La presente invención provee compuestos y
composiciones nuevas y su uso para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por p38
quinasa y para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas
por citoquinas que son producidas por la actividad de p38 quinasa.
Por ello, la presente invención provee compuestos y composiciones
nuevas y su uso para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de, por ejemplo, enfermedades o afecciones inflamatorias
y enfermedades y reacciones autoinmunes.
La presente invención también provee compuestos
y composiciones nuevas y su uso para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades y afecciones
mediadas por JNK quinasas y para el tratamiento de enfermedades y
afecciones mediadas por citoquinas que son producidas por la
actividad de JNK quinasas. Por ello, la presente invención provee
compuestos y composiciones nuevas y su uso para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades o
afecciones inflamatorias y enfermedades y reacciones
autoinmunes.
Como se usan en este documento, los términos
"p38" o "p38 quinasa" incluyen todas las isoformas de la
misma, incluyendo las isoformas alfa, beta, beta2, gamma y
delta.
Como se usan en este documento, los términos
"JNK" o "JNK quinasa" incluyen los tres subtipos JNK1,
JNK2 y JNK3 y todas las isoformas de las mismas.
En un aspecto, la presente invención provee un
compuesto de Fórmula (I):
o una sal o solvato del
mismo:
en el que
Z es CH o N;
a es 1 ó 2;
b es 1, 2 ó 3;
c es 1, 2 ó 3;
cada R^{1} se selecciona independientemente
de
hidrógeno,
halógeno,
grupos con la fórmula
-O-(CH_{2})_{e}-R^{5} en los que e es 0
a 6 y R^{5} es alquilo C_{1-6}, arilo o
trihalometilo,
grupos con la fórmula
-S(O)_{f}-R^{5} en los que f es
0,1 ó 2 y R^{5} es alquilo C_{1-6}, y
grupos con la fórmula
-NR^{6}-(CH_{2})_{e}-R^{5} en los que
e es 0 a 6, R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquil
C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8},
C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8},
OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8},
CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7},
SO_{2}NR^{7}R^{8}, C(=NR^{7})NR^{7}R^{8},
NR^{7}(C=NR^{7})NR^{7}R^{8},
NHC(O)R^{7} ó N(alquilo
C_{1-3})C(O)R^{7}, y
R^{6} es H o alquilo C_{1-6};
cada R^{2} se selecciona independientemente de
hidrógeno, ciano, halógeno, trihalometilo y O alquilo
C_{1-6};
cada R^{4} se selecciona independientemente
de
hidrógeno,
alquilo C_{1-6} unido a las
posiciones 4-, 5- ó 6-,
halógeno unido a las posiciones 4-, 5- ó 6-,
CN unido a la posición 6-,
trihalometilo unido a la posición 6-,
grupos con la fórmula
-CH_{2}-R^{3} en los que R^{3} se selecciona
de OH, ftalamino o OC(O)R^{7} en la que R^{7} es
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con grupos halógeno,
amino, alquilsulfonil C_{1-6}, aminosulfonilo,
alquilo C_{1-6} u O alquilo
C_{1-6},
grupos con la fórmula
-O-(CH_{2})_{e}R^{3} en los que e es 0 ó 1 y R^{3} se
selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo,
trihalometilo o C(O)R^{7} en los que R^{7} se
selecciona de heteroarilo-(CH_{2})_{m} en los que m es 0
o arilo-(CH_{2})_{m} sustituido en los que m es 0,
grupos con la fórmula
C(O)NR^{7}R^{8} en los que R^{7} y R^{8} son
independientemente H, alquilo C_{1-8}; alquenilo
C_{2-6}; SO_{2} alquilo
C_{1-6}; cicloalquilo (CH2)_{m}-
C_{3-12}, arilo (CH_{2})_{m},
heterociclilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo
(CH_{2})_{m} sustituido por alquilo
C_{1-6}, heteroarilo (CH_{2})_{m}, en
el que m = 0, 1, 2 ó 3, o puede, junto con el átomo de nitrógeno al
que está unido, formar un grupo heterociclilo, y
grupos con la fórmula
-S(O)_{f}-(CH_{2})_{e}-R^{3}
en los que e es 0 a 6, y R^{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, ftalamido,
C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8},
C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8},
OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8},
CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7},
SO_{2}NR^{7}R^{8}, C(=NR^{7})NR^{7}R^{8};
a menos que se defina de otra manera R^{7} y
R^{8} son independientemente H, alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-6},
SO_{2} alquilo C_{1-6}; cicloalquilo
(CH2)_{m}- C_{3-12}, arilo
(CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m},
heteroarilo (CH_{2})_{m}, en el que m = 0, 1 ó 2, o
puede, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar
un grupo heterociclilo; y
en el que heterociclilo se refiere a un anillo
hidrocarburado no aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, o a un
anillo hidrocarburado no aromático fusionado comprendiendo dos de
tales anillos hidrocarburados no aromáticos monocíclicos de 5 a 7
miembros, conteniendo el anillo o anillos al menos un heteroátomo
seleccionado de O, S o N y el dicho sistema de anillos opcionalmente
fusionado con uno o más anillos bencénicos;
en el que heteroarilo se refiere a un anillo
aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, o a un sistema de anillos
aromáticos bicíclico fusionados comprendiendo dos de tales anillos
aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros, conteniendo estos anillos
heteroarilo uno o más heteroátomos N, S u O;
en el que cualquiera de dichos grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con
hasta tres miembros seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo,
ciano, NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-6}, O
alquilo C_{1-6}, S(O) alquilo
C_{1-6} y SO_{2}NR^{7}R^{8}; y
en el que cualquiera de dichos grupos
cicloalquilo, heterociclilo,arilo y heteroarilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de un
grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilsulfenilo
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, hidroxi, oxo, mercapto, nitro, ciano,
halógeno, perfluoralquilo C_{1-6}, amino
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-6}, NR^{7}R^{8}, carboxi y aminosulfonilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6};
con la condición que R^{4} no puede estar el
la posición 7- del sistema de anillos de pirazolopiridina como se
enumera a continuación:
En una forma de realización de preferencia, una
sal o solvato de un compuesto de fórmula (I) será una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención provee
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I) o una sal o solvato del mismo en una mezcla con uno o más
vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
En otro aspecto, la presente invención provee un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo para uso en
terapia.
La presente invención provee compuestos que
inhiben o reducen la actividad de p38 quinasa o que inhibe o reduce
la producción de citoquinas como resultado de la actividad de p38
quinasa. Por ello, en otro aspecto, la presente invención provee
para el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del
mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
una afección o enfermedad mediada por la actividad de p38 quinasa o
mediada por citoquinas producidas por la actividad de p38
quinasa.
La presente invención provee compuestos que
inhiben o reducen la actividad de JNK quinasa o que inhiben o
reducen la producción de citoquinas que resultan de la actividad de
las JNK quinasas. Por ello, en otro aspecto, la presente invención
provee para el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato del mismo para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la actividad de
JNK quinasas o mediada por la producción de citoquinas por la
actividad de JNK quinasas.
La presente invención también provee compuestos
que inhiben o reducen tanto la actividad de p38 como JNK quinasas o
inhiben o reducen la producción de citoquinas que resultan de la
actividad de p38 y JNK quinasas. Por ello, en otro aspecto, la
presente invención provee para el uso de un compuesto de fórmula (I)
o una sal o solvato del mismo para la preparación de un medicamento
para el tratamiento simultáneo de dos o más afecciones o
enfermedades mediadas independientemente por la actividad de p38 y
JNK quinasas o mediadas independientemente por la producción de
citoquinas por la actividad de p38 y JNK quinasas.
En otro aspecto, la presente invención provee
para el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del
mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
dos o más afecciones o enfermedades mediadas independientemente por
la actividad de p38 y JNK quinasas o mediadas independientemente por
citoquinas producidas por la actividad de p38 y JNK quinasas.
Como se usan en este documento, los términos
"alquilo" y "alquileno" se refieren a cadenas
hidrocarburadas lineales o ramificadas conteniendo el número
especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo
C_{1-6} significa un alquilo lineal o ramificado
conteniendo al menos 1 y como máximo 6, átomos de carbono. Los
ejemplos de "alquilo" como se usan en este documento incluyen,
pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo, n-pentilo, isobutilo e
isopropilo. Los ejemplos de "alquileno" como se usan en este
documento incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno,
propileno y butileno. Dichos grupos alquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con hasta tres miembros seleccionados de
halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, NR^{7}R^{8}, alquilo
C_{1-6}, O alquilo C_{1-6},
S(O) alquilo C_{1-6},
S(O)_{2} alquilo C_{1-6} y
SO_{2}NR^{7}R^{8}. Un sustituyente de preferencia para dichos
grupos alquilo es alquilo C_{1-4}, de más
preferencia n-butilo. Por ello un grupo alquilo
sustituido es n-octilo.
Como se usa en este documento, el término
"alquenilo" se refiere a cadenas hidrocarburadas lineales o
ramificadas conteniendo el número especificado de átomos de carbono
y conteniendo al menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo
C_{2-6} significa un alquenilo lineal o ramificado
conteniendo al menos 2, y como máximo 6, átomos de carbono y
conteniendo al menos un doble enlace. Los ejemplos de
"alquenilo" como se usan en este documento incluyen, pero no se
limitan a, etenilo y propenilo. Dichos grupos alquenilo pueden
opcionalmente estar sustituidos con hasta tres miembros
seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, NR^{7}R^{8},
alquilo C_{1-6}, O alquilo
C_{1-6}, S(O) alquilo
C_{1-6},
S(O)_{2} alquilo C_{1-6} y SO_{2}NR^{7}R^{8}.
S(O)_{2} alquilo C_{1-6} y SO_{2}NR^{7}R^{8}.
Como se usa en este documento, el término
"alquinilo" se refiere a cadenas hidrocarburadas lineales o
ramificadas conteniendo el número especificado de átomos de carbono
y conteniendo al menos un triple enlace. Por ejemplo, alquinilo
C_{1-6} significa un alquinilo lineal o ramificado
conteniendo al menos 2, y como máximo 6, átomos de carbono con al
menos un triple enlace. Los ejemplos de "alquinilo" como se
usan en este documento incluyen, pero no se limitan a etinilo y
propinilo. Dichos grupos alquinilo pueden estar opcionalmente
sustituidos con hasta tres miembros seleccionados de halógeno,
hidroxilo, oxo, ciano, NR^{7}R^{8}, alquilo
C_{1-6}, O alquilo C_{1-6},
S(O) alquilo C_{1-6},
S(O)_{2} alquilo C_{1-6} y
SO_{2}NR^{7}R^{8}.
Como se usa en este documento, el término
"cicloalquilo" se refiere a un anillo hidrocarburado no
aromático que tiene desde tres hasta doce átomos de carbono. Dicho
anillo puede contener opcionalmente hasta tres dobles enlaces
carbono-carbono. A modo de ejemplo
"cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos de
preferencia son ciclopentilo y ciclohexilo. Dicho anillo puede estar
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilsulfenilo
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, hidroxi, oxo, mercapto, nitro, ciano,
halógeno, perfluoroalquilo C_{1-6}, amino,
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-6}, NR^{7}R^{8}, carboxi, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}. Un
sustituyente de preferencia para dichos
\hbox{grupos}
cicloalquilo es alquilo C_{1-4}, de más
preferencia metilo. Por lo tanto, un grupo cicloalquilalquilo
sustituido de preferencia es metilciclopentilo, de más preferencia
3-metilciclopentilo.
Como se usan en este documento, los términos
"heterociclo", "heterociclilo" y "heterocíclico" se
refieren a un anillo hidrocarburado monocíclico de cinco o siete
miembros o a un sistema bicíclico de anillos no aromáticos
fusionados comprendiendo dos de tales anillos hidrocarburados no
aromáticos monocíclicos de cinco a siete miembros. El anillo o
anillos conteniendo al menos un heteroátomo seleccionado de O, S ó N
donde N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos de azufre son
sustituciones de heteroátomos permitidas. Dicho sistema de anillos
puede opcionalmente contener hasta tres dobles enlaces
carbono-carbono o carbono-nitrógeno.
Dicho sistema de anillos puede opcionalmente estar fusionado a uno
o más anillos bencénicos. Los ejemplos de heterociclos incluyen,
pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dihidrofurano,
tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano,
1,4-dioxano, 1,3-dioxano,
1,3-dioxalano, homopiperidina, piperidina,
piperidina fusionada a un anillo bencénico, piperazina,
tetrahidropirimidina, pirrolidina, imidazolina, morfolina,
tiomorfolina, tioxano, tiazolidina, oxazolidina,
tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares. Los
heterociclos de preferencia incluyen morfolina, pirrolidina,
imidazolina, homopiperidina, piperidina, piperidina fusionada con un
anillo bencénico, piperazina, tetrahidropirano y
tetrahidrotiopirano. Dicho sistema de anillos puede estar
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados de un grupo
constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilsulfenilo
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, hidroxi, oxo, mercapto, nitro, ciano,
halógeno, perfluoroalquilo C_{1-6}, amino,
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-6}, NR^{7}R^{8}, carboxi, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}. Los
sustituyentes de preferencia para dichos grupos heterociclilo son
oxo y alquilo C_{1-4}, de más preferencia metilo,
n-propilo e isopropilo. Por lo tanto los grupos
heterociclilo sustituidos son
imidazolidina-2,5-diona,
2-metilpiperidina,
N-metilpiperazina,
N-propilpiperazina y N-isopropilpiperazina.
N-propilpiperazina y N-isopropilpiperazina.
Como se usa en este documento, el término
"arilo" se refiere a un anillo fenilo o naftilo opcionalmente
sustituido. Dichos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos
con sustituyentes seleccionados de un grupo constituido por alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
alquilsulfenilo C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, hidroxi, oxo, mercapto, nitro, ciano,
halógeno, perfluoroalquilo C_{1-6}, amino,
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-6}, NR^{7}R^{8}, carboxi, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6}.
Como se usa en este documento, el término
"heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de
cinco o siete miembros, o a un sistema bicíclico de anillos
aromáticos fusionados comprendiendo dos de tales anillos aromáticos
monocíclicos de cinco a siete miembros. Estos anillos heteroarilo
contienen uno o más heteroátomos de nitrógeno, azufre u oxígeno,
donde N-óxidos y óxidos de azufre son sustituciones de heteroátomos
permitidas. Los ejemplos de "heteroarilo"usados en este
documento incluyen furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol,
triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol,
isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina,
isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol e indazol. Los grupos
heteroarilo de preferencia incluyen furano, pirrol, imidazol,
piridina, pirimidina y tiofeno. Los anillos están opcionalmente
sustituidos con sustituyentes seleccionados de un grupo constituido
por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilsulfenilo
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, hidroxi, oxo, mercapto, nitro, ciano,
halógeno, perfluoroalquilo C_{1-6}, amino,
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-6}, NR^{7}R^{8}, carboxi, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido por
alquilo C_{1-6}.
alquilo C_{1-6}.
Como se usa en este documento, el término
"alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, donde R_{a} es
alquilo como se definió anteriormente.
Como se usa en este documento, el término
"alquilsulfenilo" se refiere al grupo R_{a}S-, donde R_{a}
es alquilo como se definió anteriormente.
Como se usa en este documento, el término
"alquilsulfinilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)-,
donde R_{a} es alquilo como se definió anteriormente.
Como se usa en este documento, el término
"alquilsulfonilo" se refiere al grupo R_{a}SO_{2}-, donde
R_{a} es alquilo como se definió anteriormente.
Como se usa en este documento, el término
"halógeno" o "halo" se refiere al elemento flúor, cloro,
bromo e iodo. Los halógenos de preferencia son flúor, cloro y bromo.
Un halógeno particularmente de preferencia es flúor.
Como se usa en este documento, el término
"opcionalmente" significa que el hecho descrito subsiguiente
puede o no ocurrir, e incluye ambas posibilidades, que ocurra o
no.
Como se usa en este documento, el término
"sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente o
sustituyentes nombrados, permitiéndose múltiples grados de
sustitución a menos que se establezca de otra manera.
Como se usa en este documento, el término
"contiene" o "conteniendo" puede referirse a sustituciones
en línea en cualquier posición a lo largo de los sustituyentes
alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo definidos anteriormente
con uno o más de cualquiera de O, S, SO, SO_{2}, N ó
N-alquilo, incluyendo por ejemplo,
-CH_{2}-O-CH_{2},
-CH_{2}-SO_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-NH-CH_{2} y así
sucesivamente.
Como se usa en este documento, el término
"solvato" se refiere a un complejo de estequiometria variable
formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula
(I) o una sal del mismo) y un solvente. Tales solventes para los
objetivos de la invención pueden no interferir en la actividad
biológica del soluto. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen
agua, metanol, etanol y ácido acético. El solvente usado de
preferencia es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos
de solventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua,
etanol y ácido acético. El solvente usado de más preferencia es
agua.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir
en formas estereoisométricas (por ej. pueden contener uno o más
átomos de carbono asimétricos o pueden exhibir isomerismo
cis-trans). Los estereoisómeros individuales
(enantiómeros y diasteroisómeros) y mezclas de estos se incluyen
dentro del alcance de la presente invención. La presente invención
también cubre los isómeros individuales de los compuestos
representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los
mismos en las que uno o más centros quirales están invertidos.
Asimismo, se entiende que pueden existir compuestos de fórmula (I)
en formas tautoméricas diferentes que las mostradas en la fórmula y
éstas están también incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
En una forma de realización, Z es CH. Esto
provee compuestos de fórmula (II) presentada a continuación:
En las formas de realización representadas por
la fórmula (II) cuando a es 1, la posición de mayor preferencia para
R^{1} es en uno de los átomos de carbono cercanos al nitrógeno de
piridilo, es decir en la posición 2. Esto provee compuestos de
fórmula (III) presentada a continuación:
En las formas de realización representadas por
la fórmula (III) cuando a es 2, las posiciones de mayor preferencia
para los grupos R^{1} son en los dos átomos de carbono cercanos al
nitrógeno de piridilo, es decir en las posiciones 2 y 6.
En otra forma de realización, Z es N. Esto
provee compuestos de fórmula (IV) presentada a continuación:
En las formas de realización representadas por
la fórmula (IV) cuando a es 1, una posición de preferencia para
R^{1} es en es átomo de carbono entre los nitrógenos de
pirimidilo, es decir en la posición 2. Esto provee compuestos de
fórmula (V) presentada a continuación:
En las formas de realización representadas por
la fórmula (IV) cuando a es 1, otra posición de preferencia para
R^{1} es ilustrada por compuestos de fórmula (VI) a
continuación:
En una forma de realización de preferencia,
cuando a es 2, al menos uno de los grupos R^{1} es F. De
preferencia a es 1.
En una forma de realización, R^{1} se
selecciona de hidrógeno o un halógeno, de preferencia flúor.
En otra forma de realización, R^{1} se
selecciona de grupos de la fórmula
-O-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 0 a 6, de preferencia 0 ó 1; y
R^{5} es alquilo C_{1-6} (de
preferencia metilo o n-butilo), arilo (de
preferencia fenilo), o trihalometilo (de preferencia
trifluorometilo). Por lo tanto las formas de realización de
preferencia de R^{1} incluyen OMe, O^{n}Bu, OPh y
OCH_{2}CF_{3}.
En otra forma de realización, R^{1} se
selecciona de grupos de fórmula
-S(O)_{f}-R^{5} en los que
f es 0, 1 ó 2; y
R^{5} es alquilo C_{1-6} (de
preferencia metilo). Por lo tanto las formas de realización de
preferencia de R1 incluyen SMe, SOMe y
S(O)_{2}Me.
En una forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NR^{6}-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 0 a 6; y
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8},
C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8},
OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8},
CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7},
SO_{2}NR^{7}R^{8}, C(=NR^{7})NR^{7}R^{8},
NR^{7}(C=NR^{7})NR^{7}R^{8},
NHC(O)R^{7} ó N(alquilo
C_{1-3})C(O)R^{7};
R^{6} es H o alquilo C_{1-6}
(de preferencia metilo);
R^{7} y R^{8} son independientemente H,
alquilo C_{1-8}; alquenilo
C_{2-6}; SO_{2} alquilo
C_{1-6}; cicloalquilo
(CH2)_{m}-C_{3-12}, arilo
(CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m},
heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1 ó 2, o
puede, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, formar un
grupo heterociclilo.
En una forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-N(Me)-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 0 a 6 (de preferencia 0); y
R^{5} es alquilo C_{1-6} (de
preferencia metilo). Por lo tanto una forma de realización de
preferencia de R^{1} es N(Me)_{2}.
En una forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 0 a 6; y
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8},
C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8},
OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8},
CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7},
SO_{2}NR^{7}R^{8}, C(=NR^{7})NR^{7}R^{8},
NR^{7}(C=NR^{7})NR^{7}R^{8},
NHC(O)R^{7} ó N(alquilo
C_{1-3})C(O)R^{7};
R^{7} y R^{8} son independientemente H,
alquilo C_{1-8}; alquenilo
C_{2-6}; SO_{2} alquilo
C_{1-6}; cicloalquilo
(CH2)_{m}-C_{3-12}, arilo
(CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m},
heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1 ó 2, o
puede, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, formar un
grupo heterociclilo.
En una forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NH-R^{5}
en los que
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} (de preferencia propilo, isopropilo,
n-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), alquenilo C_{2-6} (de
preferencia propenilo), cicloalquilo C_{3-12} (de
preferencia ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo), arilo (de
preferencia fenilo) o arilo sustituido (de preferencia
4-fluorofenilo).
En una forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 1 a 6 (de preferencia 1, 2, 3 ó 4, de más
preferencia 1, 2 ó 3) y
R^{5} es heterociclilo (de preferencia
piperidina, homopiperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina o
imidazolidina), arilo (de preferencia fenilo), arilo sustituido (de
preferencia 4-clorofenilo o
4-metoxifenilo), heteroarilo (de preferencia
piridina o imidazol), hidroxilo, trihalometilo (de preferencia
trifluorometilo). Por lo tanto las formas de realización de
preferencia de R^{1} incluyen NHCH_{2}Ph,
NHCH_{2}(4-clorofenol),
NHCH_{2}(4-metoxifenol),
NH(CH_{2})_{2}OH,
NH(CH_{2})_{3}OH,
Una forma de realización particularmente de
preferencia de R^{1} es NH(CH_{2})_{3}OH.
En una forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 1 a 6 (de preferencia 1, 2, 3 ó 4); y
R^{5} es NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8},
C(O)NR^{7}R^{8}, OC(O)R^{7},
OC(O)NR^{7}R^{8}, SO_{2}R^{7},
SO_{2}NR^{7}R^{8}, NHC(O)R^{7} ó
N(alquilo
C_{1-3})C(O)R^{7};
R^{7} y R^{8} son independientemente H,
alquilo C_{1-8}; alquenilo
C_{2-6}; SO_{2} alquilo
C_{1-6}; cicloalquilo
(CH2)_{m}-C_{3-12}, arilo
(CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m},
heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1 ó 2, o
puede, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, formar un
grupo heterociclilo.
En una forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4 y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en
los que R^{7} y R^{8} son independientemente H, alquilo
C_{1-4}; SO_{2} alquilo
C_{1-4}; cicloalquilo
(CH_{2})_{m}-C_{3-8},
arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m}
y heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1 ó 2.
En otra forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3 y R^{5} es
NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-4}. De más
preferencia que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente
de H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y butilo.
De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo
seleccionado de cualquiera de los siguientes: amino, metilamino,
dimetilamino, etilamino, dietilamino, n-propilamino,
di(n-propil)amino, isopropilamino,
di(isopropil)amino y butilamino. En otra forma de
realización, cualquiera de dichos grupos alquilo
C_{1-4} pueden estar opcionalmente sustituidos por
uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O)
alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo
C_{1-4}, O alquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} y NR^{7}R^{8} en el que
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo
C_{1-4}, de más preferencia
n-butilo. Por lo tanto R^{5} está representado de
preferencia por el grupo n-octilamino.
En otra forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3 y R^{5} es
NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} está representado por el
grupo cicloalquilo
(CH_{2})_{m}-
C_{3-8}, en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1, de más preferencia 0. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan ciclopentilo o ciclohexilo. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes: NH-ciclopentilo, NH-CH_{2}-ciclopentilo y NH-ciclohexilo. En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos cicloalquilo C_{3-8} puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}. Un sustituyente de preferencia para dichos grupos es alquilo C_{1-4}, de más preferencia metilo. Por lo tanto R^{5} está representado de preferencia por el grupo NH-(3-metilciclopentilo).
C_{3-8}, en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1, de más preferencia 0. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan ciclopentilo o ciclohexilo. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes: NH-ciclopentilo, NH-CH_{2}-ciclopentilo y NH-ciclohexilo. En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos cicloalquilo C_{3-8} puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}. Un sustituyente de preferencia para dichos grupos es alquilo C_{1-4}, de más preferencia metilo. Por lo tanto R^{5} está representado de preferencia por el grupo NH-(3-metilciclopentilo).
En otra forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3 y R^{5} es
NR^{7}R^{8} en el que R^{7} o R^{8} está representado por el
grupo arilo (CH_{2})_{m}, en el que m es 0, 1 ó 2, de
preferencia 0 ó 1. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan
fenilo o bencilo. De mayor preferencia R^{5} está representado por
un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes:
N(Me)-fenilo y
N(Me)-bencilo. En otra forma de realización,
cualquiera de dichos grupos arilo puede estar opcionalmente
sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi,
ciano, S(O) alquilo C_{1-4},
S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O
alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
y NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En otra forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3 y R^{5} es
NR^{7}R^{8} en el que R^{7} o R^{8} está representado por el
grupo heterociclilo
\hbox{(CH _{2} ) _{m} }, en el
que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 2. De más preferencia, R^{7}
o R^{8} representan piperidina, piperazina, morfolina,
tetrahidropirano o tetrahidrotiopirano. De más preferencia R^{5}
está representado por un grupo seleccionado por cualquiera de los
siguientes:
En otra forma de realización, cualquiera de
dichos grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos
por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano,
S(O) alquilo C_{1-4},
S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O
alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
y NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En otra forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3 y R^{5} es
NR^{7}R^{8} en el que R^{7} o R^{8} está representado por
el grupo heteroarilo (CH_{2})_{m} en el que m es 0, 1 ó
2, de preferencia 0 ó 1. De más preferencia, R^{7} o R^{8}
representan furano, pirrol, imidazol o piridina. De más preferencia
R^{5} está representado por el grupo:
En otra forma de realización, cualquiera de
dichos grupos heteroarilo puede estar opcionalmente sustituidos por
uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O)
alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo
C_{1-4}, O alquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} y NR^{7}R^{8} en los que
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo
C_{1-4}.
En otra forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 3 y R^{5} es
NR^{7}R^{8} en el que R^{7} o R^{8} está representado por el
grupo S(O)_{2} alquilo C_{1-4}. De
más preferencia, R^{7} o R^{8} representan
S(O)_{2}Me. En otra forma de realización, cualquiera
de dichos grupos alquilo C_{1-4} puede estar
opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de oxo,
hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4},
S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O
alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
y NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En una forma de realización de preferencia,
R^{1} se selecciona de grupos de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5}
en los que
e es 2, 3 ó 4, de preferencia 2 ó 3, de más
preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y
R^{8} están juntos con el átomo de N al que están unidos para
formar un grupo heterociclilo opcionalmente fusionado a un anillo
benceno. De preferencia, dicho grupo heterociclilo se selecciona de
piperidina, homopiperidina, piperazina, morfolina, pirolidina e
imidazolidina cada uno de los cuales puede opcionalmente estar
fusionado a un anillo benceno. De mayor preferencia R^{5} está
representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los
siguientes:
En otra forma de realización, cualquiera de los
grupos heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o
dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo
C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo
C_{1-4}, O alquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} y NR^{7}R^{8} en el que
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H y alquilo
C_{1-4}. Los sustituyentes de preferencia para
dichos grupos alquilo son oxo y alquilo C_{1-4},
de más preferencia metilo, etilo, propilo o isopropilo. Por lo tanto
R^{5} está representado de preferencia por un grupo seleccionado
por cualquiera de los siguientes:
En una forma de realización de preferencia b es
1 ó 2.
