ES2259277T3 - Metodo de operar de un sistema analitico automatico de acceso aleatorio continuo capaz de efectuar simultaneamente ensayos multiples en una pluralidad de muestras de liquidos. - Google Patents

Metodo de operar de un sistema analitico automatico de acceso aleatorio continuo capaz de efectuar simultaneamente ensayos multiples en una pluralidad de muestras de liquidos.

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ES2259277T3 ES00108051T ES00108051T ES2259277T3 ES 2259277 T3 ES2259277 T3 ES 2259277T3 ES 00108051 T ES00108051 T ES 00108051T ES 00108051 T ES00108051 T ES 00108051T ES 2259277 T3 ES2259277 T3 ES 2259277T3
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John M. Clemens
Robert B. Hance
Kendall B. Hendrick
Apparao Tayi
William J. Kanewske Iii
Peter A. Lagocki
Richard R. Martin
Douglas D. Mcdowell
Richard A. Merriam
Larry W. Moore
Carl M. Oleksak
Charles D. Pennington
William J. Raymoure
William D. Rumbaugh
Linda S. Schmidt
Paul R. Schrier
Jane Smith B.
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Edna S. Walker
James A. Vaught
Richard L. Vickstrom
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Abstract

Un método de operar un sistema analítico automático, de acceso continuo y aleatorio, capaz de efectuar simultáneamente ensayos múltiples en una pluralidad de muestras de líquido, incluyendo: introducir copas de muestra (26), paquetes de reactivo (30), y recipientes de reacción (34; 450) para llevar a cabo los ensayos sobre carruseles concéntricos (28, 32, 36) de un carrusel de extremo delantero (4), introduciéndose los recipientes de reacción (34; 450) en un carrusel exterior (36); identificar los paquetes de reactivo (30) y copas de muestra (26); programar los ensayos.

Description

Método de operar de un sistema analítico automático de acceso aleatorio continuo capaz de efectuar simultáneamente ensayos múltiples en una pluralidad de muestras de líquidos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método de operar un sistema analítico automático de acceso aleatorio continuo.
Antecedentes de la invención El sistema analítico automático
Aunque se dispone de varios analizadores clínicos conocidos para análisis químico, inmunoquímico y biológico de muestras, la tecnología clínica está cambiando rápidamente debido a las crecientes demandas de los laboratorios clínicos de proporcionar nuevos niveles de servicio. Estos nuevos niveles de servicio deben ser más rentables para disminuir los gastos operativos como costo de mano de obra y análogos, y deben proporcionar un tiempo más corto de obtención de los resultados de la prueba para reducir la duración de la permanencia del paciente en el hospital, así como mejorar la eficiencia del tratamiento no hospitalario. La modernización de aparatos y procedimientos analíticos demanda la consolidación de estaciones de trabajo para satisfacer el reto creciente impuesto a los laboratorios clínicos.
Un método de efectuar el análisis de una pluralidad de muestras de líquido, donde cada muestra se analiza con respecto a al menos un analito, es conocido por EP-A-410 645. En el método conocido se realizan pasos iniciales de introducir copas de muestra, paquetes de reactivo, y recipientes de reacción sobre varios carruseles de un analizador. Además, después de la identificación de las copas de muestra y los paquetes de reactivo, se programan los ensayos. Posteriormente se mezcla una alícuota de la misma muestra o de otra diferente con uno o varios reactivos en tiempos diferentes, se deja que las reacciones de las mezclas prosigan simultánea e independientemente en diferentes recipientes de reacción, el constituyente no unido se separa del constituyente unido y se quita, se añaden más reactivos a la suspensión en fase sólido en los diferentes recipientes de reacción para generar una señal detectable, y la reacción en cada uno de los recipientes de reacción se analiza independientemente.
En general, el análisis de una muestra de análisis implica la reacción de muestras de prueba con uno o varios reactivos con respecto a uno o varios analitos donde se desea frecuentemente que el análisis se realice selectivamente con respecto a cada muestra de prueba. Sin embargo, debido a las altas demandas impuestas a los laboratorios clínicos con respecto no sólo al volumen de producción, sino también al número y la frecuencia de varios análisis, hay que proporcionar un sistema de análisis automatizado que sea capaz de combinar resultados analíticos exactos, versatilidad de menú de múltiples pruebas, baja pérdida y consumo de fluidos reactivos, y de una producción alta y continua de gran beneficio e importancia.
El método de análisis clínico automático presente proporciona resultados analíticos de mucha mayor exactitud en comparación con la exactitud de los métodos anteriores. En el método presente, el análisis de una muestra de prueba implica típicamente formar una mezcla de reacción incluyendo la muestra de prueba y uno o varios reactivos, y un aparato analiza posteriormente en la mezcla de reacción una o varias características de la muestra de prueba. La fiabilidad de los analizadores clínicos automatizados ha mejorado la eficiencia de los procedimientos de laboratorio, en la medida en que el técnico tiene menos tareas que efectuar. Los analizadores clínicos automatizados proporcionan resultados mucho más rápidamente al mismo tiempo que evitan frecuentemente el error del operador o técnico, poniendo así el énfasis en la exactitud y repetibilidad de varias pruebas. Los analizadores clínicos automatizados actualmente disponibles para análisis rutinario de laboratorio incluyen un sistema de transporte o transportador diseñado para transportar envases de muestras líquidas entre varias estaciones operativas. Por ejemplo, un tubo de reacción o cubeta conteniendo una muestra de prueba puede pasar por una estación de llenado de reactivo, estación de mezcla, estación de formación de reacción, estaciones de detección, estaciones de análisis, y análogos. Sin embargo, tales sistemas de transporte actuales no son flexibles porque el transporte se realiza en una dirección y los tubos o cubetas de reacción, una vez introducidos en el aparato, deben pasar sin acceso antes de que se realice análisis. Además, los actuales sistemas de transporte permiten solamente la operación discontinua porque, una vez que el sistema es cargado inicialmente, la prueba solamente se puede realizar en las muestras inicialmente cargadas durante un único ciclo operativo; no se pueden cargar muestras alternativas o adicionales durante el ciclo operativo para poder proseguir las operaciones durante períodos prolongados.
En cuanto a la versatilidad de menú de múltiples pruebas, algunos de los analizadores clínicos automatizados actualmente disponibles, como los analizadores de inmunoensayo automatizados como el analizador Abbott IMx® y el analizador Abbott TDx® (Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, Estados Unidos de América), utilizan procedimientos que implican varios pasos de ensayo diferentes. Estos sistemas presentes se basan típicamente en la detección y medición de cambios ópticos en una mezcla de reacción durante el proceso de ensayo. Por ejemplo, varias técnicas conocidas que usan fluorescencia de longitud de onda única o múltiple, incluyen inmunoensayos de polarización fluorescentes (FPIA) que emplean técnicas homogéneas de inmunoensayo, inmunoensayos enzimáticos de micropartícula (MEIA) que emplean técnicas heterogéneas de inmunoensayo, y análogos. La tecnología MEIA, tal como la usada en el analizador Abbott IMx®, se utiliza para analitos de peso molecular alto y bajo que requieren mayor sensibilidad, y la tecnología FPIA, tal como la usada en el analizador Abbott TDx®, se utiliza primariamente para analitos de peso molecular más bajo. En estos sistemas se utiliza un fluorómetro superficial delantero para cuantificar un producto fluorescente generado en los ensayos MEIA, mientras que se utiliza un sistema óptico de polarización de fluorescencia para cuantificar el grado de trazador que se une al anticuerpo en los ensayos FPIA. Las muestras de prueba son procesadas automáticamente en algunos de estos sistemas, tal como el analizador Abbott IMx® y el analizador Abbott TDx®, por un brazo robótico con una sonda de pipeteado y un carrusel rotativo que coloca las muestras para procesado. Estos sistemas son típicamente analizadores compactos de sobremesa que ofrecen capacidades de prueba de inmunoensayo totalmente automáticas, sin asistencia, tanto para inmunoensayos rutinarios como especializados. Estos métodos no isotópicos eliminan los problemas de desecho de radiactividad y aumentan la duración en almacén de los reactivos, al mismo tiempo que cumplen los diversos requisitos de una multitud de ensayos diferentes. Aunque estos analizadores clínicos automatizados actualmente disponibles proporcionan un grado de mejor versatilidad de menú de múltiples pruebas en comparación con los sistemas y prácticas anteriores, los actuales analizadores tienen limitaciones porque estos sistemas son sistemas de una dirección solamente, o analizadores discontinuos, que permiten el análisis de muestras múltiples y proporcionan acceso a las muestras de prueba para la formación de mezclas de reacción siguientes, pero solamente permiten un tipo de análisis a la vez. Así, sería una mejora adicional proporcionar un analizador de acceso aleatorio que permita el análisis de múltiples analitos en múltiples muestras de prueba. Sería más adicional que dicho analizador de acceso aleatorio permitiese las operaciones continuas; es decir, que se pueda cargar muestras adicionales o alternativas para análisis durante las operaciones de análisis realizadas por el sistema, sin interrupción de las operaciones de análisis.
Con respecto al consumo y pérdida de reactivos y fluidos en los actuales analizadores clínicos automatizados, una característica común de los analizadores es la inclusión de varios reactivos dentro del aparato propiamente dicho o colocados cerca del aparato a efectos de pipeteado. En estos sistemas, los reactivos líquidos, en forma volumétrica, se seleccionan para los varios tipos de pruebas que se han de realizar en la muestra de prueba, y se almacenan en o cerca del aparato. Unidades de distribución de reactivos, tales como bombas y análogos, junto con válvulas, mecanismos de control y pipeta, se incluyen en los actuales analizadores automatizados de manera que se pueda mezclar reactivos diferentes según el tipo de prueba a realizar. En algunos de estos analizadores actuales, por ejemplo, el analizador Abbott IMx® mencionado anteriormente, todos los pasos necesarios para el análisis de muestras de prueba se realizan automáticamente y dichos pasos incluyen numerosas verificaciones de los subsistemas para garantizar que los ensayos lleguen a su térmico con resultados válidos. En el Abbott IMx® en particular, la cuantificación de la intensidad de fluorescencia en el método MEIA y la polarización en el método FPIA, así como la reducción final de datos, están totalmente automatizadas en el analizador, y el analizador imprime los resultados y a ellos se puede acceder mediante medios adecuados para recogida automática de datos por un ordenador de laboratorio. Estos diversos aspectos de los actuales analizadores clínicos automatizados, como el Abbott IMx®, ayudan a reducir el consumo y la pérdida de reactivos y fluidos, además de proporcionar otras ventajas. Sin embargo, incluso con dichas ventajas, sería deseable una mejora en el consumo y la pérdida de reactivos y fluidos en un sistema de análisis. Además, dicha mejora del consumo y pérdida, combinada con los beneficios de operaciones continuas, la exactitud de los resultados, y versatilidad de menú de prueba serían una mejora considerable en la técnica.
Con respecto a la producción continua y alta en sistemas analíticos automáticos, los sistemas de la técnica anterior han sido incapaces de proporcionar estas características deseables. En los sistemas analíticos automáticos de la técnica anterior, los sistemas se cargan inicialmente con una pluralidad de muestras de prueba. Cada una de las muestras es analizada posteriormente durante un ciclo completo de comprobación por los sistemas. Aunque el número de muestras que se puede cargar inicialmente en estos sistemas es bastante grande, no es posible cargar muestras de prueba adicionales en estos sistemas al mismo tiempo que los sistemas están verificando la carga inicial. Solamente se puede cargar muestras adicionales después de terminar la prueba de la carga de muestras anterior. Para aumentar la producción en estos sistemas, sería ventajoso proporcionar un sistema analítico automatizado que permita la carga de muestras adicionales en cualquier momento, aunque el sistema es analizando otras muestras. También sería una ventaja adicional que tal sistema pudiese proporcionar resultados exactos, versatilidad de menú de múltiples pruebas, y baja pérdida y consumo de fluidos reactivos, permitiendo al mismo tiempo el acceso continuo y el análisis de muestras. Los sistemas de la técnica anterior han sido incapaces de proporcionar estas ventajas.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un método mejorado que evite los inconvenientes anteriores.
El objeto anterior, así como otros objetos que serán evidentes a continuación, se logran con un método de operar un sistema analítico automático, de acceso continuo y aleatorio, capaz de efectuar simultáneamente ensayos múltiples en una pluralidad de muestras de líquido como se define en la reivindicación 1. Otros aspectos ventajosos de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes.
Las ventajas adicionales y características nuevas de la invención se expondrán en parte en la descripción que sigue, y serán evidentes a los expertos en la materia al examinar lo que sigue o se puede conocer por la puesta en práctica de la invención. Los objetos y ventajas de la invención se pueden obtener por medio de las combinaciones ejemplares expuestas con mayor detalle en la memoria descriptiva siguiente y las reivindicaciones anexas, incluyendo todos sus equivalentes.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una vista isométrica del sistema analítico automatizado que ilustra los armarios del sistema, carrusel de extremo delantero expuesto, pantalla de ordenador y teclado.
La Figura 2 es una vista isométrica del bastidor de aparato del sistema analítico automatizado y armario.
La Figura 3 es una vista en planta desde arriba en sección del armario inferior de las figuras 1 y 2 ilustrando la estación de suministro de agua y/o solución tampón así como recipientes de desechos líquidos y sólidos del sistema analítico automatizado.
La Figura 4A es una vista en planta desde arriba del sistema analítico automatizado en sección con las cubiertas de componentes quitadas para mostrar con detalle el aparato del sistema analítico automático y la posición relativa.
La Figura 4B es una vista en alzado frontal del sistema analítico automatizado en aislamiento y sección parcial de elementos del carrusel de extremo delantero.
La Figura 5 es una vista desde arriba en aislamiento y sección parcial de elementos de accionamiento y guía del carrusel de extremo delantero del sistema analítico automatizado que se están quitando.
La Figura 6 es una vista lateral en sección transversal de un carrusel de proceso del sistema analítico automatizado en aislamiento con dos recipientes de reacción en posición, de los que uno está en posición para una lectura FPIA.
La Figura 7 es una vista isométrica de la sonda, brazo de sonda y pipeteador del sistema analítico automatizado en aislamiento.
La Figura 8 es una vista lateral esquemática del cableado del brazo de sonda y medios sensores del sistema analítico automatizado.
La Figura 9A es una vista lateral en sección del elemento de transferencia del sistema analítico automatizado enganchando un recipiente de reacción para transferencia desde el carrusel principal a la estación de transferencia.
La Figura 9B es una vista en alzado lateral en perspectiva de la estación de transferencia del sistema analítico automatizado.
La Figura 10 es un diagrama de bloques que representa la secuencia de actividades a realizar en un primer ensayo.
La Figura 11 es un diagrama de bloques que representa la secuencia de actividades a realizar en un segundo ensayo.
La Figura 12 es un diagrama de bloques que representa un período de incubación entre dos actividades incluyendo un período de incubación nominal y una ventana de incubación variable.
La Figura 13 es un conjunto de seis diagramas de bloques mostrando cada uno una combinación diferente de actividades y períodos de incubación que reflejan las reglas de una tecnología de protocolo flexible.
La Figura 14 es un diagrama de bloques que representa el protocolo de temporización para una actividad de pipeteado.
La Figura 15 es una vista en planta desde arriba del sistema analítico automatizado en sección con las cubiertas de componentes quitadas para mostrar con detalle el aparato analítico automatizado y la posición relativa incluyendo un lector quimiluminiscente para una tecnología de captura de partículas magnéticas y un lector quimiluminiscente para tecnología de captura de partículas de membrana.
La Figura 16 es una vista en sección transversal de un cabezal de detección del dispositivo de detección para detección quimiluminiscente.
La Figura 17 es una vista en sección transversal del tubo de luz del dispositivo de detección colocado encima de un recipiente de captura de partículas quimiluminiscentes con blindaje de luz en posición.
La Figura 18 es un diagrama de bloques simplificado de un dispositivo detector de nivel de líquido utilizado en conexión con un sistema analítico automatizado.
La Figura 19 es un diagrama de bloques más detallado del sistema detector de nivel de líquido de la figura 18.
La Figura 20 es un diagrama esquemático simplificado que ilustra el flujo de corriente en el sistema detector de nivel de fluido.
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La Figura 21 es una ilustración de las geometrías entre la sonda, su campo electromagnético, un recipiente de muestra líquida, y la antena cuando la sonda está en el aire.
La Figura 22 es una ilustración de las geometrías entre la sonda, su campo electromagnético, un recipiente de muestra líquida, y la antena cuando la sonda contacta líquido.
La Figura 23 es una ilustración de las geometrías entre la sonda, su campo electromagnético, un recipiente de muestra líquida, y la antena cuando la sonda ha contactado líquido y la distancia de la combinación de sonda/líquido a la antena es demasiado grande para disparar una detección.
La Figura 24 es una ilustración de un manguito detector que sirve para canalizar la señal eléctrica desde la combinación de sonda/líquido a la proximidad de la antena receptora.
La Figura 25 es una representación gráfica del nivel de ruido del sistema frente a la frecuencia de señal.
La Figura 26 es una vista en alzado lateral en sección transversal de una jeringa de eliminación automática de burbujas del sistema analítico automatizado.
La Figura 27 es una vista de extremo en sección en aislamiento del pistón y agujero de la jeringa de eliminación automática de burbujas de la figura 26.
La Figura 28 es una vista lateral en sección en aislamiento de la porción de extremo de agujero de la jeringa de eliminación automática de burbujas con el pistón alternante cerca del final del avance hacia la porción de extremo de agujero y una posición en transparencia dentro del agujero ilustrando la retirada del pistón a la extensión hacia
fuera.
Las Figuras 29 y 30 representan una vista en alzado lateral en perspectiva y una vista de extremo parcial de un paquete de reactivo y medios de cubierta de paquete de reactivo para uso con el sistema analítico automatizado.
La Figura 31 es una vista desde arriba de un paquete de reactivo que tiene los recipientes de reactivo cubiertos.
La Figura 32 tomada a lo largo de la sección A-A de la figura 31 presenta una vista lateral en sección tomada a lo largo de la línea A-A de la figura 31 ilustrando unos medios de cubierta en varias posiciones abiertas y cerradas.
La Figura 33 es una vista isométrica de unos medios obturadores de recipiente de reactivo abiertos.
La Figura 34 es una vista en alzado lateral en perspectiva de una abertura de tapa de recipiente de reactivo y estación de cierre, teniendo los recipientes de reactivo en el paquete de reactivo las tapas abiertas.
La Figura 35 presenta una vista en alzado lateral en perspectiva diferente de la de la figura 34 donde los recipientes de reactivo del paquete de reactivo están debajo de elementos de la estación de apertura y cierre. Estando cerradas las tapas de los paquetes de reactivo.
La Figura 36 es una vista en perspectiva de un conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba.
La Figura 37 es una vista desde abajo del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba de la figura 36.
La Figura 38 es una vista en sección transversal en aislamiento del carrusel de muestra con un conjunto montado de segmentos de recipiente de muestra de prueba también en sección transversal.
La Figura 39 es una vista en sección transversal de una copa de muestra modificada con faldillas.
La Figura 40 es una vista en perspectiva de un conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutaine® de muestra de prueba.
La Figura 41 es una vista desde arriba en sección transversal del conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutaine® de muestra de prueba tomada a lo largo de la línea A-A de la figura 40.
La Figura 42 es una vista desde abajo del conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutaine® de muestra de prueba de la figura 40.
La Figura 43 es una vista en sección transversal de un adaptador largo de copa de muestra de prueba con un tubo en posición.
La Figura 44 es una vista en sección transversal de un adaptador corto de copa de muestra de prueba con un tubo en posición.
Las Figuras 45A y 45B representan una vista en planta desde arriba de un recipiente de reacción y una vista lateral del recipiente de reacción para uso con el sistema analítico automatizado, respectivamente, con compartimientos de recipiente de reacción marcados donde sea apropiado para procesado FPIA.