En una forma de realización de más preferencia
cada R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, ciano,
halógeno, trihalometilo o O alquilo C_{1-6}.
En una forma de realización de más preferencia
el sustituyente(s) R^{2} están en la(s)
posición(es) meta y/o para en relación con el enlace con el
sistema de anillo pirazolopiridina. En una forma de realización de
preferencia, cada R^{2} se selecciona de grupos cloro, fluoro y
trifluorometilo. En una forma de realización de más preferencia,
(R^{2})_{b} está representado por uno o dos sustituyentes
seleccionados de F o Cl. En otra forma de realización,
(R^{2})_{b} está representado por un sustituyente
CF_{3}. En una forma de realización de mayor preferencia,
(R^{2})_{b} y el anillo fenilo al que tal(es)
\hbox{grupo(s)} está(n) unido(s) es
4-fluorofenilo.
En una forma de realización de preferencia c es
1.
En una forma de realización de preferencia
R^{4} es hidrógeno.
En una forma de realización de preferencia donde
c es 1 y R^{4} no es hidrógeno, R^{4} está unido a la posición 5
o 6 siendo las posiciones las que se muestran a continuación.
En otra forma de realización de preferencia,
R^{4} se selecciona de alquilo C_{1-4} (de
preferencia metilo) unido a las posiciones 4-, 5- ó 6-, halógeno (de
preferencia bromuro, cloruro o fluoro, de más preferencia fluoro)
unido a las posiciones 4-, 5- ó 6- (de preferencia a la posición
6-), CN unido a la posición 6-, o trihalometilo (de preferencia
trifluorometilo) unido a la posición 6-. De mayor preferencia
R^{4} es fluoro unido a la posición 6-.
En otra forma de realización de preferencia
R^{4} se selecciona de grupos de fórmula
-CH_{2}-R^{3}
en los que
R^{3} se selecciona de OH, ftalamido o
OC(O)R^{7} en el que R^{7} es arilo (de
preferencia fenilo) o heteroarilo (de preferencia piridina o
tiofeno) opcionalmente sustituido con halógeno (de preferencia
bromuro o cloruro), amino, alquilsulfonilo C_{1-6}
(de preferencia metilsulfonilo), aminosulfonilo, alquilo
C_{1-6} (de preferencia metilo) u O alquilo
C_{1-6} (de preferencia metoxi). Por lo tanto los
grupos R^{4} de preferencia incluyen los siguientes:
En otra forma de realización de preferencia,
R^{4} se selecciona de grupos de fórmula
-O-(CH_{2})_{e}-R^{3}
en los que
e es 0 ó 1, y R^{3} se selecciona de
hidrógeno, alquilo C_{1-6} (de preferencia metilo
o n-butilo), arilo (de preferencia fenilo),
trihalometilo (de preferencia trifluorometilo)
OC(O)R^{7} en el que R^{7} se selecciona de
heteroarilo (CH_{2})_{m} el los que m es 0 (de
preferencia piridilo) o arilo (CH_{2})_{m} sustituido en
los que m es 0 (de preferencia metilfenilo). Por lo tanto los grupos
R^{4} de preferencia incluyen OH, OMe, O^{n}Bu, OCH_{2}Ph,
OCH_{2}CF_{3}, OC(O)(2-metilfenilo) y
OC(O)(4-piridilo); cada uno de los cuales
está de preferencia sustituido en la posición 5- ó 6-.
En otra forma de realización de preferencia,
R^{4} se selecciona de grupos de fórmula
C(O)NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} son
independientemente H, alquilo C_{1-8}; alquenilo
C_{2-6}; SO_{2} alquilo
C_{1-6}; cicloalquilo
(CH2)_{m}-C_{3-12}, arilo
(CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m},
heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1, 2 ó 3, o
puede, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido, formar un
grupo heterociclilo. Por lo tanto los grupos R^{4} de preferencia
incluyen CONH_{2} y
En otra forma de realización de preferencia,
R^{4} se selecciona de grupos de fórmula
-S(O)_{f}-(CH_{2})_{e}-R^{3}
en los que
e es 0 a 6;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, ftalamido,
C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8},
C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8},
OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8},
CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7},
SO_{2}NR^{7}R^{8} ó C(=NR^{7})NR^{7}R^{8}.
R^{7} y R^{8} son independientemente H,
alquilo C_{1-8}; alquenilo
C_{2-6}; SO_{2} alquilo
C_{1-6}; cicloalquilo
(CH_{2})_{m}-C_{3-12},
arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo
(CH_{2})_{m}, heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los
que m = 0, 1 ó 2, o puede, junto con el átomo de nitrógeno al que
está unido, formar un grupo heterociclilo.
Un grupo específico de compuestos de la
invención son aquellos de fórmula (Ia):
o una sal o solvato del
mismo;
en los que
R^{1} es un grupo de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que:
(i) e = 2, 3 ó 4; y R^{5} es NR^{7}R^{8}
en el que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H,
alquilo C_{1-4}; S(O)_{2} alquilo
C_{1-4}; cicloalquilo
(CH_{2})_{m}-C_{3-8},
arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo (CH_{2})_{m}
y heteroarilo (CH_{2})_{m}, en los que m = 0, 1 ó 2;
ó
(ii) e = 2, 3 ó 4; y R^{5} es NR^{7}R^{8}
en el que R^{7} y R^{8} están juntos con el átomo de N al que
están unidos para formar un grupo heterociclilo; ó
(iii) e = 1, 2 ó 3; y R^{5} es un grupo
heteroarilo o heterociclilo conteniendo nitrógeno que está unido a
la porción alquileno de R^{1} por un átomo diferente del
nitrógeno;
en el que cualquiera de dichos grupos alquilo,
cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar
opcionalmente además sustituidos por uno o dos grupos seleccionados
de oxo, hidroxi, ciano, S(O) alquilo
C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo
C_{1-4}, O alquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo
C_{1-4;}
cada R^{2} se selecciona independientemente de
hidrógeno, CN, alquilo C_{1-4}, halógeno o
trihalometilo;
a es 1;
c es 1; y
R^{4} se selecciona de CN, halógeno o
trihalometilo.
En una forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia), R^{1} está unido a la posición 2- del anillo
pirimidina siendo las posiciones las mostradas a continuación:
En otra forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia), R^{1} está unido a la posición 4- del anillo
pirimidina siendo las posiciones las mostradas anteriormente.
En una forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es
2, 3 ó 4 y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el que R^{7} y R^{8}
se seleccionan independientemente de H, alquilo
C_{1-4}; S(O)_{2} alquilo
C_{1-4}; cicloalquilo
(CH_{2})_{m}-C_{3-8},
arilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo
(CH_{2})_{m} y heteroarilo (CH_{2})_{m}, en
los que m es 0, 1 ó 2.
En otra forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es
2, 3 ó 4, de preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el
que R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente de H,
alquilo C_{1-4}. De más preferencia R^{7} y
R^{8} se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y butilo. De mayor preferencia
R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de
los siguientes: amino, metilamino, dimetilamino, etilamino,
dietilamino, n-propilamino,
di(n-propil)amino, isopropilamino,
di(isopropil)amino y butilamino. En otra forma de
realización, cualquiera de dichos grupos alquilo
C_{1-4} puede estar opcionalmente sustituido por
uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O)
alquilo C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo
C_{1-4}, O alquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo
C_{1-4}. Un sustituyente de preferencia para
dichos grupos alquilo es alquilo C_{1-4}, de más
preferencia n-butilo. Por lo tanto R^{5} está
representado de preferencia por el grupo
n-octilamino.
En otra forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es
2, 3 ó 4, de preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el
que R^{7} y R^{8} están representados por el grupo
cicloalquilo
(CH_{2})_{m}-C_{3-8} en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1, de más preferencia 0. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan ciclopentilo o ciclohexilo. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes: ciclopentilo-NH, ciclopentilo-NH-CH_{2} y ciclohexilo-NH. En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos cicloalquilo C_{3-8} puede estar opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O)C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}. Un sustituyente de preferencia para dichos grupos es alquilo C_{1-4}, de más preferencia metilo. Por lo tanto R^{5} está representado de preferencia por el grupo NH-(3-metilciclopentilo).
(CH_{2})_{m}-C_{3-8} en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1, de más preferencia 0. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan ciclopentilo o ciclohexilo. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes: ciclopentilo-NH, ciclopentilo-NH-CH_{2} y ciclohexilo-NH. En otra forma de realización, cualquiera de dichos grupos cicloalquilo C_{3-8} puede estar opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano, S(O)C_{1-4}, S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}. Un sustituyente de preferencia para dichos grupos es alquilo C_{1-4}, de más preferencia metilo. Por lo tanto R^{5} está representado de preferencia por el grupo NH-(3-metilciclopentilo).
En otra forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es
2, 3 ó 4, de preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el
que R^{7} y R^{8} están representados por el grupo arilo
(CH_{2})_{m} en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó
1. De más preferencia, R^{7} o R^{8} representan fenilo o
bencilo. De mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo
seleccionado de cualquiera de los siguientes:
N(Me)-fenilo y
N(Me)-bencilo. En otra forma de realización,
cualquiera de dichos grupos arilo pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi,
ciano, S(O)C_{1-4},
S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O
alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En otra forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es
2, 3 ó 4, de preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el
que R^{7} y R^{8} están representados por el grupo heterociclilo
\hbox{(CH _{2} ) _{m} } en el que m es 0, 1 ó 2,
de preferencia 0 ó 2. De más preferencia R^{7} o R^{8}
representan piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano o
tetrahidrotiopirano. De mayor preferencia R^{5} está representado
por un grupo seleccionado de cualquiera de los siguientes:
En otra forma de realización, cualquiera de
dichos grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos
por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi, ciano,
S(O)C_{1-4},
S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O
alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En otra forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es
2, 3 ó 4, de preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el
que R^{7} y R^{8} están representados por el grupo heteroarilo
(CH_{2})_{m}
en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 1. De más preferencia R^{7} o R^{8} representan furano, pirrol, imidazol o piridina. De mayor preferencia R^{5} está representado por el grupo:
en el que m es 0, 1 ó 2, de preferencia 1. De más preferencia R^{7} o R^{8} representan furano, pirrol, imidazol o piridina. De mayor preferencia R^{5} está representado por el grupo:
En otra forma de realización de fórmula (Ia),
cualquiera de dichos grupos heteroarilo puede estar opcionalmente
sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi,
ciano, S(O)C_{1-4},
S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O
alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En otra forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es
2, 3 ó 4, de preferencia 3, y R^{5} es NR^{7}R^{8} y en el
que R^{7} y R^{8} están representados por el grupo
S(O)_{2} alquilo C_{1-4}. De más
preferencia R^{7} o R^{8} representan
S(O)_{2}Me. En otra forma de realización, cualquiera
de dichos grupos alquilo C_{1-4} puede estar
opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo,
hidroxi, ciano, S(O)C_{1-4},
S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En una forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es
2, 3 ó 4, de preferencia 2 ó 3, de más preferencia 3, y R^{5} es
NR^{7}R^{8} en el que R^{7} y R^{8} están juntos con el
átomo de N al que están unidos para formar un grupo heterociclilo
opcionalmente fusionado a un anillo benceno. De preferencia, dicho
grupo heterociclilo se selecciona de piperidina, homopiperidina,
piperazina, morfolina, pirolidina e imidazolidina cada uno de los
cuales puede opcionalmente estar fusionado a un anillo benceno. De
mayor preferencia R^{5} está representado por un grupo
seleccionado de cualquiera de los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de fórmula (Ia),
cualquiera de dichos grupos heterociclilo puede estar opcionalmente
sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo, hidroxi,
ciano, S(O) alquilo C_{1-4},
S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O
alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-4}. Los
sustituyentes de preferencia para dichos grupos alquilo son oxo y
alquilo C_{1-4}, de más preferencia metilo,
etilo, propilo o isopropilo. Por lo tanto R^{5} está representado
de preferencia por un grupo seleccionado por cualquiera de los
siguientes:
En una forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia), R^{1} es un grupo de fórmula
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} en el que e es
1, 2 ó 3, de preferencia 1 ó 2, y R^{5} es un grupo heteroarilo o
heterociclilo conteniendo nitrógeno que está unido a la porción
alquileno de R^{1} por un átomo diferente del nitrógeno. R^{5}
es de preferencia heterociclilo seleccionado de piperidina,
homopiperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina e imidazolidina o
R^{5} es un grupo heteroarilo seleccionado de piridina e imidazol.
De mayor preferencia R^{1} está representado por un grupo
seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de fórmula (Ia),
cualquiera de dichos grupos heteroarilo o heterociclilo puede estar
opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados de oxo,
hidroxi, ciano, S(O) alquilo C_{1-4},
S(O)_{2} alquilo C_{1-4}, O
alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}
y NR^{9}R^{10} en el que R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En una forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia) x es 1 ó 2. En una realización de más preferencia
el(los) sustituyente(s) R^{2} están en
posición(es) meta y/o para en relación al enlace con el
sistema de anillo pirazolpiridina. En una forma de realización de
preferencia, cada R^{2} se selecciona de grupos cloro, fluoro y
trifluorometilo. En una forma de realización de más preferencia,
(R^{2})_{b} está representado por un sustituyente
CF_{3}. En una forma de realización de mayor preferencia,
(R^{2})_{b} y el anillo fenilo al que tal grupo(s)
está(n) unido(s) se selecciona de
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-clorofenilo, 4-fluorofenilo y
4-trifluorometilfenilo. En una forma de realización
especialmente de preferencia (R^{2})_{b} y el anillo
fenilo al que tal grupo(s) está(n) unido(s) es
4-fluorofenilo.
En una forma de realización de preferencia de
fórmula (Ia), R^{4} es CF_{3}.
El alcance de la invención también abarca sales
de los compuestos de la presente invención y puede, por ejemplo,
comprender sales de adición ácidas resultantes de la reacción de un
ácido con un átomo de nitrógeno presente en un compuesto de fórmula
(Ia).
Las sales incluidas dentro del alcance del
término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a
sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales
representativas incluyen las siguientes: Acetato, Bencensulfonato,
Benzoato, Bicarbonato, Bisulfato, Bitartrato, Borato, Bromuro,
Edetato Cálcico, Camsilato, Carbonato, Cloruro, Clavulanato,
Citrato, Dihidrocloruro, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato,
Fumarato, Gluceptato, Gluconato, Glutamato, Glicolilarsanilato,
Hexilresorcinato, Hidrabamina, Hidrobromuro, Hidrocloruro,
Hidroxinaftoato, Ioduro, Isetionato, Lactato, Lactobionato, Laurato,
Malato, Maleato, Mandelato, Mesilato, Metilbromuro, Metilnitrato,
Metilsulfato, Maleato Monopotásico, Mucato, Napsilato, Nitrato,
N-metilglucamina, Oxalato, Pamoato (Embonato),
Palmitato, Pentotenato, Fosfato/difosfato, Poligalacturonato,
Potasio, Salicilato, Sodio, Estearato, Subacetato, Succinato,
Tanato, Tartrato, Teoclato, Tosilato, Trietioduro, Trimetilamonio y
Valerato. Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden
ser útiles en la preparación de compuestos de esta invención y
forman otro aspecto de la invención.
\newpage
Los ejemplos de compuestos de la invención en
los que Z es CH incluyen los siguientes (Tabla 1):
Los ejemplos de compuestos de la invención en
los que Z es N incluyen los siguientes (Tabla 2):
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos de fórmula (Ia)
incluyen los siguientes (Tabla 3) así como sales o solvatos de los
mismos, particularmente sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los ejemplos de compuestos de preferencia de
fórmula (Ia) incluyen los siguientes (Tabla 4) así como también
sales o solvatos de los mismos, particularmente sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos particularmente de preferencia de
compuestos de fórmula (Ia) incluyen los siguientes (Tabla 5) así
como también sales o solvatos de los mismos, particularmente sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto particularmente de preferencia de
fórmula (Ia) es
3-(4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinilamino)-1-propanol.
Los compuestos de esta invención pueden
obtenerse por una variedad de procedimientos, incluyendo
procedimientos estándar de química. Cualquier variable definida
anteriormente continuará teniendo el mismo significado a menos que
se indique de otra manera. A continuación se exponen procedimientos
sintéticos generales ilustrativos y posteriormente se preparan
compuestos específicos de la invención en los Ejemplos de
trabajo.
\newpage
Por ejemplo, un procedimiento general (A) para
preparar los compuestos de Fórmula (I) comprende la reacción de un
compuesto de Fórmula (VII)
con un compuesto de Fórmula general
(VIII) o
(IX)
en los que Z es CH o N y Y es
metilo o
butilo.
Este procedimiento general (A) puede llevarse a
cabo convenientemente mezclando los dos compuestos en un solvente
inerte, en presencia de un catalizador paladio y opcionalmente
calentando la mezcla hasta aproximadamente 100ºC. De preferencia la
reacción se lleva a cabo usando una mezcla aproximadamente equimolar
de (VII) y (VIII), o una cantidad aproximadamente equimolar de (VII)
y (IX). El catalizador paladio está de preferencia presente en una
proporción de 1-5 mol% comparado con (VII). Los
catalizadores de paladio que pueden usarse incluyen, pero no se
limitan a, tetrakistrifenilfosfina paladio (0) y dicloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio. Cuando uno de
los reactivos es un compuesto de fórmula general (IX), la reacción
se lleva a cabo más convenientemente agregando una base en una
proporción equivalente o mayor que la de (IX). De preferencia la
base es una trialquilamina o hidrógeno carbonato de sodio.
Otro procedimiento general (B) para la
preparación de compuestos de esta invención es la reacción de un
compuesto de Fórmula (VII) con un compuesto de Fórmula (X) como se
resume a continuación para dar compuestos de Fórmula (I) donde
R^{1} es hidrógeno.
El tipo de reacción usada en el procedimiento
general (B) está bien documentada en la literatura y rutinariamente
se refiere al mismo como un acoplamiento "Stille" (Stille,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508). Esta reacción se provoca
mezclando los dos reactivos en un solvente inerte en presencia de
una cantidad catalítica de especies paladio y calentando la mezcla
de reacción. Convenientemente, el solvente es, por ejemplo, tolueno,
dioxano, tetrahidrofurano o dimetilformamida y el catalizador
paladio es una especie paladio (0), o un precursor conveniente del
mismo, por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o dicloruro
de bis(trifenilfosfina)-paladio. Por ejemplo,
cuando R4 es hidrógeno, la reacción se lleva a cabo más
convenientemente mezclando los dos reactivos, en una proporción
aproximadamente equimolar, en tolueno, agregando una cantidad de
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0)
aproximadamente igual a 5 mol% la de (VII), y calentando la mezcla
aproximadamente a 100-120ºC hasta que la reacción se
considera completa por desaparición ya sea de (VII) o (X).
Típicamente esta reacción necesita entre 12 y 48 horas para
completarse. El producto puede aislarse convenientemente usando
procedimientos típicos para este procedimiento de acoplamiento
Stille.
Un experto en la técnica reconocerá que una
reacción similar, ilustrada en el procedimiento general (C) puede
usarse para preparar compuestos de la invención usando reactivos que
contienen boro tal como (XII).
El uso de ácidos bóricos, o ésteres, en tal
reacción de acoplamiento es típicamente conocida como una reacción
de acoplamiento "Suzuki" (Suzuki, A. y col. Synth. Commun.
1981, 11, 513). Dicha reacción se provoca convenientemente mezclando
los dos reactivos, en un solvente inerte, en presencia de una
cantidad catalítica de especie paladio y una base, y calentando la
mezcla de reacción. Convenientemente el solvente es, por ejemplo,
tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o dimetilformamida y el
catalizador paladio es especie paladio (0), o un precursor
conveniente del mismo, por ejemplo
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) o
dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio y
la base es bicarbonato de sodio o una trialquilamina tal como
trietilamina.
Los compuestos que contienen boro tales como
(XII) y los compuestos que contienen estaño tal como (X) están
disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de
compuestos de Fórmula (XII) por una secuencia de
descarboxilación/bromación como se muestra a continuación.
Esta reacción puede lograrse por el tratamiento
de un compuesto de fórmula general (XII), disuelto en un solvente
adecuado, con una base seguido de un agente de bromación y agitando
la mezcla a, o aproximadamente a 25ºC hasta que la reacción pueda
considerarse completa por la desaparición de (XII). Los solventes
adecuados incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida,
dimetilacetamida, dioxano y similares. La base es convenientemente
hidrógeno carbonato de sodio y el agente de bromación puede ser, por
ejemplo, N-bromosuccinimida. Alternativamente, los
compuestos de fórmula general (VII) pueden prepararse
convenientemente por tratamiento de un compuesto de fórmula general
(XII) con una agente de bromación como se resume a continuación.
Esta reacción puede llevarse a cabo fácilmente
disolviendo el compuesto de fórmula general (XII) en un solvente
inerte y agregando a la solución un agente de bromación en cantidad
suficiente para conseguir la reacción completa de (XII). De
preferencia el solvente es dimetilformamida, dimetilacetamida,
dioxano y similares y los agentes de bromación incluyen, pero no se
limitan a, bromuro, N-bromosuccinimida,
N-bromoacetamida y similares.
Los compuestos de fórmula general (XIII) pueden
prepararse convenientemente por la descarboxilación de un compuesto
de fórmula general (XII) como se resume a continuación.
Dicha descarboxilación puede llevarse a cabo
mediante cualquiera de una variedad de procedimientos descritos en
la literatura para descarboxilaciones similares. Por ejemplo:
calentando una solución de un compuesto de fórmula general (XII) en
un solvente inerte, o convirtiendo en un "éster de Barton"
seguido de tratamiento con un radical reductor, por ejemplo hidruro
de tributilina (Crich, D. Aldrichimica Acta, 1987, 20, 35).
Los compuestos de fórmula general (XII) pueden
prepararse muy fácilmente por hidrólisis simple de ésteres de
alquilo inferiores de fórmula general (XIV). Comúnmente se refiere a
tales ésteres, como (XIV), como
pirazolo[1,5-a]piridinas (Hardy, C. R.
Adv. Het. Chem. 1984, 36, 343) y pueden prepararse por reacción de
cicloadición entre compuestos de fórmula general (XV) y acetilenos
de fórmula general (XVI), como se resume a continuación.
Las reacciones de cicloadición como éstas se
conocen comúnmente como reacciones de cicloadición dipolar [3+2]. La
reacción puede llevarse a cabo convenientemente mezclando los
reactivos (XV) y (XVI), en cantidades equimolares, en un solvente
inerte y agregando una base adecuada. Posteriormente se agita a
temperaturas de entre 20 y 100ºC hasta que la reacción pueda
considerarse completa por la desaparición de uno de los reactivos.
Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a,
acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida y
similares. Las bases de preferencia incluyen aminas no nucleofílicas
tales como
1,8-diazabiciclo[2.2.2]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazaciciclo[2.2.2]octano y
similares.
Aquellos ésteres como los de Fórmula (XIV)
pueden convenientemente hidrolizarse a sus ácidos carboxílicos
correspondientes en condiciones estándar de hidrólisis usadas para
realizar reacciones de hidrólisis similares (Larock, Comprehensive
Organic Transformations, 1989, 981). Por ejemplo, el tratamiento de
una solución de un compuesto de fórmula general (XIV) en un alcohol
inferior, por ejemplo metanol, con hidróxido de sodio seguido de
calentamiento de la mezcla durante un tiempo adecuado da un
compuesto de fórmula general (XII).
Los compuestos de fórmula general (XV) son
derivados de piridina aminados y están comercialmente disponibles o
pueden prepararse convenientemente haciendo reaccionar una piridina
con un reactivo de aminación adecuados tal como
O-(metilsulfonil)hidroxilamina,
O-(difenilfosfinil)hidroxilamina y similares.
Los ésteres acetilénicos tales como los de
fórmula (XVI) son compuestos conocidos o pueden prepararse por medio
de procedimientos descritos en la literatura. Los procedimientos de
preferencia incluyen la reacción de acetilenos tales como los de
fórmula general (XVII) con una base adecuada para generar un anión
acetilénico y la siguiente reacción del anión con un agente
alcoxicarbonilante, como se resume a continuación.
De preferencia el acetileno (XVII) se disuelve
en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, y se enfría la
solución aproximadamente a -75ºC. Se agrega una base no nucleofílica
en cantidad suficiente para lograr la desprotonación del acetileno
(XVII). Las bases de preferencia incluyen, pero no se limitan a,
n-butillitio, diisopropilamida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de sodio y similares.
Posteriormente se agrega a la mezcla de reacción un reactivo capaz
de reaccionar con un anión para introducir un grupo alcoxicarbonilo.
Los reactivos de preferencia incluyen, pero no se limitan a,
cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de
bencilo y similares.
Los arilalquinos tales como (XVII) son
compuestos conocidos o pueden prepararse por medio de procedimientos
presentes en la literatura tales como los descritos en, por ejemplo
Negishi, E. J. Org. Chem. 1997, 62, 8957.
Los compuestos de fórmula general (XIII) pueden
prepararse también por medio de otras vías convenientes. Pueden
tratarse acetilenos disustituidos como el representado por la
fórmula (XVIII) con un agente de aminación, opcionalmente en
presencia de una base, para dar compuestos de fórmula general
(XIII). El agente de aminación es, de preferencia,
O-(metilsulfonil)hidroxilamina y la base es carbonato de
potasio.
Los acetilenos disustituidos tales como (XVIII)
se preparan fácilmente por una reacción de acoplamiento catalizado
con paladio entre acetilenos de arilo y
2-halopiridinas usando procedimientos descritos en
la literatura (Yamanake y col. Chem. Pharm. Bull. 1988, 1890).
\newpage
Una síntesis alternativa de compuestos de
fórmula general (XIII) incluye tratar una cetona de fórmula general
(XIX) con un agente de aminación en un solvente adecuado y
opcionalmente calentar la reacción. El agente de aminación es, de
preferencia, O-(metilsulfonil)hidroxilamina y los solventes
de preferencia incluyen Una síntesis alternativa de compuestos de
fórmula general (XIII) incluye tratar una cetona de fórmula general
(XIX) con un agente de aminación en un solvente adecuado y
opcionalmente calentando la reacción. El agente de aminación es, de
preferencia O-(metilsulfonil)hidroxilamina y los solventes de
preferencia incluyen cloroformo, diclorometano y similares.
Las cetonas tales como las de fórmula general
(XIX) pueden prepararse fácilmente usando procedimientos descritos
en la literatura (Cassity, R. P.; Taylor, L. T.; Wolfe, J. F. J.
Org. Chem. 1978, 2286). Un enfoque de más preferencia a compuestos
de fórmula general (XIII) incluye la conversión de cetonas de
fórmula general (XIX) en oximas tales como (XX) seguido de
tratamiento de dichas oximas con un agente de aminación.
Típicamente, las oximas de fórmula general (XX) se preparan
fácilmente tratando cetonas de fórmula general (XIX) con una fuente
de hidroxilamina, en un solvente adecuado y opcionalmente en
presencia de una base. De preferencia, la fuente de hidroxilamina es
hidrocloruro de hidoxilamina y la base es carbonato de sodio,
carbonato de potasio o una solución acuosa de hidróxido de sodio.
Los solventes de preferencia incluyen alcoholes inferiores, tales
como metanol y etanol o acetonitrilo. El agente de aminación es, de
preferencia, O-(metilsulfonil)hidroxilamina y los solventes
de preferencia incluyen cloroformo, diclorometano y similares.
Un procedimiento aún de más preferencia para la
preparación de compuestos de fórmula general (XIII) a partir de
oximas de fórmula general (XX) incluye el tratamiento de dichas
oximas con un agente de acilación o sulfonilación en presencia de
una base para generar azirinas de fórmula general (XXI). Azirinas
tales como (XXI) pueden rearreglarse en compuestos de fórmula
general (XIII) por calentamiento de una solución de dicha azirina en
un solvente adecuado a temperaturas de aproximadamente
100-180ºC. de más preferencia el rearreglo se lleva
a cabo en presencia de FeCl_{2}. En presencia de FeCl_{2} el
rearreglo se realiza a temperaturas más bajas y con mayor
rendimiento. Típicamente las aziridinas (XXI) pueden prepararse
tratando oximas de fórmula general (XX) con anhídrido acético,
anhídrido trifluoroacético, cloruro de metansulfonilo, cloruro de
toluensulfonilo y similares en un solvente, por ejemplo,
cloroformo, diclorometano o tolueno. Las bases de preferencia
incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, siisopropiletilamina,
piridina y similares.
Un procedimiento general (D) para la preparación
de compuestos de fórmula general (V) comprende la reacción de un
compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula general
(XXIII).
en el que Q es alquiloxi, alquiltio
o
dialquilamino.
EL procedimiento general (D) puede llevarse a
cabo fácilmente mezclando un compuesto de fórmula general (XXII) con
un compuesto de fórmula general (XXIII) en un solvente adecuado,
opcionalmente en presencia de una base, y calentando la mezcla de
reacción aproximadamente a 50-150ºC. Típicamente el
solvente es un alcohol inferior tal como metanol, etanol,
isopropanol y similares, y la base puede ser, por ejemplo, un
alcóxido de sodio, carbonato de potasio o una base amina tal como
trietilamina.
Los compuestos de fórmula general (XXII) pueden
prepararse convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula general (XXIV) con un dialquilacetal de dimetilformamida,
para dar compuestos de fórmula (XXII) en los que Q es Me_{2}N, o
con un ortoformato de triO alquilo un acetato de dialcoximetilo,
para dar compuestos de fórmula (XXII) en los que Q es un grupo
alcoxi. Convenientemente, un dialquilacetal de dimetilformamida es
dimetilacetal de dimetilformamida o
di-tert-butilacetal de
dimetilformamida y la reacción se lleva a cabo mezclando el
compuesto de fórmula general (XXIV) con el dialquilacetal de
dimetilformamida y opcionalmente calentando la reacción. Los
ortoformatos de trialquilo incluyen ortoformato de trimetilo y
ortoformato de trietilo. De manera similar, puede usarse acetato de
dietoximetilo para preparar compuesto de fórmula general (XXII) en
los que Q es EtO-.
Los compuestos de fórmula general (XXIV) pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIII) por un
procedimiento de acilación. Típicamente la acilación se lleva a cabo
convenientemente tratando los compuestos de fórmula (XIII) con un
agente acilante opcionalmente en presencia de un catalizador ácido.
El agente acilante de preferencia es anhídrido acético y un ácido
conveniente es ácido sulfúrico.
Los procedimientos para la síntesis de
compuestos de fórmula (XIII) se describen anteriormente.
Ciertos compuesto de fórmula general (V) pueden
prepararse convenientemente por medio de un procedimiento que
involucra una cetona de fórmula general (XXV) con un derivado de
N-aminopiridina en presencia de un ácido o una base.
Típicamente el ácido es ácido p-toluensulfónico y
la base puede ser carbonato de potasio, hidróxido de sodio,
carbonato de cesio, hidróxido de litio, trietilamina,
tert-butóxido de potasio.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
también convertirse en compuestos alternativos de fórmula general
(I).
Los compuestos de fórmula general (I) en los que
R^{1} es un grupo resto, por ejemplo un halógeno tal como cloro, o
una sulfona tal como metansulfonilo pueden convertirse en compuestos
de fórmula general (I) en los que R^{1} es un éter o un grupo
amino por tratamiento de dicho derivado cloro o metansulfonil con
alcoholes o aminas. Por lo tanto, un procedimiento particularmente
de preferencia para sintetizar compuestos de fórmula general (V) en
los que R^{1} es
-NH-(CH_{2})_{e}-R^{5} se muestra a
continuación. Un compuesto de fórmula general (XXVI) se mezcla a
temperatura ambiente con una amina pura de fórmula general
H_{2}N-(CH_{2})_{e}-R^{5}.
Posteriormente se calienta la mezcla con una pistola de aire hasta
obtener una disolución homogénea. Esto usualmente toma
aproximadamente 2 minutos. Tras enfriar, se agrega agua y precipita
el compuesto de fórmula general (I) que puede ser separado por
filtración.
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\newpage
Los compuestos de fórmula general (XXVI) pueden
producirse por la reacción de oxona con compuestos de fórmula
general (XXVII) como se muestra a continuación.
Los compuestos de fórmula general (XXVII) pueden
producirse por reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un
compuesto de fórmula (VIII) en el que Z es N, R^{1} es -SMe e Y es
butilo. La síntesis de un compuesto de fórmula (VIII) en el que Z es
N, R^{1} es -SMe e Y es butilo se describe en la literatura
(Sandosham, J. y Undheim, K. Tetrahedron 1994, 50, 275; Majeed, A.
J. y col. Tetrahedron 1989, 45, 993).
Los compuestos de fórmula general (I), en los
que R^{4} es hidrógeno pueden convertirse en compuestos en los que
R^{4} es bromuro o ioduro y está unido a la posición 6. Dicha
conversión se lleva a cabo convenientemente por medio de adición de
un agente de bromación tal como N-bromosuccinimida,
o un agente de iodinación tal como
N-iodosuccinimida, a una solución de un compuesto de
fórmula general (XXX) en un solvente adecuado. Los solventes de
preferencia incluyen dimetilformamida, diclorometano y
similares.
Los compuestos de fórmula general (I), en los
que R^{1} es un bromuro o ioduro y está unido a la posición 6
pueden convertirse en compuestos con diferentes sustituciones en la
posición 6 por una variedad de procedimientos. Por ejemplo, el
tratamiento de un compuesto de fórmula general (XXXI), en el que
R^{4} es bromuro o ioduro, bajo condiciones bien conocidas en la
técnica como reacciones de acoplamiento de Stille o reacciones de
acoplamiento de Suzuki da como resultado compuestos en los que
R^{4} es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano,
carboalcoxi o alquilamino.
\newpage
Los compuestos de fórmula general (XXXI) en los
que R^{4} es un grupo trifluorometilo (CF_{3}) pueden
convertirse en compuestos en los que R^{4} es un derivado ácido
carboxílico. De preferencia dicha transformación se lleva a cabo por
tratamiento de un compuesto de fórmula general (XXXII) con una base
adecuada en un solvente alcohólico y opcionalmente calentando la
reacción aproximadamente a 80ºC. De preferencia la base es un
alcóxido de sodio o potasio tal como etóxido de sodio y similares y
los solventes de preferencia incluyen, pero no se limitan a,
metanol, etanol, propanol, isopropanol y similares. Los
trialquilortoésteres resultantes pueden convertirse en ésteres de
alquilo inferior por tratamiento de dichos ortoésteres en un
solvente adecuado con un ácido en presencia de agua. Los ácidos de
preferencia incluyen ácido p-toluensulfónico, ácido
clorhídrico y ácido sulfúrico y los solventes de preferencia
incluyen alcoholes inferiores y acetona. Los ésteres de alquilo
inferior tales como aquellos representados por la fórmula general
(XXXIII) pueden además convertirse en diferentes compuestos por
trasformación del grupo éster de una manera bien conocida en la
técnica.
Los compuestos de fórmula general (I), en los
que R^{1}, R^{2} o R^{4} contiene un grupo hidroxilo pueden
hacerse reaccionar para dar compuestos en los que el grupo hidroxilo
se convierte en un grupo éster, carbonato o carbamato usando
procedimientos bien conocidos en la literatura (March J. Advanced
Organic Chemistry).
Ciertos compuestos de fórmula (I) en los que al
menos un grupo R^{2} se sustituye en posición orto del anillo
fenilo pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula
(XXXIV) en el que Y es metilo o butilo y en el que al menos un grupo
R^{2} se sustituye en una posición orto del anillo fenilo:
con un compuesto de fórmula
(XXXV):
Esta reacción es esencialmente la inversa de la
reacción de acoplamiento descrita anteriormente entre compuestos de
fórmula (VIII) y (IX). Las condiciones de reacción son análogas a
aquellas descritas para la reacción de acoplamiento entre compuestos
de fórmula (VIII) y (IX).
Los compuestos (XXXIV) en los que Y es butilo
pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VII) usando
una base fuerte, cloruro de butil litio y de
tri-n-butil estannilo a baja
temperatura (por ej. -78ºC) en un solvente tal como THF.
La presente invención incluye dentro de su
alcance un procedimiento para la preparación de un compuesto de la
invención cuyo procedimiento comprende la etapa de mezclar un
compuesto de fórmula general (XIX)
en el que x, R^{2} y R^{4} son
como se definieron para la fórmula (I) anteriormente, con una amina
de fórmula general
H_{2}N-(CH_{2})_{n}-R^{5} en la que
R^{5} es como se definió anteriormente para la fórmula (I), y
calentar para formar una disolución
homogénea.
La presente invención también incluye dentro de
su alcance un compuesto de fórmula general (XIX)
en el que x es 1, 2 ó 3; y cada
R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, CN, O alquilo
C_{1-4}, halógeno o trihalometilo;
y
R^{4} se selecciona de CN, halógeno o
trihalometilo,
para uso como intermediario en la síntesis de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo.
La presente invención también incluye dentro de
su alcance un compuesto de fórmula general (XX)
en el que x es 1, 2 ó 3; y cada
R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, CN, O alquilo
C_{1-4}, halógeno o trihalometilo;
y
R^{4} se selecciona de CN, halógeno o
trihalometilo,
para uso como intermediario en la síntesis de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo.
Los ejemplos de compuestos de fórmula general
(XIX) y (XX) que están incluidos dentro del alcance de la presente
invención como intermediarios útiles para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo incluyen los
siguientes:
Metil sulfuro de
4-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilo;
Metil sulfuro de
4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-ilo;
Metil sulfuro de
4-[2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilo;
Metil sulfuro de
4-{6-(trifluorometil)-2-[3-clorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-ilo;
Metil sulfona de
4-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-ilo;
Metil sulfona de
4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-ilo;
Metil sulfona de
4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo-[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-ilo;
y
Metil sulfona de
4-{6-(trifluorometil)-2-[3-clorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-ilo.
Aunque es posible que los compuestos, sales o
solvatos de la presente invención se administren como el producto
químico nuevo, los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables se administran convenientemente en la
forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto
de la invención, proveemos una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo adaptada para uso en seres
humanos o en medicina veterinaria. Tales composiciones pueden
presentarse convenientemente para su uso de manera convencional
mezcladas con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente
aceptables.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables pueden formularse para
administración de cualquier manera adecuada. Pueden, por ejemplo,
formularse para administración tópica o administración por
inhalación o, de más preferencia, para administración oral,
transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar
en una forma tal que pueda provocar la liberación de manera
controlada de los compuestos de Fórmula (I) y sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables. Un procedimiento de administración
particularmente de preferencia, y la formulación correspondiente,
es la administración oral.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede tomar la forma de, y administrarse como, por
ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales) y
cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación en un
tiempo determinado y de liberación sostenida), píldoras, polvos,
gránulos, elixires, tinturas, emulsiones, soluciones, jarabes o
suspensiones preparadas por medios convencionales con excipientes
aceptables.
Por ejemplo, para administración oral en forma
de comprimido o cápsula, el componente activo del fármaco puede
estar combinado con un vehículo oral, no tóxico inerte aceptable
farmacéuticamente tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los
polvos se preparan pulverizando el compuesto hasta un tamaño fino
adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico pulverizado de
manera similar tal como un carbohidrato comestible, como por
ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes
saborizantes, conservantes, de dispersión y colorantes.
Las cápsulas pueden fabricarse preparando una
mezcla de polvos como se describió anteriormente y llenando vainas
de gelatina moldeadas. Antes del llenado pueden agregarse a la
mezcla de polvos lubricantes tales como sílice coloidal, talco,
estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol.
También pueden agregarse agentes desintegrantes o solubilizantes
para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la
cápsula.
Además, cuando se desea o es necesario, pueden
incorporarse a la mezcla agentes ligantes, lubricantes,
desintegrantes y colorantes adecuados. Los ligantes adecuados
incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o
beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y
sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los
lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato
de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de
sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los
desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, almidón,
metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán y similares. Los
comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en
polvo, granulando o golpeando, agregando un lubricante y
desintegrante y comprimiendo para formar comprimidos. Una mezcla en
polvo se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente pulverizado,
con un diluyente o base como se describió anteriormente, y
opcionalmente, con un ligante tal como carboximetilcelulosa, un
alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, una solución retardadora
como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal
cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o
fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse
humedeciéndola con un ligante tal como jarabe, pasta de almidón,
mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o
poliméricos y pasándola por un tamiz. Como alternativa para
granular, la mezcla en polvo puede ponerse en una máquina de
comprimidos y el resultado son partículas rotas de manera imperfecta
como gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para prevenir la
pegajosidad del comprimido por medio del agregado de ácido
esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla
lubricada posteriormente se comprime para formar los comprimidos.
Los compuestos de la presente invención pueden estar también
combinados con vehículos inertes de flujo libre y comprimidos
directamente sin pasar por la etapa de granulación. Puede proveerse
un recubrimiento protector transparente u opaco constituido por un
recubrimiento sellador de laca, un recubrimiento de azúcar o
material polimérico y un recubrimiento brilloso de cera. Para
distinguir las distintas unidades de dosificación pueden agregarse
agentes colorantes a estos recubrimientos.
Los fluidos orales tales como soluciones,
jarabes y elixires pueden prepararse en formas de dosificación
unitarias de manera que una cantidad dada contiene una cantidad
predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse
disolviendo el compuesto en una solución acuosa saborizada adecuada,
mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo
alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando
el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden agregarse
solubilizantes y emulsificantes tales como alcoholes isostearílicos
etoxilados y sorbitol éteres de polioxietileno, conservantes,
aditivos saborizantes tales como aceite de menta o sacarina, y
similares.
Cuando resulta adecuado, las formulaciones de
dosificación unitaria para administración oral pueden ser
microencapsuladas. La formulación puede también prepararse para
prolongar o sostener la liberación por ejemplo recubriendo o
incluyendo material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
también administrarse en la forma de sistemas de administración con
liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas
unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas
pueden estar formados por una variedad de fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden
también administrarse en la forma de sistemas de administración con
emulsión de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas,
vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los
liposomas pueden estar formados por una variedad de fosfolípidos,
tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención pueden
también administrarse con el uso de anticuerpos monoclonales como
vehículos individuales a los que están acopladas las moléculas de
los compuestos. Los compuestos de la presente invención pueden
acoplarse también con polímeros solubles como vehículos de los
fármacos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona,
copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol,
polihidroxietilaspartamidofenol o polietilenoxidopolilisina
sustituido con residuos palmitoilo. Además, los compuestos de la
presente invención pueden estar acoplados a una clase de polímeros
biodegradables útiles para lograr liberación controlada del fármaco,
por ejemplo, ácido poliláctico, polepsilon caprolactona, ácido
polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros entrecruzados o
anfipáticos de hidrogeles.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen 0,1 a 99,5%, más particularmente, 0,5 a
90% de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Además, la composición puede también
administrarse por vía nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica,
intravenosa (en bolo o infusión), intraperitoneal, intraarticular,
subcutánea o intramuscular, por inhalación o insuflación, todas
ellas bien conocidas por aquellos expertos en la técnicas
farmacéuticas.
Para administración transdérmica, la composición
farmacéutica puede administrarse en forma de parche transdérmico,
tal como un parche iontoforético transdérmico.
Para administración parenteral, la composición
farmacéutica puede administrarse como una inyección o infusión
continua (por ej. por vía intravenosa, intravascular o subcutánea).
Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Para administración por inyección
podrán tomar la forma de una presentación de dosis unitaria o como
una presentación de dosis múltiples, de preferencia con el agregado
de un conservante. Alternativamente para administración parenteral
el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para
reconstituir con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención pueden también
estar formulados como una preparación depósito. Tales formulaciones
de larga duración pueden administrarse mediante implantación (por
ejemplo subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular.
Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden
estar formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados
(por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de
intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por
ejemplo, como una sal moderadamente soluble.
Alternativamente la composición puede estar
formulada para aplicación tópica, por ejemplo en forma de ungüentos,
cremas, lociones, ungüentos oculares, gotas oculares, gotas ópticas,
enjuagues bucales, vendas impregnadas y suturas y aerosoles, y
pueden contener aditivos convencionales adecuados, incluyendo, por
ejemplo, conservantes, solventes para mejorar la penetración del
fármaco y emolientes en ungüentos y cremas. Tales formulaciones
tópicas pueden también contener vehículos convencionales
compatibles, por ejemplo cremas o bases de ungüentos y etanol u
oleil alcohol para lociones. Tales vehículos pueden constituir desde
aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% en peso de la
formulación; más usualmente constituirán hasta aproximadamente el
80% en peso de la formulación.
Para administración por inhalación los
compuestos de acuerdo con la invención se administran
convenientemente en la forma de una presentación de vaporización en
aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de
un propelente adecuado, por ej. diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano,
heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el
caso del aerosol presurizado la unidad de dosificación puede
determinarse proveyendo una válvula para administrar una cantidad
medida. Las cápsulas y cartuchos, por ej. de gelatina para uso en un
inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en
polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada
tal como lactosa o almidón.
Las composiciones farmacéuticas generalmente se
administran en una cantidad eficaz para tratamiento o prevención de
una afección o afecciones específicas. La dosis inicial en seres
humanos se acompaña por un seguimiento clínico de síntomas, para la
afección seleccionada. En general, las composiciones se administran
en una cantidad de agente activo de al menos 100 \mug/kg del peso
corporal. En muchos casos se administrarán en una o más dosis en
una cantidad no mayor de aproximadamente 20 mg/kg del peso corporal
por día. De preferencia, en muchos casos, la dosis es desde
aproximadamente 100 \mug/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg del peso
corporal por día. Para administración a mamíferos particularmente, y
particularmente a seres humanos, se espera que el nivel de
dosificación diario del agente activo sea desde 0,1 mg/kg hasta 10
mg/kg y típicamente alrededor de 1 mg/kg. Se apreciará que la
dosificación óptima se determinará por procedimientos estándar para
cada modalidad de tratamiento e indicación, teniendo en cuenta la
indicación, su severidad, vía de administración, condiciones de
complicación y similares. El médico en cualquier circunstancia
determinará la dosificación real que será más adecuada par aun
individuo y variará con la edad, peso y respuesta del individuo en
particular. La eficacia de una dosis real seleccionada puede
determinarse fácilmente, por ejemplo, midiendo los síntomas
clínicos o los indicios antiinflamatorios estándar tras la
administración de la dosis seleccionada. Las dosificaciones
anteriormente citadas son ejemplos de los casos promedio. Puede
haber, por supuesto, casos individuales que ameriten intervalos de
dosificación mayores o menores, y esos están dentro del alcance de
esta invención. Para las afecciones o enfermedades tratadas por la
presente invención, puede resultar particularmente beneficioso
mantener niveles diarios consistentes en un sujeto durante un
periodo de tiempo prolongado, por ej. en un régimen de
mantenimiento.
Los compuestos de la presente invención son
generalmente inhibidores de la serina/treonina quinasa p38 y son por
lo tanto también inhibidores de producción de citoquinas mediadas
por p38 quinasa. Dentro del significado del término "inhibidores
de la serina/treonina quinasa p38" se incluyen aquellos
compuestos que interfieren con la capacidad de p38 de transferir un
grupo fosfato desde ATP hasta un sustrato proteína de acuerdo con el
ensayo descrito a continuación.
Ciertos compuestos de la presente invención son
también inhibidores generales de JNK quinasa y por lo tanto también
son inhibidores de producción de citoquinas mediada por JNK
quinasa.
Se sabe que p38 y/o JNK quinasa pueden estar
elevadas (localmente o en todo el cuerpo), p38 y/o JNK quinasa
pueden estar temporalmente activas incorrectamente, p38 y/o JNK
quinasa pueden estar expresadas o activas en una localización
inadecuada, p38 y/o JNK quinasa pueden estar expresadas
constitutivamente, o la expresión de p38 y/o JNK quinasa puede
ocurrir en momentos inapropiados, localizaciones inadecuadas o puede
producirse en niveles perjudicialmente altos.
De acuerdo con esto, la presente invención
provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada
por actividad de p38 y/o JNK quinasa en un sujeto que comprende la
administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto puede
administrarse en forma cristalina única o polimórfica, en forma
amorfa, un enantiómero único, una mezcla racémica, un
estereoisómero único, una mezcla de estereoisómeros, un
diasteroisómero único o una mezcla de diasteroisómeros.
La presente invención también provee el uso de
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para inhibir
la producción de citoquinas mediada por la actividad de p38 y/o JNK
quinasa en un sujeto, por ej. un ser humano, que comprende la
administración a dicho sujeto, que necesita inhibir la producción de
citoquinas, de una cantidad terapéutica o inhibidora de producción
de citoquinas de un compuesto de la presente invención. El compuesto
puede administrarse como una forma cristalina única o polimórfica,
un enantiómero único, una mezcla racémica, un estereoisómero único,
una mezcla de estereoisómeros, un diasteroisómero único o una mezcla
de diasteroisómeros.
La presente invención trata estas afecciones
proveyendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
esta invención. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se
entiende una cantidad del compuesto que alivia los síntomas o
disminuye los síntomas, una cantidad que disminuye las citoquinas,
una cantidad que inhibe las citoquinas, una cantidad reguladora de
quinasas y/o una cantidad inhibidora de quinasas. Tales cantidades
pueden determinarse fácilmente por procedimientos estándar, tales
como midiendo los niveles de citoquinas u observando el alivio de
síntomas clínicos. Por ejemplo, el médico puede controlar valores
aceptados de mediciones para tratamientos antiinflamatorios.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse a cualquier sujeto que necesite la inhibición o
regulación de p38 y/o JNK quinasa o que necesite la inhibición o
regulación de producción de citoquinas mediadas por p38 y/o JNK
quinasa. En particular, los compuestos pueden administrarse a
mamíferos. Tales mamíferos pueden incluir, por ejemplo, caballos,
vacas, ovejas, cerdos, ratones, perros, gatos, primates tales como
chimpancés, gorilas, monos rhesus y de más preferencia, seres
humanos.
Por lo tanto, la presente invención provee el
uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un
medicamento para tratar o disminuir los síntomas en un ser humano o
animal que sufre de, por ejemplo, artritis reumatoide,
osteoartritis, asma, psoriasis, eccema, rinitis alérgica,
conjuntivitis, síndrome de distrés respiratorio del adulto,
inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, fallo cardiaco crónico, silicosis, endotoxemia, síndrome de
choque tóxico, enfermedad intestinal inflamatoria, tuberculosis,
aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia, esclerosis múltiple,
aneurisma, accidente cerebrovascular, síndrome de intestino
irritable, degeneración muscular, enfermedades de resorción ósea,
osteoporosis, diabetes, lesiones de reperfusión, reacción injerto
vs. huésped, reacciones en aloinjertos, sepsis, caquexia sistémica,
caquexia secundaria a infección o neoplasia, caquexia secundaria a
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra,
artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad de Lyme,
glomerulonefritis, gota, artritis psoriásica, síndrome de Reiter,
artritis traumática, artritis por rubéola, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerativa, sinovitis aguda, artritis gotosa, espondilitis,
y afecciones inflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome de
disco intervertebral herniado/roto/prolapsado, bursitis, tendinitis,
tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otras afecciones asociadas
con torceduras de ligamentos y tensión mulsuloesquelética, dolor,
por ejemplo el asociado con inflamación y/o trauma, osteopetrosis,
reestenosis, trombosis, angiogénesis, cáncer incluyendo cáncer de
mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata, que
comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un ser humano o animal que sufre de artritis
reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardiaco crónico,
caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn,
enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, epilepsia y cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de
colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata, que comprende
administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un ser humano o animal que sufre de artritis
reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardiaco crónico,
caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, y cáncer
incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o
cáncer de próstata, que comprende administrar a dicho sujeto una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de un ser humano o animal que sufre de artritis
reumatoide, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson y epilepsia, que comprende administrar a
dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, para el uso en terapia.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la actividad de
p38 y/o JNK quinasa o mediada por citoquinas producidas por la
actividad de p38 y/o JNK quinasa.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada de artritis
reumatoide, osteoartritis, asma, psoriasis, eccema, rinitis
alérgica, conjuntivitis, síndrome de distrés respiratorio del
adulto, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, fallo cardiaco crónico, silicosis, endotoxemia,
síndrome de choque tóxico, enfermedad intestinal inflamatoria,
tuberculosis, aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia,
esclerosis múltiple, aneurisma, accidente cerebrovascular, síndrome
de intestino irritable, degeneración muscular, enfermedades de
resorción ósea, osteoporosis, diabetes, lesiones de reperfusión,
reacción injerto vs. huésped, reacciones en aloinjertos, sepsis,
caquexia sistémica, caquexia secundaria a infección o neoplasia,
caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leishmaniasis,
enfermedad de Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis psoriásica,
síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis por rubéola,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, sinovitis aguda, artritis
gotosa, espondilitis, y afecciones inflamatorias no articulares, por
ejemplo, síndrome de disco intervertebral herniado/roto/prolapsado,
bursitis, tendinitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgico y otras
afecciones asociadas con torceduras de ligamentos y tensión
mulsuloesquelética, dolor, por ejemplo el asociado con inflamación
y/o trauma, osteopetrosis, reestenosis, trombosis, angiogénesis,
cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón
o cáncer de próstata.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada de artritis
reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardiaco crónico,
caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn,
enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, epilepsia y cáncer incluyendo cáncer de mama, cáncer
de colon, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada de artritis
reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fallo cardiaco crónico,
caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, y cáncer
incluyendo cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o
cáncer de próstata.
Otro aspecto de la invención provee el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una afección o enfermedad seleccionada de artritis
reumatoide, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson y epilepsia.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales o
solvatos pueden usarse solos o en combinación con otros agentes
terapéuticos para el tratamiento de las afecciones mencionadas
anteriormente. En particular, en la terapia de artritis reumatoide
se prevé la combinación con otros agentes quimioterápicos o
anticuerpos. Las combinaciones de terapias de acuerdo con la
presente invención comprenden por lo tanto la administración de al
menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro agente
farmacéuticamente activo. El(los) compuesto(s) de
fórmula (I) o sal(es) o solvato(s) farmacéuticamente
aceptable(s) del mismo y el otro(s)
agente(s) activo(s) pueden administrarse juntos o de manera separada y, cuando se administran separados, puede hacerse separados o en forma secuencial en cualquier orden. Las cantidades de compuesto(s) de fórmula (I) o sal(es) o solvato(s) farmacéuticamente aceptable(s) del mismo y el otro(s) agente(s) activo(s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con la finalidad de obtener el efecto terapéutico combinado deseado. Los ejemplos de otros agentes farmacéuticamente activos que pueden emplearse en combinación con compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos para artritis reumatoide incluyen: inmunosupresores tales como amtolmetin, guacil, mizoribina y rimexolona; agentes anti-TNF\alpha tales como etanercep, infliximab, diacerein; agonistas de interleuquina 11 tales como oprelvekin; agonistas de interferón \beta tales como anakinra; antagonistas de CD8 tales como reumacon; inhibidores de metaloproteasas de matriz tales como cipemastat y otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, hidroxicoroquina, auranofin, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro y penicilamina.
agente(s) activo(s) pueden administrarse juntos o de manera separada y, cuando se administran separados, puede hacerse separados o en forma secuencial en cualquier orden. Las cantidades de compuesto(s) de fórmula (I) o sal(es) o solvato(s) farmacéuticamente aceptable(s) del mismo y el otro(s) agente(s) activo(s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con la finalidad de obtener el efecto terapéutico combinado deseado. Los ejemplos de otros agentes farmacéuticamente activos que pueden emplearse en combinación con compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos para artritis reumatoide incluyen: inmunosupresores tales como amtolmetin, guacil, mizoribina y rimexolona; agentes anti-TNF\alpha tales como etanercep, infliximab, diacerein; agonistas de interleuquina 11 tales como oprelvekin; agonistas de interferón \beta tales como anakinra; antagonistas de CD8 tales como reumacon; inhibidores de metaloproteasas de matriz tales como cipemastat y otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, hidroxicoroquina, auranofin, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro y penicilamina.