La Figura 45C presenta una vista de extremo del recipiente de reacción de la figura 45B.
La Figura 46 es una vista isométrica en sección del dispositivo de carga de recipiente de reacción ilustrando el dispositivo sujetando los recipientes y medios para montar otros recipientes.
La Figura 47 es una vista desde arriba del dispositivo de carga de recipiente de reacción presentado en un arco que coincide con el radio del carrusel de recipientes de reacción, montándose en el dispositivo de carga diez recipientes de reacción.
La Figura 48 es una vista isométrica en sección del dispositivo de carga de recipiente de reacción ilustrando el cargador montado con dos recipientes de reacción y medios para montar otros recipientes de reacción.
La Figura 49 es una vista desde arriba del dispositivo de carga de recipiente de reacción, teniendo el dispositivo de carga de recipiente de reacción dimensiones lineales en arco que coinciden con el radio del carrusel de recipientes de reacción, teniendo el cargador dos recipientes de reacción montados y la capacidad de montar ocho recipientes de reacción adicionales.
La Figura 50 es una vista esquemática que ilustra el control del flujo de aire y temperatura del sistema analítico automatizado.
La Figura 51 es una vista en alzado en sección transversal del carrusel de proceso dispuesto en la zona ambiental controlada y soportando una pluralidad de recipientes de reacción.
La Figura 52 es una vista en perspectiva de un conjunto calentador para control de temperatura del líquido.
La Figura 53 es una vista en sección transversal del conjunto calentador de la Figura 52 mostrando el elemento calentador dentro del bloque.
La Figura 54 es una vista en sección transversal parcial del conjunto calentador de la Figura 52 mostrando el tubo de líquido, por ejemplo, un serpentín dentro del conjunto calentador.
La Figura 55 es una vista lateral en alzado en sección parcial de un cartucho MEIA para uso con el sistema analítico automatizado.
La Figura 56 es una vista lateral en alzado en sección de un alimentador de cartucho MEIA del sistema analítico automatizado.
La Figura 57 es una vista en sección lateral en aislamiento del pasador de orientación de cartucho-alimentador de cartucho MEIA del alimentador de cartucho de la Figura 56.
La Figura 58 es una vista lateral en sección transversal en aislamiento de un envase de cartucho abierto representado en varias posiciones abiertas en transparencia enganchado en cooperación con una tolva de cartuchos conteniendo múltiples cartuchos.
La Figura 59A es una vista isométrica del envase de cartucho, tomada desde el lado inferior del envase de cartucho.
La Figura 59B es una vista isométrica parcial del envase de cartucho, ilustrando la operación de la abertura de lengüeta.
La Figura 60 es una vista isométrica del envase de cartucho, tomada desde el lado superior del envase de cartucho.
La Figura 61 es una vista isométrica de otra realización de una tolva autónoma de cartuchos mostrando la tolva de cartuchos en un modo separado adecuado para cargar cartuchos de un envase de cartucho.
La Figura 62 es un esquema del sistema óptico FPIA del sistema analítico automatizado.
La Figura 63 es un esquema del sistema óptico MEIA del sistema analítico automatizado.
La Figura 64 es un diagrama de bloques del sistema de control óptico del sistema analítico automatizado.
La Figura 65 es un gráfico de tiempo de la secuencia de lectura FPIA del sistema analítico automatizado.
La Figura 66 es un gráfico de tiempo de la secuencia de lectura MEIA del sistema analítico automatizado.
La Figura 67 es una secuencia esquemática de reacción de FPIA para T4 realizada en el sistema analítico automatizado.
La Figura 68 es una secuencia esquemática de reacción de MEIA intercalado monoetápico realizado en el sistema analítico automatizado.
La Figura 69 es una secuencia esquemática de reacción de MEIA intercalado bietápico realizado en el sistema analítico automatizado.
Descripción detallada de la invención
La descripción siguiente se divide en secciones separadas con encabezamiento para describir más claramente la invención, pero no se deberá considerar como limitativa del alcance de la invención.
Definiciones
Las definiciones siguientes son aplicables a la presente invención:
El término "muestra de prueba", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a un material sospechoso de contener el analito. La muestra de prueba se puede usar directamente tal como se obtiene de la fuente o después de un pretratamiento para modificar el carácter de la muestra. La muestra de prueba se puede derivar de cualquier fuente biológica, tal como un fluido fisiológico, incluyendo, sangre, saliva, fluido de cristalino ocular, fluido cerebroespinal, sudor, orina, leche, fluido ascítico, fluido sinovial espeso, fluido peritoneal, fluido amniótico o análogos. La muestra de prueba se puede pretratar antes del uso, tal como preparando plasma a partir de sangre, diluyendo fluidos viscosos, o análogos; los métodos de tratamiento pueden implicar filtración, destilación, concentración, inactivación de componentes interferentes, y la adición de reactivos. Además de los fluidos fisiológicos, se puede usar otras muestras líquidas tal como agua, productos alimenticios y análogos para la realización de ensayos medioambientales o de producción de alimentos. Además, se puede usar un material sólido sospechoso de contener el analito como la muestra de prueba. En algunos casos puede ser beneficioso modificar una muestra de prueba sólida para formar un medio líquido o liberar el analito.
El término "analito" o "analito de interés", en el sentido en que se usa aquí, se refiere al compuesto o composición a detectar o medir y que tiene al menos un epítopo o lugar de unión. El analito puede ser cualquier sustancia para la que exista un elemento de unión natural o para la que se pueda preparar un elemento de unión. Los analitos incluyen, aunque sin limitación, toxinas, compuestos orgánicos, proteínas, péptidos, microorganismos, aminoácidos, ácidos nucleicos, hormonas, esteroides, vitaminas, drogas (incluidas las administradas a efectos terapéuticos así como las administradas para fines ilícitos), partículas de virus y metabolitos de o anticuerpos para cualquiera de las sustancias anteriores. El término "analito" también incluye cualquier sustancia antigénica, haptenos, anticuerpos, macromoléculas y sus combinaciones.
El término "análogo de analito", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a una sustancia que experimenta una reacción cruzada con un elemento de unión específico de analito, aunque puede hacerlo en mayor o menor medida que lo hace el analito propiamente dicho. El análogo de analito puede incluir un analito modificado así como una porción fragmentada o sintética de la molécula de analito, a condición de que el análogo de analito tenga al menos un sitio epitópico en común con el analito de interés. Un ejemplo de un análogo de analito es una secuencia de péptidos sintéticos que duplica al menos un epítopo del analito de molécula entera de manera que el análogo de analito se pueda unir a un elemento de unión específico de analito.
El término "elemento de unión", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a un elemento de un par de unión, es decir, dos moléculas diferentes donde una de las moléculas se une específicamente a la segunda molécula a través de medios químicos o físicos. Además de elementos del par de unión antígeno y anticuerpo, otros pares de unión incluyen, como ejemplos sin limitación, biotina y avidina, hidratos de carbono y lectinas, secuencias de nucleótidos complementarias, secuencias de péptidos complementarias, moléculas efectoras y receptoras, cofactores de enzima y enzimas, inhibidores enzimáticos y enzimas, una secuencia de péptidos y un anticuerpo específico para la secuencia o la proteína completa, ácidos poliméricos y bases, colorantes y ligantes proteínicos, péptidos y ligantes proteínicos específicos (por ejemplo, ribonucleasa, S-péptido y ribonucleasa S-proteína), y análogos. Además, los pares de unión pueden incluir elementos que son análogos del elemento de unión original, por ejemplo, un análogo de analito o un elemento de unión hecho mediante técnicas recombinantes o ingeniería molecular. Si el elemento de unión es un inmunorreactivo, puede ser, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína recombinante o anticuerpo recombinante, un anticuerpo quimérico, una(s) mezcla(s) o fragmento(s) de los anteriores, así como una preparación de tales anticuerpos, péptidos y nucleótidos cuya idoneidad para uso como elementos de unión es conocida por los expertos en la materia.
El término "radical detectable", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a cualquier compuesto o grupo químico detectable convencional que tiene una propiedad física o química detectable y que se puede usar para marcar un elemento de unión para formar un conjugado con el mismo. Tal grupo químico detectable puede ser, pero no se pretende limitar a, grupos enzimáticamente activos tal como enzimas, sustratos enzimáticos, grupos prostéticos o coenzimas; marcas de espín; fluorescentes y fluorógenos; cromóforos y cromógenos; luminiscentes tal como quimiluminiscentes y bioluminiscentes; ligandos específicamente unibles tal como biotina y avidina; especie electroactiva; radioisótopos; toxinas; drogas; haptenos; ADN; RNA; polisacáridos; polipéptidos; liposomas; partículas coloreadas y micropartículas coloreadas; y análogos.
El término "acceso continuo", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a la capacidad de añadir muestras de prueba adicionales o reactivos al sistema analítico automatizado de la presente invención sin la interrupción de ensayos que estén siendo realizados por el sistema analítico automatizado al tiempo de tal adición.
El término "acceso aleatorio", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a la capacidad del método de la presente invención de realizar simultáneamente más de un ensayo programado en cualquier orden en el que tal pluralidad de ensayos programados se presente al método de la presente invención.
El término "simultáneo", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a la capacidad del método de la presente invención de realizar independientemente dos o más ensayos programados al mismo tiempo.
El término "preparación", en el sentido en que se usa aquí, se refiere a la capacidad del método de la presente invención de crear una dosis unitaria desechable transfiriendo por separado muestras de prueba y reactivos a un recipiente de reacción de la presente invención sin iniciación de una secuencia de reacción de ensayo.
El término "quat" se refiere a una solución de material policatiónico para ensayos que usan dichos materiales que no son un anticuerpo o antígeno para capturar el analito de la muestra en la matriz, por ejemplo, del cartucho MEIA. En el método presente, se dispensa quat a la matriz durante el procesado de prueba, antes de la transferencia de la mezcla de reacción desde el recipiente de reacción.
Sistemas de detección
El método de la presente invención es capaz de realizar varios ensayos que emplean varios sistemas de detección conocidos en la técnica e incluyen, aunque sin limitación, ensayos de absorbancia espectrofotométrica tal como análisis de reacción de punto final y análisis de velocidad de reacción, ensayos turbidimétricos, ensayos nefelométricos, ensayos de atenuación de energía radiactiva (tal como los descritos en la patente de Estados Unidos número 4.496.293 y la patente de Estados Unidos número 4.743.561), ensayos de captura de iones, ensayos calorimétricos, ensayos fluorométricos, sistemas de detección electroquímica, sistemas de detección potenciométrica, sistemas de detección amperométrica e inmunoensayos. Los inmunoensayos incluyen, aunque sin limitación, inmunoensayos heterogéneos tal como inmunoensayos competitivos, inmunoensayos emparedados, inmunoensayos inmunométricos, y análogos, donde la cantidad de un radical detectable allí empleado se puede medir y correlacionar con la cantidad de analito presente en una muestra de prueba.
En general, en un ensayo espectrofotométrico, tal como los realizados en el analizador clínico Abbott Spectrum y el analizador clínico Abbott Spectrum Series II (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, Estados Unidos de América), la interacción en una solución de ensayo entre el analito a determinar y un sistema de reactivo específico para el analito produce un cambio detectable en las propiedades transmisivas de la solución de ensayo. El cambio en las propiedades transmisivas se refiere a la cantidad de luz absorbida o dispersada por una solución de ensayo dentro de una banda de longitud de onda particular cuando se pasa un haz luminoso de intensidad conocida por la solución de ensayo. El cambio en las propiedades de transmisión de una solución de ensayo se mide pasando luz monocroma con una densidad conocida por la solución de ensayo y determinando la relación de la intensidad de la luz transmitida o dispersada a la intensidad de la luz incidente. Casi todos los analitos absorben energía de una longitud de onda específica o interactúan en una solución de ensayo con un sistema reactivo particular para producir un cambio detectable en las propiedades de transmisión de la solución de ensayo, características que han dado lugar al desarrollo de numerosos ensayos espectrofotométricos específicos.
Los ensayos espectrofotométricos que se basan en la medición del cambio de las propiedades transmisivas de una solución de ensayo como medida de un analito en la solución de ensayo, incluyen, por ejemplo, ensayos donde hay un cambio de color del ensayo cuando hay un cambio de la turbidez de la solución de ensayo, es decir, ensayos turbidimétricos o nefelométricos.
En un ensayo calorimétrico, el cambio en las propiedades transmisivas de una solución de ensayo se denomina en general la absorbancia de la solución de ensayo y depende del cambio de color de la solución de ensayo debido a la interacción del analito a determinar y el sistema reactivo específico para el analito. La absorbancia de la solución de ensayo está relacionada con la concentración del analito en la solución de ensayo. Un ensayo colorimétrico utiliza un sistema reactivo cromogénico capaz de interactuar en una solución de ensayo con el analito particular de interés, para producir un cambio detectable en las propiedades transmisivas, específicamente el color, de la solución de ensayo. Se ha desarrollado y se comercializan numerosos sistemas reactivos cromogénicos útiles en la determinación de analitos específicos.
El principio de ensayos turbidimétricos es determinar la cantidad de luz dispersada o bloqueada por materia particulada cuando pasa luz a través de una solución de ensayo. En un ensayo turbidimétrico, el analito de interés interactúa con un sistema reactivo específico para el analito para formar una suspensión de partículas en la solución de ensayo. Cuando se pasa un haz de luz que tiene una intensidad conocida por una solución de ensayo, la suspensión de partículas formadas por la interacción del sistema de reactivo de analito bloquea o dispersa la luz incidente, reduciendo por ello la intensidad de la luz transmitida a través de la solución de ensayo. El cambio de las propiedades transmisivas en un ensayo turbidimétrico se refiere a la disminución de la intensidad de la luz transmitida a través de una solución de ensayo, está relacionado con la cantidad de luz incidente que se dispersa o bloquea por la suspensión de partículas, y depende del número de partículas presentes y el área en sección transversal de tales partículas.
Un ensayo nefelométrico es similar a un ensayo turbidimétrico en el que el analito de interés interactúa con un sistema específico reactivo para el ligando para formar una suspensión de partículas en la solución de ensayo. En un ensayo nefelométrico, el cambio de las propiedades transmisivas de la solución de ensayo también está relacionado con la cantidad de luz incidente dispersada o bloqueada por la suspensión de partículas, pero a diferencia de un ensayo turbidimétrico donde se mide la intensidad de la luz transmitida a través de la solución de ensayo, la luz dispersada o bloqueada se mide en un ángulo a la luz incidente en la solución de ensayo. Por lo tanto, en un ensayo nefelométrico el cambio de las propiedades transmisivas se refiere a la diferencia en las intensidades de la luz incidente en la solución de ensayo y la luz dispersada en un ángulo a la luz incidente. Los ensayos turbidimétricos y nefelométricos se utilizan en el análisis de sangre, orina, fluido espinal, y análogos, para la determinación de analitos tal como proteínas donde no hay ensayo calorimétrico comparable debido a la falta de un sistema reactivo cromógeno efectivo. Yoe y Klimman, Photoelectric Chemical Analysis, vol. II: Nephelometry, Wiley & Sons, Inc., New York, 1929, describen varios ensayos nefelométricos, varios reactivos y sistemas reactivos que se puede emplear para llevar a cabo ensayos espectrofotométricos en los sistemas analíticos automatizados, aunque sin limitación, los destinados a la determinación simultánea de glucosa y urea, tal como se describe en la patente de Estados Unidos número 5.037.738. La determinación simultánea de calcio y fósforo; la determinación simultánea de colesterol y céridos; la determinación de enzimas; la determinación de niveles de amoniaco en sangre, y análogos, se pueden realizar con los métodos de la presente invención.
Típicamente en un ensayo electrométrico, un analito en una solución de ensayo se transforma química o inmunológica mente en un complejo o conjugado fluorescente produciendo por ello un cambio detectable en las propiedades fluorescentes de la solución de ensayo. El cambio de las propiedades fluorescentes de la solución de ensayo se mide excitando las propiedades del complejo o conjugado fluorescente producidas con luz monocromática de una longitud de onda dentro de la banda de longitud de onda de excitación del fluorescente, y midiendo la intensidad de la luz emitida en una longitud de onda dentro de la banda de longitud de onda de emisión del fluorescente. La intensidad fluorescente de la luz emitida está relacionada con la concentración del analito. Sin embargo, la intensidad de la fluorescencia emitida por la solución de ensayo se puede inhibir cuando el ligando a determinar forma complejos con interferencias no fluorescentes tales como proteína o fosfatos presentes en la muestra, o cuando la muestra conteniendo el ligando a determinar tiene color suficiente para actuar como un filtro y por ello reducir la intensidad de la fluorescencia emitida. Se reconoce que para maximizar la sensibilidad y especificidad de un ensayo electrométrico, estos factores inhibidores, si están presentes, deben ser superados mediante la extracción de las interferencias no fluorescentes o material productor de color antes del análisis, o compensando la presencia de tales factores utilizando un estándar interno añadido a una segunda parte alícuota de muestra y realizando todo el procedimiento de ensayo utilizando la alícuota conteniendo el estándar interno.
Formatos de ensayo
En general, los inmunoensayos homogéneos y heterogéneos dependen de la capacidad de un primer miembro de unión de un par de miembros de unión de unir específicamente a un segundo miembro de unión de un par de miembros de unión donde un conjugado, incluyendo uno de tales miembros de unión marcado con un radical detectable, se emplea para determinar la magnitud de tal unión. Por ejemplo, donde tales elementos del par de unión son un analito y un anticuerpo para dicho analito, la magnitud de la unión se determina por la cantidad del radical detectable presente en el conjugado, que ha participado o no en una reacción de unión con el analito, donde la cantidad del radical detectable detectada y medida se puede correlacionar con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba.
Los inmunoensayos homogéneos se realizan típicamente en un formato de inmunoensayo competitivo que implica una competición entre un analito procedente de una muestra de prueba y un trazador para un número limitado de lugares de unión de receptor en un anticuerpo para el analito. El trazador incluye el analito o su análogo marcado con un radical detectable donde la concentración de analito en la muestra de prueba determina la cantidad del trazador que se unirá específicamente al anticuerpo. La cantidad del conjugado trazador-anticuerpo producido por tal unión se puede medir cuantitativamente y es inversamente proporcional a la cantidad de analito presente en la muestra de prueba. Por ejemplo, las técnicas de polarización fluorescente para hacer tal determinación, tal como en inmunoensayos de polarización fluorescente como los descritos aquí, se basan en el principio de que un compuesto marcado con fluorescencia, cuando sea excitado por luz linealmente polarizada, emitirá fluorescencia que tiene un grado de polarización inversamente relacionada con su tasa de rotación. Cuando una molécula tal como un conjugado trazador-anticuerpo que tiene una marca fluorescente es excitado con una molécula fluorescente linealmente polarizada, se impide que gire entre el tiempo en que la luz es absorbida y emitida. Cuando una molécula trazadora "libre" (es decir, no unida a un anticuerpo) es excitada por luz linealmente polarizada, su rotación es mucho más rápida que el conjugado trazador-anticuerpo correspondiente y las moléculas están orientadas más aleatoriamente, por lo tanto, la luz emitida se polariza. Por consiguiente, cuando se pasa luz polarizada plana a través de una solución conteniendo dichos reactivos, se detecta una respuesta de polarización fluorescente y correlaciona con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba.
Varios compuestos fluorescentes que se puede emplear para llevar a cabo ensayos de polarización fluorescente en el sistema analítico automatizado de la presente invención incluyen, aunque sin limitación, fluorescencias, tal como se describe en la patente de Estados Unidos número 4.510.251 y la patente de Estados Unidos número 4.614.823; fluorescencias, tal como se describe en la patente de Estados Unidos número 4.420.568 y la patente de Estados Unidos número 4.593.089, incorporadas aquí por referencia; fluorescencias, tal como se describe en la patente de Estados Unidos número 4.668.640, y análogos.