Los siguientes ejemplos son formas de
realización ilustrativas de la invención que no limitan el alcance
de la invención en ningún aspecto. Los reactivos están disponibles
comercialmente o se preparan de acuerdo con los procedimientos
presentes en la literatura. Los números de los ejemplos se refieren
a aquellos compuestos presentados en las tablas anteriormente. Se
obtuvieron espectros ^{1}H NMR con espectrofotómetros VARIAN
Unity Plus o Bruker DPX NMR a 300 o 400 MHz. Se obtuvieron espectros
de masa con espectrómetros de masa Micromass Platform II de
Micromass Ltd. Altrincham, UK, usando Ionización Química Atmosférica
(APCI) o Ionización por Electrovaporización (ESI). Se usó
cromatografía en capa fina (TLC) analítica para verificar la pureza
de algunos intermediarios que no pudieron aislarse o que son
demasiado inestables para caracterizarlos completamente, y para
hacer un seguimiento del progreso de las reacciones. A menos que se
especifique de otra manera, se usó gel de sílice (Merck Silica Gel
60 F254). A menos que se especifique de otra manera, en la
cromatografía en columna para la purificación de algunos compuestos
se usó gel Merck Silica 60 (230-400 mesh), y el
sistema de solventes indicados bajo presión.
Se disuelven 4-Fluoroiodobenceno
(112 ml, 0,97 mol) y trietilamina (176 ml, 1,26 mol) en THF seco
(1,2L) y se burbujea gas nitrógeno en la solución durante
aproximadamente 20 min. Se agregan ioduro de cobre (I) (1,08 g, 5,7
mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (2,15 g, 3 mmol)
y posteriormente se agrega gota a gota trimetilsililacetileno (178
ml, 1,3 mol) durante aproximadamente 40 min. manteniendo la
temperatura aproximadamente a 23ºC. Se forma una gran cantidad de
precipitado (presumiblemente Et_{3}NHCl) que necesita agitación
mecánica. Una vez completado el agregado de trimetilsililacetileno
se deja la mezcla con agitación a temperatura ambiente durante
aproximadamente 18 horas. Se filtra la mezcla y el sólido se lava
con ciclohexano. Se concentran los filtrados combinados bajo presión
reducida para dar un aceite marrón. La aplicación de este aceite a
un soporte de gel de sílice seguido de la elución con ciclohexano
dio una solución de color amarillo. Una vez eliminado el solvente se
obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo; 182,8 g
(95%).
Se enfrió una solución de
1-(4-fluorofenil)-2-trimetilsililacetileno
(64 g, 0,33 mol) en éter dietílico (400 ml) a 0ºC bajo atmósfera de
nitrógeno. A esta solución se le agregó gota a gota, durante 45
minutos, una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF,
330 ml, 0,33 mol) a través de un embudo manteniendo la temperatura
por debajo de 2ºC. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura
ambiente durante 1 hora. Se agregó dietiléter (300 ml) a la mezcla y
se lavó la solución orgánica con agua, salmuera saturada y se secó
(MgSO_{4}). Se eliminó el sulfato de magnesio por filtración y el
filtrado se enfrió hasta aproximadamente -78ºC. Se agregó
n-butil litio (1,6 M en hexanos, 450 ml, 0,72 mol)
gota a gota por medio de un embudo durante aproximadamente 1 hora
manteniendo la temperatura por debajo de -66ºC. Tras completar el
agregado se agitó la mezcla a -78ºC durante una hora y
posteriormente se agregó una solución previamente enfriada de
cloroformato de metilo (110 ml, 1,4 mol) en éter dietílico (200 ml)
en un chorro continuo lo más rápidamente posible. Se dejó enfriar la
mezcla a -78ºC y posteriormente se la dejó calentar hasta
temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se lavó la mezcla de
reacción orgánica con agua y salmuera saturada y se secó
(MgSO_{4}). Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y
se secó el residuo bajo presión reducida para dar el compuesto del
título como un sólido marrón, 36,5 g (61%). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 7,58 (dd, 2H, J = 9, 5,4 Hz), 7,07 (t, 2H, J = 8,5 Hz),
3,84 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 178 (30),
(M^{+}).
Se enfrió una solución de
3-(4-fluorofenil)propiolato de metilo (8,02
g, 45 mmol) en acetonitrilo seco (150 ml) en agitación,
aproximadamente hasta 0ºC. Se agregó una solución de
1,8-diazabicicloundec-7-eno
(13,7 g, 90 mmol) en acetonitrilo seco (50 ml) en agitación, gota a
gota durante 1 hora. Se dejó que la mezcla se calentara hasta
temperatura ambiente con agitación durante 18 horas. Se enfrió la
mezcla en un baño de hielo durante aproximadamente 30 min. y se
recogió un precipitado por filtración y se lavó con acetonitrilo
frío (10 ml). Se secó el sólido bajo presión reducida para dar el
compuesto del título como un sólido blanco, 8,48 g (70%). ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 8,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 7,78 (m, 2H), 7,42 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,13 (t, 2H, J =
8,8 Hz), 6,97 (td, 1H, J=6,8, 1 Hz). MS (+ve electropulverización
iónica) 271 (100), (MH^{+}).
Se calentó a reflujo una solución de
2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato
de metilo (5,0 g, 18,5 mmol) en hidróxido de sodio acuoso (50 ml) y
metanol (30 ml) durante aproximadamente 3 horas. Se filtró la mezcla
y se lavó el filtrado con éter dietílico (20 ml) y posteriormente se
concentró bajo presión reducida hasta aproximadamente la mitad del
volumen inicial. Se agregó ácido clorhídrico concentrado para
ajustar el pH hasta aproximadamente 2 y se recogió el sólido
resultante por filtración y se lavó con agua y secó bajo vacío para
dar el compuesto del título como un sólido blanco, 4,8 g (ca. 100%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 12,43 (br s,
1H), 8,84 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,82 (m, 2H),
7,57 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,28 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,15 (td, 1H, J =
6,9, 1,2 Hz). MS (+ve electropulverización iónica) 257 (100),
(MH^{+}).
A una solución de ácido
2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico
(0,96 g, 3,75 mmol) en DMF seco (10 ml) se le agregó bicarbonato de
sodio (0,95 g, 11,3 mmol) seguido de
N-bromosuccinimida (0,667 g, 3,75 mmol) y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante
aproximadamente 90 min. Se vertió la solución en agua (300 ml) y el
sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. Se
disolvió el sólido en cloroformo:metanol 10:1 (10 ml) y se filtró a
través de un soporte de gel de sílice usando cloroformo:metanol 10:1
como eluyente. Se evaporó el filtrado para dar el compuesto del
título como un sólido marrón claro, 0,87 g (80%) ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 8,7 (d, 1H, J = 6,9 Hz),
8,02 (dd, 2H, J = 8,7, 5,7 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,40 (t,
1H, J = 6 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,04 (t, 1H, J=6,9 Hz). MS
(+ve electropulverización iónica) 293 (100), (MH^{+}).
A una solución de
2-(4-fluorofenil)-3-bromopirazolo[1,5-a]piridina
(0,2 g, 0,68 mmol) y 4-(tributilestannil)piridina (0,38 g,
1 mmol) en tolueno seco (10 ml) se le agregó
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,03
g, 0,03 mmol) y se calentó la mezcla a temperatura de reflujo bajo
atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 48 horas. Se enfrió
la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (40
ml). Se vertió la mezcla en una solución acuosa al 10% de fluoruro
de potasio (20 ml) y se agitó durante 1 hora. Se filtró la mezcla
bifásica a través de un soporte de 1 cm de tierra de diatomeas y se
separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con éter
dietílico (10 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), filtró y evaporó el solvente bajo
presión reducida. Se purificó el residuo usando cromatografía en gel
de sílice con EtOAc 20% en hexanos, seguido por EtOAc 50% en
hexanos, como eluyente para dar el compuesto del título como un
sólido blanco marfíl, 0,16 g (80% ). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,58 (br s, 2H), 8,50 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,63 (d, 1H, 9
Hz), 7,52 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 3H), 7,06 (t, 2H, J
= 8,7 Hz), 6,86 dt, 1H, J = 7, 1 Hz). MS (+ve electropulverización
iónica) 290 (100), (MH^{+}).
Se agregaron porciones de
N-tert-butoxicarbonil-O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina
a ácido trifluoroacético frío (0ºC) durante aproximadamente 15
minutos. Se agitó la solución durante aproximadamente 15 min. a
temperatura ambiente. Se vertió la solución en agua helada y el
precipitado resultante se recogió por filtración y se secó con aire
caliente durante 5 min. Se disolvió el sólido en cloroformo y se
secó la solución (MgSO_{4}). Se eliminó el (MgSO_{4}) por
filtración y se agregó el filtrado a una solución de
3-metilpiridina en cloroformo. Se agitó la muestra
durante 45 min. y posteriormente se filtró. Se agregó éter dietílico
al filtrado y se dejó precipitar el producto. Se recogió el sólido
por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó para dar el
compuesto del título.
A una solución de
3-(4-fluorofenil)propiolato de metilo
(Ejemplo 1b) y 2,4,6-trimetilbencenesulfonato de
1-amino-3-metilpiridinio
en acetonitrilo seco en agitación se le agregó gota a gota durante
10 min. una solución de
1,8-diazabicicloundec-7-eno
en acetonitrilo seco. Se dejó la solución con agitación a
temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Se evaporó el
solvente bajo presión reducida y se particionó el residuo entre agua
y acetato de etilo y se separó la fase orgánica. Se extrajo la
acuosa con acetato de etilo y se secaron los extractos orgánicos
combinados (MgSO_{4}), y se eliminó el solvente bajo vacío. Se
purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice usando
hexanos: acetato de etilo 10:1 como eluyente para dar el compuesto
del título y también
2-(4-fluorofenil)-4-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato
de metilo.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
1d, a partir de
2-(4-fluorofenil)-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato
se obtuvo ácido
2-(4-fluorofenil)-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico
como un sólido blanco. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 8,69 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,84 (dd, 2H, J =
14,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,28 (t, 2H, J = 17,7 Hz), 2,51
(s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 270 (100),
(M^{+}).
Siguiendo el procedimiento dado en el Ejemplo
1e, se obtuvo
2-(4-fluorofenil)-3-bromo-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridina
a partir de ácido
2-(4-fluorofenil)-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico
como un sólido blanco. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,27 (s,
1H), 8,05 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,21 (m, 2H), 7,12 (d,
1H, J = 9,0 Hz), 2,40 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica)
306 (60), (MH^{+}).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
1f, se obtuvo
2-(4-Fluorofenil)-6-metil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
a partir de
2-(4-fluorofenil)-3-bromo-6-metil-pirazolo[1,5-a]piridina
(0,1 g, 0,33 mmol), y
4-tri-n-butilestannilpiridina
(0,17 g, 0,46 mmol) como un sólido blanco 0,0015 g (14% ). Se
disolvió este material en éter dietílico y se trató con HCl en éter
dietílico para dar la sal correspondiente, hidrocloruro. ^{1}H
NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (s, 1H), 8,72 (d,
2H, J = 6,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 6,6 Hz),
7,60 (m, 2H), 7,48 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,33 (t, 2H, J = 17,6 Hz),
2,40 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 304 (100),
(MH^{+}).
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De manera similar a la descrita en los Ejemplos
2a, 2b, 1d y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de
4-metilpiridina. Este material se disolvió en éter
dietílico y se trató con HCl en éter dietílico para dar la sal
correspondiente, hidrocloruro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,50 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,67 (d, 2H, J
= 6,2 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,12 (t, 2H, J = 17,0 Hz),
6,87 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 2,49 (s, 3H). MS (+ve electropulverización
iónica) 340 (10), (MH^{+}).
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De manera similar a la descrita en los Ejemplos
1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de
2-(4-fluorofenil)-4-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato
de metilo (preparado como un producto secundario en el Ejemplo 2b).
Se disolvió este materia en éter dietílico y se trató con HCl en
éter dietílico para dar la sal correspondiente, hidrocloruro.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (d, 2H, J =
6,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,37
(m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,00 (t, 1H, J = 13,9 Hz), 2,12 (s, 3H). MS
(+ve electropulverización iónica) 340 (100), (MH^{+}).
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De manera similar a la descrita en los Ejemplos
2a, 2b, 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de
4-metoxipiridina. ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,84 (s, 3H), 6,69 (dd, 1H, J
= 2,8, 7,6 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,24 (m, 4H), 7,47 (dd,
2H, J = 6,0, 8,8 Hz), 8,51 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 6,0
Hz).
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A una solución de cloruro de
tert-butildimetilsililo (16,6 g, 0,11 mol) e
imidazol (16,3 g, 0,24 mol) en DMF (20 ml) se le agregó
4-piridinmetanol (10 g, 0,09 mol) y se agitó la
mezcla durante aproximadamente 1 hora. Se vertió la mezcla de
reacción en éter dietílico (200 ml) y la solución resultante se lavó
con agua (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con éter dietílico y se
lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera y se secó
(MgSO_{4}). Se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar
4-(tert-butildimetilsililoximetil)piridina,
22,5 g ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,49 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,62 (s, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,09 (s,
6H).
Posteriormente, de manera similar a la descrita
en los Ejemplos 2a, 2b, 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del
título a partir de
4-(tert-butildimetilsililoximetil)piridina.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,55 (d, 2H, J
= 5,6 Hz), 5,45 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,23
(t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,51 (dd, 2H, J =
5,6, 8,4 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 8,71 (d, 1H, J
= 7,2 Hz). MS (AP+) m/z 320 (M^{+}+H).
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De manera similar a la descrita en el Ejemplo
6a, se obtuvo
3-(tert-butildimetilsililoximetil)piridina a
partir de 3-piridinmetanol, (10 g, 0,09 mol), 22 g.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50
(s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,34 (dd, 1 h), 4,71 (s, 1H),
0,87 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
De manera similar a la descrita en los Ejemplos
2a, 2b, 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de
3-(tert-butildimetilsililoximetil)piridina.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,18 (dd, 2H, J
= 5,2 Hz), 5,22 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,13
(t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,37 (m, 4H), 8,56
(d, 2H, J = 5,6 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 7,2 Hz).
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\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en los Ejemplos
2a, 2b, 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de
3-fluoropiridina, como un sólido blanco que se
convirtió en su sal, hidrocloruro. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 9,24 (s, 1H), 8,71 (d, 2H, J
= 5,3 Hz), 8,00 (m, 2H), 7,72 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 7,70 (m, 1H),
7,55 (m, 2H), 7,28 (t, 2H, J = 17,6 Hz). MS (+ve
electropulverización iónica) 308 (40), (MH^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en los Ejemplos
2a, 2b, 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de
3-fluoropiridina. ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,05 (m, 1H), 7,27 (m, 3H),
7,36 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,59 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 8,74 (d, 1H, J
= 9,2 Hz). MS (ES+) m/z 308 (MH^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven
2-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 6. 50 mg, 0,157
mmol), trifenilfosfina (82 mg, 0,314 mmol) y ácido 2-metilbenzoico (0,314 mmol) en THF seco (3 ml). A esta solución en agitación se le agrega azodicarboxilato (55 mg, 0,314 mmol) gota a gota. Se agita la solución resultante a temperatura ambiente hasta reacción completa, como se determina por TLC y posteriormente se diluye con hexano/acetato de etilo (30 ml de una mezcla 1:1) y se lava con agua (3 veces). Posteriormente se agita la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido. En los casos en que la sal (hidrocloruro) se deposita en esta etapa, se filtra y se lava con agua y posteriormente con hexano y se seca. Si no se observan depósitos, se separa la fase ácida, se lava una vez con hexano/acetato de etilo (15 ml de una mezcla 1:1) y se alcaliniza con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Posteriormente se extrae con diclorometano (15 ml) cinco veces y se seca la solución de diclorometano (MgSO_{4}), se filtra y concentra para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,50 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,25-7,33 (m, 5H), 7,48 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 5,6, 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,71 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H). APESI-MS m/z 438 (M+1)^{+}.
mmol), trifenilfosfina (82 mg, 0,314 mmol) y ácido 2-metilbenzoico (0,314 mmol) en THF seco (3 ml). A esta solución en agitación se le agrega azodicarboxilato (55 mg, 0,314 mmol) gota a gota. Se agita la solución resultante a temperatura ambiente hasta reacción completa, como se determina por TLC y posteriormente se diluye con hexano/acetato de etilo (30 ml de una mezcla 1:1) y se lava con agua (3 veces). Posteriormente se agita la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido. En los casos en que la sal (hidrocloruro) se deposita en esta etapa, se filtra y se lava con agua y posteriormente con hexano y se seca. Si no se observan depósitos, se separa la fase ácida, se lava una vez con hexano/acetato de etilo (15 ml de una mezcla 1:1) y se alcaliniza con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Posteriormente se extrae con diclorometano (15 ml) cinco veces y se seca la solución de diclorometano (MgSO_{4}), se filtra y concentra para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,50 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,25-7,33 (m, 5H), 7,48 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 5,6, 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,71 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H). APESI-MS m/z 438 (M+1)^{+}.
Se disuelven
2-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 6. 30 mg, 0,094
mmol) y ácido 4-piridinecarboxílico (0,12 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) y se agrega cianofosfonato de dietilo (35 mg, 0,2 mmol, grado 93%), seguido de trietilamina (35 mg, 0,35 mmol) gota a gota. Se agita la solución resultante a temperatura ambiente hasta reacción completa, como se determina por TLC y luego se diluye con hexano/acetato de etilo (30 ml de una mezcla 1:1) y se lava con agua (3 veces). Posteriormente se agita la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido. En los casos en que la sal (hidrocloruro) se deposita en esta etapa, se filtra y se lava con agua y posteriormente con hexano y se seca. Si no se observan depósitos, se separa la fase ácida, se lava una vez con hexano/acetato de etilo (15 ml de una mezcla 1:1) y se alcaliniza con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Posteriormente se extrae con diclorometano (15 ml) cinco veces y se seca la solución de diclorometano (MgSO_{4}), se filtra y concentra para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,43 (s, 2H), 7,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,84-7,87 (m, 3H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H); APESI-MS m/z 425 (M+1)^{+}.
mmol) y ácido 4-piridinecarboxílico (0,12 mmol) en dimetilformamida (0,5 ml) y se agrega cianofosfonato de dietilo (35 mg, 0,2 mmol, grado 93%), seguido de trietilamina (35 mg, 0,35 mmol) gota a gota. Se agita la solución resultante a temperatura ambiente hasta reacción completa, como se determina por TLC y luego se diluye con hexano/acetato de etilo (30 ml de una mezcla 1:1) y se lava con agua (3 veces). Posteriormente se agita la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido. En los casos en que la sal (hidrocloruro) se deposita en esta etapa, se filtra y se lava con agua y posteriormente con hexano y se seca. Si no se observan depósitos, se separa la fase ácida, se lava una vez con hexano/acetato de etilo (15 ml de una mezcla 1:1) y se alcaliniza con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Posteriormente se extrae con diclorometano (15 ml) cinco veces y se seca la solución de diclorometano (MgSO_{4}), se filtra y concentra para dar el compuesto del título. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,43 (s, 2H), 7,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,84-7,87 (m, 3H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H); APESI-MS m/z 425 (M+1)^{+}.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
11, se obtiene el compuesto del título usando ácido
3-piridinecarboxílico en lugar de ácido
4-piridinecarboxílico. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 5,43 (s, 2H), 7,16 (d, J =
7,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 5,7 Hz, 2H),
7,50-7,57 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 8,31 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,80-8,82 (m,
2H), 9,11 (s, 1H); APESI-MS m/z 425
(M+1)^{+}.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
11, se obtiene el compuesto del título usando ácido
3-bromotiofen-2-carboxílico
en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 5,43 (s, 2H), 7,21 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,56 (t, J = 7,1 Hz,
2H), 7,68-7,70 (m, 2H), 8,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H),
8,04 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,90 (d, J = 7,1 Hz, 2H),
APESI-MS m/z 508/510 (M+1)^{+}.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
11, se obtiene el compuesto del título usando ácido
2-amino-5-piridincarboxílico
en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 5,31 (s, 2H), 6,43 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 6,87 (bs, 2H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, J =
8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 5,6, 8,2 Hz,
2H), 7,79 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 8,54 (m, 3H),
8,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
11, se obtiene el compuesto del título usando ácido
2-metilsulfonil-5-tiofencarboxílico
en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 3,47 (s, 3H), 5,48 (s, 2H),
7,16 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 5,7
Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 5,7, 8,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 3,6 Hz, 2H),
7,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 7,1
Hz, 1H), APESI-MS m/z 508 (M+1)^{+}.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
11, se obtiene el compuesto del título usando ácido
2-amino-3-piridincarboxílico
en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 5,35 (s, 2H), 6,60 (dd, J =
4,6, 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (bs, 2H), 7,23 (t,
J = 8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 5,7, 8,6
Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,54
(d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H);
APESI-MS m/z 440 (M+1)^{+}.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
11, se obtiene el compuesto del título usando ácido
3-aminosulfonil-4-clorobenzoico
en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 5,46 (s, 2H), 7,11 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 6,0 Hz, 2H),
7,52 (dd, J = 5,6, 8,5 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,87 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2
Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H);
APESI-MS m/z 537/539 (M+1)^{+}.
\newpage
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
11, se obtiene el compuesto del título usando ácido
3-metil-2-tiofencarboxílico
en lugar de ácido 4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,47 (s, 3H), 5,7 (s, 2H),
7,07 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,9
Hz, 2H), 7,49 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 5,6, 8,6 Hz, 2H),
7,80 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,87
(d, J = 7,1 Hz, 1H), APESI-MS m/z 444
(M+1)^{+}.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
11, se obtiene el compuesto del título usando ácido
2-metoxibenzoico en lugar de ácido
4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 3,75 (s, 3H), 5,39 (s, 2H),
7,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,0
Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50-7,60 (m,
3H), 7,62-7,73 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,69 (d, J =
6,1 Hz, 2H), 8,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H); APESI-MS m/z
454 (M+1)^{+}.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
11, se obtiene el compuesto del título usando ácido
2,3-diclorobenzoico en lugar de ácido
4-piridincarboxílico. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 5,43 (s, 2H), 7,11 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 5,8 Hz, 2H),
7,47-7,53 (m, 3H), 7,78 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
7,83-7,87 (m, 2H), 8,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,81
(d, J = 7,1 Hz, 1H); APESI-MS m/z 492/494/496
(M+1)^{+}.
Se disuelven
2-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 6. 68 mg, 0,213
mmol), trifenilfosfina (168 mg, 0,64 mmol) y ftalimida (63 mg, 0,43 mmol) en THF seco (3 ml). Se agita la solución a 0ºC durante 2 horas, tiempo durante el cual se deposita un sólido blanco y posteriormente se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la solución con éter (20 ml) y se filtra para separar el sólido depositado. Se lava el sólido con éter y se seca para dar el primer producto del lote (20 mg). La solución de éter se lava posteriormente con agua y luego se extrae con ácido clorhídrico diluido. Una porción del producto se deposita y se separa por filtración, se lava dos veces con éter y se seca para dar el producto como su sal (hidrocloruro) (16 mg). Se lava la fase ácida con éter y luego se alcaliniza con solución de bicarbonato de sodio. La extracción con acetato de etilo (50 ml, 3 veces) seguida desecante (MgSO_{4}) y concentración da el producto como un sólido blanco marfil (32 mg). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,83 (s, 2H), 6,91 (dd, J = 1,8, 7,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 5,6, 8,6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,81-7,89 (m, 4H), 8,54 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H); APESI-MS m/z 449 (M+1)^{+}.
mmol), trifenilfosfina (168 mg, 0,64 mmol) y ftalimida (63 mg, 0,43 mmol) en THF seco (3 ml). Se agita la solución a 0ºC durante 2 horas, tiempo durante el cual se deposita un sólido blanco y posteriormente se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la solución con éter (20 ml) y se filtra para separar el sólido depositado. Se lava el sólido con éter y se seca para dar el primer producto del lote (20 mg). La solución de éter se lava posteriormente con agua y luego se extrae con ácido clorhídrico diluido. Una porción del producto se deposita y se separa por filtración, se lava dos veces con éter y se seca para dar el producto como su sal (hidrocloruro) (16 mg). Se lava la fase ácida con éter y luego se alcaliniza con solución de bicarbonato de sodio. La extracción con acetato de etilo (50 ml, 3 veces) seguida desecante (MgSO_{4}) y concentración da el producto como un sólido blanco marfil (32 mg). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,83 (s, 2H), 6,91 (dd, J = 1,8, 7,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 5,6, 8,6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,81-7,89 (m, 4H), 8,54 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H); APESI-MS m/z 449 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
3-(aminosulfonil)-4-clorobenzoato de
[2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)-pirazolo[1,5-a]piridin-5-il]metilo
(Ejemplo 17. 106 mg, 0,23 mmol) en etanol (10 ml) y se agrega
hidrazina (64 mg, 2 mmol). Se deja la solución a reflujo durante 6
horas y se la enfría. Se filtra y separa un precipitado de
ftalhidrazida y el licor madre se concentra a sequedad. Se retoma el
sólido crudo en ácido clorhídrico diluido (20 ml), se lava dos veces
con acetato de etilo (15 ml) y se alcaliniza con solución de
hidróxido de sodio. Se somete la solución a extracción con
diclorometano (20 ml) cinco veces, se seca (MgSO_{4}) y concentra
para dar un sólido (43 mg). Se purifica con TLC, eluyendo con
acetato de etilo y metanol 2%, para dar el compuesto del título, 23
mg. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,75 (s,
2H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J
= 5,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,53
(d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H);
APESI-MS m/z 319 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en los Ejemplos
2a, 2b, 1d, 1e y 1f, se obtuvo el compuesto del título a partir de
3-trifluorometilpiridina como un sólido blanco.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,27 (t, 2H, J =
8,8 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,54 (m, 3H), 7,87 (d, 2H, J =
9,6 Hz), 8,58 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 9,47 (s, 1H). MS (ES+) m/z 358
(M^{+}+H).
Se enfrió una solución de
2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridil)-5-metoxipirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 5. 0,05 g, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco hasta
aproximadamente -78ºC bajo nitrógeno. Se agregó tribromuro de boro
(0,8 ml de una solución 1M en CH_{2}Cl_{2}, 0,8 mmol) gota a
gota y se agitó la mezcla y calentó hasta temperatura ambiente
durante aproximadamente 24 horas. Se agregó hielo a la mezcla de
reacción y la suspensión resultante se agitó durante aproximadamente
15 minutos. Se evaporó el CH_{2}Cl_{2} bajo vacío y la
suspensión acuosa resultante se trató con ácido clorhídrico
concentrado (1 ml) y se agitó. Se alcalinizó la solución acuosa
agregando solución saturada de NaHCO_{3}, y el sólido resultante
se recogió por filtración y se secó bajo vacío para dar el compuesto
del título.
Se disolvió
2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-ol
(Ejemplo 24. 0,5 g, 1,63 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y se
agregó tert butóxido de potasio (2.5 ml de una solución 1M en THF,
2,5 mmol) gota a gota a la solución en agitación. Tras 10 minutos se
agregó iodobutano (2 mmol) y se agitó la reacción a temperatura
ambiente. Tras 4 horas se hizo un segundo agregado de iodobutano
(0,88 mmol) y tert butóxido de potasio (2,5 ml, 1 mmol) y se agitó
hasta completar la reacción, TLC. Se agregó agua (100 ml) y la
solución acuosa resultante se extrajo con diclorometano (4 veces,
100 ml), se secó la solución orgánica combinada (MgSO_{4}), se
filtró y concentró para dar el producto crudo. Éste se purificó por
cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título
(58%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,93 (t,
J = 7,3 Hz, 3H), 1,43 (quintet, J = 7,3 Hz, 2H), 1,74 (quintet, J
=7,3 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz,
1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (dd, J
= 0,5, 8,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,65 (d, J = 6,4 Hz,
2H), 8,74 (d, J 7,5 Hz, 1H); APESI-MS m/z 362
(M+1)^{+}.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
25, se obtuvo el compuesto del título (43%), usando bromuro de
bencilo en lugar de iodobutano. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 5,20 (s, 2H), 6,77 (dd, J =
2,5, 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
7,19-7,31 (m, 4H), 7,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,40
(t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,45-7,49 (m, 4H), 8,51 (d, J =
5,6 Hz, 2H), 8,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H); APESI-MS m/z
396 (M+1)^{+}.
Se colocó una solución de
3-bromo-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 1e. 1,30 g, 4,5 mmol), ácido
2-fluoro-4-piridinilborónico
(Ejemplo 46a. 694 mg, 4,9 mmol) y
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (316 mg,
0,45 mmol) en DMF (100 ml) en un baño de aceite precalentado a
110ºC. Se agregó a la solución, gota a gota, solución acuosa de
carbonato de sodio 2M (4,5 ml, 9,0 mmol). Se agitó la reacción
durante 2 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se
filtró a través de una capa de Celite. Se lavó la capa de Celite con
acetato de etilo y se concentró el filtrado a sequedad a 50ºC bajo
vacío. Se particionó el residuo entre acetato de etilo y agua. Se
separaron las capas y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}). Se
eliminó el agente desecante por filtración y se concentró el
filtrado y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar
el compuesto del título (378 mg, 1,23 mmol, 27%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 8,57 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,22(d, 1H, J
= 5,4 Hz), 7,7(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,75(m, 2H),
7,33(m, 1H), 7,14(m, 3H), 6,95(m, 2H). MS
(ES+ve) 308 (100, M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron en un tubo sellado
2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo-[1,5-a]piridina
(Ejemplo 27. 30 mg, 0,10 mmol) e histamina (40 mg, 0,36 mmol) y se
colocó la reacción en un baño de aceite precalentado a 140ºC. Se
agitó la reacción a 140ºC hasta consumo del material de inicio,
indicado por análisis TLC (acetato de etilo en hexanos 50%). Se
transfirió el contenido del tubo a un matraz y se concentro a
sequedad a 50ºC bajo alto vacío. Se purificó el residuo por
cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título, 23
mg (0,06 mmol, 60%). ^{1}H NMR (DMSOd_{6}) \delta 11,8 (brs,
1H), 8,73 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,63 (d,
1H, J = 9,3 Hz), 7,57 (dd, 2H, J = 5,3, 8,6 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,30
(t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 6,8
Hz), 6,75 (brs, 1H), 6,57 (br t, 1H, J = 5,3 Hz), 6,44 (s, 1H), 6,33
(d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,41 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 2,7 (t, 2H, J = 6,6
Hz). MS (ES+ve): 399,1 (50, M+), 305,3 (90), 169,4 (100).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando butilamina en lugar de
histamina. ^{1}H NMR (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,49 (d, 1H, J =
7,2 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,62 (m, 3H), 7,21(m,
1H,), 7,07(t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,85 (m, 2H), 6,54 (dd, 1H, J
= 4,8, 0,8 Hz), 6,32 (s, 1H), 3,16 (cuart, 2H, J = 6,4 Hz), 1,53
(quint, 2H, J = 7,2 Hz), 1,37 (sext, 2H, J = Hz), 0,92 (t, 3H, J =
7,2 Hz). MS (ES+ve) 361 (100, M^{+}).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando
3-hidroxipropilamina en lugar de histamina. ^{1}H
NMR (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,55 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,04 (d,
1H, J = 5,4 Hz), 7,66 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,13 (t, 2H, J = 8,7
Hz), 6,90 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,43 (s,
1H), 4,50 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55
(cuart, 2H, J = 6,0 Hz), 1,76 (quint, 2H, J = 5,7 Hz). MS (ES+ve):
363 (100, M^{+}).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando
4-clorobencilamina en lugar de histamina. ^{1}H
NMR (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,53 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,04 (d,
1H, J = 5,4 Hz), 7,62 (dd, 2H, J = 5,7, 8,7 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,23
(t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,15 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,91 (t, 2H, J = 6,9
Hz), 6,62 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,41 (s, 1H), 4,51 (d, 2H, J = 5,7
Hz). MS (ES+ve): 428 (40, M^{+}), 430 (30, M+3), 125 (100).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando
1,3-diaminopropano en lugar de histamina. ^{1}H
NMR (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,55 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,08 (d,
1H, J = 3,9 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H, J = 5,7, 8,7), 7,12 (t,
2H, J = 6,6 Hz), 6,9 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 5,7 Hz),
6,4 (s, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,33 (q, 2H, J = 5,1 Hz), 2,82 (t, 2H, J
= 5,4 Hz), 1,72 (n, 2H, J = 5,4 Hz). MS (ES+ve): 362 (100,
M^{+}).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando
1-butanol en lugar de histamina. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}) \delta 8,70 (d, 1H, J = 7,2 Hz),
8,16 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,68 (m, 2H),
7,40 (dd, 1H, J = 6,9, 8,7 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,06 (dt, 1H, J = 6,9,
1,2 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 5,4, 1,5 Hz), 6,77 (s, 1H), 4,36 (t, 2H,
J = 6,6 Hz), 1,77(quint, 2H, J = 3,9 Hz), 1,5 (sext, 2H, J =
7,5 Hz), 1,0 (t, 3H, J = 7,5 Hz). MS (ES+ve): 362 (40, M^{+}), 306
(100).
\newpage
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando hexilamina en lugar de
histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta
8,67 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,72 (m, 3H),
7,33 (dd, 1H, J = 7,2, 8,4 Hz), 7,21 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,00 (td,
1H, J = 6,9, 0,9 Hz), 6,50 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,85
(t, 1H, J = 5,1 Hz), 3,34 (cuart, 2H, J = 6,0 Hz), 1,61 (quint, 2H,
J = 6,9 Hz), 1,36 (m, 6H), 0,92 (t, 3H, J = 2,4 Hz). MS (ES+ve): 389
(100, M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando
4-metoxibencilamina en lugar de histamina. ^{1}H
NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (d, 1H, J = 7,2
Hz), 7,98 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,62 (dd, 2H, J = 5,4, 8,4 Hz), 7,53
(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,29 (m, 5H), 7,04 (cuart, 2H, J = 5,7 Hz),
6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,51 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 5,1
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando pentilamina en lugar
de histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta
8,66 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,73 (m, 3H),
7,65 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,22 (t, 2H, J = 2,1 Hz), 7,02 (td, 1H, J
= 6,9, 1,2 Hz), 6,51 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 5,82 (m,
1H), 3,34 (cuart, 2H, J = 6,3 Hz), 1,63 (quint, 2H, J = 6,9 Hz),
1,39 (m, 4H), 0,94 (t, 3H, J = 6,3 Hz).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando
3-(aminometil)piridina en lugar de histamina. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}) \delta 8,50 (d, H, J = 6,8 Hz),
8,32 (d, H, J = 4,0 Hz), 7,90 (d, H, J = 5,2 Hz), 7,63 (d, H, J =
7,6 Hz), 7,52 (m, H), 7,46 (d, H, J = 9,2 Hz), 7,16 (m, H), 7,04 (t,
H, J = 8,8 Hz), 6,85 (t, H, J = 6,4 Hz), 6,45 (s, H), 6,37 (d, H, J
= 4,4 Hz). MS (ES+ve): 396 (60, M^{+}), 109 (100).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando propilamina en lugar
de histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta
8,67 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,72 (m, 3H),
7,35 (dd, 1H, J = 6,9, 9,0 Hz), 7,22 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,03 (t,
1H, J = 6,6 Hz), 6,51 (s, 1H), 6,50 (d, H, J = 7,2 Hz), 5,84 (m,
1H), 3,31 (cuart, 2H, J = 6,6 Hz), 1,63 (sext, 2H, J = 7,2 Hz), 0,98
(t, 3H, J = Hz). MS (ES+ve): 347 (100, M^{+}).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando anilina en lugar de
histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta
8,70 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 5,4 Hz),
7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,73 (m, 3H), 7,67 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
7,40 (dd, 1H, J = 6,9, 8,4 Hz), 7,26 (m, 4H), 7,06 (dt, 1H, J = 6,9,
1,2 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,90 (s, 1H), 6,79 (dd, 1H, J =
5,4, 1,5 Hz). MS(ES+ve): 381 (100, M^{+}).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando
1,4-diaminobutano en lugar de histamina. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}) \delta 8,66 (d, 1H, J = 6,9 Hz),
8,04 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,72 (m, 3H), 7,34 (dd, 1H, J = 6,6, 9,0
Hz), 7,21 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,53 (s,
1H), 6,49 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,01 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 3,34 (m,
2H), 2,23 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando
2-hidroxietilamina en lugar de histamina. ^{1}H
NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (d, 1H, J = 6,9
Hz), 7,96 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,62 (m,
2H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,7, 6,9 Hz), 7,29 (m, 2H), 7,03 (t, 1H, J =
6,6 Hz), 6,56 (m, 2H), 6,36 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,53 (t, 2H, J =
5,7 Hz), 3,34 (m, 2H). MS (ES+ve): 349 (100, M+). MS (ES+ve): 437
(100, M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando bencilamina en lugar
de histamina. ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta
8,65 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,70 (m, 2H),
7,54 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,31 (m, 7H), 7,01 (t, 1H, J = 6,9 Hz),
6,58 (s, 1H), 6,51 (dd, 1H, J = 1,5, 5,1 Hz), 6,38 (m, 1H), 4,62 (m,
2H). MS (ES+ve): 395 (100, M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, usando
N,N-dimetilamina en lugar de histamina. ^{1}H NMR
(CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,55(d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,17 (d,
1H, J = 6,5 Hz), 7,64-7,74 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H, J
= 8, 11,5 Hz), 7,12 (t, 2H, J = 11,5 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 9,3 Hz),
6,57 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 6,54 (s, 1H), 3,06 (s, 6H). MS (ES+ve):
333,2 (100, M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocó una solución de
3-bromo-2-(4-fluorofenil)-pirazolo[1,5-a]piridina
(del Ejemplo 1e, 570 mg, 1,96 mmol), ácido
2,6-difluoro-4-piridil-borónico
(340 mg, 2,15 mmol) y
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (137 mg,
0,196 mmol) en DMF (10.0 ml) en un baño de aceite precalentado a
110ºC. Se agregó gota a gota carbonato de sodio 2M (2.00 ml, 4,00
mmol) a la reacción. Se agitó la reacción durante 45 minutos antes
de enfriarla hasta temperatura ambiente y filtrar a través de una
capa de Celite 454. Se lavó el filtro de Celite con acetato de etilo
y se concentró el filtrado a sequedad a 50ºC bajo vacío. Se disolvió
el residuo en cloruro de metileno y se secó (MgSO_{4}). Se
eliminó el agente desecante mediante filtración y se concentró el
filtrado y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar
el compuesto del título. (160 mg, 0,492 mmol, 25%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 8,53 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 7,53 (dd, 2H, J = 5,6, 8,0 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,11
(t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,75 (s, 2H). MS
(ES+ve): 326 (90, M^{+}).
Se combinaron
3-(2,6-difluoro-4-piridinil)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 44, 35 mg, 0,11
mmol) y bencilamina (3,0 ml, 2,9 g, 27 mmol) en un tubo sellado y se colocó la reacción en un baño de aceite precalentado a 130ºC. Se agitó la reacción a 130ºC hasta consumo del material de inicio, indicado por análisis TLC (acetato de etilo en hexanos 50%). Se transfirió el contenido del tubo a un matraz y se concentro a sequedad a 50ºC bajo alto vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título, 18 mg (0,04 mmol, 36%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,71 (dd, 2H, J = 5,6, 8,8 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,24 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,73 (br t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,46 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,59 (d, 2H, J = 6,0 Hz). MS (ES+ve): 413,1 (100, M^{+}).
mmol) y bencilamina (3,0 ml, 2,9 g, 27 mmol) en un tubo sellado y se colocó la reacción en un baño de aceite precalentado a 130ºC. Se agitó la reacción a 130ºC hasta consumo del material de inicio, indicado por análisis TLC (acetato de etilo en hexanos 50%). Se transfirió el contenido del tubo a un matraz y se concentro a sequedad a 50ºC bajo alto vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título, 18 mg (0,04 mmol, 36%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,71 (dd, 2H, J = 5,6, 8,8 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,24 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,73 (br t, 1H, J = 6,0 Hz), 6,46 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,59 (d, 2H, J = 6,0 Hz). MS (ES+ve): 413,1 (100, M^{+}).
A una solución en agitación de
n-butil litio (3,2 ml, 2,5M, 8,0 mmol) en éter
dietílico seco (20 ml) a -78ºC se le agregó una solución de
2-fluoro-4-iodopiridina
(1,5 g, 6,7 mmol) en éter seco (10 ml) y se agitó la reacción a
-78ºC durante 10 minutos. Se agregó tributil borato (2,4 ml, 2,01 g,
8,7 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2
horas. Se agregó agua (5 ml) seguida de una solución acuosa de
hidróxido de sodio 2N (10 ml) para disolver los sólidos. Se separó
la fase orgánica. Se acidificó la fase acuosa hasta pH 3 usando HCl
6N y se recogió el sólido blanco resultante mediante filtración y se
secó bajo vacío para dar el compuesto del título, 0,74 g (78%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (br s, 2H),
8,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J
= 1,8 Hz).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
27, se obtuvo el compuesto del título a partir de ácido
2-fluoro-4-piridilborónico
y
3-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-trifluoro-metilpirazolo[1,5-a]piridina
(producto intermedio del Ejemplo 23). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,85 (s, 1H,), 8,22 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,70 (d, 1H, J =
9,6 Hz), 7,52 (dd, 2H, J = 5,2, 8,4 Hz), 7,38 (d, 1H, 9,6 Hz), 7,09
(t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,90 (s, 1H). MS (ES+ve): 376 (100,
M^{+}).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título usando
2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 46) e isopropilamina. ^{1}H NMR
(acetona-_{6}) \delta 9,12 (s, 1H), 8,04 (d, 1H,
J = 5,1 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,70 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7
Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,21 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,49 (s,
1H), 6,45 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,63 (brd, 1H), 4,04 (m, 1H), 1,20
(d, 6H, J = 4,8 Hz). MS (ES+ve): 415 (100, M^{+}).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título usando
2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 46) y ciclopropilamina. ^{1}H NMR
(DMSO-_{6}) \delta 9,13 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J
= 5,1 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,27 (m, 3H), 6,99 (t, 2H, J =
9 Hz), 6,54 (s, 1H), 6,21 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,21 (s, 1H), 2,05
(m, 1H), 0,23 (m, 2H), 0,02 (m, 2H). MS (ES+ve): 413 (75%,
M^{+}).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título usando
2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 46) y 3-hidroxipropilamina. ^{1}H NMR
(DMSO-_{6}) \delta 9,41 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J
= 5,2 Hz), 7,78 (d, 1H, 9,2 Hz), 7,58 (dd, 2H, J = 5,6, 8,8 Hz),
7,50 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,26 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,544 (br t, 1H,
J = 5,6 Hz), 6,42 (s, 1H), 6,33 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,46 (m, 1H),
3,43 (m, 2H), 3,22 (br q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,62 (quint, 2H, J = 6,4
Hz). MS (ES+ve): 431 (100, M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 27. 937 mg, 3,05
mmol) en DMF (20 ml) se le agregó N-bromosuccinimida (651 mg, 3,66 mmol). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 5 horas y posteriormente se la enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos (MgSO_{4}) y se eliminaron los solventes bajo vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título. 0,604 g (50%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,68 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,53 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H, J = 9,3, 1,2 Hz), 7,10 (m, 3H), 7,00 (s, 1H). MS (ES+ve) 387 (50, M^{+}, M+3).
mmol) en DMF (20 ml) se le agregó N-bromosuccinimida (651 mg, 3,66 mmol). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 5 horas y posteriormente se la enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos (MgSO_{4}) y se eliminaron los solventes bajo vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título. 0,604 g (50%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,68 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,53 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H, J = 9,3, 1,2 Hz), 7,10 (m, 3H), 7,00 (s, 1H). MS (ES+ve) 387 (50, M^{+}, M+3).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título usando
6-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 50) y 1,3-diaminopropano. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}) \delta 8,94 (s, 1H), 8,06 (d,
1H, J = 4,8 Hz), 7,72 (m, 3H), 7,44 (dd, 1H, J = 1,5, 9,6 Hz), 7,23
(m, 3H), 6,51 (s 1H), 6,48 (dd, 1H, J = 1,2, 6,3 Hz), 6,08 (m 1H),
3,44 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 3,31 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,90 (quint, 2H,
J = 6,8 Hz). MS (ES+ve) 440 (100, M^{+}, M+3).
De manera similar a la descrita en los Ejemplos
2a, 2b, 1d, 1e y 1f se obtuvo el compuesto del título, a partir de
3-cianopiridina. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,90 (s, 1H), 8,66 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9,2 Hz),
7,55 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,09 (t, 2H, J = 8,6 Hz).
MS (ES+ve): 315 (5, M+2), 315 (100, M+1).
Se agitó una mezcla de
6-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 52. 100 mg, 0,318 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (2
ml) a temperatura durante toda la noche. Se diluyó la mezcla con
éter, se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio 5N y se
extrajo cuidadosamente con acetato de etilo varias veces. Se secaron
las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtró y evaporó a
sequedad. Se aisló el compuesto del título con un rendimiento del
85% (90 mg). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta
9,36 (s, 1H), 8,60 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 8,22 (bs, 1H), 7,81 (bs,
2H), 7,67 (bs, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 4H).
MS (ES+ve): 334 (25, M+2), 333 (100, M+1).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
27, se obtuvo el compuesto del título, a partir de ácido
2-fluoro-4-piridilborónico
y
3-bromo-6-ciano-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin
(producto intermedio del Ejemplo 52). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 8,89 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,66 (d, 1H, J =
9,3 Hz), 7,52 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,10 (m, 3H), 6,89
(s, 1H). MS (ES+ve): 334 (10, M+2), 333 (100, M+1).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del título, a partir de
6-ciano-2-(4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-piridinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 54) y ciclopropilamina. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,88 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,55-7,70 (m, 4H), 7,10
(m, 2H), 7,64 (m, 2H), 5,09 (s, 1H), 2,36 (m, 1H), 0,63 (m, 2H),
0,46 (m, 2H). MS (ES-ve): 369 (15, M^{+}), 368
(70, M-1), 228 (100).
A una solución en agitación de
4-metilpirimidina (20,64 g, 0,22 mol) y
4-fluorobenzoato de etilo (36,9 g, 0,22 mol) en THF
seco (100 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se le agregó litio
bis(trimetilsilil)amida (1M en THF, 440 mL, 0,44 mol)
durante un período de 2 horas. Se depositó un precipitado blanco
durante el agregado y se agitó esta suspensión a temperatura
ambiente durante toda la noche. Se diluyó la reacción con 100 ml de
agua y se filtró. Se lavó el filtrado con agua (3 veces) y se secó.
Se diluyó la solución con acetato de etilo (100 ml) y se separó la
fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100
ml). Se secaron las fases orgánicas (MgSO_{4}) y se concentró y
combinó con el filtrado para dar un rendimiento combinado de 47 g
(98%) de producto. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) existe como una mezcla
2:1 de tautómeros enol:ceto: forma \delta enol: 5,95 (s, 1H), 6,92
(dd, J = 1,2, 5,7 Hz, 1H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,83
(dd, J = 5,4, 8,7 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,8 (s, 1H);
forma ceto: 4,42 (s, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,34
(d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 5,3, 8,8 Hz, 2H), 8,67 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H); APESI-MS m/z 215
(M-1)^{-}.
Se calentó una solución de
1-(4-fluorofenil)-2-(4-pirimidinil)-etanona
(21,6 g, 0,1 mol), ioduro de 1-aminopiridinio (22,2
g, 0,1 mol) y carbonato de potasio (41,4 g, 0,3 mol) en una mezcla
de agua (300 ml) e isopropanol (300 m) a 100ºC y se agitó durante 16
horas. Se eliminó el isopropanol bajo vacío y la fase acuosa
resultante se extrajo con diclorometano (5 veces, 200 ml). Los
extractos de diclorometano se combinaron y se evaporó el solvente
bajo presión reducida para dar un sólido rojo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo, 9,16 g (32%), ^{1}H
NMR (DMSOd-_{6}) \delta 7,07 (d, J = 5,4 Hz,
1H), 7,14 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,53 (t, J
= 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 8,9 Hz,
1H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 9,16 (s,
1H), APESI+MS m/z 291 (M+1).
A una solución de
2-metiltio-4-metilpirimidina
(66 g, 0,47 mol) y 4-fluorobenzoato de etilo (79 g,
0,47 mol) en THF seco (400 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se le agregó
litio bis(trimetilsilil)amida (1N en THF, 940 mL, 0,94
mol) durante un período de 2 horas. Se agitó la solución en un baño
de hielo durante 18 horas. Se vertió la solución en 2 l de HCl 0,5N
helado. Se formó un precipitado, se filtró y se secó con aire. Se
obtuvieron una segunda y una tercera recogida de sólidos al lavar el
precipitado con agua. Se recristalizaron los precipitados combinados
desde acetona y agua para dar el producto como un sólido amarillo:
117 g (95%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (todo en forma
enol): 3,0 (s, 3H), 6,29 (s, 1H), 7,01 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,48 (t,
J = 8,7 Hz, 2H), 8,20 (dd, J = 5,4, 8,8 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 5,7
Hz, 1H); APESI-MS m/z 261
(M-1)^{-}.
Se calentó a reflujo una solución de
1-(4-fluorofenil)-2-(4-(2-metiltio)pirimidinil)etanona
(13,0 g, 50 mmol) en isopropanol (300 ml). Una solución de ioduro de
1-aminopiridinio (14 g, 63 mmol) en agua (300 ml) se
trató con NaOH 2N (31,5 ml). Se agregó esta solución a la cetona
durante un período de 2 horas mientras se calentó la mezcla a
reflujo. Tras otras 7 horas, se evaporó parcialmente el isopropanol
bajo presión reducida y la solución resultante se extrajo con
diclorometano (2 veces, 300 ml). Se combinaron los extractos de
diclorometano, se secó (MgSO_{4}), filtró y se evaporó el
solvente bajo presión reducida para dar un sólido rojo que se
purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto
del título como un sólido amarillo, 4,5 g (26%), ^{1}H NMR
(DMSOd-_{6}) \delta 2,5 (s, 3H), 6,80 (d, J =
5,3 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 2H),
7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 2H), 8,38 (d, J
= 9,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
APESI+MS m/z 337 (M+1).
A una solución en agitación de
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metiltio)pirimidinil)pirazolo-[1,5-a]piridina
(Ejemplo 57. 0,285 g, 0,85 mmol) en diclorometano (10 ml) se le
agregó, gota a gota, una solución de (0,257 g,
0,85-1,23 mmol) de ácido
m-cloroperoxibenzoico 57-86% en
diclorometano (5 ml). Tras 10 minutos, se templó la solución
agregando carbonato de potasio acuoso (20 ml), y se separó la fase
orgánica. La fase acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano
(2 veces, 20 ml) y las fases de diclorometano se secaron
(MgSO_{4}) y concentraron para dar un sólido blanco crudo. La
cromatografía en gel de sílice eluyendo con gradiente de
hexano/EtOAc (EtOAc 0-100%) dio el compuesto del
título como un sólido blanco, 0,213 g (60: ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 3,05 (s, 3H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,25 (d, J
= 8,5 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,5, 6,9 Hz,
2H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,84 (d, J
= 9,0 Hz, 1H); APESI+MS m/z 353 (M+1)^{-}.
Se obtuvo como un producto menor en el Ejemplo
58. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,42 (s, 3H), 7,11 (t, J = 7
Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 2H) solapado
con CHCl_{3}, 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,5, 8,5 Hz,
2H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J
= 8,8 Hz, 1H); APESI+MS m/z 369 (M+1)^{-}.
Se calentó a reflujo durante 0,25 horas una
solución de
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridine
(Ejemplo 58. 0,03 g, 0,085 mmol) en n-butilamina
(0.5 ml). Al enfriar se depositó un sólido blanco que se recogió por
filtración, se lavó con hexano y secó bajo vació para dar el
compuesto del título como un sólido blanco, 0,029 g (94%). ^{1}H
NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H),
1,31 (sextet, J = 7,4 Hz, 2H), 1,49 (quintet, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25
(q, J = 6,6 Hz, 2H), 6,4 (bs, 1H), 7,06 (t, J = 6,8 HZ, 1H), 7,13
(bs, 1H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59
(dd, J = 5,7, 8,5 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,40 (bs, 1H),
8,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H); APESI+MS m/z 362 (M+1)^{-}.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
60, a partir
de2-(4-fluorofenil)-3-(4-2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 58. 0,05 g, 0,14 mmol) y ciclopropilamina se obtuvo el
compuesto del título como un sólido blanco, 0,018 g. (60%). ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0,65-0,70 (m, 2H),
\delta 0,89-0,95 (m, 2H), \delta
2,85-2,92 (m, 1H), 5,47 (bs, 1H), 6,42 (d, J = 5,4
Hz, 1H), 6,96 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36
(t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 5,4, 8,7 Hz, 2H), 8,12 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H);
APESI+MS m/z 346 (M+1)^{-}.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
60, a partir de
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 58. 0,03 g, 0,085 mmol) y bencilamina, se obtuvo el
compuesto del título como un sólido blanco, 0,027 g. (60%). ^{1}H
NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,52 (d, J = 6,3 Hz,
2H), 6,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,00 (bs, 1H),
7,18-7,34 (m, 9H), 7,54-7,62 (m,
2H), 7,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J
= 5,8 Hz, 1H); APESI+MS m/z 396 (M+1)^{-}.
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
60, a partir de
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 58. 0,063 g, 0,18 mmol) e isopropilamina, se obtuvo el
compuesto del título como un sólido blanco, 0.022 g (66%). ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), \delta 4.21
(septet, J = 6,6 Hz, 1H), \delta 5,02 (bs, 1H), 6,29 (d, J = 5,3
Hz, 1H), 6,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,31
(t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, 2H), 8,03 (d, J =
5,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H);
APESI+MS m/z 348 (M+1)^{-}.
\newpage
Se calentó a reflujo y agitó una mezcla de
2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina
(2,00 g, 9,42 mmol) en anhídrido acético (20 ml) y H_{2}SO_{4}
conc. (2 gotas) durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla hasta
temperatura ambiente, se vertió en agua helada (300 ml) y se
alcalinizó (pH = 10) usando NaOH (ac.) 1N. Se recogió un precipitado
anaranjado por filtración, se lavó con agua, se secó con aire y
posteriormente se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del
título como un sólido anaranjado, 2,60 g (cuant.). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 8,56 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 9,3
Hz), 7,62 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 2,20
(s, 3H): MS (+ve electropulverización iónica) 255 (100), (MH+).
Se calentó a reflujo y agitó una mezcla de
2-(4-fluorofenil)-3-acetilpirazolo[1,5-a]piridina
(1,0 g, 3,93 mmol) en dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida (10 ml) durante 17 horas. Se
enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se evaporaron los
volátiles bajo presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía en gel de sílice (eluído con MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1%)
para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado, 0,830 g
(68%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) 88,50 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,39 (d,
1H, J = 9,0 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 12,6 Hz), 7,73 (m, 2H), 7,39 (m,
1H), 7,20 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 5,13 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,10 (s,
3H), 2,56 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 310 (90),
(MH+).