Los inmunoensayos heterogéneos implican típicamente un reactivo marcado o trazador que incluye un analito, un análogo del analito, o un anticuerpo para el mismo, marcado con un radical detectable, para formar una especie libre y una especie unida. Para correlacionar la cantidad de trazador en una de tales especies con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba, la especie libre debe separarse primero de la especie unida, lo que se puede realizar según métodos conocidos en la técnica empleando materiales de fase sólida para la inmovilización directa de uno de los participantes de unión en la reacción de unión, tal como el anticuerpo, analito o análogo del analito, donde uno de los participantes de unión se inmoviliza en un material de fase sólido, tal como un tubo de prueba, perlas, partículas, micropartículas o la matriz de un material fibroso, y análogos, según métodos conocidos en la técnica.
Los inmunoensayos heterogéneos se pueden realizar en un formato de inmunoensayo competitivo como se ha descrito anteriormente, donde, por ejemplo, el anticuerpo se puede inmovilizar a un material de fase sólido por lo que, después de la separación, la cantidad del trazador que está unido a tal material de fase sólido puede ser detectada y correlacionada con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba. Otra forma de un inmunoensayo heterogéneo empleando un material de fase sólido se denomina un inmunoensayo emparedado, que implica poner una muestra de prueba conteniendo, por ejemplo, un antígeno en contacto con una proteína tal como un anticuerpo u otra sustancia capaz de unir el antígeno, y que se inmoviliza en un material de fase sólido. El material de fase sólido se trata típicamente con un segundo antígeno o anticuerpo que se ha marcado con un radical detectable. El segundo antígeno o anticuerpo se une después al antígeno correspondiente o anticuerpo en el material de fase sólido y, después de uno o varios pasos de lavado para extraer el material no unido, un material indicador tal como una sustancia embriogénica que reacciona con el radical detectable (por ejemplo, donde el radical detectable es una enzima, se añade un sustrato para tal enzima) para producir un cambio de color. El cambio de color se detecta después y correlaciona con la cantidad de antígeno o anticuerpo presente en la muestra de prueba.
Por ejemplo, un inmunoensayo heterogéneo que se puede realizar con el sistema analítico automatizado de la presente invención, en un formato de inmunoensayo competitivo o emparedado, es un inmunoensayo climáticos de captura de micropartículas, tal como el descrito en Clinical Chemistry, volumen 34, nº 9, páginas 1726-1732 (1988), empleando micropartículas como el material de fase sólido.
Además, se ha hallado que el uso de sacarosa en diluyente de micropartículas logra densidad neutra de las micropartículas. La metodología comporta la determinación de la concentración óptima de sacarosa que eliminará la sedimentación de micropartículas. La concentración de sacarosa necesaria para lograr densidad neutra es específica de ensayo y específica del lote de micropartículas. Lo principal es disolver sacarosa en solución para incrementar la densidad del diluyente. Cuando la densidad del diluyente y micropartículas son equivalentes, las micropartículas estarán en un estado suspendido. La neutralización de densidad también se puede lograr utilizando otros materiales tal como metrizamida y/o ácido metrizoico.
La separación de las especies unida y libre se lleva a cabo mediante captura de las micropartículas en una matriz de fibra de vidrio de un cartucho de muestra (aquí el "cartucho MEIA"), un proceso que se basa en la alta afinidad de las fibras de vidrio para las micropartículas, donde las micropartículas se adhieren a la superficie de las fibras irreversiblemente, y el material no unido específicamente se puede quitar efectivamente lavando la matriz. La matriz también proporciona un soporte mecánico colocado con precisión para las micropartículas durante la fase de cuantificación óptica del protocolo de ensayo como se ha descrito aquí.
Al realizar un inmunoensayo emparedado, las micropartículas recubiertas con anticuerpo para el analito en la muestra de prueba se incuban con la muestra de prueba conteniendo el analito de interés para formar un complejo de captura con el analito de la muestra de prueba. Después se incuba un conjugado incluyendo anticuerpo para el analito marcado con un radical detectable, preferiblemente una enzima, con el complejo de captura para formar el segundo de un complejo emparedado. Al realizar un inmunoensayo competitivo, se incuba micropartículas recubiertas con anticuerpo para el analito en la muestra de prueba con la muestra de prueba conteniendo el analito de interés y un conjugado incluyendo el analito o su análogo marcado con un radical detectable, preferiblemente una enzima. La extracción de conjugado no unido se lleva a cabo con la matriz de fibra de vidrio del cartucho MEIA y, donde el radical detectable es una enzima, se añade un sustrato para la enzima capaz de proporcionar una señal detectable y la señal proporcionada por ello se mide y correlaciona con la cantidad de analito presente en la muestra de prueba. Preferiblemente, el sistema enzima-sustrato empleado por los formatos MEIA competitivo e emparedado es fosfatasa alcalina y 4-metilumbeliferil fosfato (MUP), aunque también se puede emplear otros sistemas enzima-sustrato conocidos en la técnica.
El cartucho MEIA empleado por el sistema analítico automatizado de la presente invención incluye una cavidad de reacción para retener e inmovilizar complejos micropartícula-analito. La cavidad de reacción tiene un orificio de entrada y medios para contener una cantidad de muestra y mezclas de reacción de ensayo colocadas sobre una matriz fibrosa que retiene e inmoviliza complejos micropartícula-analito como se ha descrito anteriormente. La matriz fibrosa se compone de fibras que tienen una separación espacial media mayor que el diámetro medio de las micropartículas. Preferiblemente, la separación espacial media de las fibras es superior a 10 \mum.
La cavidad de reacción incluye además un material absorbente colocado debajo de la matriz fibrosa para mejorar el flujo de la muestra y mezclas de reacción de ensayo a través de la matriz fibrosa. Preferiblemente, el material absorbente es un material fibroso cuyas fibras están predominantemente en un plano perpendicular a la superficie inferior de la matriz fibrosa. El material absorbente está en comunicación de fluido con la matriz fibrosa. En general, el material absorbente está en contacto físico con la superficie inferior de la matriz fibrosa. El interior de la cavidad de reacción, por lo tanto, está dimensionado en general o contiene medios de colocación para mantener la comunicación de fluido entre el material absorbente y la matriz fibrosa. Se puede usar preferiblemente una espiga situada en la parte inferior de la cavidad de reacción para forzar el material absorbente a contacto con la superficie inferior de la matriz fibrosa. Además, es preferible ventear a la atmósfera los gases desplazados en el material absorbente por los líquidos absorbidos durante la realización de un inmunoensayo.
Según las metodologías de inmunoensayo antes descritas, las soluciones estándar del analito de concentraciones conocidas que cubren la banda de concentración clínica se preparan típicamente y analizan como lo es la muestra de prueba a analizar. Este ensayo preliminar proporciona una serie de mediciones de señal correspondientes a las concentraciones conocidas a partir de las que se traza una curva estándar. La señal óptica correspondiente a la muestra desconocida se correlaciona en un valor de concentración mediante interpretación a partir de la curva preliminar o estándar.
Método del sistema analítico
La metodología analítica automatizada para efectuar análisis de una pluralidad de muestras de prueba según la presente invención se logra introduciendo paquetes de reactivo, un recipiente de muestra de prueba y recipientes de reacción en carruseles concéntricos de un carrusel principal. El recipiente de muestra de prueba puede ser un tubo de prueba, cubeta, tubo Vacutainer, y análogos, para contener una muestra de prueba. Los paquetes de reactivo y los recipientes de muestra de prueba se identifican y alinean respectivamente con un recipiente de reacción para la transferencia y la preparación del recipiente de reacción mediante transferencia de la muestra de prueba y reactivos específicos desde el paquete de reactivo para la preparación de una prueba predeterminada. El recipiente de reacción conteniendo la muestra de prueba y uno o varios reactivos son transferidos a un carrusel de proceso donde existen condiciones de entorno controlado para la incubación una vez que la muestra se ha mezclado apropiadamente con varios reactivos para formar una mezcla de reacción. Cuando todos los pasos de procesado de ensayo han sido completados, la mezcla de reacción se identifica y transfiere al menos, por ejemplo, a uno de un lector de inmunoensayo de polarización fluorescente o un cartucho de inmunoensayo enzimático de micropartículas colocado en una rueda o carrusel separado de cartuchos para preparación adicional antes de la lectura. Se leen las muestras de prueba tratadas y se calculan las lecturas, registrándose y/o imprimiéndose los datos resultantes.
La metodología del sistema analítico de inmunoensayo automatizado se logra mediante el uso de un instrumento de acceso continuo y aleatorio, autónomo, totalmente automatizado, que incluye un conjunto de carrusel principal que consta del carrusel de paquetes de reactivo, un carrusel de recipientes de reacción y un carrusel de recipientes de muestra de prueba que pueden girar concéntrica e independientemente. El conjunto de carrusel principal está provisto de una pipeta de transferencia operada, por ejemplo, por un aguilón para la transferencia y la preparación de la muestra de prueba y reactivos al recipiente de reacción automáticamente después de un programa de prueba predeterminado. El conjunto de carrusel principal está provisto de lectores de códigos de barras para paquetes de reactivos y recipientes de muestra de prueba y tiene la capacidad de alinear el carrusel de paquetes de reactivo y el carrusel de recipientes de muestra de prueba y un recipiente de reacción para operaciones de transferencia de pipeta. Una vez que el ensayo a realizar está programado, el carrusel de recipientes de reacción, el carrusel de paquetes de reactivo y el carrusel de recipientes de muestra de prueba se giran hasta que se determina que el recipiente de reacción, un paquete de reactivo y un recipiente de muestra de prueba, respectivamente, están en la posición de acceso de pipeta de transferencia. La pipeta de transferencia transfiere entonces la muestra de prueba desde el recipiente de muestra de prueba y, dependiendo del ensayo a realizar, los reactivos del paquete de reactivo son transferidos al recipiente de reacción. El carrusel de recipientes de reacción se gira entonces a una posición de estación de transferencia que pone el recipiente de reacción en contacto con un mecanismo de transferencia y empuja el recipiente de reacción a la estación de transferencia. El recipiente de reacción se carga entonces sobre el carrusel de proceso mediante el mecanismo de transferencia.
Al realizar un inmunoensayo de polarización fluorescente (FPIA) con el sistema analítico automatizado de la presente invención como se describe con mayor detalle más adelante, se realizan varias operaciones de pipeteado con un segundo aparato de pipeta de transferencia que está en servicio para el carrusel de proceso, y se gira el carrusel de proceso de manera que el recipiente de reacción, cuando sea pipeteado adecuadamente, por ejemplo, con reactivos FPIA, esté en la estación de lectura de las estaciones de procesado FPIA y la determinación FPIA a la lectura se realiza en el recipiente de reacción. El carrusel de proceso se gira después de manera que el recipiente de reacción leído esté en la estación de transferencia. El recipiente de reacción es contactado de nuevo y transferido por la estación de transferencia. La estación de transferencia se gira y empuja el recipiente de reacción a un agujero de liberación de recipiente.
Para un inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA) realizado con el sistema analítico automatizado de la presente invención como se describe con mayor detalle más adelante, después de las varias actividades de pipeteado, que se pueden terminar en el conjunto de carrusel principal, el recipiente de reacción es transferido al carrusel de proceso como se describe en el proceso FPIA. El pipeteado también se puede realizar en el carrusel de proceso o conjuntamente entre los dos carruseles. Para terminar el MEIA, la mezcla de reacción es transferida desde el recipiente de reacción a una matriz de un cartucho MEIA en un carrusel de cartuchos con la segunda pipeta de transferencia. La matriz se lava con una solución tampón y un sustrato, tal como MUP (definido anteriormente), u otro sustrato adecuado conocido en la técnica. El carrusel de cartuchos se gira después de manera que el cartucho MEIA se coloque en un conjunto de procesado MEIA y se hace la determinación MEIA. El recipiente de reacción MEIA es expulsado al recipiente de residuos como se ha descrito con respecto al recipiente de reacción FPIA. El cartucho MEIA se expulsa independientemente de la rueda de cartuchos mediante un eyector en una estación eyectora apropiada a un recipiente de residuos.
Preferiblemente, se incorporan dos tecnologías analíticas distintas antes descritas, FPIA y MEIA, al sistema analítico automatizado de la presente invención. Sin embargo, se puede incorporar más de dos tecnologías analíticas distintas al sistema. Estos métodos son complementarios y comparten un aparato y pasos procedimentales comunes, siendo generalmente el FPIA el método de elección para analitos de peso molecular bajo y MEIA para moléculas tal como hormonas proteínicas, anticuerpos o analitos de peso molecular bajo que precisan sensibilidad más alta. Las dos tecnologías comparten componentes del sistema incluido el panel de control del operador, conjuntos de brazo de pipetear, sistemas de fluido, calentadores de aire y reactivo líquido, impresoras, lector de código de barras y motores paso a paso. Tal comunalidad de uso de componentes del sistema permite un instrumento compacto a pesar de la doble capacidad FPIA y MEIA.
Los sistemas ópticos FPIA (como el descrito en la patente de Estados Unidos número 4.269.511) pueden utilizar un filtro polarizador que es un cristal líquido conmutado eléctricamente, manteniendo un tamaño compacto y evitando partes móviles complejas y potencialmente no fiables. Al realizar ensayos FPIA utilizando el sistema analítico automatizado, los paquetes de reactivo FPIA incluirán típicamente un trazador incluyendo el analito o su análogo, acoplado a un radical detectable, un anticuerpo específico para dicho analito, y un reactivo de pretratamiento de espécimen. En un formato PFIA preferido, el analito determinado compite con el trazador por un número limitado de lugares de unión en los anticuerpos específicos para la porción o porciones del analito y trazador. El componente radical detectable del trazador es preferiblemente un radical fluorescente seleccionado del grupo que consta de fluoresceínas, aminofluoresceínas, carboxifluoresceínas, fluoresceinaminas, y análogos, más preferiblemente carboximetil-aminometil-fluoresceína, carboxietilaminometil-carboxifluoresceína, 6-carboxifluoresceína, 5-carboxifluoresceína, succinilanimometil-fluoresceína, tiourea-aminofluoresceína, metoxitrianolilalimofluoresceína, aminofluoresceína, y análogos.
En otra realización, el formato FPIA utiliza una cubeta de reacción única, redonda, de plástico, adecuada para polarización de fluorescencia y tecnologías de ensayo de absorbancia que no requieren orientación distinta de arriba-abajo. Esta cubeta de reacción de plástico tiene características físicas de birrefringencia baja en toda la región de lectura óptica así como estrictas tolerancias dimensionales que permiten lecturas de absorbancia reproducibles. La bifringencia se define como el grado de retardo del rayo extraordinario cuando pasa a través de un material. Cuanto mayor sea el grado de retardo, mayor será el nivel de birefringencia. El retardo del rayo extraordinario depende de la magnitud y dirección del esfuerzo inducido. Por lo tanto, pasar un rayo de luz linealmente polarizada a través de un material con esfuerzo inducido dará lugar a despolarización del rayo. Para utilizar una cubeta para mediciones de polarización de fluorescencia, es importante que la cubeta se prepare en condiciones que produzcan esfuerzo mínimo. La geometría de la cubeta ha sido diseñada para utilizar los fluidos inherentes de la instrumentación de diagnóstico médico automatizada para minimizar el efecto hidrófobo del plástico.
Los resultados MEIA se pueden determinar cuantificando la tasa de fluorescencia desarrollada cuando el sustrato fluorogénico es convertido por la acción de un conjugado marcado con enzima. Por ejemplo, al realizar un MEIA competitivo o MEIA emparedado, la fosfatasa alcalina unida específicamente en las micropartículas se detecta mediante adición del sustrato fluorogénico MUP a la matriz. La fosfatasa alcalina cataliza la hidrólisis del MUP a fosfato inorgánico y 4-metilumbelliferona (4-MU) fluorescente. El 4-MU liberado es detectado por el fluorómetro superficial delantero del sistema óptico MEIA que se diseña para detectar la fluorescencia de concentraciones bajas de 4-MU sin interferencia por la fluorescencia de 4-MUP a una longitud de onda de 367. Un sistema de lentes y filtros ópticos enfoca la luz filtrada (longitud de onda = 365) procedente de una lámpara de arco de mercurio sobre la superficie de la matriz y enfoca la fluorescencia emitida por el 4-MU (longitud de onda = 448) sobre un tubo fotomultiplicador. Al igual que el conjunto óptico FPIA, el sistema óptico MEIA es compacto y no tiene partes móviles. Aproximadamente cinco por ciento de la luz de excitación es detectada por un fotodiodo, permitiendo la normalización de los datos de fluorescencia y la generación de una señal de control usada por la fuente de alimentación de la lámpara para mantener la intensidad de la luz de excitación dentro de cinco por ciento durante la vida útil de la lámpara. El postprocesador MEIA usa análisis de regresión lineal para convertir los datos de determinaciones sucesivas múltiples de la fluorescencia de 4-MU a una tasa que es proporcional a la concentración de conjugado de fosfatasa alcalina específicamente unido a las micropartículas.
Los formatos MEIA se pueden realizar con un carrusel auxiliar MEIA de posiciones múltiples y un carrusel de proceso, así como un paquete de reactivo MEIA conteniendo micropartículas reactivas, un conjugado de fosfatasa alcalina y, en algunos casos, una solución tampón diluida específica para el ensayo que se realiza. Dado que las micropartículas tienden a no sedimentarse de la suspensión durante el transcurso del ensayo, se pueden pipetear fácilmente. El área superficial efectiva de micropartículas de látex de poliestireno es varias veces mayor que la de una perla de poliestireno de gran diámetro (por ejemplo, perlas de 6 mm (un cuarto de pulgada) utilizada comúnmente en inmunoensayos comerciales. A causa de esta gran área superficial y la distancia de difusión muy pequeña entre el analito y las moléculas de captura en la superficie de las micropartículas, la fase de captura empleada en muchos de los métodos MEIA realizados llega a equilibrio dentro de varios minutos, permitiendo completar un carrusel completo de muestras de prueba en un intervalo de tiempo muy corto.
A diferencia de un FPIA, los inmunoensayos heterogéneos, tal como un MEIA, requieren un paso de separación como el descrito anteriormente. En particular, después de la incubación de las micropartículas con una muestra de prueba, las micropartículas se separan de la mezcla de reacción mediante transferencia a la matriz contenida en el cartucho MEIA como se ha descrito anteriormente. La matriz proporciona un soporte mecánico colocado con precisión para las micropartículas durante la fase de lectura óptica siguiente del ensayo. Este soporte mecánico colocado con precisión, es decir el cartucho, se encaja en el carrusel auxiliar a una espaciación predeterminada del aparato lector mediante medios excéntricos.
Aparato del sistema analítico
El sistema analítico de inmunoensayo automatizado (a continuación el "sistema analítico" o "sistema") es de acceso continuo y aleatorio. La descripción siguiente del sistema analítico incluye una descripción general de alcance suficiente para los expertos en la técnica relevante, seguida de descripciones más detalladas de componentes y subsistemas críticos únicos del sistema. Los dibujos no ilustran todos los elementos mecánicos y eléctricos para activar y controlar los varios componentes del sistema, porque la estructura y operación de tales elementos omitidos son conocidos por los expertos en la técnica que, conociendo la información aquí suministrada, entenderán el funcionamiento del sistema y los varios componentes y procesos relacionados utilizados para tratar muestras y determinar resultados analíticos.
Con referencia a los dibujos, las figuras 1 y 2 presentan vistas isométricas del aparato para el sistema analítico de inmunoensayo automático. El aparato del sistema como aparece en la Figura 1 presenta el aparato del sistema usado por el técnico, ilustrando la Figura 2 una vista isométrica del bastidor y armarios, habiéndose quitado piezas componentes. El aparato del sistema se identifica en general como 2 en la Figura 1. El aparato del sistema 2 tiene un carrusel de extremo delantero expuesto 4 que es servido por un primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 para preparar pruebas programadas junto con muestras en un recipiente de reacción. El sistema proporciona una pantalla de ordenador B y teclado de ordenador 10 junto con paneles de acceso 12 para acceder a compartimientos de almacenamiento y residuos. El aparato del sistema 2 está provisto de rodillos 14 para movimiento del aparato del sistema dentro de un complejo de laboratorio según sea preciso. La libertad de movimiento del aparato del sistema mediante los rodillos 14 es posible porque el sistema es completamente autónomo a excepción de los requisitos de potencia.