Se agitó en un baño de aceite a 110ºC una mezcla
de
2-(4-fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)pirazolo[1,5-a]piridine
(60 mg, 0,19 mmol), hidrocloruro de guanidinio (36 mg, 0,38 mmol) y
K_{2}CO_{3} (105 mg, 0,76 mmol) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) durante 8 horas. Se
agregó más hidrocloruro de guanidinio (36 mg, 0,38 mmol) y la mezcla
se agitó a 110ºC en baño de aceite durante 16 horas. Se enfrió la
mezcla hasta temperatura ambiente y se agregó agua (20 ml). Se
recogió el precipitado resultante de color marrón claro por
filtración, se lavó con agua y se secó con aire, posteriormente se
secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título, 0,033 g
(57%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,57 (d, 1H, J = 6,0 Hz),
8,51 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,64 (m, 2H),
7,46 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 5,8 Hz),
5,76 (s, 2H). MS (+ve electropulverización iónica) 306 (100),
(MH+).
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A una solución de
4-fluoroacetofenona (13,8 g, 0,100 mol) y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(20,0 g, 0,110 mol) en tetrahidrofurano (400 ml) se le agregó
hidruro de sodio (95%, 5,56 g, 0,220 mol) en varias porciones. Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas y
posteriormente se templó cuidadosamente agregando agua (300 ml) y
éter dietílico (200 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo con
HCl 6N (2 veces, 300 ml). Se enfriaron los extractos acuosos hasta
0ºC y se usó NaOH 6N para ajustar el pH de la solución a 12. Se
extrajo posteriormente la mezcla con éter dietílico y los extractos
orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}). Se eliminó el agente
secante por filtración y se evaporó el filtrado a sequedad para dar
el compuesto del título como una mezcla tautomérica, 20,9 g (73%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 81,87 (s), 8,63 (s), 8,14 (dd, J
= 5,1, 8,4 Hz), 8,00-7,83 (m), 7,51 (d, J = 8,4 Hz),
7,22-7,12 (m), 6,13 (s), 4,60 (s). MS (ES+ve): 284
(100, M^{+}+1).
A una solución a temperatura ambiente de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)etanona
(80,0 g, 0,282 mol) en metanol (1 l) se le agregó hidróxido de sodio
ac. al 10% (436 ml, 1,09 mol). Se agitó vigorosamente la solución
resultante mientras se agregó hidrocloruro de hidroxilamina como un
sólido (98,0 g, 1,40 mol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2
horas, se trató con carbón decolorante mientras estuvo caliente y
posteriormente se filtró a través de Celite en caliente. Se
concentró el filtrado hasta la mitad del volumen original y se
enfrió a 0ºC con agitación durante 1 hora. Se recogieron los sólidos
resultantes por filtración, se lavaron con agua, se secaron bajo
vacío a 50ºC toda la noche para proveer el compuesto del título como
un polvo amarillo claro, 73,9 g (88%), ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 11,60 (s, 1H), 8,86 (s, 1H),
8,14 (dd, 1H, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,53
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 4,40 (s, 2H). MS
(ES+ve): 299 (70, M^{+}+1).
A una solución de oxima de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)etanona
(25,0 g, 0,084 mol) en cloruro de metileno (400 ml) se le agregó
trietilamina (46,7 ml, 0,335 mol). Se enfrió la solución a 0ºC bajo
atmósfera de nitrógeno y se agregó anhídrido trifluoroacético (140,1
ml, 0,100 mol) gota a gota. Se agitó la reacción durante 0,5 hora y
posteriormente se templó con agua. Se separó la fase orgánica y se
secó (MgSO_{4}). Se eliminó el agente desecante por filtración y
se evaporó el solvente del filtrado para dar un aceite. Se cargó
una columna de gel de sílice con el residuo y se eluyó con acetato
de etilo 0,15% en hexanos para dar el compuesto del título como un
aceite que solidificó en reposo, 19,4 g (82%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 876 (s, 1H), 7,93 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz),
7,83 (dd, 1H, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d,
1H, J = 8,1 Hz), 3,54 (s, 1H). MS (ES+ve): 281 (100, M^{+}+1).
Se disolvió
3-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)-2H-azirina
(40,0 g, 0,143 mol) en 1,2,4-triclorobenzeno (400
ml) y la mezcla se calentó a 200ºC durante 10 horas. Posteriormente
se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se
vertió en una columna de gel de sílice. Se eluyó la columna con
hexanos para eliminar el 1,2,4-triclorobenceno y
luego con éter dietílico 20% en hexanos para eluir el producto. Se
combinaron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente bajo
presión reducida para dar el compuesto del título, 28,7 g (71%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 884 (s, 1H), 7,98 (dd, 2H, J =
5,4, 8,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 9,3 Hz),
7,20 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (s, 1H). MS (ES+ve): 281 (100,
M^{1}+1).
A una mezcla de
2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]-piridina
(10,30 g, 36,76 mmol) y anhídrido acético (100 ml) se le agrega
ácido sulfúrico conc. (10 gotas) y se agita y calienta la mezcla a
reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla hasta temperatura
ambiente y se vertió en agua helada (300 ml). Se agregó una solución
acuosa de hidróxido de sodio 2N para elevar el pH hasta
aproximadamente 10 y se recolectó el precipitado anaranjado
resultante por filtración. Se lavó el sólido con agua, se secó con
aire y posteriormente bajo vacío para dar el compuesto del título
como un sólido anaranjado, 11,87 g (cuant.). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 9,58 (s, 1H), 8,41 (d, 1H,
J = 9,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,74 (m, 2H), 7,39 (m, 2H),
2,22 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 323 (70),
(MH+).
Se agitó una mezcla de
2-(4-fluorofenil)-3-acetil-6-trifluorometilpirazolo[-1,5-a]piridina
(11,85 g, 36,77 mmol) y dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida (100 ml) a reflujo durante 17
horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y luego hasta
0ºC. Se recolectó el precipitado anaranjado resultante por
filtración, se lavó con hexanos fríos y se secó bajo vacío para dar
el compuesto del título como un sólido anaranjado, 10,17 g (73%).
^{1}1H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 9,44 (s, 1H),
8,22 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 9,5 Hz),
7,56 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 7,35 (m, 2H), 5,05 (d, 1H, J = 12,3 Hz),
3,04 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 377
(80), (M+).
Se agitó a reflujo una mezcla de
2-(4-fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
(100 mg, 0,27 mmol), hidrocloruro de guanidinio (52 mg, 0,54 mmol),
y etóxido de sodio (73 mg, 1,08 mmol) en EtOH (4 ml) durante 21
horas. Se agregó más guanidina en porciones a la mezcla hasta
consumo de los materiales de inicio como se evidenció por TLC. Se
enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se recogió el precipitado
resultante por filtración, se lavó con EtOH frío y se secó bajo
vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro,
93 mg (92%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta
919 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 5,2 Hz),
7,78 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,34 (m, 2H), 6,41 (d, 1H, J
= 5,2 Hz), 6,17 (s, 1H). MS (+ve electropulverización iónica) 374
(100), (MH+).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
65g, usando N-butilguanidina en lugar de
hidrocloruro de guanidinio se obtuvo el compuesto del título como un
sólido amarillo, (37%). ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}) \delta 9,14 (s, 1H), 8,63 (d,
1H, J = 9,3 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,59 (d,
1H, 19,3 Hz), 7,27 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,33 (d, 1H, J = 4,2 Hz),
3,44 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,93 (m, 3H). MS (+ve
electropulverización iónica) 430 (95), (MH+).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
65g, usando N- bencilguanidina en lugar de hidrocloruro de
guanidinio se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón
claro, (cuant.). ^{1}H NMR (acetona-d_{6})
\delta 9,09 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,69 (m, 2H),
7,24-7,42 (m, 7H), 7,01 (m, 1H), 6,34 (d, 1H, J =
5,1 Hz), 4,70 (d, 2H, J = 6,2 Hz). MS (+ve electropulverización
iónica) 464 (95), (MH+).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
65g, usando N-ciclopropilguanidina en lugar de
hidrocloruro de guanidinio se obtuvo el compuesto del título como un
sólido banco marfil, (77%). ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}) \delta 9,14 (s, 1H), 8,88 (s,
1H), 8,11 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,73 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 9,4
Hz), 7,30 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,37 (s, 1H, J = 5,1 Hz), 2,87 (m,
1H), 0,80 (m, 2H), 0,60 (m, 2H). MS (+ve electropulverización
iónica) 414 (100), (MH+).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
65g, usando N-isopropilguanidina en lugar de
hidrocloruro de guanidinio se obtuvo el compuesto del título como un
sólido banco, (40%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6})
\delta 9,19 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,15 (d, 1H, J =
5,2 Hz), 7,76 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,35 (m, 2H), 6,38
(d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,25 (s, 1H), 4,27 (m, 1H), 1,31 (d, 6H, J =
6,6 Hz). MS (+ve electropulverización iónica) 416 (100), (M+).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
65g, usando N-(2-propenil)guanidina en lugar
de hidrocloruro de guanidinio se obtuvo el compuesto del título como
un sólido banco, (49%). ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}) \delta 9,14 (s, 1H), 8,66 (d,
1H, J = 9,1 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,72 (m, 2H), 7,59 (d,
1H, J = 9,3 Hz), 7,28 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,36 (d, 1H, J = 5,1
Hz), 6,03 (m, 1H), 5,27 (dd, 1H, J = 18,9 Hz), 5,09 (d, 1H, J = 10,4
Hz), 4,09 (m, 1H). MS (+ve electropulverización iónica) 414 (100),
(MH+).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
65g, usando N-(2,2,2-trifluoroetil)guanidina
en lugar de hidrocloruro de guanidinio se obtuvo el compuesto del
título como un sólido banco, (24%). ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}) \delta 9,16 (s, 1H), 8,62 (s,
1H), 8,19 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 9,3
Hz), 7,28 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,51 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 4,28 (m,
2H). MS (+ve electropulverización iónica) 456 (100), (MH+).
Se agitó una mezcla de
2-(4-fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)-6-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 65f. 2,0 g, 5,3 mmol),
N-(3-(4-metoxibenciloxi)propil)-guanidine
(2,7 g, 7,95 mmol), y carbonato de potasio (2,2 g, 15,9 mmol) en
N,N-dimetilformamide (20 ml) en un baño de aceite a
100ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura
ambiente, se agregó agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con
cloroformo. Los extractos de cloroformo se secaron sobre MgSO_{4}
anhidro y se evaporó el solvente. Se purificó el material crudo por
cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/hexanos 30% como
eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco,
2.1 g (72%). ^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta
9,18 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 5,1 Hz),
7,77 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,34 (m, 4H), 6,90 (d, 2H, J
= 8,6 Hz), 6,50 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,49 (s, 2H),
3,80 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 1,98 (m, 2H). MS (+ve
electropulverización iónica) 551 (30), (M+).
Se agitó una solución de
4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-N-(3-(4-metoxibenciloxi)propil)-2-pirimidinamina
(2,1 g, 3,8 mmol) en HCl 4N/dioxano (5 ml), posteriormente se
calentó a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla hasta
temperatura ambiente, se neutralizó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc. Se secaron los extractos de
EtOAc (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. Se trituró
el residuo con EtOAc 2%/hexanos para dar un sólido que se recogió
por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un
sólido blanco, 1,31 g (rendimiento 80%). ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}) \delta 9,20 (s, 1H), 8,73 (d,
1H, J = 9,3 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,77 (m, 2H), 7,64 (d,
1H, J = 9,9 Hz), 7,34 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,40 (d, 1H, J = 5,1
Hz), 3,60-3,70 (m, 4H), 1,88 (m, 2H). MS (+ve
electropulverización iónica) 432 (95), (MH+).
A una solución enfriada (0ºC) de
6-metilnicotinonitrilo (5,0 g, 42 mmol) y
4-fluorobenzoato de etilo (6,2 mL, 42 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (50 ml) bajo N_{2} se le agregó litio
bis(trimetilsilil)amida (solución 1,0 M en
tetrahidrofurano, 84 ml, 84 mmol). Se calentó la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se
evaporaron los solventes bajo presión reducida y se trituró el
residuo con éter y agua. Se recogió el sólido resultante por
filtración y se secó en vacío para dar el compuesto del título como
un sólido amarillo, 10,2 g (cuant.). ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) mostró una mezcla de tautómeros.
\newpage
Se agregó
N-Boc-O-mesitilsulfonilhidroxilamina
(26,7 g, 84,5 mmol) en porciones a ácido trifluoroacético a 0ºC. Se
agitó la mezcla a 0ºC durante 30 minutos y luego se vertió en agua
helada. Se recolectó el precipitado resultante por filtración, se
lavó con agua fría y se disolvió en diclorometano (300 ml). Se secó
la solución orgánica (MgSO_{4}). Se eliminó el agente desecante
por filtración y se transfirió el filtrado a un matraz. Se agregó a
esta solución
2-(2-(5-cianopiridil))-1-(4-fluorofenil)etanona
(6,77 g, 28,2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 24 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua,
se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de una breve capa de gel
de sílice y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se
purificó el residuo usando cromatografía para dar el compuesto del
título como un sólido marrón, 2,6 g (39%). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 6,90 (s, 1H), 7,15, (m, 3H), 7,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,93
(dd, 2H, J = 5,2, 8,4 Hz), 8,82 (s, 1H).
Se calentó y agitó a 120ºC bajo N_{2} una
solución de
2-(4-fluorofenil)-6-cianopirazolo[1,5-a]piridine
(6,7 g, 11 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) en
anhídrido acético (25 ml) durante 5 horas. Se enfrió la solución
hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua helada y se
alcalinizó hasta pH 11 usando solución acuosa de hidróxido de sodio
2N. Se extrajo la solución con cloroformo (3 veces) y se secaron los
extractos orgánicos combinados y se evaporó el solvente en vacío.
La trituración con metanol dio un sólido marrón claro que se
recogió y se secó para dar el compuesto del título, 1,6 g (84%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,19 (s, 3H),
7,35 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,69 (dd, 2H, J = 4,0, 8,0 Hz), 7,86 (dd,
1H, J = 4,0, 16 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 12 Hz), 9,75 (s, 1H). MS (ES+)
m/z 280 (M^{+}+H).
Se agitó y calentó a 130ºC, bajo N_{2} una
mezcla de
2-(4-fluorofenil)-3-acetil-6-cianopirazolo[1,5-a]piridina
(1,6 g, 5,6 mmol) y dimetilformamide-dimetilacetal
(15 ml) durante toda la noche. Se enfrió la solución y se recogió
el sólido resultante por filtración y se aclaró con acetona. Se
evaporó el filtrado y se purificó el sólido resultante usando
cromatografía. Se combinaron los productos sólidos para dar el
compuesto del título como un sólido marrón, 1,3 g (68%). ^{1}H
NMR (DMSO-d_{6}) mostró una mezcla de isómeros. MS
(ES+) m/z 335 (M^{+}+H), 264 (M^{+}-70).
A una solución de
2-(4-fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)-6-cianopirazolo-[1,5-a]piridina
(1,3 g, 3,9 mmol) en dimetilformamide (20 ml), bajo N_{2}, se le
agregó N-ciclopropilguanidina (0,78 g, 7,8 mmol) y
carbonato de potasio (1,1 g, 7,8 mmol). Se agitó la mezcla y se
calentó a 100ºC durante 17 horas y se le agregó más
N-ciclopropilguanidina (0,39 g, 3,9 mmol) y
carbonato de potasio (0,55 g, 3,9 mmol). Se calentó la mezcla a
100ºC durante otras 4 horas y luego se enfrió la mezcla y se le
agregó agua. Se recolectó el sólido resultante por filtración. Se
disolvió el sólido en éter dietílico y se purificó usando
cromatografía para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo, 0,39 g (28%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta 0,50 (m, 2H), 0,69 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 2,69 (m, 1H), 6,29
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,34 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 4,0
Hz), 7,69 (m, 3H), 8,11 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,56 (br 5,1H) MS (ES+)
m/z 370 (M^{+}+H).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
65a, a partir de 4-fluoroacetofenona y
2,5-dicloropiridina, se obtuvo el compuesto del
título. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) mostró una mezcla
de tautómeros. MS (ES+) m/z 250 (M^{+}+H), 216
(M^{+}-33).
\newpage
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
65b, a partir de
2-(2-(5-cloropiridil))-1-(4-fluorofenil)etanona
e hidrocloruro de hidroxilamina, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 4,28 (s, 2H),
7,21 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,33 (d, 1H, 8,4 Hz), 7,76 (dd, 2H, J =
5,7, 9,0 Hz), 7,84 (dd, 1H, J = 2,7, 8,4 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 2,4
Hz), 11,55 (s, 1H). MS (ES+) m/z 265 (M^{+}+H), 247
(M^{+}-17).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
65c, a partir de oxima de
2-(2-(5-cloropiridil))-1-(4-fluorofenil)etanona,
se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 3,49 (s, 1H), 7,36, (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 2,4, 8,4
Hz), 7,96 (dd, 2H, J = 5,6, 8,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
De manera similar a la descrita en el Ejemplo
65d, a partir
de3-(2-(5-cloropiridil))-2-(4-fluorofenil)azirina,
se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 6,80 (s, 1H), 7,15, (m, 3H), 7,50 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,95
(dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz), 8,54 (s, 1H). MS (ES+) m/z 247
(M^{+}+H), 248 (M^{+}+2).
De manera similar a la descrita en los Ejemplos
65e y f y 73e, a partir de
2-(4-fluorofenil)-6-cloropirazolo[1,5-a]piridina,
se obtuvo el compuesto del título.
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A una solución de metóxido de sodio (11,7 g,
0,217 mol) en metanol (100 ml) se le agregó
N-ciclopropil-4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
(Ejemplo 68. 3,0 g, 7,26 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo y
se agitó durante 24 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura
ambiente y se le agregó solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se
recogió un sólido anaranjado por filtración y se secó con aire para
dar un producto trimetilortoformato, 3,25 g (99%). Se agregó este
ortoformato a una mezcla de acetona (100 ml) y agua (10 ml) y se
agregó ácido p-toluensulfónico. Se calentó la mezcla
hasta aproximadamente 40ºC durante 2 horas. Se enfrió la solución
hasta temperatura ambiente y se evaporó el solvente bajo presión
reducida y se particionó el residuo entre agua (150 ml) y acetato de
etilo (150 ml). Se separó y secó (MgSO_{4}) la fase orgánica. Se
eliminó el agente desecante y se evaporó el solvente para dar un
éster como un polvo anaranjado, 2,5 g (86%). Se puso una suspensión
de este éster (1,3 g, 3,23 mmol) en una solución saturada de
amoníaco en metanol (40 ml) en un tubo sellado y se calentó
aproximadamente hasta 100ºC durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente y se recogió el precipitado
resultante por filtración y se secó para dar el compuesto del título
como un sólido blanco marfil, 1,17 g (95%). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 9,33 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J
= 8,3 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,90 (d, 1H, J =
9,2 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,4 (m, 3H), 6,27 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 2,76
(m, 1H), 0,73 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 0,54 (d, 2H, J = 3,3 Hz). MS
(ES+ve): 389 (95%, MH^{+}).
Se agregó una solución de
N-(3-hidroxipropil)guanidina (5,4 mmol)
(preparada a partir de hidrocloruro de
O-metilisourea (0,597 g, 5,4 mmol) y propanolamina
(0,405 g, 5,4 mmol)) en etanol (15 ml) a una solución de etóxido de
sodio (20 mmol) en etanol (40 ml). A esta mezcla se le agregó
enamina descrita en el Ejemplo 65f (1,88 g, 5,0 mmol) y se calentó
la mezcla de reacción a reflujo durante 24 horas. Se evaporó el
solvente bajo presión reducida y se particionó el residuo entre una
solución de cloruro de amonio saturada y acetato de etilo: éter
dietílico 2:1. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró
para eliminar el agente desecante y se evaporaron los solventes. El
aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice
usando acetato de etilo 90% en hexanos como eluyente para dar un
compuesto ortoéster de pirimidina 1,70 g (3,3 mmol). Se disolvió el
ortoéster descrito anteriormente (1,73 g, 3,40 mmol) en acetona
(200 ml) conteniendo agua (5 ml). Se agregó monohidrato de
p-TSA (0,645 g, 3,40 mmol) a esta solución y se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
eliminó la acetona bajo presión reducida y se disolvió el residuo en
una mezcla de tetrahidrofurano:éter etílico (3:1). Se lavó la fase
orgánica con solución saturada de bicarbonato de sodio. Se secó la
fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y concentró a sequedad. Se
trituró el residuo con éter dietílico y se recogieron los sólidos
por filtración para dar un éster de etilo, 0,965 g (2,20 mmol) como
un sólido blanco. Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del
éster descrito anteriormente (1,46 g, 2,98 mmol), cianuro de sodio
(15 mg, 0,30 mmol) y amoníaco en metanol (30 ml, solución 7M)
durante 5 días. Se agregó agua (20 ml) y se agitó la mezcla en un
baño de agua helada durante 30 minutos. Se recogió el sólido
resultante por filtración y se secó bajo vacío. Posteriormente se
trituraron los sólidos con tetrahidrofurano a 50ºC durante 10
minutos, se recogieron por filtración y se secó bajo vacío para dar
el compuesto del título, 0,935 g (2,30 mmol, rendimiento 77%) como
un polvo blanco. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 80ºC):
\delta 9,30 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 8,11 (d, 1H, J =
5,1 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,6-7,75 (m, 3H),
7,32 (t, 2H, J = 9 Hz), 6,85 (br t, 1H), 6,30 (d, 1H, J = 5,1 Hz),
4,25 (br t, 1H), 3,56 (br q, 2H), 3,43 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,77
(pent, 2H, J = 6,3 Hz). Mass (ES+) = 407 (100%).
Se trató una solución de
2-(4-fluorofenil)-3-bromo-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
(0,5 g, 1,4 mmol) en dioxano seco (5 ml) con
2-metiltio-4-tri(n-butil)estannilpirimidina
(0,58 g, 1,54 mmol), óxido de plata (II) (0,3 g, 1,54 mmol) y
dicloruro de paladio en bisacetonitrilo (0,098 mg, 0,14 mmoles). Se
calentó la mezcla a 100ºC durante 18 horas antes de dejarla enfriar
hasta temperatura ambiente y filtrar a través de celite. Se evaporó
el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo usando
cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo 4% en hexanos
para dar
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metiltio)-pirimidinil)-6-tri-fluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
(0,23 g, 0,57 mmol). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,85 (bd,
1H), 8,55 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,60 (dd,
2H, J = 9,5,3 Hz), 7,50(dd, 1H, J = 10,1,5 Hz), 7,18 (dd, 2H,
J = 9,9 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 2,75 (s, 3H). MS (+ve
electropulverización iónica) 405 (100), (MH^{+}).
Se disolvió
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metiltio)-pirimidinil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 77.
0,23 g, 0,57 mmol) en metanol (80 ml). Se agregó oxona (2,53 g) en agua (40 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (400 ml) y se filtró la suspensión fina resultante y se lavó con agua para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,246 g, 0,56 mmol). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,88 (bd, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 9, 1,5 Hz), 7,58(dd, 2H, J = 5, 9 Hz), 7,24 (dd, 2H, J = 9, 9 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,40 (s, 3H).
0,23 g, 0,57 mmol) en metanol (80 ml). Se agregó oxona (2,53 g) en agua (40 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (400 ml) y se filtró la suspensión fina resultante y se lavó con agua para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0,246 g, 0,56 mmol). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,88 (bd, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 9, 1,5 Hz), 7,58(dd, 2H, J = 5, 9 Hz), 7,24 (dd, 2H, J = 9, 9 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,40 (s, 3H).
A una mezcla de la enamina descrita en el
Ejemplo 65f (5,45 g, 14,45 mmol) e hidrógeno sulfato de
N-(3-(4-metilpiprazino)propil)guanidina
(12,88 g, 3,0 equiv, 43,4 mmol) en DMF anhidro (50 ml) bajo
nitrógeno, se le agregó K_{2}CO_{3} pulverizado (2,75 g, 5,0
equiv, 20,0 mmol). Se agitó y calentó la mezcla a 130ºC durante 37
horas y posteriormente se filtró a través de un embudo de vidrio
fritado en caliente. Se evaporó el solvente bajo presión reducida y
se trituró el residuo con EtOAc/Hexanos (1:10) para dar un sólido
que se recogió por filtración y se secó bajo vacío para dar el
producto deseado como un sólido blanco marfil, 5,0 g (67%). ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,53 (m,
10H), 3,54 (m, 2H), 6,00 (br s, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,14 (m, 2H),
7,40 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,81 (s,
1H). MS (ESI^{+}) m/z 514,19 (M^{+}+H).
Se agregó
N-(3-(4-metilpiperazino)propil)-4-[2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinamina
(3,08 g, 1,0 equiv, 5,85 mmol) a una solución de metóxido de sodio
en metanol, preparada disolviendo sodio metálico (2,69 g, 20 equiv,
117 mmol) en metanol anhidro (80 ml). Se agitó y calentó la mezcla a
reflujo durante 8 horas, posteriormente se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente. Se concentró la mezcla en vacío hasta la
mitad de volumen y se agregó agua (50 ml) y EtOAc (100 ml). Se
separó la fase orgánica y se evaporó el solvente para dar un
ortoéster. Se disolvió el ortoéster en acetona (40 ml) y agua (5
ml). Se agregó ácido p-toluensulfónico
monohidratado (1,64 g, 1,5 equiv, 8,64 mmol) y se agitó la mezcla a
80ºC durante 18 horas. Se dejó enfriar la reacción hasta
temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (300 ml). Se lavó la
solución resultante con salmuera (100 ml) y bicarbonato de socio
saturado (2 veces, 100 ml) y se secó (MgSO_{4}). Se eliminó el
agente desecante y se evaporó el solvente para dar un aceite que se
trituró con EtOAc/Hexanos (1:10) para dar un metiléster, 3,0 g
(99%) como un sólido marrón. Se suspendió el metiléster (2,0 g, 1,0
equiv, 4.0 mmol) en amoniaco metanólico (10 ml, 2,0M). Se burbujeó
amoniaco gas a través de la suspensión hasta saturación. Se selló
el matraz y se calentó a 105ºC durante 17 horas (Precaución,
presión). Se enfrió el tubo antes de abrirlo. Se evaporaron los
solventes y se trituraron los sólidos con éter dietílico para dar el
compuesto del título como un sólido blanco marfil, 1,2 g (60%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 1,87 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,35
(m, 8H), 3,50 (m, 4H), 6,38 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,67 (m, 2H),
7,88 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,22 (s, 1H). MS
(ESI^{+}) m/z 489,23 (M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 135ºC una solución de
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)-pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 58. 0,105 g, 0,31 mmol) e histamina (0,037 g, 0,33 mmol) en xileno (3 ml) durante 3 horas. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice usando metanol/acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 0,044 g (33%).2. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,17 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,8 (bs, 1H), 7,06 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17 (bs, 1H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 5,6, 8,6 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,45 (bs, 1H), 8,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 11,8 (bs, 1H); APESI+MS m/z 400 (M+1)^{-}.
(Ejemplo 58. 0,105 g, 0,31 mmol) e histamina (0,037 g, 0,33 mmol) en xileno (3 ml) durante 3 horas. Se evaporó el solvente y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice usando metanol/acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 0,044 g (33%).2. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,17 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,8 (bs, 1H), 7,06 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17 (bs, 1H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 5,6, 8,6 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,45 (bs, 1H), 8,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 11,8 (bs, 1H); APESI+MS m/z 400 (M+1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar a la descrita para el Ejemplo
60, a partir de
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridine
(Ejemplo 58, 0,083 g, 0,25 mmol) y
3-aminometilpiridina, se obtuvo el compuesto del
título como un sólido blanco 0,071 g (72%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 4,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 5,59 (bs, 1H), 6,38
(d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz,
2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 4,9, 7,7 Hz, 1H), 7,58
(dd, J = 5,5, 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (bs, 1H),
8,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 4,6
Hz, 1H), 8,66 (s, 1H); APESI+MS m/z 397 (M+1)^{-}.
De manera similar a la descrita para el Ejemplo
60, a partir de
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 58, 0,085 g, 0,25 mmol) y
2-aminometilpiridina se obtuvo el compuesto del
título como un sólido blanco, 0,047 g (47%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 4,82 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,13 (bs, 1H), 6,35
(d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,6 Hz,
2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,59 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, 2H), 7,65 (dt, J = 1,6, 7,7 Hz, 1H), 8,07
(d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,18 (bs, 1H), 8,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,60
(d, J = 4,9 Hz, 1H); APESI+MS m/z 397 (M+1)^{-}.