Con referencia a la Figura 2, el bastidor 16 del armario del aparato del sistema 2 se ilustra, habiéndose quitado sustancialmente todos los componentes en funcionamiento del aparato del sistema. Una zona de ambiente controlado 18 es una unidad cerrada durante el funcionamiento con blindaje de luz y control rígido del flujo de aire así como de la temperatura en contraposición al carrusel de extremo delantero abierto 4. El carrusel de extremo delantero 4 comunica con la zona de ambiente controlado 18 mediante un orificio de transferencia 20. El carrusel de extremo delantero 4 está montado en una chapa base de aluminio que descansa en una plataforma de soporte 22 y el primer mecanismo de pipeta de transferencia está montado en unos medios 24.
Con referencia a la Figura 3, la vista en planta desde arriba del aparato del sistema 2 muestra una porción del bastidor de armario 16 y el carrusel de extremo delantero 4 en transparencia parcial. Esta porción del armario 16 también soporta una fuente de alimentación 192, una botella de suministro 196, un recipiente de residuos sólidos 198, y un recipiente de residuos líquidos 200. La botella de suministro 196 proporciona soluciones tampón para las pruebas que se realizan, mientras que los recipientes 198 y 200 realizan el almacenamiento del material residual
procesado.
Con referencia a las figuras 4A y 4B, los componentes del aparato del sistema se muestran con más detalle con colocación relativa para ilustrar mejor el flujo del proceso del aparato del sistema. Por ejemplo, las copas de muestra 26 están montadas en un carrusel de copas de muestra 28 que está encajado concéntricamente dentro del carrusel de extremo delantero 4 junto con el carrusel de paquetes de reactivo 32 y el carrusel de recipientes de reacción 36. El carrusel de paquetes de reactivo 32 está encajado concéntricamente entre el carrusel de copas de muestra 28 y el carrusel de recipientes de reacción 36. El carrusel de paquetes de reactivo soporta paquetes de reactivo 30 y el carrusel de recipientes de reacción 36 soporta recipientes de reacción 34. El carrusel de extremo delantero 4 incluyendo los tres carruseles de extremo delantero, el carrusel de copas de muestra 28, el carrusel de paquetes de reactivo 32 y el carrusel de recipientes de reacción 36, puede tener, por ejemplo, las capacidades siguientes. El carrusel de copas de muestra 28 puede contener 60 tubos de recogida de sangre, tal como tubos de recogida de sangre Vacutainer®, o 90 copas de muestra que se moldean por inyección como una pieza y puede estar provisto de soportes de base autónomos. Los soportes de base autónomos son adecuados para manipulación técnica y el pipeteado de muestras a las copas de muestra. El carrusel de paquetes de reactivo 32 proporciona 20 paquetes de reactivo diferentes 30. El carrusel de recipientes de reacción 36 proporciona 90 recipientes de reacción 34. El carrusel de extremo delantero 4 tiene un lector de código de barras operativo 38 para identificar automáticamente el carrusel de paquetes de reactivo 32 y el carrusel de muestras 28. Se ha previsto una copa de lavado 40 para el primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 para efectuar lavado según sea preciso entre la transferencia de varias muestras y reactivos. El primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 se utiliza al introducir los varios materiales líquidos de los paquetes de reactivo y la muestra en un recipiente de reacción 34. Los reactivos y la muestra se preparan adecuadamente mediante el primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 incluyendo unos medios de bomba. Los varios carruseles se giran y alinean para preparación en la estación de pipeteado. El recipiente de reacción preparado 34 es colocado por el carrusel de recipientes de reacción 36 en la posición apropiada para transferencia a la estación de transferencia 42. El recipiente de reacción 34 se transfiere a la estación de transferencia 42 mediante medios de transferencia descritos más adelante con más detalle (Figura 9) donde la estación de transferencia 42 se gira después para pasar el recipiente de reacción al carrusel de
proceso 46.
Como se representa, el carrusel de proceso 46 es movido por un motor paso a paso 48 y es servido por un segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50. El carrusel de proceso 46 se soporta por tres ruedas para control de altura y control de cualquier movimiento radial producido por los elementos de carrusel de forma irregular. Ambos procedimientos FPIA y MEIA utilizan el aparato del sistema en común hasta e incluyendo el carrusel de proceso 46. El carrusel de proceso 46 incluye procesado FPIA 52 y una lámpara de procesado FPIA 54 para lectura directa del análisis FPIA de la muestra de reactivos preparada, pipeteada y reaccionada adecuadamente del recipiente de reacción 34. El carrusel de proceso 46 contiene, por ejemplo, 36 recipientes de reacción 34 y tiene un diámetro de carrusel de aproximadamente de 31,75 cm (12,5 pulgadas). El carrusel de proceso 46 mueve el recipiente de reacción 34 entre la estación de transferencia 42, el segundo mecanismo pipeteador de transferencia 50, el punto de pipeteado, y el del lector FPIA 52. La zona de ambiente controlado 18, que incluye la estación de transferencia 42 y el carrusel de proceso 46, realiza procesado FPIA con circulación de aire bajo control de temperatura por un ventilador de circulación de aire 56 del armario. Se ha previsto una copa de lavado 58 para el segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50. La segunda pipeta de transferencia 50 se utiliza para añadir reactivos (pipeteado) en condiciones de incubación y tiempo a la muestra en el recipiente de reacción de pruebas FPIA programadas 34 para procesado
FPIA.
El procesado MEIA también puede utilizar la segunda pipeta de transferencia 50 para añadir reactivos a la muestra antes de que la mezcla de reacción se añada a los cartuchos MEIA 68 que se montan en el carrusel auxiliar 64, también denominado el carrusel de rueda de cartuchos. La muestra mezclada con reactivo MEIA es transferida al cartucho MEIA 68 por la segunda pipeta de transferencia 50. La segunda pipeta de transferencia 50 mueve la sonda de pipeta entre las cavidades en el recipiente de reacción 34 en el carrusel de proceso 46 al cartucho MEIA 68 en el carrusel auxiliar 64 y a la copa de lavado 58. Un mecanismo de cremallera y piñón mediante mecanismos motores paso a paso de dos ejes realiza movimiento de precisión en ambos ejes R y Z. El avance, por ejemplo, en el eje Z puede ser de aproximadamente 7,62 cm (3 pulgadas) y en el eje R de aproximadamente 11,43 a 12,7 cm (4,5 a 5,0
pulgadas).
El carrusel auxiliar 64 soporta, por ejemplo, 32 cartuchos MEIA 68 y tiene un diámetro de aproximadamente 24,23 cm (9,5 pulgadas). El carrusel auxiliar 64 mueve los cartuchos MEIA 68 entre varias estaciones incluyendo el punto de pipeta del segundo mecanismo pipeteador de transferencia, la estación dispensadora MUP 72, la estación de lavado MEIA 70 y el lector MEIA 74 y el punto de expulsión de cartucho MEIA 62. El carrusel auxiliar 64 es movido por motor paso a paso y se soporta por tres ruedas con una rueda situada en el control de altura de eje Z en el punto de inserción de cartucho, la segunda rueda en el punto de pipeta, y la tercera rueda en el lector MEIA para mantener el carrusel auxiliar 64 dentro de relaciones geométricas deseadas para estas varias funciones.
Se cargan cartuchos MEIA 68 en una tolva de cartuchos 590 que alimenta los cartuchos MEIA 68 al carrusel auxiliar 64. La alimentación automática de los cartuchos MEIA 68 está provista de un adecuado ajuste de altura del cartucho 68 al carrusel auxiliar 64 según precise la lectura MEIA. La tolva de cartuchos 590 alimenta cartuchos individuales 68 al carrusel auxiliar 64 y cambia el eje de orientación del cartucho 68 de horizontal a vertical por medios automáticos. La extracción de los cartuchos MEIA 68 se logra mediante la utilización de un eyector 62 que opera mediante una varilla de expulsión y expulsa del carrusel auxiliar 64 el cartucho MEIA 68 que se deja caer al recipiente de residuos sólidos 200 (Figura 3). El carrusel auxiliar 64 es servido además por un calentador y dispensador de solución tampón MEIA 70, calentador y sonda dispensadora MUP 72, y lector MEIA 74. Los cartuchos MEIA 68 son sacados del carrusel auxiliar 64 por un eyector de cartucho 62 después de haber terminado la lectura
MEIA.
La Figura 5 proporciona una vista desde arriba en aislamiento y sección parcial de elementos de los sistemas de accionamiento y guía del carrusel principal 4 con los varios carruseles quitados. En la Figura 5 un motor paso a paso de carrusel de copas de muestra 76 se muestra montado con un muelle de montaje 78. El motor de carrusel de paquetes de reactivo 80 también se muestra con un muelle de montaje 82. El motor de carrusel de recipientes de reacción 84 y el muelle de montaje 86 están colocados fuera de los dos carruseles interiores, es decir el carrusel de copas de muestra 28 y el carrusel de paquetes de reactivo 32. Se han previsto guías de rodillo 88 para el carrusel de copas de muestra 28 y un muelle de tensión 90. El carrusel de paquetes de reactivo está provisto de guías de rodillo 92 y medios de tensión 94. El recipiente de reacción guías de rodillo 96 también están provistos de elementos elásticos 98, siendo la finalidad de la guía y de estos varios elementos elásticos mantener un seguimiento muy finito de los carruseles concéntricos cuando son movidos por los motores paso a paso individuales.
El control del movimiento del sistema 2 lo llevan a cabo 22 motores paso a paso de varios tamaños, algunos de los cuales se identifican aquí. Las especificaciones y operación de los motores paso a paso se describen en general como sigue, siendo suficiente dicha descripción para los expertos en la técnica. Todos los motores paso a paso son motores de imán permanente con 200 pasos completos por revolución de eje, lo que equivale a 1,8 grados de revolución por paso. Un solo sistema de control de motor paso a paso incluye lo siguiente:
(1) Un motor paso a paso conectado a un mecanismo para mover el mecanismo según sea preciso.
(2) Un accionador que aplica voltajes al motor paso a paso haciendo que se mueva en respuesta a 3 señales de control de la electrónica de control, es decir, un "Indexador".
(3) Un indexador que incluye electrónica para controlar el motor por el accionador. Determina perfiles de movimiento, que incluyen la dirección de rotación, el número de pasos a mover y los parámetros de aceleración y velo-
cidad.
(4) Se utiliza un sensor de posición inicial para cada motor paso a paso. El sensor de posición inicial es utilizado por el indexador como una referencia de posición y también puede ser utilizado por el indexador para verificación de errores.
(5) Utilizan codificadores los dispositivos rotativos, los carruseles y mecanismo de transferencia para verificar el movimiento correcto. Al final de un movimiento, se verifica el recuento del codificador para validar que el motor se movió a la posición correcta.
El microprocesador del sistema (CPU) se utiliza para determinar la distancia, velocidad y aceleración del movimiento de los motores paso a paso. Transfiere la información al indexador que entonces controla el movimiento. Al final del movimiento, el indexador indica posteriormente al microprocesador del sistema (CPU) que el movimiento ha terminado. El microprocesador del sistema (CPU) verifica entonces los codificadores para validar el movimiento si se movió un mecanismo rotativo y verifica el indexador para verificar que no había detectado errores.
Hay tres placas indexadoras en cada sistema 2. Cada placa es idéntica y puede controlar hasta ocho motores paso a paso. Cada placa utiliza un microprocesador esclavo para realizar las ocho funciones de indexación en cada placa. Tal combinación de funciones se denomina un indexador de "8 ejes". Dos ejes de indexador no se usan. Las placas indexadoras comunican con el microprocesador del sistema (CPU) por un bus VME de plano de fondo. Los indexadores tienen direcciones que se modifican mediante jumpers antes de la instalación en el sistema. Éste es el mecanismo que permite que placas por lo demás idénticas residan en el mismo bus VME de plano de fondo del sistema. Cada placa está conectada mediante el bus VME de plano de fondo a un cable por placa que lleva las señales del indexador a los excitadores. El indexador proporciona varios perfiles de movimiento. Muchos movimientos del motor paso a paso requieren que la velocidad del motor se incremente de manera controlada hasta que se alcance la velocidad final. En algún punto del movimiento, la velocidad se debe reducir después de manera controlada. Este proceso se denomina un "perfil de velocidad" y se puede hacer linealmente, de forma sinusoidal, o de forma parabólica. El tipo de perfil de velocidad ejecutado lo determina el microprocesador del sistema (CPU). Los indexadores se pueden adquirir de vendedores como indexadores de 8 ejes disponibles.
Se utilizan tres placas PC para proporcionar los 22 circuitos de accionamiento de motor separados. Dos placas son idénticas y se denominan las placas "de movimiento de motor paso a paso". Cada una de las placas de movimiento de motor paso a paso incluye ocho circuitos de accionamiento de motor paso a paso funcionalmente idénticos. Difieren solamente en los niveles de corriente aplicados a cada motor paso a paso. La corriente es controlada por una resistencia separada en cada circuito excitador. La tercera placa se denomina una placa de "conexión/desconexión de potencia" porque contiene siete circuitos de accionamiento de motor y ocho circuitos de excitación de solenoide. Un solo excitador recibe las tres entradas siguientes de un indexador que controla sus salidas al motor paso a
paso:
(1) Entrada de paso: por cada entrada de pulso de paso, el motor paso a paso se moverá un paso,
(2) Entrada de dirección: señal de nivel constante que controla la dirección de rotación del motor,
(3) Entrada alta de potencia: entrada de nivel lógico que hace que el conductor aplique máxima potencia al motor paso a paso durante el movimiento. Cuando no se impone Potencia alta, se aplica al motor paso a paso un nivel de potencia más bajo para reducir el calor y para reducir el consumo de potencia del sistema cuando el motor no se está moviendo.
Cada circuito excitador tiene un par de resistencias de establecimiento de corriente para establecer el nivel de corriente del motor a Potencia Alta y para poner un nivel diferente de corriente del motor cuando Potencia Alta no es válida. Hay dos pares de resistencias de establecimiento de corriente para cada circuito excitador. Además, cada placa tiene lógica usada para identificar la posición de la placa en el portatarjetas. Hay dos patillas en los conectores de plano trasero de potencia que se utilizan para codificar cada ranura de conector para las tres placas que mueven motores. Poniéndolas a tierra o dejándolas sin conectar, son posibles cuatro combinaciones de dos patillas. La lógica de placa decodifica la posición de conector y, mediante interruptores FET, cada circuito excitador conecta entonces el par correcto de resistencias de establecimiento de corriente. La salida de placa solamente se habilita si el accionamiento de motor paso a paso está conectado a uno de los dos conectores asignados a placas de accionamiento de motor paso a paso. Cada circuito de excitación de motor paso a paso se conoce en la industria y se puede adquirir de la mayoría de los vendedores de circuitos. El circuito se denomina un "excitador de semipaso troceador bipolar". Aunque hay 200 "pasos completos" por revolución de eje, el motor se puede mover de tal forma que haga que el eje se pare a mitad de camino entre la posición de "paso completo". Naturalmente, también puede parar en las posiciones de "paso completo", lo que proporciona un total de 400 pasos por revolución de eje. Esto aumenta la resolución del mecanismo de movimiento y contribuye a reducir la vibración inducida por el motor.
La placa de conexión/desconexión de potencia incluye los siete circuitos de accionamiento de motor paso a paso y ocho excitadores de solenoide como se ha indicado anteriormente. Seis circuitos excitadores de motor paso a paso son de idéntica función a los de las placas de movimiento de motor paso a paso. El séptimo es funcionalmente el mismo a excepción de que está provisto de menos disipación térmica y por lo tanto se limita a mover motores de menos potencia. Este circuito se utiliza para mover el eyector pequeño 62. Solamente hay un par de resistencias de establecimiento de corriente por circuito excitador puesto que solamente hay una conexión/desconexión de potencia por sistema. La lógica de decodificación de posición en la conexión/desconexión de potencia permite salidas solamente cuando se conecta al conector designado para la placa de conexión/desconexión de potencia.
Los sensores de posición inicial son alimentados a los indexadores y los circuitos codificadores son alimentados a una placa general VME que proporciona contadores para contar los pulsos de codificador y que también pone los contadores a disposición del microprocesador del sistema (CPU). Al comienzo de un movimiento, el microprocesador del sistema (CPU) pone a cero el contador de codificador apropiado. Después ordena a un indexador que mueva el motor paso a paso correspondiente el número necesario de pasos. Al final del movimiento, el microprocesador del sistema (CPU) verifica el contador de codificador para verificar que el motor se movió el número correcto de pasos. Hay una "ventana" de aceptabilidad, de tal manera que el contador pueda estar apagado unos pocos recuentos. Si el contador está apagado un número de recuentos superior al permisible, el microprocesador del sistema (CPU) declara un error y a continuación el microprocesador del sistema (CPU) realiza la acción
apropiada.
La placa de conexión/desconexión de potencia realiza "movimientos troceados" para controlar varias válvulas de solenoide en el sistema. El microprocesador del sistema (CPU) pone un bit uno de las placas digitales de conexión/desconexión para energizar una válvula. El bit es acoplado ópticamente a la conexión/desconexión de potencia circuito de excitación de solenoide. El circuito de excitación de solenoide proporciona entonces un voltaje de activación de 36 V durante aproximadamente 300 msegundos, después de lo que el voltaje se baja a aproximadamente 27 voltios para reducir la disipación de potencia y el aumento de temperatura del solenoide. El voltaje más bajo se logra aplicando los 36 V de forma troceada de tal manera que el tiempo medio sea aproximadamente 27 voltios, aunque la forma de onda real se componga solamente de 36 V y niveles de señal de tierra. Esto también se denomina modulación de impulsos en anchura.
Con referencia a la Figura 6, el carrusel de proceso 46 se representa en una vista lateral aislada en sección transversal. Un recipiente de reacción 34 está en reposo o posición no operativa y un segundo recipiente de reacción 34 está en posición para lectura FPIA. El carrusel de proceso 46 es capaz de movimiento bidireccional para el movimiento oportuno de los varios recipientes de reacción 34 a la acción del pipeteador, lectura, o transferencia a y del carrusel. Se puede procesar a la vez hasta aproximadamente 36 o más recipientes de reacción 34 en el carrusel de proceso 46 dependiendo del diámetro y dimensiones de los recipientes de reacción 34.
Con referencia ahora a la Figura 7, el primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 representado con más detalle incluye un motor de eje Z de pipeta de transferencia 102 que mueve el brazo de sonda 104, la sonda 106 y la punta de sonda 108 en una dirección vertical mientras que el motor de eje R de pipeta de transferencia 100 mueve el brazo de sonda 104, medios de ajuste de sonda 106 y punta de sonda 108 en un movimiento horizontal. El primer mecanismo de pipeta de transferencia 6, denominado a veces "Mecanismo de brazo de sonda de muestra", mueve la sonda entre la copa de muestra 26, el paquete de reactivo 30, el recipiente de reacción 34 y la copa de lavado 40. La copa de lavado 40 se utiliza para lavar las superficies interior y exterior de la sonda del primer mecanismo pipeteador de transferencia 6. El mecanismo de accionamiento del primer mecanismo de pipeta de transferencia son unos medios de accionamiento de cremallera y piñón a lo largo de los ejes Z y R por dos excitadores de motor paso a paso. Se ha previsto un freno para mantener la posición de eje Z cuando se pierde potencia, evitando así el daño del aparato del sistema. Por ejemplo, el primer mecanismo de pipeta de transferencia se puede diseñar de manera que tenga un avance de eje Z de aproximadamente 7,62 cm (3 pulgadas) y un avance de eje R de aproximadamente 29,21 cm (11-1/2 pulgadas).