De manera similar a la descrita para el Ejemplo
60, a partir de
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfinil)pirimidinil)pirazolo[1,5-a]piridina
(Ejemplo 58) y 4-aminometilpiridina se obtuvo el
compuesto del título como un sólido blanco, (80%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 4,71 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,69 (bs, 1H), 6,38
(d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz,
3H), 7,33 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, 2H), 7,8
(bs, 1H), 8,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,58
(d, J = 5,9 Hz, 2H); APESI+MS m/z 397 (M+1)^{-}.
Se agitó una mezcla de
2-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-metilsulfonil)pirimidinil)-6-trifluorometilpirazolo-[1,5-a]piridine
(Ejemplo 78, 0,10 g, 0,23 mmol), fenol (0,10 g, 1,06 mmol) y
carbonato de sodio (0,10 g, 0,94 mmol) en DMF (1 ml) a 10ºC durante
4 horas. Se agregó agua y se recogió el precipitado resultante por
filtración, posteriormente se secó bajo vacío para dar el compuesto
del título como un sólido blanco (0,09 g) ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 6,78 (d, 1H), 7,29 (m, 2H),
7,35-7,42 (m, 3H), 7,48-7,57 (m,
3H), 7,67 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,50 (brs, 1H), MS
(+ve electrovaporización) 519 (MH+).
De manera similar a la descrita para el Ejemplo
84, usando 3-(dimetilamino)fenol, se obtuvo el compuesto del
título como un sólido púrpura pálido. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,93 (s, 6H), 6,54 (dd, 1H),
6,61 (t, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,32 (t, 1H),
7,35-7,45 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,45
(d, 1H), 9,50 (brs, 1H). MS (+ve electrovaporización) 494 (MH+).
De manera similar a la descrita para el Ejemplo
84, usando 2,5-dimetilfenol, se obtuvo el compuesto
del título como un sólido blanco marfil. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,08 (s, 3H), 2,34 (s, 3H),
6,75 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H),
7,35-7,48 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,45
(d, 1H), 9,50 (brs, 1H). MS (+ve electrovaporización) 479 (MH+).
A una solución de
4-fluoroacetofenona (13,8 g, 0,100 mol) y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(20,0 g, 0,110 mol) en tetrahidrofurano (400 ml) se le agregó
hidruro de sodio (95%, 5,56 g, 0,220 mol) en varias porciones. Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas y
posteriormente se templó cuidadosamente agregando agua (300 ml) y
éter dietílico (200 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo con
HCl 6N (2 veces, 300 ml). Se enfriaron los extractos acuosos hasta
0ºC y se usó NaOH 6N para ajustar el pH de la solución a 12.
Posteriormente se extrajo la mezcla con éter dietílico y se secaron
los extractos combinados (MgSO_{4}). Se eliminó el agente
desecante por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para
dar el compuesto del título como una mezcla tautomérica, 20,9 g
(73%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,87 (s), 8,63(s),
8,14 (dd, J = 5,1, 8,4 Hz), 8,00-7,83(m),
7,51 (d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,12 (m), 6,13 (s), 4,60
(s). MS (ES+ve): 284 (100, M^{+}+1).
A una solución de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)etanona
(80,0 g, 0,282 mol) en metanol (1 l) a temperatura ambiente se le
agregó hidróxido de sodio acuoso al 10% (436 ml, 1,09 mol). Se agitó
vigorosamente la solución resultante mientras se agregó hidrocloruro
de hidroxilamina sólido (98,0 g, 1,40 mol). Se calentó la mezcla a
reflujo durante 2 horas, se trató con carbón decolorante en
caliente, posteriormente se filtró a través de Celite en caliente.
Se concentró el filtrado hasta la mitad de su volumen original y se
enfrió a 0ºC con agitación durante una hora. Se recogieron los
sólidos resultantes por filtración, se lavó con agua y secó bajo
vacío a 50ºC durante toda la noche para proveer el compuesto del
título como un polvo amarillo claro, 73,9 g (88%). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 11,60 (s, 1H), 8,86 (s, 1H),
8,14 (dd, 1H, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,78 (dd, 2H, J = 5,7, 9,0 Hz), 7,53
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 4,40 (s, 2H). MS
(ES+ve): 299 (70, M^{+}+1).
A una solución de oxima de
1-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)etanona
(25,0 g, 0,084 mol) en cloruro de metileno (400 ml) se le agregó
trietilamina (46,7 ml, 0,335 mol). Se enfrió la solución a 0ºC bajo
atmósfera de nitrógeno y se agregó anhídrido trifluoroacético (140,1
mL, 0,100 mol) gota a gota. Se agitó la reacción durante 0,5 horas y
luego se templó con agua. Se separó la capa orgánica y se secó
(MgSO_{4}). Se eliminó el agente desecante por filtración y se
evaporó el solvente del filtrado para dar un aceite. Se cargó una
columna de gel de sílice con el residuo y se eluyó con acetato de
etilo 15% en hexanos para dar el compuesto del título como un
aceite que solidificó en reposo, 19,4 g (82%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 8,76 (s, 1H), 7,93 (dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz),
7,83 (dd, 1H, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d,
1H, J = 8,1 Hz), 3,54 (s, 1H). MS (ES+ve): 281 (100,
M^{+}+1).
Se disolvió
3-(4-fluorofenil)-2-(2-(5-trifluorometil)piridil)-2H-azirina
(40,0 g, 0,143 mol) en 1,2,4-triclorobenzeno (400
ml) y se calentó la mezcla a 200ºC durante 10 horas. Luego se enfrió
la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió dentro
de una columna de gel de sílice. Se eluyó la columna con hexanos
para eliminar el 1,2,4-triclorobenzeno y
posteriormente con éter dietílico 20% en hexanos para eluir el
producto. Se combinaron las fracciones deseadas y se evaporó el
solvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título,
28,7 g (71%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,84 (s, 1H), 7,98
(dd, 2H, J = 5,4, 8,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,28 (d, 1H, J
= 9,3 Hz), 7,20 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (s, 1H). MS (ES+ve): 281
(100, M^{+}+1).
A una mezcla de
2-(4-fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]-piridina
(10,30 g, 36,76 mmol) y anhídrido acético (100 ml) se le agregó
ácido sulfúrico conc. (10 gotas) y se agitó la mezcla a reflujo
durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
ambiente y se vertió en agua helada (300 ml). Se agregó una solución
acuosa de hidróxido de sodio para elevar el pH de la solución hasta
aproximadamente 10 y se recogió el precipitado anaranjado resultante
por filtración. Se lavó el sólido con agua, se secó con aire y luego
bajo presión para dar el compuesto del título como un sólido
anaranjado, 11,87 g (cuant.). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 9,58 (s, 1H), 8,41 (d, 1H,
J = 9,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,74 (m, 2H), 7,39 (m, 2H),
2,22 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 323 (70),
(MH+).
Se agitó a reflujo una mezcla de
2-(4-fluorofenil)-3-acetil-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
(11,85 g), 36,77 mmol) y dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida (100 ml) durante 17 horas. Se
enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y luego hasta 0ºC. Se
recogió el precipitado anaranjado resultante por filtración, se lavó
con hexanos fríos y se secó bajo vacío para dar el compuesto del
título como un sólido anaranjado, 10,17 g (73%). 1H NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 9,44 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J
= 9,4 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,56 (d, 1H, J =
12,4 Hz), 7,35 (m, 2H), 5,05 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 3,04 (s, 3H),
2,56 (s, 3H). MS (+ve electropulverización iónica) 377 (80),
(M+).
\newpage
A una mezcla de
2-(4-fluorofenil)-3-(3-(dimetilamino)-2-propenoil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridina
(2,52 g, 6,68 mmol) y
N-(3-dimetilaminopropil)guanidina (3,23 g,
2,0 equiv, 13,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le
agregó una solución de t-butóxido de potasio en
t-butanol (26,7 ml, 4,0 equiv, 26,7 mmol). Se agitó
la mezcla y se calentó a reflujo durante aproximadamente 17 horas y
luego se la enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó agua (50
ml) y éter dietílico (100 ml) y se separó la fase orgánica. Se
extrajo la fase acuosa con tetrahidrofurano/éter 25%. Se secaron las
fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y carbón
activado. Se eliminaron los agentes desecantes por filtración y se
concentró el filtrado para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo claro, 2,9 g, (95%). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,89 (m, 2H), 2,37, (s, 6H), 2,58 (br, 2H), 3,55 (dd, 2H, J
= 6,4, 12,4 Hz), 5,87 (br, 1H), 6,30 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,12 (t,
2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,58 (dd, 2H, J = 5,6,
8,8 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 8,79
(s, 1H). MS (ES+) m/z 459,50 (M^{+}+H), 414,50
(M^{+}-44).
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
91(a), se convirtió
2-(4-trifluorometilfenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina
en el compuesto del título; \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,47 (1H,
s), 8,21 (2H, d), 7,94 (2H, d), 7,83 (1H, d), 7,62 (1H, d).
Se calentó a reflujo una mezcla de
3-bromo-6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridina
(0,82 g),
2-(metiltio)-4-(tributilestannil)pirimidina
(0,83 g), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio
(0,14 g) y óxido de plata (I) (0,43 g) en
1,4-dioxano (10 ml) durante 18 horas. Se enfrió la
mezcla, se filtró y se concentró el filtrado a sequedad. Se purificó
el residuo por cromatografía eluyendo con un gradiente creciente
desde ciclohexano hasta ciclohexano-éter dietílico (94:6) para dar,
tras concentrar hasta sequedad las fracciones apropiadas, el
compuesto del título como un sólido de color crema (0,46 g);
\deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,58 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,46
(1H, d), 7,90 (2H, d), 7,84 (2H, d), 7,82 (1H, dd), 6,94 (1H, d),
2,43 (3H, s); m/z 455 (M+1)^{+}.
Se mezcló oxona (6,93 g) en agua (115 ml) con
metil
4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il
sulfuro (0,66 g) en metanol (230 ml) y se agitó durante 2 horas. Se
diluyó con agua (1 l) y se eliminó la suspensión resultante por
filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del
título como un sólido beige (0,63 g); \deltaH CDCl_{3} 8,90 (1
HS), 8,86 (1H, d), 8,59 (1H, d), 7,82 (2H, d), 7,76 (2H, d), 7,67
(1H, dd), 7,16 (1H, d), 3,39 (3H, s); m/z 487
(M+1)^{+}.
Se mezclaron a temperatura ambiente
3-(dimetilamino)propilamina (0,04 ml) y metil
4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il
sulfona (0,02 g) y se calentó la mezcla con una pistola de aire
hasta obtener una mezcla homogénea (2 min). En el enfriamiento se
agregó agua. Se filtró el sólido precipitado y se secó para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (0,012 g); \deltaH
[^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,50 (1H, bs), 8,16 (1H, d), 7,87
(4H, dd), 7,69 (1H, d), 7,26 (1H, bs), 6,34 (1H, bs), 3,25 (2H, bs),
2,24 (2H, bs), 2,11 (6H, s), 1,63 (2H, bs); m/z 509
(M+1)^{+}.
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
91(a), se convirtió
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina
en el compuesto del título; \deltaH CDCl_{3} 8,77 (1H, s), 8,14
(1H, dd), 7,97 (1H, m), 7,65 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,27 (1H,
dd).
Se calentó a reflujo una mezcla de
3-bromo-6-(trifluorometil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina
(0,79 g),
2-(metiltio)-4-(tributilestannil)pirimidina
(0,83 g), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio
(0,14 g) y óxido de palta (I) (0,43 g) en
1,4-dioxano (10 ml) durante 18 horas. Se enfrió la
mezcla, se filtró y se concentró el filtrado a sequedad. Se purificó
el residuo por cromatografía eluyendo con un gradiente creciente
desde ciclohexano hasta ciclohexano:éter dietílico (94:6) para dar,
tras concentración de las fracciones adecuadas hasta sequedad, el
compuesto del título como un sólido color crema (0,54 g); \deltaH
CDCl_{3} 8,84 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,34 (1H, d), 7,72 (1H, dd),
7,51 (1H, dd), 7,47 (1H, m), 7,25 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 2,61 (3H,
s).
Se mezcló oxona (5,90 g) en agua (100 ml) con
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin3-il]pirimidin-2-il
metil sulfuro (0,54 g) en metanol (200 ml) y se agitó durante 2
horas. Se eliminó el metanol a presión reducida y se diluyó la
mezcla con agua (100 ml). Se eliminó la suspensión resultante por
filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del
título como un sólido amarillo (0,52 g); \deltaH CDCl_{3} 8,87
(1H, s), 8,83 (1H, d), 8,61 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,66 (1H, dd),
7,48 (1H, m), 7,32 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 3,40 (3H, s).
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88
(d), se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y 3-(dimetilamino)propilamina (0,04
ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,50 (1H, s), 8,53 (1H, bs),
8,18 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,63 (1H, m), 7,57 (1H,
dd), 7,28 (1H, bs), 6,40 (1H, bs), 3,29 (2H, bs), 2,25 (2H, bm),
1,65 (6H, bs); m/z 493 (M+1)^{+}.
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 91
(a), se convirtió
2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina
en el compuesto del título; \deltaH CDCl_{3} 8,79 (1H, s), 8,06
(1H, s), 7,97 (1H, m), 7,66 (1H, d), 7,45 (2H, d), 7,36 (1H,
d).
Se calentó a reflujo una mezcla de
3-bromo-6-(trifluorometil)-2-[3-clorofenil]pirazolo-[1,5-a]piridina
(2,0 g),
2-(metiltio)-4-(tributilestannil)pirimidina
(2,32 g), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio
(0,37 g) y óxido de plata (I) (1,23 g) en
1,4-dioxano (20 ml) durante 20 horas. Se enfrió la
mezcla, se filtró y se concentró el filtrado a sequedad. Se purificó
el residuo por cromatografía eluyendo con
ciclohexano-acetato de etilo (90:10) para dar, tras
concentración a sequedad de las fracciones adecuadas, el compuesto
del título como un sólido color crema (0,95 g); \deltaH
[^{2}H_{6}] DMSO 9,58 (1H, s), 8,53-8,47 (2H,
m), 7,84 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,63 (1H, m), 7,57 (2H, m), 6,94
(1H, d) 2,43 (3H, s); m/z 421 (M+1)^{+}.
Se mezcló oxona (9,5 g) en agua (75 ml) con
metil
4-{6-(trifluorometil)-2-[3-clorofenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il
sulfuro (0,95 g) en metanol (200 ml) y se agitó durante 2 horas. Se
eliminó el metanol bajo presión reducida y se agregó agua (200 ml).
Se eliminó la suspensión resultante por filtración y se secó a
presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido
rosado (0,80 g); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,67 (1H, s), 8,90
(1H, d), 8,64 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,77 (1H, s),
7,71-7,56 (3H, m), 7,44 (1H, d), 3,42 (3H, s); m/z
453 (M+1)^{+}.
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 88
(d), se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y 3-(dimetilamino)propilamina (0,04
ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H, bs),
8,16 (1H, d), 7,72-7,65 (2H, m),
7,61-7,51 (3H, m), 7,28 (1H, bs), 6,32 (1H, bs),
3,30 (2H, bs), 2,25 (2H, t), 2,12 (6H, s), 1,66 (2H, m); m/z 475
(M+1)^{+}.
Se trató
2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina
(5 g, Ejemplo 1(d)) en tetrahidrofurano (50 ml) con
N-bromosuccinimida (3,5 g). Tras 1 hora, se
concentró la mezcla en vacío y se particionó entre diclorometano y
NaOH 2N. Se secó el extracto orgánico y se concentró. Se purificó el
residuo por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del
título (5,2 g); \deltaH CDCl_{3} 8,78 (1H, s), 8,05 (2H, dd),
7,65 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,20 (2H, dd); m/z 359
(M+1)^{+}.
Se calentó a reflujo una mezcla de
3-bromo-6-(trifluorometil)-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridina
(0,50 g),
2-(metiltio)-4-(tributilestannil)pirimidina
(0,58 g), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio
(0,098 g) y óxido de plata (I) (0,30 g) en
1,4-dioxano (5 ml) durante 18 horas. Se enfrió la
mezcla, se filtró y se concentró el filtrado a sequedad. Se purificó
el residuo por cromatografía eluyendo con
ciclohexano-acetato de etilo (96:4) para dar, tras
concentración de las fracciones adecuadas, el compuesto del título
como un sólido color crema (0,23 g); \deltaH CDCl_{3} 8,85 (1H,
bd), 8,55 (1H, d), 8,30 (1H, d), 7,60 (2H, dd), 7,50 (1H, dd), 7,18
(2H, dd), 6,72 (1H, d), 2,75 (3H, s); m/z 405
(M+1)^{+}.
Se mezcló oxona (2,53 g) en agua (40 ml) con
4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfuro (0,23 g) en metanol (80 ml) y se agitó durante 2
horas. Se eliminó el metanol a presión reducida y se diluyó la
mezcla con agua (400 ml). Se eliminó la suspensión resultante por
filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del
título como un sólido amarillo (0,25 g); \deltaH CDCl_{3} 8,88
(1H, s), 8,85 (1H, d), 8,55 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,58 (2H, dd),
7,24 (2H, dd), 7,19 (1H, d), 3,40 (3H, s).
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
88(d), se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y 2-(dimetilamino)etilamina (0,04 ml);
\deltaH CDCl_{3} 8,83 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,11 (1H, d), 7,63
(2H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,15 (2H, dd), 6,33 (1H, d), 5,75 (1H, bs),
3,60 (2H, dt), 2,65 (2H, bt), 2,35 (6H, s); m/z 445
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
88(d), se obtuvo el compuesto del título con metil
4-{6-(trifluorome-
til)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 4-(dietilamino)butilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,48 (1H, s), 8,44 (1H, bs), 8,14 (1H, d), 7,83 (4H, dd), 7,65 (1H, d), 6,96 (1H, bs), 6,36 (1H, bs), 2,36 (2H, bs), 2,28 (4H, bs), 1,44 (4H, bt), 1,33 (2H, bd); m/z 450, 535.
til)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 4-(dietilamino)butilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,48 (1H, s), 8,44 (1H, bs), 8,14 (1H, d), 7,83 (4H, dd), 7,65 (1H, d), 6,96 (1H, bs), 6,36 (1H, bs), 2,36 (2H, bs), 2,28 (4H, bs), 1,44 (4H, bt), 1,33 (2H, bd); m/z 450, 535.
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
88(d), se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y 4-(dietilamino)butilamina (0,04
ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H, bs),
8,19 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,58 (1H,
dd), 7,31 (1H, bs), 6,40 (1H, bs), 3,26 (2H, bs), 2,43 (4H, q), 2,36
(2H, bm), 1,53 (2H, bs), 1,43 (2H, bs), 0,93 (6H, t); m/z 535
(M+1)^{+}.
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
88(d), se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y 4-(dietilamino)butilamina (0,04 ml);
\deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9.51 (1H, s), 8,47 (1H, bs), 8,14
(1H, d), 7,73-7,66 (2H, m),
7,61-7,51 (3H, m), 7,31 (1H, bs), 6,32 (1H, bs),
3,27 (2H, bs), 2,41 (4H, q), 2,35 (2H, t), 1,53 (2H, m), 1,43 (2H,
m), 0,91 (6H, t); m/z 517 (M+1)^{+}.
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
88(d), se obtuvo el compuesto del título con metil
4-{6-(trifluorome-
til)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 2-(dietilamino)etilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,53 (1H, s), 8,48 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,70 (1H, d), 6,99 (1H, bs), 6,38 (1H, bs), 0,93 (6H, bt); m/z 450, 523 (M+1)^{+}.
til)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 2-(dietilamino)etilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,53 (1H, s), 8,48 (1H, bs), 8,19 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,70 (1H, d), 6,99 (1H, bs), 6,38 (1H, bs), 0,93 (6H, bt); m/z 450, 523 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
88(d), se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y 2-(dietilamino)etilamina (0,04 ml);
\deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,47 (1H, bs), 8,16
(1H, d), 7,72-7,65 (2H, m),
7,61-7,51 (3H, m), 7,00 (1H, bs), 6,34 (1H, bs),
0,93 (6H, bs); m/z 489 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
88(d), se obtuvo el compuesto del título con metil
4-{6-(trifluorome-
til)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 2-(dipropilamino)etilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,46 (1H, bs), 8,18 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,68 (1H, d), 6,96 (1H, bs), 6,37 (1H, bs), 2,33 (4H, bs), 1,37 (4H, bs), 1,48 (4H, bs), 0,79 (6H, bs); m/z 450, 551 (M+1)^{+}.
til)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il sulfona (0,02 g) y 2-(dipropilamino)etilamina (0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,46 (1H, bs), 8,18 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,68 (1H, d), 6,96 (1H, bs), 6,37 (1H, bs), 2,33 (4H, bs), 1,37 (4H, bs), 1,48 (4H, bs), 0,79 (6H, bs); m/z 450, 551 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
88(d), se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y 2-(dipropilamino)etilamina (0,04
ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,50 (1H, s), 8,45 (1H, bs),
8,19 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,63 (1H, m), 7,56 (1H,
dd), 6,97 (1H, bs), 6,41 (1H, bs), 2,34 (4H, bs), 1,37 (4H, bs),
0,80 (6H, bs); m/z 535 (M+1)^{+}.
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
88(d), se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y 2-(dipropilamino)etilamina (0,04
ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s) 8,47 (1H, bs),
8,16 (1H, d), 7,66 (2H, m), 7,61-7,51 (3H, m), 6,97
(1H, bs), 6,34 (1H, bs), 2,35 (4H, bs), 1,37 (4H, m), 0,80 (6H, s);
m/z 517 (M+1)^{+}.
Ejemplo
100
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
88(d), se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y 2-(diisopropilamino)etilamina (0,04
ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,40 (1H, bs),
8,21 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,68 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,57 (1H,
dd), 7,03 (1H, bs), 6,47 (1H, bs), 3,23 (2H, bs), 2,94 (2H, bs),
0,95 (12H, bs); m/z 535 (M+1)^{+}.
Ejemplo
101
En un procedimiento análogo al del Ejemplo
88(d), se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y 2-(diisopropilamino)etilamina (0,04
ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,50 (1H, s), 8,40 (1H, bs),
8,16 (1H, d), 7,71-7,63 (2H, m),
7,61-7,51 (3H, m), 7,00 (1H, bs), 6,34 (1H, bs),
3,24 (2H, bs), 2,93 (2H, m), 0,95 (12H, d); m/z 517
(M+1)^{+}.
Ejemplo
102
Se mezclaron
2-pirrolidin-1-iletilamina
(0,04 ml) y
4-[2-(4-fluorofenil)-6-(-tri-fluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla
con una pistola de aire hasta obtener una mezcla homogénea (2 min).
Tras enfriar, se agregó agua. Se filtró el precipitado sólido y se
secó para dar el compuesto del título como un sólido beige (0,012
g); \deltaH CDCl_{3} 8,83 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,11 (1H, d),
7,63 (2H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,15 (2H, dd), 6,33 (1H, d), 5,75 (1H,
bs), 3,58 (2H, dt), 2,76 (2H, t), 2,58 (2H, bt), 1,81 (2H, bm); m/z
471 (M+1)^{+}.
Ejemplo
103
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 102,
se obtuvo el compuesto del título con
4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il
sulfona (0,02 g),
2-pirrolidin-1-iletilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,53 (1H, s), 8,50 (1H,
bs), 8,19 (1H, d), 7,88 (4H, dd), 7,70 (1H, d), 7,10 (1H, bs), 6,39
(1H, bs), 2,44 (4H, bs), 1,68 (4H, bs); m/z 521
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
2-pirrolidin-1-iletilamina
(0,04 ml) y
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla
con una pistola de aire hasta obtener una mezcla homogénea (2 min).
Tras enfriar, se agregó agua. Se filtró el precipitado sólido y se
secó para dar el compuesto del título como un sólido beige (0,012
g); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,50 (1H, s), 8,48 (1H, bs), 8,18
(1H, d), 7,83 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 7,62 (1H, m), 7,56 (1H, dd),
7,12 (1H, bs), 6,42 (1H, bs), 2,44 (2H, bs), 1,67 (4H, bs); m/z 505
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y
2-pirrolidin-1-iletilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H,
bs), 8,17 (1H, d), 7,72-7,65 (2H, m),
7,61-7,51 (3H, m), 7,13 (1H, bs), 6,37 (1H, bs),
2,57 (2H, bs), 2,45 (4H, bs), 1,68 (4H, s); m/z 487
(M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo
106
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y
4-pirrolidin-1-ilbutilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,47 (1H,
bs), 8,16 (1H, d), 7,72-7,65 (2H, m),
7,61-7,51 (3H, m), 7,31 (1H, bs), 6,32 (1H, bs),
3,27 (2H, bs), 2,37 (6H, bs), 1,64 (4H, bs), 1,55 (2H, m), 1,48 (2H,
m); m/z. 515 (M+1)^{+}.
Ejemplo
107
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g),
2-piperidin-1-iletilamina
(0,04 ml); \deltaH CDCl_{3} 8,83 (1H, s), 8,51 (1H, d), 8,11
(1H, d), 7,63 (2H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,15 (2H, dd), 6,33 (1H, d),
5,75 (1H, bs), 3,60 (2H, dt), 2,55 (2H, t), 2,50 (4H, bm),
1,60-1,50 (6H, m); m/z 485 (M+1)^{+}.
Ejemplo
108
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104,
se obtuvo el compuesto del título con metil
4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il
sulfona (0,02 g),
2-piperidin-1-iletilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,47 (1H,
bs), 8,19 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,69 (1H, d), 7,02 (1H, bs), 6,41
(1H, bs), 2,46-2,24 (4H, bm), 1,48 (4H, bt), 1,37
(2H, bs); m/z 450, 535 (M+1)^{+}.
Ejemplo
109
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,029),
2-piperidin-1-iletilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,47 (1H,
bs), 8,20 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,63 (1H, m), 7,57
(1H, dd), 7,04 (1H, bs), 6,45 (1H, bs), 2,41 (2H, bs), 2,33 (4H,
bm), 1,49 (4H, bm), 1,38 (2H, bm); m/z 519 (M+1)^{+}.
Ejemplo
110
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y
2-piperidin-1-iletilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H,
bs), 8,16 (1H, d), 7,70-7,65 (2H, m),
7,61-7,51 (3H, m), 7,03 (1H, bs), 6,37 (1H, bs),
2,42 (2H, m), 2,33 (4H, m), 1,49 (4H, m), 1,38 (2H, m); m/z 501
(M+1)^{+}.
Ejemplo
111
\newpage
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g),
2-piperidin-1-ilpropilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 8,83 (1H, s), 8,51 (1H,
d), 8,11 (1H, d), 7,63 (2H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,15 (2H, dd), 6,33
(1H, d), 5,75 (1H, bs), 3,55 (2H, dt), 2,50 (2H, t), 2,45 (4H, m),
1,85 (2H, m), 1,57 (4H, m), 1,50 (2H, m); m/z 499
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104,
se obtuvo el compuesto del título con metil
4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il
sulfona (0,02 g),
3-piperidin-1-ilpropilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,53 (1H, s), 8,49 (1H,
bs), 8,18 (1H, d), 7,88 (4H, dd), 7,70 (1H, d), 7,32 (1H, bs), 6,35
(1H, bs), 2,30 (6H, bs), 1,66 (2H, bs), 1,48 (4H, bs), 1,37 (2H,
bs); m/z 549 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g),
3-piperidin-1-ilpropilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H,
bs), 8,20 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,65 (1H, m), 7,58
(1H, dd), 7,34 (1H, bs), 6,41 (1H, bs), 3,29 (2H, bm), 2,31 (4H,
bs), 1,69 (2H, bs), 1,49 (4H, bm), 1,39 (2H, bm); m/z 533
(M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo
114
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y
3-piperidin-1-ilpropilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H,
bs), 8,16 (1H, d), 7,72-7,65 (2H, m),
7,61-7,51 (3H, m), 7,33 (1H, bs), 6,31 (1H, bs),
3,29 (2H, bs), 2,3 (6H, bs), 1,69 (2H, m), 1,47 (4H, bs), 1,36 (2H,
m); m/z 515 (M+1)^{+}.