El primer mecanismo de pipeta de transferencia 6 y el segundo mecanismo de pipeta de transferencia 50 están estrechamente relacionados en la función y el diseño generales del aparato del sistema, siendo la variación del avance y el tamaño las únicas diferencias sustanciales. Ambas unidades tienen un circuito de brazo de sonda 110 como ilustra la vista lateral esquemática de la Figura 8. La vista esquemática ilustra el motor de eje R 100 y el motor de eje Z 102 en relación a una PCB superior 112 y un sensor de posición inicial de eje R 114. Una PCB inferior 116 se ilustra con relación al sensor de posición inicial de eje Z 118 con un cable de bobina 120 que conecta los diversos
elementos.
La estación de transferencia 42 desempeña un papel clave en la función del aparato y proceso. Con referencia a las figuras 9A y 9B, el elemento de transferencia en la estación de transferencia 42 se muestra enganchando el recipiente de reacción 34 por medio de un saliente de transferencia de recipiente de reacción 172. El brazo de transferencia 173 sobresale entre elementos de recipiente de reacción del carrusel de recipientes de reacción 36 y, por rotación de la estación de transferencia 42, engancha el saliente de transferencia de recipiente de reacción 172. Por medio de un engranaje de accionamiento de brazo de transferencia 174, el engranaje de cremallera 176 del brazo de transferencia 173 saca el brazo de transferencia 173 de la estación de transferencia 42 y lo mueve con relación a ella. La estación de transferencia 42 tiene un eje de rotación 178. Un recipiente de reacción 34, mostrado en transparencia, se representa montado en el carrusel de extremo delantero 4, siendo enganchado el carrusel de recipientes de reacción 36 por el brazo de transferencia 173 por medio del saliente de transferencia de recipiente de reacción 172. El recipiente de reacción 34' tiene unos medios de manejo de transferencia, es decir, el saliente de transferencia 172 que permite al brazo de transferencia 173 del carrusel de transferencia colocar unos medios de enganche o agarre 184 para enganchar el saliente de transferencia 172 del recipiente de reacción 34'. El recipiente de reacción 34 se ilustra a bordo de la estación de transferencia por la estación de transferencia de reacción 42 que mueve el recipiente de reacción 34 entre el carrusel de extremo delantero 4 y el carrusel de proceso 46. La estación de transferencia 42 mueve el recipiente de reacción desechado 34 del carrusel de proceso 46 a la estación de expulsión de residuos (no representada). La estación de transferencia 42 es movida por un motor paso a paso y se soporta por cojinetes de bolas lineales de precisión y cojinetes de bolas de eje de
rotación.
Programador del sistema
Según la presente invención, el sistema analítico 2 es controlado por software ejecutado por el microprocesador del sistema (CPU) que también ejecuta software de aplicación para generar y optimizar las pruebas que se realizan en el sistema analítico 2 (a continuación el "programador"). El programador programa las actividades de ensayos que han sido modelados utilizando una tecnología de protocolo flexible que permite al programador minimizar el tiempo durante el que los componentes mecánicos del sistema analítico 2, es decir, los recursos, permanecen inactivos secuenciando adecuadamente las actividades que constituyen el ensayo. Estas actividades pueden ser, por ejemplo, pipeteado (P), lecturas ópticas y de otros tipos (R), lavados de cartucho (W), y dispensación MUP (D), todas las cuales se realizan usando los recursos del sistema. Los recursos según la realización preferida del sistema analítico 2 incluyen el carrusel primario 46, el carrusel auxiliar 64, y el pipeteador de proceso 50. En general, una actividad usa solamente un recurso, es decir, una lectura (R), lavado (W), o dispensación (D) en una estación de un carrusel. Sin embargo, el pipeteado (P) usa más de un recurso, es decir, el pipeteador 50 y uno o ambos carruseles 46, 64. La tecnología de protocolo flexible es de software de desarrollo usado por un químico para modelar ensayos, tal como los ensayos FPIA y MEIA, para ejecución por software de instrumentación en el sistema analítico 2. Cuando el químico está modelando un ensayo, el protocolo flexible inhibe cualquier secuencia de actividades para el ensayo que no se realicen en el sistema 2. Así, el sistema 2 nunca tiene un ensayo corrompido porque las reglas de protocolo flexible ya están embebidas en el protocolo de ensayo.
La tecnología de protocolo flexible usada para modelar un ensayo especifica (1) qué actividades se han de realizar para un ensayo particular y el orden en el que las actividades se han de realizar, (2) los períodos de incubación entre las actividades, (3) cómo se han de realizar las actividades y sus duraciones de tiempo, y (4) las condiciones de equilibrio y evaporación para cada ensayo. Con respecto a la primera especificación del protocolo flexible, el protocolo de actividad, las figuras 10 y 11 muestran actividades a realizar por un ensayo y el orden en el que las actividades se han de realizar. Con referencia más específicamente a la Figura 10, se representa una secuencia de cuatro actividades: una primera actividad de pipeteado (P1), una primera actividad de lectura (R1), una segunda actividad de pipeteado (P2), y una segunda actividad de lectura (R2). Esta secuencia de actividades puede ser, por ejemplo, la secuencia para el ensayo FPIA como se describe con más detalle más adelante. Con referencia a la Figura 11, se representa una segunda secuencia de actividades incluyendo dos actividades de pipeteado (P1) y (P2), una actividad de lavado (W), una actividad de dispensación (D), y una actividad de lectura (R). Esta secuencia representa, por ejemplo, la secuencia de actividades MEIA también descrita con más detalle a continuación.
La segunda especificación del protocolo flexible, es decir, el plan de incubación, se refiere a los períodos de incubación entre las actividades como se representa en las figuras 12 y 13. El plan de incubación define los períodos de tiempo entre las actividades, es decir, las dependencias de tiempo entre las actividades. Más específicamente, el período de incubación incluye un intervalo de tiempo nominal entre dos actividades, es decir, el período de incubación nominal (NIP), y la cantidad de tiempo que se puede variar, es decir, la ventana de incubación. La ventana de incubación incluye las cantidades de tiempo que el programador puede añadir o restar del período de incubación nominal (NIP) para optimizar la producción del sistema 2. Con referencia más específicamente a la Figura 12, el período de incubación nominal (NIP) define el tiempo entre la actividad de pipeteado (P) y la actividad de lectura (R). El período de incubación nominal se puede reducir en la cantidad de tiempo indicada por la porción negativa de la ventana, en cuyo caso la actividad de lectura (R) se produce antes, o incrementar la cantidad de tiempo indicada por la porción positiva de la ventana, en cuyo caso la actividad de lectura (R) se produce más tarde. Así, el programador tiene suficiente flexibilidad para variar el período de incubación del tiempo T1 al tiempo T2 para optimizar la tarea que se realiza en el sistema 2.
Con referencia a la Figura 13, se representan seis reglas de plan de incubación con respecto al tiempo. Estas reglas describen la secuencia correcta e incorrecta de actividades asociadas con períodos de incubación. La regla (1) especifica que una actividad puede iniciar más de un período de incubación. Más específicamente, la primera actividad de pipeteado (P1) inicia un primer período de incubación (IP1) que limita la actividad de lectura (R), así como un segundo período de incubación (IP2) que limita la aparición de una segunda actividad de pipeteado (P2). Sin embargo, no se permite lo inverso. Con referencia a la regla (2), solamente un período de incubación puede terminar en una actividad. En otros términos, una actividad no puede ser limitada por más de un período de incubación. Por ejemplo, la segunda actividad de pipeteado (P2) no puede ser limitada por los dos períodos de incubación (IP1) y (IP2) iniciados por la primera actividad de pipeteado (P1) y la actividad de lectura (R), respectivamente. La tecnología de protocolo flexible invalidaría esta secuencia. Con referencia a la regla (3), la última actividad de un ensayo debe ser un punto de terminación durante un período de incubación. Así, la tecnología de protocolo flexible invalidaría la segunda actividad de lectura (R2) porque no termina un período de incubación, a diferencia de la primera actividad de lectura (R1) que termina el período de incubación (IP) iniciado por la actividad de pipeteado (P). Tales actividades "post-incubación" no son permisibles. Con referencia a la regla (4), las actividades no limitadas por un período de incubación que se producen antes del primer período de incubación son permisibles. Estas actividades de "pre-incubación" tales como, por ejemplo, la primera actividad de pipeteado (P1) y la primera actividad de lectura (R1), son actividades permisibles en un ensayo aunque no estén limitadas por un período de incubación interviniente, mientras se producen antes del primer período de incubación (IP) que limita la segunda actividad de pipeteado (P2) y la segunda actividad de lectura (R2). Aunque las actividades de pre-incubación son permisibles, la regla (5) especifica que las actividades limitadas por un período de incubación no pueden preceder a un par de actividades no relacionadas limitadas por un segundo período de incubación. Más específicamente, con referencia al ejemplo específico para la regla (5), aunque la actividad de pipeteado (P2) y la actividad de lectura (R2) estén limitadas una con respecto a otra por el segundo período de incubación (I P2), flotan en el tiempo porque ni están limitadas por la primera actividad de pipeteado (P1) ni la primera actividad de lectura (R1). Finalmente, la regla (6) indica que una actividad puede flotar no limitada entre otras dos actividades limitadas por un período de incubación. Más específicamente, las actividades de pipeteado primera y segunda (P1) y (P2) están limitadas por el período de incubación (IP) que no limita la actividad de lectura (R). La actividad de lectura (R) es una actividad flotante que no está limitada por el tiempo, sino solamente por su orden con respecto a las otras dos actividades, es decir, se debe producir después de la primera actividad de pipeteado (P1) y antes de la segunda actividad de
pipeteado (P2).
La tercera especificación de la tecnología de protocolo flexible, la descripción de actividad, especifica cómo se han de realizar las actividades y su duración de tiempo, es decir, el protocolo de temporización, como se ha indicado anteriormente. Con referencia más específicamente a la Figura 14 se representa el protocolo de temporización para una actividad de pipeteado (P). Esta actividad de pipeteado particular (P) es similar a la usada para el ensayo MEIA que requiere tres recursos del sistema analítico 2, incluyendo el carrusel primario 46, el carrusel auxiliar 64, y el pipeteador de proceso 50. La actividad de pipeteado (P) consta de 6 eventos, que comienzan con un evento de prelavado en el tiempo T1 cuando el software de aplicación determina que el pipeteador 50 se debe limpiar de contaminantes procedentes de una actividad de pipeteado anterior. Sin embargo, si el software del sistema conoce que la actividad de pipeteado anterior no contamina la actividad de pipeteado corriente (P), no se producirá el evento de prelavado. El evento de prelavado se describirá con más detalle a continuación.
La duración del período de prelavado es conocida por el software de sistema que comienza la ejecución de la actividad de pipeteado (P) con relación al segundo evento relacionado con el carrusel primario 46. El segundo evento se produce en el tiempo T2 correspondiente a la cantidad de tiempo que transcurre antes de que el recipiente de reacción 34 esté disponible en el carrusel primario 46 para el pipeteador 50. El recipiente de reacción 34 no estará disponible hasta que otras actividades hayan sido terminadas y el carrusel primario 46 se haya colocado de nuevo si es necesario. En el tiempo T2, el pipeteador 50 comienza a aspirar fluido del recipiente de reacción 34. Cuando está aspirado completamente, el pipeteador 50 se mueve a posición con el carrusel auxiliar 64. El período de pipeteado para el carrusel primario 46, del tiempo T2 al tiempo T4, incluye el tiempo necesaria para que el pipeteador 50 aspire fluido del recipiente de reacción 34 y la cantidad de tiempo necesario para que el pipeteador 50 deje libre el carrusel primario 46. El tercer evento se produce en el tiempo T3 que representa la cantidad de tiempo que transcurre antes de que el cartucho 68 esté disponible en el carrusel auxiliar 64 para el pipeteador de proceso 50. En el tiempo T3, el carrusel auxiliar 64 está en posición para el pipeteador 50 para empezar a dispensar el fluido al cartucho 68. Los eventos 4 y 5 se producen en los tiempos T4 y T5, respectivamente, y representan el tiempo después del que los carruseles 46, 64 ya no son necesarios para la actividad de pipeteado corriente (P), y están disponibles para actividades siguientes. Cuando el carrusel auxiliar 64 está disponible, el período de tiempo de pipeteado T2 al tiempo T5 está completo. Después del período de pipeteado, la actividad de pipeteado (P) concluye con la terminación de un ciclo de postlavado en el tiempo T6. Si el ciclo de postlavado es o no necesario depende de si la actividad de pipeteado corriente (P) contaminaría la actividad siguiente a realizar.
La descripción anterior muestra claramente que la tecnología de protocolo flexible permite al programador secuenciar correctamente las actividades de ensayo, comprimir los períodos de incubación y realizar otras funciones de manera que el sistema analítico 2 se optimice para operar continuamente a altas velocidades de producción. La tecnología de protocolo flexible se ha de distinguir de un protocolo "fijo", tal como el descrito en la Solicitud de Patente europea 410, 645 publicada el 30 de enero de 1991, que describe un analizador restringido a un ciclo fijo que no puede ser optimizado. Cuando el programador comienza el proceso de programar una prueba, el proceso se descompone en dos etapas: (1) el programador revisa las actividades de ensayo recién descritas y las actividades fijas del sistema, como por ejemplo las actividades de carga y descarga del recipiente de reacción 34 y las actividades de carga y descarga del cartucho 68, para garantizar que la ejecución de la prueba no choque con las actividades de otras pruebas en proceso antes de preparar la prueba, y (2) un intento de efectuar cada actividad de prueba antes de su tiempo de ejecución programado original dentro de los parámetros del protocolo de ensayo para minimizar la cantidad de tiempo que los recursos están inactivos y aumentar la producción de pruebas en el sistema.
En la primera etapa, el operador elige el orden en que se preparan las pruebas a realizar en el sistema 2 seleccionando la colocación de muestras 26 en el sistema 2. La muestra 26 colocada más próxima a la estación de pipeta es la primera muestra preparada para realizarse en el sistema 2. Como protección contra evaporación, una prueba no se preparará hasta que el programador garantice que todos los recursos usados por las actividades de prueba estarán disponibles en los tiempos requeridos expuestos en el protocolo de ensayo de la prueba. La preparación de la prueba siguiente en la línea se pospone cuando las actividades de otras pruebas en curso están usando recursos en el tiempo requerido por una actividad de la prueba siguiente. La zona de preparación de la muestra del sistema 2 permanece inactiva hasta que la prueba siguiente se programa con éxito sin conflicto. Por ejemplo, si una actividad de pipeteado (P) que requiere veinte segundos se debe realizar en tiempos durante una ventana de dos minutos dentro de 3-5 minutos después de una actividad de preparación, la preparación se pospone hasta que la actividad de pipeteado se pueda realizar en algún punto en dicha ventana. Cuando se pueda lograr la programación adecuada de la prueba siguiente, la prueba se preparará y será transferida a la zona de proceso.
La segunda etapa del proceso de programación es optimizar la carga de trabajo de cada recurso del sistema para minimizar tanto el tiempo en que los recursos están inactivos como el tiempo requerido para efectuar la carga de trabajo de los recursos. Una vez transferidas las pruebas a la zona de proceso, el programador optimiza la programación existente para cada recurso. A intervalos predeterminados, el programador examina el intervalo siguiente de trabajo para cada recurso. Si hay algún tiempo inactivo en este intervalo, el programador intenta minimizar el tiempo inactivo reordenando la carga de trabajo de los recursos para eliminar el tiempo inactivo, disponiendo que las actividades permanezcan dentro de sus ventanas de incubación permitidas. Cuando la optimización de este intervalo está terminada, el recurso realiza esta sección de la carga de trabajo en los tiempos designados. El programador sigue preparando muestras mientras haya muestras 26 en el sistema 2 de las que se hayan ordenado pruebas. La optimización de las cargas de los recursos continuará hasta que se haya terminado el procesado de todas las pruebas transferidas al
sistema.
Otra característica de la invención proporciona un procedimiento para interrumpir la preparación de muestras 26 del programador. Según esta característica, el operador del sistema 2 identifica una muestra 26 para manipulación de prioridad (a continuación la "muestra stat") tanto en la zona de muestras de extremo delantero como en la zona de procesado del sistema analítico 2. El operador elige el orden en que se preparan las pruebas a realizar en el sistema 2 seleccionando la colocación de muestras 26 en el carrusel de muestra 28. La muestra 26 colocada más próxima a la estación de pipeta es la primera muestra preparada para realizarse en el sistema 2. Esta configuración de preparación de la muestra 26 se interrumpe siempre que el operador pone una prueba stat en el sistema 2. Siempre que se ordene una prueba stat, el sistema 2 terminará de preparar la prueba en la muestra corriente, y después pasará directamente a la muestra stat para preparar todas sus pruebas. Como protección contra la evaporación, la preparación de la muestra no comenzará con respecto a una prueba antes de garantizar la adecuada programación de las actividades de prueba en la zona de procesado.
El algoritmo de programación del sistema también se modifica para procesado stat. El algoritmo de programación usado para pruebas normales intenta maximizar el número de pruebas procesadas en el instrumento cada hora. Esto se hace dejando tiempo suficiente entre actividades de prueba para poder realizar otras actividades de prueba en estos intervalos. El método de programación usado para pruebas stat intenta procesar esta prueba en la cantidad de tiempo más corta posible. Cada actividad de una prueba stat se programa en el tiempo de ejecución más temprano posible como se define en la definición de ensayo de prueba. Cuando todas las actividades de una prueba tengan asegurada una programación adecuada en el sistema 2, comenzará la preparación de la muestra de prueba. Después de preparar todas las pruebas en la muestra stat, el sistema 2 volverá a la muestra 26 en la que trabajaba antes de realizar la muestra
stat.
Las pruebas stat reciben especial consideración en la zona de procesado cuando hay tiempo inactivo en una carga de trabajo de los recursos. A intervalos predeterminados, el programador examina el intervalo siguiente de trabajo asignado a cada recurso en la zona de procesado del sistema. Si hay algún tiempo inactivo durante este intervalo, el programador intenta minimizarlo redisponiendo la carga de trabajo de los recursos como se ha descrito anteriormente con mayor detalle. Las actividades de prueba programadas para este recurso que se pueden realizar antes de programarlas actualmente, como se define por sus protocolos de ensayo, se desplazan hacia adelante para llenar el tiempo inactivo. Las actividades de prueba stat son los primeros candidatos en avanzar en la carga de trabajo, disminuyendo así más la cantidad de tiempo necesario para procesar la prueba stat en el instrumento. Aunque las pruebas stat reciben especial tratamiento de programación, lo hacen sin afectar negativamente a la producción del
sistema.
Lavado inteligente
La presente invención proporciona además un método para identificar interacciones analíticas que es probable que se produzcan entre varios pasos en un sistema analítico de acceso aleatorio, en particular pasos que implican secuencias de pipeteado en las que las interacciones probables son arrastre o contaminación cruzada de muestras de prueba o reactivos. El método de la presente invención determina cuándo son probables las interacciones y permite procesado de acceso aleatorio incluso en dichas situaciones (es decir, el método y aparato permiten que el sistema reaccione de manera diferente en casos en los que las interacciones son probables a en casos en los que las interacciones son menos probables). La invención puede hacerlo porque el software de sistema (en particular, el software programador) es capaz de introducir y quitar aleatoriamente eventos de pipeteado de la línea de tiempo de procesado para controlar el arrastre o la contaminación cruzada. Introduciendo y quitando así eventos de pipeteado, el sistema varía los volúmenes de la muestra de prueba y lavado de reactivo que manera que correspondan a los volúmenes de lavado necesarios para las muestras de prueba o reactivos particulares que se procesan para eliminar la posibilidad de
interacciones.