Ejemplo
115
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104,
se obtuvo el compuesto del título con metil
4-{6-(trifluorometil)-2-(4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il
sulfona (0,02 g) y
2-azepan-1-iletilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,54 (1H, s), 8,49 (1H,
bs), 8,20 (1H, d), 7,89 (4H, dd), 7,70 (1H, d), 6,99 (1H, bs), 6,40
(1H, bs), 2,60 (4H, bs), 1,54 (8H, bs); m/z 450, 549
(M+1)^{+}.
Ejemplo
116
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 104,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y
2-azepan-1-iletilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,50 (1H, s), 8,46 (1H,
bs), 8,20 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,68 (1H, dd), 7,62 (1H, m), 7,56
(1H, dd), 7,00 (1H, bs), 6,44 (1H, bs), 2,58 (4H, bs), 1,54 (8H,
bs); m/z 533 (M+1)^{+}.
Ejemplo
117
Se mezclaron
2-azepan-1-iletilamina
(0,04 ml) y
4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla
con una pistola de aire hasta obtener una mezcla homogénea (2 min).
Tras enfriar, se agregó agua. Se filtró el precipitado sólido y se
secó para dar el compuesto del título como un sólido beige (0,014
g); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H, bs), 8,16
(1H, d), 7,70-7,65 (2H, m),
7,60-7,50 (3H, m), 7,00 (1H, bs), 6,36 (1H, bs), 2,6
(6H, bs), 1,6 (8H, bs); m/z 515 (M+1)^{+}.
Ejemplo
118
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y
2-morfolin-4-iletilamina
(0,04 ml); \deltaH CDCl_{3} 8,83 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,14
(1H, d), 7,61 (2H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,16 (2H, dd), 6,37 (1H, d),
5,72 (1H, bs), 3,76 (4H, t), 3,58 (2H, ddd), 2,67 (2H, t), 2,53 (4H,
m); m/z 487 (M+1)^{+}.
Ejemplo
119
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117,
se obtuvo el compuesto del título con metil
4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il
sulfona (0,02 g) y
2-morfolin-4-iletilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,48 (1H,
bs), 8,19 (1H, d), 7,86 (4H, dd), 7,70 (1H, d), 7,07 (1H, bs), 6,39
(1H, bs), 3,56 (4H, bt), 2,44 (2H, bs), 2,36 (4H, bs); m/z 537
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y
2-morfolin-4-iletilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,50 (1H, s), 8,47 (1H,
bs), 8,18 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,62 (1H, m), 7,57
(1H, dd), 7,09 (1H, bs), 6,42 (1H, bs), 3,57 (4H, bt), 2,45 (2H,
bs), 2,37 (4H, bs); m/z 521 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117,
se obtuvo el compuesto del título con metil
4-{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il
sulfona (0,02 g) y
3-morfolin-4-ilpropilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,54 (1H, s), 8,49 (1H,
bs), 8,19 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,72 (1H, d), 7,29 (1H, bs), 6,38
(1H, bs), 3,56 (4H, bs), 2,34 (6H, bs), 1,68 (2H, bs); m/z 551
(M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo
122
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y
3-morfolin-4-ilpropilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,47 (1H,
bs), 8,19 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,58
(1H, dd), 7,30 (1H, bs), 6,41 (1H, bs), 3,57 (4H, bs), 2,35 (6H,
bs), 1,69 (2H, bs); m/z 535 (M+1)^{+}.
Ejemplo
123
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y
3-morfolin-4-ilpropilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,49 (1H,
bs), 8,16 (1H, d), 7,72-7,65 (2H, m),
7,61-7,51 (3H, m), 7,30 (1H, bs), 6,35 (1H, bs),
3,55 (4H, bs), 2,33 (6H, bs), 1,69 (2H, m); m/z 517
(M+1)^{+}.
Ejemplo
124
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de la enamina descrita en el
Ejemplo 87(f) (5,45 g, 14,45 mmol) e hidrógeno sulfato de
N-(3-(4-metilpiprazino)propil)guanidina
(12,88 g, 3,0 equiv, 43,4 mmol) en DMF anhidro (50 ml) bajo
nitrógeno se le agregó K_{2}CO_{3} (2,75 g, 5,0 equiv, 20,0
mmol). Se agitó la mezcla y se calentó a 130ºC durante 37 horas y
luego se filtró en caliente a través de un embudo de vidrio fritado.
Se evaporó el solvente bajo presión reducida y se trituró el residuo
con EtOAc/Hexanos (1:10) para dar un sólido que se recogió por
filtración y se secó bajo vacío para dar el producto deseado como
un sólido blanco marfil, 5,0 g (67%). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,53 (m, 10H), 3,54 (m, 2H),
6,00 (br s, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,60 (m,
2H), 8,08 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,81 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 514,19
(M^{+}+H).
Ejemplo
125
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]-piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,52 (1H, s), 8,48 (1H,
bs), 8,19 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,58
(1H, dd), 7,30 (1H, bs), 6,40 (1H, bs), 3,31 (2H, bs), 2,33 (8H,
bm), 2,14 (3H, bs), 1,68 (2H, bs); m/z 548 (M+1)^{+}.
Ejemplo
126
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató hidrocloruro de
2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]amina
(0,058 g) y
4-[2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) en dimetilformamida (0,5 ml) con carbonato de
potasio (0,064 g) y se calentó a 50ºC durante 16 horas. Se filtró
el sólido precipitado y se secó para dar el compuesto del título
como un sólido blanco (0,01 g); \deltaH CDCl_{3} 8,82 (1H, s),
8,50 (1H, d), 8,12 (1H, d), 7,65 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,15 (2H,
m), 6,36 (1H, d), 5,70 (1H, bs), 3,58 (2H, ddd), 2,66 (2H, t), 2,55
(8H, m), 2,30 (3H, s); m/z 500 (M+1)^{+}.
\newpage
Ejemplo
127
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117,
se obtuvo el compuesto del título con
metil{6-(trifluorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il
sulfona (0,02 g) y
2-(4-propilpiperazin-1-il)etilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,53 (1H, s), 8,46 (1H,
bs), 8,18 (1H, d), 7,87 (4H, dd), 7,69 (1H, d), 7,03 (1H, bs), 6,39
(1H, bs), 2,46-2,27 (8H, bm), 2,20 (2H, t), 1,42
(2H, m), 0,83 (3H, t); m/z 450, 578 (M+1)^{+}.
Ejemplo
128
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y
2-(4-propilpiperazin-1-il)etilamina
(0,04 ml); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,50 (1H,
bs), 8,20 (1H, d), 7,84 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,63 (1H, m), 7,57
(1H, dd), 7,04 (1H, bs), 6,43 (1H, bs), 2,52-2,25
(8H, bm), 2,20 (2H, t), 1,42 (2H, m), 0,85 (3H, t); m/z 562
(M+1)^{+}.
Ejemplo
129
En un procedimiento análogo al del Ejemplo 117,
se obtuvo el compuesto del título con
4-[2-(3-clorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]pirimidin-2-il
metil sulfona (0,02 g) y
2-(4-propilpiperazin-1-il)etilamina
(0,04 mL); \deltaH [^{2}H_{6}] DMSO 9,51 (1H, s), 8,51 (1H,
bs), 8,16 (1H, d), 7,72-7,64 (2H, m),
7,62-7,50 (3H, m), 7,04 (1H, bs), 6,36 (1H, bs),
2,35 (8H, m), 2,19 (2H, t), 1,4 (2H, q), 0,83 (3H, t); m/z 544
(M+1)^{+}.
El sustrato peptídico usado en el ensayo de p38
fue IPTSPITTTYFFFRRR-amida. Las proteínas p38 y MEK6
se purificaron hasta homogeneidad desde sistemas de expresión de
E. coli. Las proteínas de fusión se marcaron en el
N-terminal con
Glutatión-S-Transferasa (GST). La
activación máxima se alcanzó incubando 20 \mul de una mezcla de
reacción de 30 nM de proteína MEK6 y 120 nM de proteína p38 en
presencia de 1,5 \muM de péptido y 10 mM de
Mg(CH_{3}CO_{2})_{2} en 100 mM HEPES, pH 7,5
agregados a 15 \mul de una mezcla de 1,5 \muM de ATP con 0,08
\muCi [g-^{33}P]ATP, con o sin 15 \mul
de inhibidor en DMSO 6%. Los controles fueron reacciones en
presencia (controles negativos) o ausencia (controles positivos) de
50 mM EDTA. Se permitió que las reacciones tuvieran lugar durante 60
minutos a temperatura ambiente y se templaron agregando 50 \mul de
EDTA 250 mM y se mezclaron con 150 \mul de bolillas de SPA con
Estreptavidina (Amersham) hasta 0,5 mg/reacción. Se sellaron las
placas blancas con fondo en U Dynatech Microfluor y se dejaron en
reposo durante la noche. Se realizó el conteo de las placas en un
TopCount Packard durante 60 segundos. Se obtuvieron los valores de
CI_{50} ajustando los datos sin elaborar a I% =
100*(1-(I-C2)/(C1-C2)), donde I =
CPM (cuentas por minuto) del valor basal, C1 = control positivo y C2
= control negativo.
Se expresó
Jnk-3alfa-2 (como una construcción
truncada, residuos 39 a 224) en E. coli como una proteína de
fusión GST. Tras la purificación, se eliminó la porción GST por
clivaje con trombina. Se almacenó la enzima a -80ºC. Se expresó el
sustrato c-Jun como una proteína de fusión
incluyendo un péptido señal (sitio biotinilado) en E. coli.
Tras la purificación se biotiniló el sustrato en una lisina
específica en el péptido señal usando biotina ligasa. Antes del
ensayo, se preactivó Jnk-3 por incubación con MgATP.
La enzima (10 nM) se seleccionó en 0,2 mM de HEPES (pH 7,4), 150 mM
NaCl, 20 mM glicerofosfato, 1 mM DTT, 0,2 mM vanadato, 200 nM
biotin-c-Jun, 5 mM MgCl_{2} y 10
\muM ATP. Se agregaron inhibidores en un intervalo de
concentraciones desde 0 hasta 10 \muM en DMSO (fc 3%). Se detuvo
la reacción por el agregado de 25 mM EDTA. Se detectó
fosfo-c-Jun usando fluorescencia de
resolución temporal homogénea (HTRF) con una antifosfoserina marcada
(Serina 73) y estreptavidina APC.
Se aislaron células mononucleares de sangre
periférica humana de muestras de sangre heparinizada de dadores
voluntarios con LSM (Organon Teknika). Posteriormente se
suspendieron las células mononucleares de sangre periférica humana
purificadas a una concentración de 2x10^{6} células/ml en medio
RPMI 1640 suplementado con 10% de Suero Bovino Fetal inactivado por
calor y 1% de antibióticos. Se agregaron alícuotas de 100 \mul
(2x10^{5} células) a placas de microtitulación de 96 pocillos.
Luego se agregaron los compuestos de prueba en intervalos de
concentración de 0,1 nM - 10 mM (la concentración final de DMSO en
el medio de cultivo fue de 0,1%) a las células durante
10-15 minutos antes del agregado de lipopolicacárico
(1 ng/ml). Tras la incubación a 37ºC en un incubador con CO_{2} 5%
durante 18-20 horas, se recogieron los sobrenadantes
libres de células por centrifugación a 800 g. Se ensayaron los
sobrenadantes posteriormente para determinar la cantidad de
TNF-\alpha e IL-1\beta usando
equipos para inmunoensayo Quantikine desarrollados por R&D
Systems (Minneapolis, MN).
Se determinó la potencia de los compuestos de la
invención como inhibidores del aumento de TNF\alpha en ratones
tratados con lipopolisacáridos (LPS) de la siguiente manera; a) para
la administración subcutánea (s.c.), se disolvió el compuesto de
prueba en DMSO y se agregó a una mezcla de solución de cloruro de
sodio 0,9% y Trappsol HPB-20 30% (Cyclodextrin
Technology Development Inc., Gainesville, Fla. USA) para una
concentración final de DMSO de 1%. La solución de dosificación se
sonicó ligeramente y se inyectaron 0,2 ml por vía subcutánea 10
minutos antes de la inyección de LPS; b) para administración por vía
oral (p.o.), se formularon los compuestos de prueba en 0,2 ml de PBS
y 0,1% de Tween 80 y se administraron forzadamente 10 minutos antes
de la administración de LPS.
Se inyectaron ratones hembra C3/hen por vía
intraperitoneal con 200 \mug/kg LPS (Escherichia coli,
Serotipo 0111:B4, Sigma Chemical Co, St. Louis, Mo.) en PBS y se
sacrificaron 90 minutos después por asfixia con CO_{2}. Se tomaron
inmediatamente muestras de sangre de la vena cava caudal y se
preparó plasma congelado a -80ºC. Se midieron las concentraciones de
TNF en plasma por ELISA (Genzyme Co., Cambridge Mass).
Se prueba la potencia de los compuestos de la
invención en su capacidad para inhibir la proliferación y viabilidad
celular. La conversión metabólica de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT, Sigma Nº M2128) a una forma reducida se usó comúnmente para
medir la viabilidad celular. El procedimiento fue el siguiente:
Se mantienen las células en matraces de cultivo
tisular de 75 cm^{2} hasta su uso. Se cultivan las células y se
plaquean para el ensayo en medio Eagle modificado por Dulbecco
conteniendo 10% de suero bovino fetal. Por ejemplo, pueden usarse
las siguientes líneas celulares: a) fibroblastos prepuciales humanos
(HFF), b) HT29 (línea celular de carcinoma de colon humano), c)
MDA-MB468 (línea celular de carcinoma de mama
humano), d) RKO (línea celular de adenocarcinoma de colon humano),
e) SW620 (línea celular de carcinoma de colon humano), f) A549
(línea celular de carcinoma de pulmón humano), y g) MIA PACA (línea
celular de carcinoma pancreático humano). Se mantiene las células a
37ºC en aire humidificado 90%, CO_{2} 10%. Se colocan las células
en placas de cultivo tisular de 96 pocillos en las densidades que
se muestran a continuación (Tabla 6). Se agregaron 100 \mul de
suspensión celular a cada pocillo de la placa de 96 excepto a los
pocillos de la fila superior que no contienen células y sirve como
referencia para el espectrofotómetro.
| Línea celular | Densidad |
| HFF | 2500 células/pocillo |
| líneas celulares HT29 | 2500 células/pocillo |
| MDA-MB-468 | 5000 células/pocillo |
| SW620 | 4000 células/pocillo |
| MIA PACA | 3000 células/pocillo |
| PC-3 | 4500 células/pocillo |
Se incubó las células durante la noche con medio
Eagle modificado por Dulbecco conteniendo 10% de suero bovino fetal
en aire 90% humidificado con 10% CO_{2} antes de la dosificación.
Se dosificaron las células en 10 diluciones secuenciales al tercio
empezando en 30 \muM dependiendo de la solubilidad del compuesto.
Los compuestos con solubilidad menor que 30 \muM se dosificaron a
la mayor concentración soluble. Las soluciones stock de los
compuestos se hicieron en dimetilsulfóxido 100% (DMSO). Se diluyeron
las soluciones stock en medio Eagle modificado por Dulbecco
conteniendo 100 \mug/ml de gentamicina y 0,3 a 0,6% de DMSO al
doble de la mayor concentración para colocarlas en las células. Si
los compuestos se habían disuelto en DMSO, la concentración final de
DMSO en las células se mantuvo por debajo de 0,3%. Se hicieron
diluciones al tercio con cada compuesto para preparar 10
concentraciones de cada compuesto para dosificación. Se agregaron
100 \mul del compuesto diluido a 100 \mul de medio en la placa.
Se prepararon 2-4 réplicas de los pocillos para cada
concentración del compuesto.
Se colocaron las células nuevamente en el
incubador y se las dejó proliferar en presencia del compuesto
durante 72 horas previo al agregado de MTT. Se preparó MTT en
solución salina tamponada con fosfato (Irvine Scientific Nº 9240) a
una concentración de 2 mg/ml. Se agregaron 50 \mul de solución de
MTT por pocillo a los 200 \mul de medio para dar una concentración
final de 0,4 mg/ml y se colocaron las placas nuevamente en el
incubador durante 4 horas. Tras 4 horas de incubación, se aspiraron
el medio, y la mezcla del compuesto y MTT de las placas y se
agregaron 100 \mul de DMSO 100% a cada pocillo además de 25 \mul
de Tampón de Sorenson (glicina 0,1 M, NaCl 0,1 M, pH 10,5). Se
llevó a cabo la cuantificación de la disminución de MTT en cada
pocillo leyendo la densidad óptica a una longitud de onda de 570 nm
en un lector de microplacas Molecular Devices UV max. Se
determinaron las curvas de inhibición y las concentraciones
inhibitorias 50% usando Microsoft Excel.
En la Tabla 7 se muestran datos representativos
para compuestos de la presente invención, en la que Z es CH. Las
columnas de la Tabla 7 se refieren al compuesto como Ejemplo Nº,
inhibición de p38 quinasa (CI_{50}), inhibición de liberación de
TNF desde células mononucleares de sangre periférica humana (PBMNC)
tras la estimulación con LPS (CI_{50}), % de inhibición de
producción de TNF murino en ratones tras un desafío con LPS y
citotoxicidad hacia la línea celular HFF (CI_{50}).
| Ejemplo Nº | P38 quinasa | TNF/PBMNC | % inh. (dosis) | HFF |
| 1 | + | + | 65 (30 mpq) | ++++ |
| 5 | ++ | ++ | 11 (30 mpq) | NP |
| 6 | + | NP | NP | NP |
| 16 | + | + | NP | ++++ |
| 23 | + | + | NP | NP |
| 30 | + | + | 45 (30 mpq) | ++++ |
| 31 | + | + | 42 (30 mpq) | NP |
| 37 | + | + | NP | +++ |
En la Tabla 8 se muestran datos representativos
para compuestos de la presente invención, en la que Z es N. Las
columnas de la Tabla 8 se refieren al compuesto como Ejemplo Nº,
inhibición de p38 quinasa (CI_{50}), inhibición de JNK3 quinasa,
inhibición de liberación de TNF desde células mononucleares de
sangre periférica humana (PBMNC) tras la estimulación con LPS
(CI_{50}), % de inhibición de producción de TNF murino en ratones
tras un desafío con LPS y citotoxicidad hacia la línea celular HFF
(CI_{50}).
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo Nº | P38 quinasa | JNK3 quinasa | TNF/PBMNC | % inh. (dosis) | HFF |
| 56 | ++ | NP | ++ | 67% (30 mpq) | ++++ |
| 57 | + | NP | + | 56% (30 mpq) | NP |
| 60 | + | NP | + | 88% (30 mpq) | NP |
| 61 | + | + | NP | NP | NP |
| 64 | + | NP | + | 62% (30 mpq) | NP |
| 65 | + | NP | NP | NP | NP |
| 68 | + | + | + | 24% (30 mpq) | NP |
| 69 | + | NP | + | 45% (30 mpq) | NP |
| 72 | + | NP | NP | NP | NP |
| 73 | + | + | + | 52% (30 mpq) | NP |
| 75 | + | + | + | 90% (30 mpq) | NP |
| 76 | + | NP | NP | NP | NP |
| 79 | + | NP | NP | NP | NP |
| 80 | + | NP | + | NP | NP |
| 82 | + | NP | + | 87% (30 mpq) | NP |
| 84 | + | + | NP | NP | NP |
| 86 | + | + | NP | NP | NP |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Clave (Tablas 7 y 8) | |
| Símbolo | Intervalo |
| + | <0,5 \muM |
| ++ | 0,5-5 \muM |
| +++ | 5-50 \muM |
| ++++ | >50 \muM |
| NP | No Probado |
\newpage
En la Tabla 9, a continuación se muestran los
resultados de los ensayos de p38 (usando el Ensayo II, a
continuación) y los ensayos de JNK3:
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo Nº | JNK3 CI_{50} | P38 CI_{50} |
| 87 | + | ++ |
| 88 | + | + |
| 89 | + | +++ |
| 90 | + | +++ |
| 93 | ++ | +++ |
| 94 | ++ | +++ |
| 95 | + | |
| 96 | ++ | |
| 97 | + | |
| 98 | + | ++ |
| 99 | + | ++ |
| 100 | + | ++ |
| 103 | + | |
| 104 | + | ++ |
| 105 | + | ++ |
| 106 | ++ | +++ |
| 108 | + | |
| 109 | + | ++ |
| 110 | + | ++ |
| 113 | + | + |
| 114 | ++ | ++ |
| 116 | + | ++ |
| 117 | + | ++ |
| 119 | + | |
| 120 | ++ | +++ |
| 121 | + | |
| 122 | ++ | ++ |
| 123 | ++ | +++ |
| Ejemplo Nº | JNK3 CI_{50} | P38 CI_{50} |
| 124 | ++ | +++ |
| 125 | ++ | +++ |
| 127 | + | + |
| 128 | ++ | +++ |
| 129 | ++ | +++ |
| Clave: + \hskip0,4cm = 10 \muM-1\muM | ||
| \hskip10mm ++ \hskip0,2cm = 1\muM- 0,1\muM | ||
| \hskip10mm +++ = 0,1\muM-0,01\muM |
La solicitud de la que forman parte esta
descripción y las reivindicaciones puede usarse como prioridad en
relación con cualquier solicitud subsiguiente. Las reivindicaciones
de tal solicitud subsiguiente pueden estar dirigidas a cualquier
característica o combinación de características descritas en este
documento. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de producto,
composición, procedimiento o uso y pueden incluir, a modo de ejemplo
y sin limitación, una o más de las siguientes reivindicaciones.
Claims (17)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
o una sal o solvato del
mismo:
o una sal o solvato del mismo:
en el que
Z es CH o N;
a es 1 ó 2;
b es 1, 2 ó 3;
c es 1, 2 ó 3;
cada R^{1} se selecciona independientemente
de
hidrógeno,
halógeno,
grupos con la fórmula
-O-(CH_{2})_{e}-R^{5} en los que e es 0
a 6 y R^{5} es alquilo C_{1-6}, arilo o
trihalometilo,
grupos con la fórmula
-S(O)_{f}-R^{5} en los que f es
0,1 ó 2 y R^{5} es alquilo C_{1-6}, y
grupos con la fórmula
-NR^{6}-(CH_{2})_{e}-R^{5} en los que
e es 0 a 6, R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquil
C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8},
C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8},
OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8},
CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7},
SO_{2}NR^{7}R^{8}, C(=NR^{7})NR^{7}R^{8},
NR^{7}(C=NR^{7})NR^{7}R^{8},
NHC(O)R^{7} ó N-(alquilo
C_{1-3})C(O)R^{7}, y
R^{6} es H o alquilo C_{1-6};
cada R^{2} se selecciona independientemente de
hidrógeno, ciano, halógeno, trihalometilo y O alquilo
C_{1-6};
cada R^{4} se selecciona independientemente
de
hidrógeno,
alquilo C_{1-6} unido a las
posiciones 4-, 5- ó 6-,
halógeno unido a las posiciones 4-, 5- ó 6-,
CN unido a la posición 6-,
trihalometilo unido a la posición 6-,
grupos con la fórmula
-CH_{2}-R^{3} en los que R^{3} se selecciona
de OH, ftalamino o OC(O)R^{7} en la que R^{7} es
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con grupos halógeno,
amino, alquilsulfonilo C_{1-6}, aminosulfonilo,
alquilo C_{1-6} o O alquilo
C_{1-6},
grupos con la fórmula
-O-(CH_{2})_{e}R^{3} en los que e es 0 ó 1 y R^{3} se
selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo,
trihalometilo o C(O)R^{7} en los que R^{7} se
selecciona de heteroarilo-(CH_{2})_{m} en los que m es 0
o arilo-(CH_{2})_{m} sustituido en los que m es 0,
grupos con la fórmula
C(O)NR^{7}R^{8} en los que R^{7} y R^{8} son
independientemente H, alquilo C_{1-8}; alquenilo
C_{2-6}; SO_{2} alquilo
C_{1-6}; cicloalquilo (CH_{2})_{m}-
C_{3-12}, arilo (CH_{2})_{m},
heterociclilo (CH_{2})_{m}, heterociclilo
(CH_{2})_{m} sustituido por alquilo
C_{1-6}, heteroarilo (CH_{2})_{m}, en
el que m = 0, 1, 2 ó 3, o puede, junto con el átomo de nitrógeno al
que está unido, formar un grupo heterociclilo, y
grupos con la fórmula
-S(O)_{f}-(CH_{2})_{e}-R^{3}
en los que e es 0 a 6, y R^{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-12}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
hidroxilo, ciano, nitro, trihalometilo, ftalamido,
C_{6}H_{4}NR^{7}R^{8},
C_{6}H_{4}(CH_{2})NR^{7}R^{8},
C(O)R^{7}, C(O)NR^{7}R^{8},
OC(O)R^{7}, OC(O)NR^{7}R^{8},
CO_{2}R^{7}, OCO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{7},
SO_{2}NR^{7}R^{8}, C(=NR^{7})NR^{7}R^{8};
a menos que se defina de otra manera R^{7} y
R^{8} son independientemente H, alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-6}, SO_{2} alquilo
C_{1-6}; cicloalquilo (CH_{2})_{m}-
C_{3-12}, arilo (CH_{2})_{m},
heterociclilo (CH_{2})_{m}, heteroarilo
(CH_{2})_{m}, en el que m = 0, 1 ó 2, o puede, junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, formar un grupo
heterociclilo; y
en el que heterociclilo se refiere a un anillo
hidrocarburado no aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, o a un
anillo hidrocarburado no aromático fusionado comprendiendo dos de
tales anillos hidrocarburados no aromáticos monocíclicos de 5 a 7
miembros, conteniendo el anillo o anillos al menos un heteroátomo
seleccionado de O, S o N y el dicho sistema de anillos
opcionalmente fusionado con uno o más anillos bencénicos;
en el que heteroarilo se refiere a un anillo
aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, o a un sistema de anillos
aromáticos bicíclico fusionados comprendiendo dos de tales anillos
aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros, conteniendo estos
anillos heteroarilo uno o más heteroátomos N, S u O;
en el que cualquiera de dichos grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con
hasta tres miembros seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo,
ciano, NR^{7}R^{8}, alquilo C_{1-6}, O
alquilo C_{1-6}, S(O) alquilo
C_{1-6} y SO_{2}NR^{7}R^{8}; y
en el que cualquiera de dichos grupos
cicloalquilo, heterociclilo,arilo y heteroarilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados de un
grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquilsulfenilo
C_{1-6}, alquilsulfinilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, hidroxi, oxo, mercapto, nitro, ciano,
halógeno, perfluoralquilo C_{1-6}, amino
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6},
carbamoilo opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-6}, NR^{7}R^{8}, carboxi y aminosulfonilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-6};
con la condición que R^{4} no puede estar el
la posición 7- del sistema de anillos de pirazolopiridina como se
enumera a continuación:
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que Z es N.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en el que a es 1.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{1}
está en la posición 2 del anillo piridilo o pirimidinilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{1}
es -NR^{6}-(CH_{2})_{e}-R^{5}.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que b es
1.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{2}
es fluor.
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{2}
está en la posición 4 del anillo fenilo.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que c es
1.
10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{4}
está en la posición 6 del anillo pirazolopiridina.
11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{4}
se selecciona de alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano
y trihalometilo.
12.
3-(4-[2-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-2-pirimidinilamino)-1-propanol
o una sal o solvato del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en una
mezcla con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para uso en terapia.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la
actividad de p38 quinasa o mediada por la producción de citoquinas
por la actividad de p38 quinasa.
16. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la
actividad de JNK quinasa o mediada por la producción de citoquinas
por la actividad de JNK quinasa.
17. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal o solvato del mismo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento simultáneo de dos o más afecciones o enfermedades
mediadas independientemente por la actividad de p38 y JNK quinasa o
mediadas independientemente por la producción de citoquinas por la
actividad de p38 y JNK quinasa.
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