La presente invención es capaz de controlar el arrastre o la contaminación utilizando una matriz simple, como se describe más adelante con detalle. La matriz se establece para relacionar los pasos particulares de pipeteado realizados por el sistema con el potencial de arrastre y contaminación de dichos pasos. En base a valores determinados por el sistema a partir de dicha matriz, el sistema modifica los volúmenes de lavado entre pasos de pipeteado para minimizar los volúmenes de lavado, pero para permitir suficientes volúmenes de lavado para eliminar la contaminación o el arrastre. El aparato y método de la invención son especialmente útiles cuando se incorporan en el sistema analítico automatizado descrito en particular aquí, sistema que es capaz de realizar simultáneamente dos o más ensayos en una pluralidad de muestras de prueba en modo de acceso continuo y aleatorio.
En efecto, para reducir el arrastre y la contaminación, el sistema y método presentes buscan las fuentes que crean el problema. Esto se puede entender mejor considerando el esquema general del software programador y los pasos de pipeteado y lavado. Puesto que cada paso de pipeteado puede dar lugar a arrastre o contaminación, además de ser posiblemente sensible al arrastre, la presente invención proporciona categorías simples para el potencial contaminante de cada paso de pipeteado y después identifica a qué categoría es sensible cada paso de ensayo. Ahí es donde entra en juego dicha matriz. La matriz se establece para identificar cuándo es probable el arrastre o la contaminación, en base a los pasos de pipeteado precedentes y siguientes programados por el software programador. El aparato y método, en base a valores de la matriz correspondiente a los pasos de pipeteado anteriores y siguientes, hace que el sistema analítico responda con características de lavado apropiadas para eliminar la posibilidad de arrastre o contaminación indeseables cuando sea probable que aparezcan. En la operación, el sistema analítico es limpiado automáticamente a un nivel nominal, adecuado para eliminar el arrastre o la contaminación en el caso típico. En los sistemas de la técnica anterior, había que limpiar el sistema a un nivel extremo que eliminaría el arrastre o contaminación en los peores casos. Sin embargo, la presente invención realiza lavado extra en los casos en los que el software de sistema identifica, en base a la secuencia programada, la situación de que se produzca un paso potencialmente contaminante antes un paso sensible. En el caso de dicha combinación, el software hace que el sistema active un superlavado predeterminado que es adecuado para controlar el arrastre en los casos
extremos.
Este acercamiento de la presente invención reduce la cantidad de lavado realizada por el sistema porque los pasos sensibles no siempre siguen necesariamente a pasos contaminantes y así no siempre se emplea el superlavado. En resumen, el método del sistema tiene en cuenta tanto la situación en la que se requiere lavado normal como la situación en la que se requiere un mayor lavado, y determina qué tipo de lavado es necesario en cualquier caso, aunque no sea posible, debido a la naturaleza de acceso continuo y aleatorio del sistema, conocer a priori cuándo es probable que se produzca arrastre. La presente invención también permite introducir o quitar pasos de pipeteado en la línea de tiempo de procesado según sea preciso debido a la naturaleza de acceso aleatorio del sistema, y mantiene el sistema para eliminar la posibilidad de una situación contaminante. Además, la invención permite que el software regule el lavado requerido sin tener que manipular otros pasos de pipeteado en la línea de tiempo de procesado, incluso en un sistema que permite la operación continua.
El método y aparato están diseñados para minimizar el consumo de fluido de lavado por el instrumento haciendo que el software del sistema rastree cierta información básica relativa a los pasos de pipeteado que preceden y siguen inmediatamente a cualquier paso dado en la línea de tiempo. Dado que implica la interacción de todos los ensayos entre sí, se prefiere que todos los ensayos usen el mismo acercamiento para limpiar la pipeta dentro de su protocolo. A diferencia de los sistemas y métodos de lavado antes descritos, el método según la invención (1) reduce los volúmenes de lavado para contribuir a la administración de líquido a bordo y de los residuos; y (2) reduce los tiempos de lavado contribuyendo a mejorar la producción.
En particular, el control de lavado de sonda en los sistemas antes descritos se realizaba por recomendaciones para postlavado después de cada bloque de pipeteado de la siguiente manera:
Secuencia de pipeteado 1 | Postlavado 1 \rightarrow Secuencia de pipeteado 2 | Postlavado 2
Según la invención, la limpieza básica de pipeta se realiza como antes, es decir, con un postlavado que debería ser suficiente para controlar el arrastre para la mayoría de los pasos de ensayo que podrían seguir. Sin embargo, si el postlavado recomendado es inadecuado para controlar la contaminación cruzada o arrastre al paso siguiente, se incorpora un prelavado para dicho segundo paso de la siguiente manera:
Secuencia de pipeteado 1 | Postlavado 1 \rightarrow Prelavado 2 | Secuencia de pipeteado 2 | Postlavado 2
El prelavado es variable y tiene dos niveles, nominal y super. El prelavado nominal es el volumen que se debería usar en todo momento. Cuando es posible arrastre, se podría utilizar el superlavado. Típicamente, el volumen nominal de lavado sería cero. Dado que la característica del software de metodología identifica cuándo es posible arrastre, el valor de los volúmenes de postlavado usados a través del sistema se puede reducir con respecto a lo que eran antes del método, por lo que ya no es preciso que cada ensayo se limpie suficientemente bien para controlar la peor situación de arrastre. Se añadirá lavado adicional necesario para controlar el arrastre mediante el superlavado cuando el software identifique un potencial de arrastre.
Parámetros, tablas y terminología para lavado inteligente
El método utiliza preferiblemente cinco parámetros para describir cada paso de pipeteado, dos valores índice y tres parámetros de lavado, donde (i) los dos valores índice son sus (susceptibilidad a contaminación) y con (probabilidad de contaminación); y (ii) los tres parámetros de lavado son nom (número de prelavado nominal), sup (número de superlavado), y pw (número de postlavado). Los parámetros de lavado no son volúmenes. Los parámetros de lavado son números que identifican lavados en una librería de lavado como se describe más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Librería de lavado corriente
Número de lavado Volumen Residuos Totales Copa de Lavado
0 0 ml - -
1 2 1 ml 1 ml
2 2,5 1 1,5
3 3 1 2
4 3,5 1,5 2
5 4 2 2
6 4,5 2 2,5
7 5 2 3
8 1 No Sí
9 2 No Sí
10 3 No Sí
11 4 No Sí
12 5 No Sí 
\vskip1.000000\baselineskip
Los parámetros sus y con se utilizan para señalizar la probabilidad de que se produzca arrastre o contaminación cruzada. Están relacionados entre sí mediante la matriz del método presente.
La matriz del método presente contiene solamente 0s y 1s, correspondientes a desactivado y activado, respectivamente; 0 = sin probabilidad de arrastre; 1 = existe probabilidad de arrastre.
1
Por ejemplo, un bloque de pipeta es susceptible de todo pipeteado de muestra (índice sus = 3). Para un paso de pipeteado precedente que tiene un índice con de 1 (valor de matriz = 0), no se lleva a cabo superlavado. Para un paso de pipeteado precedente que tiene un índice con de 2 o 3 (valor de matriz = 1), el superlavado se lleva a cabo.
La matriz del método presente proporciona información al software de que existe la probabilidad de arrastre o contaminación cruzada, pero no proporciona información al software sobre qué volúmenes utilizar para un paso de lavado, que, en cambio, lo proporcionan los parámetros nom, sup y pw. La matriz del método presente se puede expandir si se definiese otra especie contaminante además de la muestra. El parámetro con y los números pw describen al software en qué estado está la sonda antes del paso de pipeteado siguiente. Las reglas establecidas para identificar estos parámetros para pasos de pipeteado son requisitos que deberán seguir todos los ensayos.
Los parámetros con y pw se definen como sigue:
Descripción Valor \mathit{con} Número \mathit{pw}/vol
No contaminante (sin muestra) 1 (2 ml)
Aspiración de muestra/mezcla de
muestra con intervalo de aire 2
\hskip0.2cm *< = 50 \mul aspirados 1 (2 ml)
\hskip0.2cm *< = 100 \mul aspirados 3 (3 ml)
\hskip0.2cm *< = 150 \mul aspirados 5 (4 ml)
Se desaconseja aspirar > 150 \mul de muestra o mezcla de muestra con un intervalo de aire a causa de la necesidad de utilizar lavado excesivo.
La aspiración de muestra/mezcla de muestra sin un intervalo de aire 3 usa los mismos valores pw que antes.
"*" Indica que el nivel de arrastre de muestra presente cuando no se utiliza el método presente (postlavado solamente) es 10 ppm o menos con las recomendaciones anteriores. En todos los casos, el valor pw mínimo permisible es 2 ml de lavado.
Los parámetros sus, nom y sup están bajo el control del protocolo de ensayo. Se ha de entender que los criterios establecidos para identificar estos parámetros son recomendaciones, y que el desarrollador de protocolos de ensayo conocerá mejor qué secuencias de pipeteado son sensibles a arrastre, qué secuencias crean el problema y qué volumen de lavado es necesario para limpiar la sonda.
Los lavados nominal y super se utilizan para un bloque de pipeta susceptible de control de arrastre. Usar 0 para los números 8 a 12 de la Librería de Lavado, donde solamente hay que lavar la copa de lavado: nom = 0 - no se realiza prelavado nominal; nom = 8 a 12 - - usar números 8 a 12 de la Librería de Lavado (1-5 ml de lavado-copa de lavado); sup = 0; no se lleva a cabo super prelavado; sup = 8 a 12 - - usar los números 8 a 12 de la Librería de Lavado (1-5 ml de lavado-copa de lavado).
A causa de las limitaciones de programación, el volumen de super lavado puede no ser mayor que el postlavado mínimo (2 ml), más el lavado nominal; si hay que utilizar más volumen de superlavado, también se deberá incrementar el lavado nominal. Por ejemplo, si el lavado nominal es 0 ml, el superlavado puede ser solamente 0, 1 o 2 ml. Si el superlavado requerido es 4 ml, el lavado nominal debe ser al menos 2 ml.
El requisito de postlavado mínimo y la limitación del volumen de superlavado no sólo asegura una programación adecuada, sino que también protege al sistema de un paso altamente contaminante "oculto" de un paso susceptible porque entre ellos hay un paso simple en la línea de tiempo que sólo necesita un lavado mínimo. El requisito de postlavado mínimo garantiza que la sonda se limpie adecuadamente cuando se haya de pipetear dicho paso suscep-
tible.
El centro de preparación es tratado como un bloque de pipeta. Experimentos de arrastre han demostrado que un postlavado de al menos aproximadamente 2 ml es suficiente para limpiar la sonda a un nivel de arrastre de 1 ppm o menos cuando la muestra se prepara primero seguido de lavado y pipeteado de reactivos. El lavado total después de la muestra deberá ser aproximadamente 4 ml de lavado total antes de la siguiente actividad de preparación. La contaminación de la botella de reactivo después de la muestra vendrá del exterior de la sonda. Esto se reduce a niveles insignificantes por lavado a la copa de residuos, por ejemplo, 200 a 1.000 \mul, seguido de entre aproximadamente 1 ml a aproximadamente 2 ml de lavado a la copa de lavado.
Prueba quimiluminiscente
Según otra realización, se facilitan métodos y aparatos para medir una señal quimiluminiscente producida por un complejo inmune formado con analito de una muestra de prueba tal como inmunoensayos homogéneos quimiluminiscentes e inmunoensayos heterogéneos quimiluminiscentes. Según una realización, una señal quimiluminiscente de detección es producida por un complejo inmune inmovilizado incluyendo partículas magnéticas recubiertas con anticuerpo que se separan por un campo magnético. Según tal método, se utiliza una cubeta óptica conteniendo el complejo inmune unido a partículas magnéticas suspendidas en solución donde se impone un campo magnético a lo largo de la pared de la cubeta para efectuar la separación. Las partículas que contienen el complejo inmune se lavan, se añade un reactivo de disparo, y la quimiluminiscencia resultante de las partículas marcadas se detecta y mide en la cubeta usando un sistema de detección quimiluminiscente. Según otro método, se captura analito en una fase líquido empleando, por ejemplo, micropartículas, agentes poliiónicos de captura y análogos, que tienen una afinidad de unión para el analito donde el analito de captura es inmovilizado después por un elemento poroso y después se excita y detecta químicamente una señal quimiluminiscente. Por consiguiente, tal método dentro de un sistema analítico de acceso continuo y aleatorio emplea ventajosamente velocidades de fusión rápidas en solución para proporcionar ensayos altamente sensibles para una amplia gama de analitos. Tales métodos son especialmente útiles con un aparato de sistema analítico automatizado, de acceso continuo y aleatorio como se describe aquí, y que puede incluir además procesado de ensayos fluorescentes y quimiluminiscentes en la misma plataforma. Tal sistema analítico automatizado de la presente invención es capaz de realizar simultáneamente dos o más ensayos en una pluralidad de muestras de prueba en un modo de acceso continuo y aleatorio. En particular, el aparato de sistema analítico de inmunoensayo automatizado de la invención se puede considerar como un sistema basado en microprocesador de subconjuntos integrados, realizándose grupos diferentes de ensayos mediante módulos de software separados y cambiables. El sistema basado en microprocesador usa pipeteadores de brazo robótico con dos grados de libertad y carruseles rotativos bidireccionales para procesar muestras. Los pasos de ensayo críticos, tal como incubaciones, lavados y dilución de especímenes, los realiza automáticamente el instrumento según se programe.
En concreto, el aparato de sistema analítico automático, de acceso continuo y aleatorio es capaz de realizar ensayos quimiluminiscentes tal como se describe en la Patente de Estados Unidos, del mismo cesionario, número 5.089.424 y la Solicitud de Patente de Estados Unidos número 206.645 presentada el 14 de junio de 1988. Como se describe, al menos dos tipos de ensayos quimiluminiscentes son posibles por el aparato del sistema, captura de partículas magnéticas y captura de membrana de micropartículas. Los procesos de ensayo quimiluminiscente operan aprovechando las propiedades de dispersión de luz de algunas moléculas conjugadas. Los procesos pueden ser homogéneos o heterogéneos. En los procesos de ensayo homogéneo, se mide la absorción de luz de un medio líquido conteniendo anticuerpos particulares. Los anticuerpos se hacen reaccionar después con antígenos para formar un precipitado. La solución precipitada de antígeno-anticuerpo se somete después a la luz que es absorbible por el anticuerpo. Se determina la diferencia en la absorción de luz medida por los dos pasos de absorción de luz, y dicha diferencia es indicativa de la presencia o ausencia de aglutinación de anticuerpo y antígeno. Dado que la reacción de aglutinación reduce la concentración de anticuerpo en solución, la absorción de luz por el medio líquido se reduce en proporción al grado de precipitado de antígeno-anticuerpo formado. Como es típico de los métodos y aparatos para llevar a cabo ensayos homogéneos, estos procedimientos no requieren separación de una fase sólido de la mezcla de reacción para análisis adicional. En procesos de ensayo heterogéneo, por otra parte, el material de fase sólido se debe separar. En estos procesos, pequeñas cantidades de compuestos clínicamente significativos en una muestra de prueba líquida son cuantificadas enfocando una fuente de luz en la muestra. Por ejemplo, se podría usar una fuente luminosa fluorescente. En ese caso, las partículas fluorescentes en la muestra producen condiciones fluorescentes, cuya intensidad se refiere a la intensidad del haz de luz y la concentración de partículas fluorescentes en la muestra. Un detector empleado en conexión con el haz de luz detecta fotones que forman las emisiones fluorescentes de las partículas cuando son excitados por el haz de luz. El material de fase sólido en la muestra se debe separar después de la mezcla para análisis adicional y antes de que las emisiones fluorescentes puedan ser detectadas y medidas.
La Figura 15 es una vista en planta desde arriba del sistema analítico automatizado en sección con las cubiertas de componentes quitadas para mostrar con detalle el aparato analítico automatizado y la posición relativa de los dos tipos de sistemas de detección que utilizan tecnología de ensayo quimiluminiscente, un sistema de captura de partículas magnéticas y un sistema de captura de membrana de micropartículas, que se puede emplear en la presente invención. En uno de tales sistemas de detección, el carrusel de proceso tiene dos estaciones de separación magnética 67 y un módulo de detección de lector quimiluminiscente 69 para captura de partículas magnéticas incorporado para realizar ensayos de captura de partículas magnéticas quimiluminiscentes. En el otro de los sistemas de detección, en el carrusel de rueda de cartuchos se ha montado un lector quimiluminiscente 71 para realizar ensayos de captura de membrana de micropartículas.
En la Figura 16 se representa una ilustración en vista en sección transversal de un módulo de detección de señal 69 para uso en el sistema de captura de partículas magnéticas 67, 69. El módulo de detección 69 incluye una guía de luz 602. El módulo 69 está montado horizontalmente en un alojamiento 638 y colocado cerca de las cubetas desechables 140 (mostradas en transparencia) en el carrusel de reacción 46 (no representado en la Figura 16). En esta posición, el módulo de detección de señal 69 puede tomar lecturas del contenido de cada cubeta 140 cuando pasa por el
módulo 69.
En la Figura 17 se muestra una ilustración de una vista en sección transversal de un módulo de detección de señal 71 para uso en el sistema de captura de membrana de micropartículas. El módulo de detección 71 incluye un tubo de luz 650. En cada lado del tubo de luz 650 están colocados conductos de inyección 652. El módulo 71 está montado verticalmente encima de los cartuchos de fibra 654 del carrusel de reacción 46 (no representado en la Figura 17) para colocar el módulo 71 para la detección de contenido de cada cartucho 654 cuando pasa por el módulo. El módulo 71 también incluye un blindaje de luz 660 que sirve para evitar que la luz ambiental interfiera en la lectura. El cartucho 654 empleado en este tipo de sistema es un recipiente que tiene un agujero en forma de embudo 656 al cartucho 654 y un elemento poroso sólido 658, preferiblemente en forma de una matriz fibrosa.
Se ha de entender expresamente que cada uno del sistema de captura de partículas magnéticas 69 y el sistema de captura de membrana de micropartículas 71 representados en la Figura 16 y 17, respectivamente, se considera ejemplar de los tipos de sistemas. Son posibles otros sistemas y disposiciones y configuraciones. Sin embargo, la operación de dicho sistema operará aproximadamente de la misma manera. Los fotones quimiluminiscentes liberados del contenido de la cubeta 140 o cartucho 654, según sea el caso, son transmitidos mediante un tubo de luz 602, 650 del módulo de detección 69, 71 a un tubo fotomultiplicador (no representado). El módulo 69, 71 y el conjunto de tubos fotomultiplicadores mide la señal quimiluminiscente del contenido de la cubeta 140 o cartucho 654, según sea aplicable.
Detección del nivel de líquido
También se facilitan un sistema y método para detectar niveles de fluido en los varios recipientes de muestra del sistema analítico automatizado. El sistema detector de nivel de fluido detecta siempre que la sonda de pipeta automatizada contacta un líquido. El sistema detecta cambios de amplitud de una señal de radio frecuencia cercana (RF) que se irradia por la sonda y es recibida por una serie de antenas situadas debajo de los varios recipientes de muestra. Se puede considerar que el sistema detecta un cambio en la capacitancia entre la sonda y la antena aplicable cuando la sonda contacta líquido. El sistema comprueba continuamente la capacitancia de la sonda en aire y detecta un cambio rápido en la capacitancia en respuesta a que la sonda contacte líquido.
Una característica significativa del sistema detector de nivel de fluido es que solamente se refiere líquido cuando la amplitud de señal y la velocidad de cambio de señal indican que la sonda ha contactado líquido. Los sistemas anteriores que utilizaban amplitud de señal para detectar líquidos, referían detecciones de líquido en base solamente a que las amplitudes de señal exceden de un umbral predeterminado. Por lo tanto, estos sistemas quedaban afectados adversamente por cambios de amplitud de señal inducidos por cambios de temperatura, humedad, envejecimiento de piezas, variación de piezas, y muy considerablemente, la posición de la sonda con relación a otros componentes en el sistema analítico automatizado. Estas condiciones hacían a veces que los sistemas anteriores indicasen falsamente la presencia de fluido, o a la inversa, que no logren detectar la presencia de fluido. Basar las detecciones de líquido tanto en la amplitud de señal como en la velocidad de cambio de amplitud de señal reduce en gran medida el número de tales detecciones falsas o fallidas.
Algunos sistemas anteriores de detección de nivel de líquido detectaban un desplazamiento de fase eléctrica de una señal sinusoidal presente en la sonda de pipeta siempre que la sonda contactaba un líquido. Estos sistemas de desplazamiento de fase se limitaron, sin embargo, a sistemas analíticos que utilizaban solamente agua desionizada en la línea de fluido a la sonda. El uso de amplitud de señal para detección de líquido permite el uso de un diluyente conductor, tal como solución salina, en la línea de fluido a la sonda de pipeta.
La Figura 18 es un diagrama de bloques simplificado de la realización preferida del sistema detector de nivel de líquido 800 en conexión con un sistema analítico automatizado. Se utiliza una placa de circuito detector de nivel de líquido 801 para supervisar sondas de pipeta 806 y 807 cuando lo permite el ordenador del sistema analítico automatizado (no representado), y para parar el movimiento de las sondas cuando éstas contactan líquido. La placa de circuito detector de nivel de líquido 801 se soporta en un portatarjetas VME estándar, recibiendo solamente aproximadamente +5V y tierra del bus VME en las conexiones 814 y 818. Convertidores CC/CC (no representados) en la placa generan voltajes operativos locales, aislando la placa del bus VME. Las señales de control a y de la placa son enrutadas a las placas E/S del sistema (no representadas) mediante conexiones 816 y 820.
La placa 801 contiene un circuito detector de nivel de líquido de proceso 803 y un circuito detector de nivel de líquido de preparación 805, cada uno completamente independiente del otro. El circuito detector de nivel de líquido de proceso 803 se dedica a detecciones de líquido por la sonda 806 en el centro de proceso, y el circuito detector de nivel de líquido de preparación 805 se dedica a detecciones de líquido por la sonda 807 en el centro de preparación.
Los sistemas de detección de líquido en el centro de proceso y en el centro de preparación son esencialmente idénticos, y las detecciones de líquido se producen de la misma manera en cada sistema. Por lo tanto, la descripción siguiente, aunque describe el sistema de detección de líquido en el centro de proceso, es igualmente aplicable al centro de preparación.
Cada uno de los dos circuitos 803 y 805 es controlado por una señal "CALIBRAR" del ordenador del sistema analítico, y cada circuito proporciona dos señales de salida, "LISTO" y "detectar". En la operación, se establece CALIBRAR a excepción de cuando se desea detección de nivel. La calibración la lleva a cabo un circuito de puesta automática a cero 811 descrito con más detalle a continuación. La sonda 806 se coloca sobre un recipiente de muestra líquida 819, preferiblemente inmediatamente sobre el fluido, y el ordenador del sistema analítico establece los bits de ganancia deseados que compensan los varios tamaños de recipientes de muestra 819. Cuando el circuito se calibra de manera que su nivel de señal de salida sea cero, se anula CALIBRAR y se hace valer LISTO. La sonda se aproxima después al recipiente de muestra 819 hasta que se encuentra líquido, tiempo en el se establece DETECTAR. El ordenador del sistema analítico recibe la señal DETECTAR y, a su vez, señales el controlador de motor (no representado) para parar el movimiento vertical de la sonda. DETECTAR permanece establecido mientras la sonda 806 está en líquido. Cuando la sonda se quita de líquido, se anula DETECTAR, pero se reposicionará si de nuevo se contacta líquido. Cuando la sonda se retira del líquido, y ya no se requiere detección de fluido, se hace valor CALIBRAR de nuevo. En modo CALIBRAR no se producen DETECCIONES, siendo inhabilitadas lógicamente, independientemente de la señal analógica recibida.
Un cable coaxial 802 lleva una señal de transmisión RF desde una fuente de señal de excitación de baja impedancia 824 en la placa de circuito del sistema detector 801 a la sonda 806. Una antena receptora 813 está montada en una posición estacionaria debajo de cada carrusel rotativo, y debajo de la zona donde se desea detección de líquido. En el centro de preparación, se producen detecciones de líquido en varias posiciones; así, la antena 810 y la red de antenas 812 se montan debajo del recipiente de reacción 34, el paquete de reactivo 30, y el recipiente de segmentos de muestra de prueba 26. Las antenas están conectadas a la placa de circuito del sistema detector 801 por cables triax 808 y 809.
La señal RF es generada por la fuente de señal de excitación de baja impedancia 824, a una frecuencia de aproximadamente 125 KHz, y se aplica a la sonda 806 mediante el cable coaxial 802. La señal RF se acopla después a través del espacio de aire entre la sonda 806 y la antena receptora 813, situada debajo del recipiente de muestra líquida 819. En la operación, cuando la sonda 806 se baja y contacta líquido, la señal de la sonda a la antena aumenta ligeramente por encima de la recibida cuando la sonda está en el aire. La señal aumenta porque la superficie del líquido, en efecto, resulta parte de la sonda de transmisión, aumentando la amplitud de la señal transmitida y redirigiendo el campo electromagnético de la sonda hacia la antena receptora 813.
La señal se acopla desde la sonda 806 a la antena 813 primariamente por un campo eléctrico, que puede ser modelado matemáticamente por capacitancia. Los medios de transmisión se pueden considerar como una pequeña capacitancia desde la sonda 806 a la antena receptora 813. Por lo tanto, este tipo de detección de nivel se puede denominar detección de nivel por capacitancia. Dado que el campo eléctrico es realmente parte de un campo electromagnético que irradia de la sonda, el dispositivo detector también se puede denominar un sistema detector "RF" (radiofrecuencia), aunque la frecuencia real empleada esté varias octavas por debajo de las frecuencias de radio estándar.
La Figura 19 es un diagrama de bloques más detallado de la realización preferida del sistema detector de nivel de líquido 800 en conexión con un sistema analítico automatizado. El sistema detector de nivel de fluido 800 incluye un receptor síncrono (heterodino) que incluye un detector de amplitud 841 y un filtro de paso bajo 845. El receptor realiza excepcionalmente recepción en banda estrecha de las señales eléctricas detectadas por las antenas. En el receptor síncrono, el detector de amplitud 841 multiplica la señal entrante 830 por una señal de referencia 843 para permitir la extracción de información sobre amplitud. La fuente de señal 824 también usa la señal de referencia 843 para generar la señal transmitida 826, por lo tanto las señales transmitidas y recibidas son sustancialmente de la misma frecuencia. La señal entrante también debe estar sustancialmente en fase con la señal de referencia.
Después de multiplicar la señal entrante 830 por la señal de referencia 843, la salida del detector de amplitud 841 se pasa por el filtro de paso bajo 845 para extraer la información sobre amplitud deseada. El filtro empleado en el receptor de la realización preferida es un filtro de fase lineal Bessel, que demuestra rebose mínimo o nulo y oscilación transitoria mínima o nula.
El sistema de detección de líquido 800 también incluye un circuito de puesta automática a cero 811 que mejora la detección de señal. Cuando cambia la distancia de la sonda 806 a la antena 813, y cuando la sonda se aproxima a componentes dentro del sistema analítico automatizado con constantes dieléctricas más altas que el aire circundante, el nivel de la señal que llega a la antena 813 cambia lentamente. El circuito de puesta automática a cero 811 permite que el sistema de detección de fluido 800 detecte fluido con un aumento muy pequeño de la intensidad de la señal recibida (aproximadamente 0,2 pf) porque el aumento cuando la sonda contacta líquido se produce muy rápidamente en comparación con el cambio que se produce al pasar la sonda 806 hacia la antena 813 en el aire. El circuito de puesta automática a cero 811 anula las señales que cambian lentamente en amplitud, y solamente refiere señales rápidamente cambiantes que exceden de un valor umbral predeterminado.
La temporización del circuito de puesta automática a cero es tal que la salida del circuito se mantiene a aproximadamente cero cuando la sonda 806 está fija o se mueve verticalmente. Por lo tanto, los cambios de amplitud de señal que se producen lentamente, tal como los producidos por la sonda que se aproxima a otros componentes del sistema analítico automatizado, son reducidos por debajo del valor umbral predeterminado por el circuito de puesta automática a cero, y no son referidos como detecciones de líquido aunque las variaciones de amplitud excedan del valor umbral. Se puede producir un aumento rápido de la señal en menos de 200 microsegundos debido a contacto de fluido por la sonda. Cuando se produce un aumento rápido de la señal, la circuitería de puesta automática a cero permite que incremente la salida de filtro Bessel de paso bajo 844. La señal pasa entonces por un segundo filtro de paso bajo 845 y se aplica a un umbral fijo simple de 2 voltios 846. Si la señal no excede del valor umbral, el sistema de detección de líquido se mantiene en el modo LISTO en 847. Si el aumento producido por contacto de fluido es suficiente para exceder del umbral 846, se envíe un bit digital haciendo valer DETECTAR en 848. En ese tiempo se inhabilita el circuito de puesta automática a cero 811. Las señales DETECTAR se enrutan a la placa de control del motor del sistema en 849, de manera que cuando se detecte fluido, la placa de control de motor (no representada) pueda parar inmediatamente el movimiento de la sonda.
Con referencia todavía a la Figura 19, se puede ver que el circuito detector de fluido 803 se referencia a tierra del sistema en la proximidad inmediata de su antena receptora asociada 813. Como se ha observado anteriormente, el circuito 803 está conectado a su antena 813 por el cable triax 808 que, en la realización preferida, tiene una longitud total aproximada de 3,048 m (10 pies). El conductor exterior del cable triax 851 conecta a una placa de tierra para la antena 852, y a una placa base de sistema 853, proporcionando la referencia a tierra para el circuito. El blindaje interior del cable triax 854 es un "blindaje activado". El blindaje interior 854 está conectado en un extremo a una placa de blindaje activado para la antena 855, y en el otro extremo al lado de salida de blindaje de un circuito de señal y blindaje activado 840. La señal de la antena 813 es transportada por el conductor interno 856 a la entrada del circuito de señal y blindaje activado 840. El circuito de señal y blindaje activado 840 hace de una memoria intermedia que, a su vez, mueve el blindaje interior 854. Esto reduce la capacitancia efectiva del cable 808 y la antena 813 en un factor de aproximadamente sesenta. La capacitancia total de la antena y el cable de 3,048 m (10 pies) es normalmente aproximadamente 600 pf. El circuito de señal y blindaje activado 840 reduce efectivamente esta capacitancia a aproximadamente 10 pf. Esta reducción simplifica en gran medida la detección del aumento de 0,2 pf de la intensidad de señal que se produce cuando la sonda 806 contacta líquido.
Se utilizan filtros Bessel en los circuitos de transmisión para repetibilidad y en el circuito receptor para oscilación transitoria mínima debido a picos de ruido, dando lugar a mínimos niveles de ruido dentro del sistema. Los filtros más nítidos tienen reboses potencialmente altos y dan lugar realmente a un nivel más alto de ruido y ondulación.
La Figura 20 es un diagrama esquemático simplificado mostrando el flujo de corriente a través del sistema detector de nivel de fluido 800. La corriente total 826 fluye de la fuente de señal 824 a la sonda 806 donde se divide en dos recorridos. En un recorrido, la corriente 836 deja la sonda y fluye a través del diluyente a tierra, volviendo a la fuente de señal 824. El diluyente está representado por la resistencia de diluyente 834 y la capacitancia de acoplamiento de diluyente 838. Por separado, una corriente mucho menor 830 entra en la sonda 806 y se acopla mediante el espacio a la antena receptora 813. El condensador 828 representa la capacitancia de la sonda 806 en el aire. Cuando la sonda contacta líquido, fluye corriente adicional a través de la capacitancia de fluido adicional 832, añadida por la zona superficial incrementada del líquido. La longitud de onda de la señal transmitida es pequeña en comparación con las geometrías dentro del sistema analítico automatizado, por lo tanto casi todo el acoplamiento de la sonda 806 a la antena 813 es por el campo eléctrico. Aplicando una señal de transmisión de baja impedancia a la sonda y recibiendo la señal con una antena separada, se evitan efectos de derivación del diluyente conductor en el tubo de la sonda. Se deberá observar que el circuito de señal y blindaje activado 840 (Figura 19) mide solamente la corriente de la antena 813, no la corriente a través del diluyente.
La Figura 21 es una ilustración de las geometrías entre la sonda 806, su campo electromagnético 815, un recipiente de muestra líquida 819, y la antena 813 cuando la sonda está en el aire. La antena 813 se coloca directamente debajo del recipiente de muestra líquida, a lo largo de la extensión del eje longitudinal de la sonda esencialmente lineal 806. Como se representa en la Figura 21, la señal eléctrica 815 irradiada por la sonda en aire es más intensa en un plano X-X que es perpendicular al eje longitudinal y en el centro de la longitud de la sonda. Hay un Y nulo en la señal eléctrica a lo largo de la extensión del eje longitudinal. Por lo tanto, cuando la sonda 806 está en el aire, llega muy poca señal a la antena 813.
La Figura 22 es una ilustración de las geometrías entre la sonda 806, su campo electromagnético 815, un recipiente de muestra líquida 819, y la antena 813 cuando la sonda contacta líquido. Se irradia un mayor nivel de señal a lo largo de la extensión del eje longitudinal que desde la sonda en aire (véase la Figura 21). Por lo tanto, el nivel de señal recibido por la antena 813 sube considerablemente cuando la sonda 806 contacta líquido.
La Figura 23 ilustra que incluso el campo electromagnético 815 generado por la sonda en líquido puede ser insuficiente para generar en la antena 813 una señal suficiente para disparar una detección si la distancia del recipiente de muestra líquida 819 a la antena 813 es demasiado grande. Esta condición puede surgir cuando se utilizan copas de muestra cortas en el recipiente de segmentos de muestra 600 (Figura 36). Por lo tanto, el recipiente de segmentos de muestra 600 está equipado con manguitos detectores de nivel de fluido 608 montados directamente debajo de las posiciones donde se introducen las copas de muestra cortas. Los manguitos detectores 608 se pueden construir de aluminio o cualquier otro material conductor eléctrico.
Como se representa en la Figura 24, el manguito detector 608 sirve para canalizar la señal eléctrica 815 desde la combinación de sonda/líquido a cerca de la antena receptora 813. Los manguitos 608 se montan a una altura a la que la parte superior del manguito coincide aproximadamente con la parte superior del líquido en la copa de muestra. Si el manguito está montado demasiado alto, puede producir falsas detecciones de fluido debido a canalización de la señal de la sonda en el aire. Si el manguito está montado demasiado bajo, se pierden detecciones de fluido porque el manguito no servirá para canalizar adecuadamente la señal eléctrica a la antena 813.
Las Figuras 43 y 44 son vistas en alzado en sección transversal de un manguito adaptador largo de copa de muestra de prueba 649 y un manguito adaptador corto de copa de muestra de prueba 655, respectivamente. Estos manguitos adaptadores se pueden usar con el conjunto de segmentos de tubo cortos Vacutainer® de muestra de prueba de la Figura 4G. Cada manguito adaptador 649 y 655 se construye con un material conductor eléctrico de núcleo 651 que puede ser, por ejemplo, aluminio. Se coloca una copa de muestra líquida 653 en la parte superior del manguito de tipo adaptador. Cuando la sonda contacta líquido en la copa de muestra, el material de núcleo 651 conduce la señal eléctrica desde la combinación de sonda/líquido a la proximidad de la antena receptora 813 montada debajo.
La Figura 25 es una representación gráfica de nivel de ruido del sistema frente a la frecuencia de señal. El gráfico ilustra la importancia de tener una frecuencia central alta (125 KHz) junto con un filtro de anchura de banda estrecha (250 Hz). El nivel de ruido del sistema es máximo a frecuencias más bajas, y disminuye a medida que aumenta la frecuencia. Así, es ventajoso operar a frecuencias más altas con anchura de banda estrecha para reducir el ruido.
Se ha de entender que el sistema detector de nivel de líquido se puede utilizar en cualquier instrumento automatizado donde se desee detectar el nivel de líquido.
Lavador de burbujas de la jeringa
La jeringa se puede usar en cualquier sistema analítico automatizado u otras aplicaciones donde se utilizan fluidos en procesos que dependen de la precisión y exactitud con las que una jeringa puede aspirar y dispensar fluidos. Una jeringa que tiene la capacidad de expulsar completa y automáticamente burbujas del sistema de fluidos puede lograr y mantener dicha precisión y exactitud. La jeringa, según la presente invención, está configurada de tal manera que un pistón alterne a través de una junta estanca en un agujero de ajuste estrecho. El agujero tiene un extremo cerrado, y el agujero y el pistón definen una cámara anular en comunicación con medios de entrada y salida de fluido. Se introduce fluido cerca de la junta estanca, a través de los medios de entrada de fluido, y al anillo alrededor del pistón, creando un flujo transversal que lava burbujas del anillo. Mientras se está produciendo el flujo transversal, el pistón alterna dentro del agujero. El movimiento alternativo produce altas velocidades de fluido en el anillo entre el pistón y el agujero. La alta velocidad de fluido desaloja las burbujas que puedan estar adheridas al pistón o pared del agujero. Cuando el pistón llega a su plena extensión hacia dentro, se aproxima mucho al final del agujero, desalojando así las burbujas adheridas en el extremo de agujero o extremo del pistón. Las burbujas desalojadas por el movimiento del pistón dentro de la cámara anular son barridas de la jeringa por el flujo transversal de fluido cerca de la junta estanca.
Con referencia ahora a las figuras 26, 27 y 28 en combinación, se muestra una jeringa 122 que aspira y dispensa fluidos a los varios mecanismos de pipeteado y tiene la capacidad de lavar automáticamente burbujas de la jeringa 122. La capacidad de la instrumentación de diagnóstico de realizar con exactitud un ensayo depende críticamente de la precisión y exactitud con que las jeringas, es decir, el pipeteado, puede aspirar y dispensar reactivos y muestras. La precisión y exactitud de una jeringa se degrada gravemente por la presencia de pequeñas burbujas de aire dentro de una jeringa. Por desgracia, las burbujas son demasiado comunes y son difíciles de quitar o evitar. La jeringa 122 evita estos problemas lavando automática y completamente burbujas del sistema de fluidos. La jeringa 122 está configurada de tal manera que un pistón 124 alterne a través de una junta estanca 126 y a un agujero de ajuste estrecho 128. El extremo del agujero 130 está cerrado. El pistón 124 tiene un extremo de pistón 132 que se aproxima a la geometría del extremo de agujero cerrado 130. Hay un anillo 138 entre el pistón 124 y el agujero 128. Un orificio de entrada de fluido 134 y un orificio de salida de fluido 136 están separados 180 grados y están situados cerca de la junta estanca 126. Se introduce fluido a presión en el orificio de entrada de fluido 134. El fluido fluye al anillo 138, alrededor de ambos lados del pistón 124, y después sale por el orificio de salida de fluido 136. Este flujo transversal lava las burbujas de la zona próxima a la junta estanca 126.
Con referencia todavía a las figuras 26, 27 y 28 en combinación, mientras está teniendo lugar el flujo transversal a través del anillo 138 cerca de la junta estanca 126, el pistón 124 alterna dentro del agujero 128. Este movimiento alternativo produce altas velocidades de flujo de fluido en el anillo 138 entre el pistón 124 y el agujero 128. La alta velocidad de flujo desplaza las burbujas que pueden estar adheridas al pistón 124 o la pared del agujero. La carrera hacia dentro del pistón 124 empuja estas burbujas desalojadas a la zona de flujo transversal donde son barridas de la jeringa 122 por el flujo transversal. El extremo del pistón 132 y el extremo del agujero 130 tienen formas esféricas similares. Cuando el pistón 124 llega a su plena extensión hacia dentro, se aproxima mucho al extremo del agujero 130. Las burbujas que puedan estar adheridas en el extremo del agujero 130 son perturbadas y desalojadas. Igualmente, las burbujas del extremo del agujero 130 y el extremo de pistón 132 son desalojadas y empujadas a la zona de flujo transversal donde son barridas de la jeringa 122 por el flujo transversal. La secuencia de movimiento alternativo del pistón mientras se produce flujo transversal puede ser ejecutada automáticamente en cualquier tiempo por el aparato del sistema.
Con referencia todavía a las figuras 26, 27, y 28, una vez que el fluido sale del orificio de salida de fluido 136 de la jeringa 122, debe avanzar a través de un adaptador de tubo, a través de una longitud del tubo, a través de otro adaptador de tubo, a una sonda 106 y salir por la punta 108 de la sonda. En la punta 108 de la sonda es donde se produce realmente la aspiración y dispensación de reactivos. Las burbujas atrapadas entre la jeringa y la punta de la sonda también degradarán el rendimiento, de modo que no debe haber ningún lugar donde se alojen las burbujas lavadas de la jeringa. Por lo tanto, hay que utilizar adaptadores de tubos de volumen muerto cero en el tubo entre la jeringa y la sonda. En la operación del aspecto de lavado de burbujas de la jeringa 122, la velocidad de extracción inicial del pistón desde la posición en reposo o inicial 124' es más lenta que la velocidad del pistón cuando se aproxima a una posición de extracción total 124''. Este tipo de manipulación de la acción del pistón en relación al extremo del agujero evita la creación de alto vacío y burbujas dentro del agujero. Por otra parte, el pistón puede retirarse de la posición inicial 124' a velocidad plena para acelerar la extracción de burbujas preformadas en el extremo del agujero. Después de tales procedimientos de lavado de burbujas, las válvulas se cierran y se puede realizar aspiración. Sin embargo, si la jeringa se utiliza para el aspecto de dispensación, la válvula puede estar abierta para que pasen cantidades medidas de líquido a efectos de dispensación.
Con referencia ahora a la figura 26 se puede explicar ahora la operación del aspecto de aspiración de la jeringa 122. Después de la operación de lavado de burbujas explicada anteriormente, el pistón 124 se coloca en una posición inicial 124' y se cierra una válvula de solenoide bidireccional de volumen muerto cero 135. Con la válvula de solenoide 135 cerrada, el fluido en el sistema de fluidos se cierra con la excepción de la punta 108 de la sonda. El fluido en el sistema de fluidos es un fluido tris, o medio fluido hidráulico, que preferiblemente no reaccionará ni se mezclará con la muestra o reactivo a aspirar. Los ejemplos de medios fluidos hidráulicos incluirían, aunque sin limitación, agua desionizada, solución salina, y análogos, dependiendo de las propiedades del fluido a aspirar.
Con referencia todavía a la figura 26, para aspirar un fluido, la punta 108 de la sonda se coloca dentro del fluido a aspirar. El pistón 124 es movido después desde la posición inicial 124' a una posición que representa la cantidad de fluido aspirado. La extracción del pistón hace que el medio fluido hidráulico se retire de la punta 108 de la sonda, aspirando por lo tanto a la punta 108 de la sonda el fluido a aspirar. La punta 108 de la sonda se coloca después en una posición para expulsar el fluido a aspirar. El fluido a aspirar es expulsado después desplazando el pistón 124 de nuevo a la posición inicial 124'. El fluido aspirado residual puede ser lavado ocasionalmente del sistema de fluidos colocando la punta 108 de la sonda en una posición para desechar fluidos, abriendo la válvula de solenoide 135, y haciendo pasar el medio fluido hidráulico por el sistema de fluidos. Una vez que el sistema de fluidos ha sido lavado, la válvula de solenoide 135 se cierra y la jeringa 122 se puede seguir usando para aspirar fluidos.
Con referencia de nuevo en general a las figuras 26, 27 y 28 en combinación, la configuración de la jeringa 122 puede ser, aunque sin limitación, aproximadamente 21,08 cm (8,3 pulgadas) de largo, 8,89 cm (3,5 pulgadas) de ancho y aproximadamente 6,85 cm (2,7 pulgadas) de profundo. Un accionador lineal 125 está montado en el bastidor 123. Un motor accionador 121 gira unos medios de tuerca 127 en los que se enrosca un tornillo de avance y acoplamiento 137. El tornillo de avance 137 se fija al acoplador 129 que tiene un cojinete 131 montado en su lado inferior. El cojinete 131 rueda en una ranura en el bastidor 123. Dado que el acoplador 129 está limitado rotacionalmente por el cojinete 131, el acoplador 129 alterna cuando el motor accionador lineal 121 gira los medios de tuerca 127 y el pistón 124 que se fija al acoplador 129, alternando así el pistón 124 mediante la junta estanca 126. El pistón 124 alterna mediante la junta estanca 126 que es empujada por muelle y soportada por un aro de desgaste de polietileno 133, estando compuesta la junta estanca 126 de una junta tórica sobre el aro de desgaste de polietileno. El espacio libre entre el pistón y el agujero es pequeño y, según una realización preferida, de entre aproximadamente 0,05 mm (0,002 pulgada) y aproximadamente 0,20 mm (0,008 pulgada). Cuando el pistón 124 alterna, se generan velocidades de flujo muy altas en el anillo 138 entre el pistón 124 y el agujero 128. Estas altas velocidades de flujo lavan burbujas en el agujero 128 a la zona de la junta estanca donde son barridas de la jeringa 122 por el flujo transversal. Se colocan adaptadores de volumen muerto cero (0) entre la jeringa 122 y los medios de liberación de punta para garantizar que burbujas lavadas de la jeringa 122 no tengan lugar donde alojarse cuando sean barridas por el tubo de comunicación y expulsadas por la punta.
Se ha de entender que la jeringa se puede usar en cualquier situación en la que se desee la manipulación precisa de fluidos, tanto si la jeringa se pone en funcionamiento manualmente como por un instrumento automatizado, incluyendo, aunque sin limitación, aspiración y dispensación exactas de fluidos tal como las de muchos instrumentos y dispositivos médicos de diagnóstico, pipeteado analítico de precisión, y situaciones análogas donde se necesita manipulación exacta de varios volúmenes de fluido, en particular pequeños volúmenes de fluido. Además, la inclusión de una segunda válvula hacia abajo de la jeringa convierte a la jeringa en una bomba exacta de desplazamiento positivo.
La jeringa es especialmente útil con un sistema analítico automatizado que es capaz de realizar simultáneamente dos o más ensayos en una pluralidad de muestras de prueba en modo de acceso continuo y aleatorio, tal como el sistema descrito con más detalle aquí. En particular, el aparato del sistema analítico de inmunoensayo automatizado de la invención se puede considerar como un sistema basado en microprocesador de subconjuntos integrados, realizándose grupos diferentes de ensayos mediante módulos de software separados y cambiables. El sistema basado en microprocesador usa pipeteadores de brazo robótico con dos grados de libertad y carruseles rotativos bidireccionales para procesar muestras. Los pasos de ensayo críticos como incubaciones, lavados y dilución de especímenes, los realiza automáticamente el instrumento como se programe.
Accionador de paquete y tapón de reactivo
Los sistemas de diagnóstico que utilizan reactivos para analizar fluidos dependen fuertemente de la concentración correcta de estos fluidos o reactivos. Dado que la evaporación puede afectar a la concentración de reactivos, es importante minimizar la evaporación de estos fluidos de sus recipientes de almacenamiento. Por ejemplo, se han descrito recipientes de reactivo que utilizan diseños de tabique de autosellado que ayudan a controlar la evaporación, por ejemplo, después de la rotura de un precinto de envío, la extracción de reactivos, y análogos. Sin embargo, tales diseños contribuyen a la contaminación cruzada o el arrastre de reactivos de un envase a otro con una sonda de pipeta. Además, la operación manual de sistemas de cierre de recipiente actualmente conocidos o el uso de un tapón de tabique puede dar lugar a contaminación y evaporación de reactivos costosos.
Se facilitan un aparato y método para controlar la evaporación de reactivos que facilitan la operación de múltiples recipientes desde una condición sellada a la evaporación a una posición abierta para acceso de reactivos de los recipientes mediante mecanismos de pipeta de transferencia del sistema. Como se describe con mayor detalle a continuación, el aparato es capaz de cerrar múltiples recipientes a una condición sellada a la evaporación empleando medios de apertura y cierre. En particular, los recipientes de reactivo se abren y cierran por el aparato de manera que se minimice el tiempo que el envase permanece en una condición abierta, minimizando así o eliminando la evaporación pero maximizando al mismo tiempo la accesibilidad al reactivo líquido que contiene por una sonda de pipeta o mecanismo de transferencia. La metodología del sistema para abrir y cerrar el cierre y los medios de tapón acomoda variaciones en las diferencias de evaporación del envase y abrirá y cerrará envases adecuadamente a la vez que se mantiene un sello a la evaporación cuando no se usa.
Como se representa en las figuras 34 y 35, se ha previsto una estación de apertura y cierre 464 para abrir y cerrar los medios de cierre y tapón 454 de un recipiente de reactivo 450 para evitar la contaminación o el arrastre entre diferentes recipientes de reactivo por una sonda de pipeta común pero minimizando al mismo tiempo la evaporación. Aunque se han descrito sistemas de cierre que tienen cierres de recipiente que permanecen abiertos sin medios de cierre automáticos, tales sistemas de cierre no son capaces de abrir y cerrar los medios de cierre de tapón como se describe aquí. Por ejemplo, la estación de apertura y cierre 464 es capaz de abrir los medios de cierre y tapón 454 a varias posiciones, tal como, por ejemplo, un cierre blando sellado a la evaporación para uso rutinario diario de apertura y cierre, o un cierre duro sellado a la evaporación durante períodos de no uso de reactivos o para manejo del paquete de reactivo.
Un envase o paquete de reactivo 30 (figuras 31 y 32) se desplaza debajo de la estación de apertura y cierre 464 donde la estación abre unos medios de cierre y tapón 454. El fluido en el envase se retira por una sonda de pipeta, y la estación de apertura y cierre cierra los recipientes a una condición sellada a la evaporación. En una realización de la invención mostrada en las figuras 29 y 30, un paquete de reactivo 30 tiene una cubierta 31 que pivota entre una posición abierta y otra cerrada en un pasador 37. El pasador 37 puede incluir medios elásticos empujados para facilitar el movimiento de la cubierta 31 entre las posiciones abierta y cerrada. Por ejemplo, tales medios de muelle pueden ser una articulación formada a partir de un material estirado, tal como plástico estirado, para proporcionar el empuje deseado.
El aparato y método también es capaz de controlar la aceleración de apertura de los sistemas de cierre de recipiente de reactivo para reducir o evitar la contaminación entre recipientes de reactivo, y para evitar la pérdida de reactivos, por ejemplo, por reactivos líquidos pulverizados aleatoriamente o transportados por el aire, típicamente en forma de gotitas, que por lo demás pueden dar lugar a apertura brusca de los recipientes. La cubierta 31 se extiende radialmente desde el otro lado del pasador 37 formando una lengüeta 33 como un brazo de palanca para la cubierta 31. Según esta realización, el aparato del sistema incluye un accionador lineal (no representado) colocado en una estación de apertura y cierre (no representada) en el carrusel de extremo delantero 4. El accionador lineal alterna un émbolo 35 que tiene un extremo inferior ranurado 35' para enganchar la lengüeta 33. Cuando el accionador lineal extiende el émbolo 35 hacia abajo, su extremo inferior ranurado 35' engancha la lengüeta 33 para abrir la cubierta 31. Cuando el accionador retira el émbolo 35, su extremo inferior ranurado 35' tira de la lengüeta 33 hasta cerrar el tapón 31.
Según una realización preferida (figuras 31-35), en la figura 31 se muestra una vista desde arriba de un paquete de reactivo 30 conteniendo recipientes de reactivo 450 que tienen agujeros de recipiente de reactivo 452 cerrados por medios de cierre y tapón 454. Los recipientes de reactivo 450 se mantienen dentro de paredes de paquete de reactivo 456 así como un recipiente de líquido a granel abierto 460. Las paredes de paquete de reactivo 456 dan al paquete de reactivo 30 una configuración que es adecuada para inserción en el carrusel de paquetes de reactivo 32 (figura 3) del carrusel de extremo delantero 4 (figura 3). Los recipientes de reactivo 450 y el recipiente de líquido a granel abierto 460 se mantienen dentro del paquete de reactivo 30 por superficies de montaje y estabilización de paquete de reactivo 458. La vista en sección lateral de la figura 32 es una vista en sección tomada a lo largo de la sección A-A de la figura 31 y muestra tres posiciones de los medios de cierre y tapón 454. Por ejemplo, los medios de cierre y tapón 454 se representan en una posición abierta 454', preferiblemente empujados por medios de muelle a una posición bloqueada para evitar el cierre de los medios de cierre y tapón 454 tal como, por ejemplo, por el movimiento del carrusel de extremo delantero 4, y a una posición abierta pero no bloqueada 454'', y una posición cerrada 454. Se ha de entender que las posiciones abiertas 454' y 454'' proporcionan acceso adecuado de una sonda de pipeta para sacar reactivos líquidos de un recipiente de reactivo 450 por el agujero de recipiente 452. A este respecto, el movimiento y las posiciones de los medios de cierre y tapón 454 no pretenden ser limitativos como se representa, y se contemplan otras posiciones abiertas a condición de que el reactivo en un recipiente de reactivo 450 sea accesible por una sonda de pipeta. La vista isométrica de la figura 33 ilustra un recipiente de reactivo 450, medios de cierre y tapón 431, superficie de contacto 433 y agujero de recipiente de reactivo 452. Los medios de cierre y tapón 454 se muestran en una posición abierta que expone un elemento de tapón 462 que encaja dentro del agujero de recipiente de reactivo 452 y, junto con un elemento anular espaciado 463, proporcionan un recipiente de reactivo sellado a la evaporación 450 cuando los medios de cierre y tapón 454 están en una posición cerrada como se ha descrito anteriormente. Se ha de entender que dicha posición cerrada sellada a la evaporación puede ser una junta estanca dura como se ha descrito anteriormente, por lo que el elemento de tapón 462 está fijado firmemente al agujero 452 durante períodos prolongados de no uso o manipulación del paquete de reactivo 30, o puede ser una junta estanca blanda, por lo que el elemento de tapón 462 está entreabierto, pero, no obstante, en una posición sellada a la evaporación, contra el agujero 452 con asistencia nula o mínima del elemento anular 463.
Una estación de apertura y cierre 464 se representa en una vista en alzado lateral en perspectiva en la figura 34, y una vista en alzado lateral en perspectiva diferente de la estación de apertura y cierre se representa en la figura 35. La estación de apertura y cierre 464 tiene un alojamiento 466 y un motor de accionamiento 468 montado. El alojamiento 466 tiene unos medios de montaje 470 para montar y fijar la estación de apertura y cierre 464 encima del carrusel de reactivo 32 (figura 3). La estación de apertura y cierre 464 incluye patillas de apertura 472 que contactan una porción de lengüeta 453 de los medios de cierre y tapón 454 en un movimiento hacia abajo para poner por lo tanto los medios de cierre y tapón 454 en una posición abierta deseada como se representa en la figura 34. El movimiento rotativo del carrusel de reactivo 32 coloca los recipientes de reactivo deseados 450 debajo de la estación de apertura y cierre 464 para abrir los medios de cierre y tapón 454, o para cerrar los medios 454 por la estación de apertura y cierre 464, como se ha descrito previamente.
En la operación, el carrusel de reactivo 32 gira para colocar los recipientes 450 en la figura 34 lejos de las patillas de apertura 472 y debajo de activadores de cierre de paquete de reactivo 474 que se ponen en contacto de rozamiento con los medios de cierre y tapón abiertos 454 para empujar por lo tanto dichos medios de cierre y tapón 454 desde la posición abierta sustancialmente vertical 454' a la posición abierta bloqueada 454'' representada en la figura 32, donde los medios de cierre y tapón 454 se bloquean por medios elásticos internos (no representados) como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, la figura 34 ilustra los medios de cierre y tapón 454 en una posición abierta posterior al contacto de la lengüeta 453 de los medios de cierre y tapón 454 abriendo los pasadores 472, por lo que dicho cierre y tapón 454 pivota alrededor de medios de pivote 476 para abrir los medios de cierre y tapón 454 a una posición sustancialmente vertical como se representa. La estación de apertura y cierre 464 incluye además elementos activadores de cierre de paquete de reactivo 474 que tienen forma de tres cabezas en forma de válvula y que están en una posición inactiva mientras que las patillas de apertura 472 son empujados hacia abajo y contra la lengüeta 453 de los medios de cierre y tapón 454 para abrir los recipientes de reactivo 450. Alternativamente, los elementos activadores de cierre de paquete de reactivo 474 pueden tener forma de una sola cabeza en forma de válvula, que tiene dimensiones parecidas a las dimensiones de los medios de cierre y tapón 31 (figura 30) o los medios de cierre y tapón 454 (figura 34).
Para cerrar los recipientes de reactivo 450, cuando están en la posición abierta 454' o 454'' como se representa en la figura 34, el recipiente de reactivo 450 se coloca debajo de los elementos activadores de cierre de paquete de reactivo 474 por el movimiento rotativo del carrusel 32, por lo que los medios de cierre y tapón 454 se ponen en contacto de rozamiento con patillas de apertura parcialmente bajadas 472, o el elemento accionador de paquete de reactivo parcialmente bajado 474, que se arrastre contra los medios de cierre y tapón bloqueados abiertos 454 para superar los medios de muelle y hacer volver los medios de cierre y tapón 454 a una posición parcialmente cerrada o de sellado blando. Alternativamente, los medios de cierre y tapón 454 pueden formar un cierre hermético blando en los recipientes de reactivo 450 por contacto del elemento accionador de cierre de paquete de reactivo 474 con los medios de cierre y tapón 454, o los elementos accionadores 474 se pueden poner en contacto más firme con los medios de cierre y tapón con cierre blando 454 para empujar los medios de cierre y tapón a una posición cerrada dura, o ambos. Se ha de entender que dichos cierres herméticos blando y duro se pueden realizar igualmente utilizando las patillas de apertura 472 sin asistencia de los elementos accionadores de cierre de paquete de reactivo 474 por lo que en todos los casos el recipiente de reactivo 450 vuelve entonces a una condición sellada a la evaporación.
Se ha de entender que los medios de cierre y tapón 454 pueden ser individuales para cada recipiente de reactivo 450 como se representa en la figura 33 o pueden ser de tipo múltiple como se representa en la figura 34 y 35. Además, la estación de apertura y cierre 464 puede tener, por ejemplo, tres patillas de apertura 472 y tres elementos activadores de cierre de paquete de reactivo 474 que pueden funcionar independientemente y operar para abrir recipientes de reactivo individuales o, preferiblemente, abrir simultáneamente todos los recipientes de reactivo 450, tanto si los medios de cierre y tapón 454 son individuales para cada recipiente de reactivo 450 como si están unidos presentando unos medios de cierre y tapón expandidos que cubren múltiples recipientes de reactivo 450 como se representa en las figuras
30 y 34.
Según una realización preferida, la aceleración de la apertura de los medios de cierre y tapón 454 es controlada por los elementos de cierre de paquete de reactivo 474 por lo que los elementos de cierre de paquete de reactivo 474 contactan la superficie superior de, y alternan en una dirección hacia arriba con, los medios de cierre y tapón 454 durante el proceso de abrir los medios de cierre y tapón 454 como se ha descrito anteriormente. Al contactar alternativamente la superficie superior de los medios de cierre y tapón 454, los elementos de cierre de paquete de reactivo 474 proporcionan resistencia hacia abajo sobre los medios de cierre y tapón 454 para controlar su aceleración hacia arriba o de apertura, permitiendo al mismo tiempo que los medios de cierre y tapón 454 se abran a la posición abierta deseada para el acceso a reactivo líquido en el recipiente de reactivo 450 por una sonda de pipeta.
Se ha de entender que se contemplan otras variaciones de los medios de cierre y tapón 454 y operación de la apertura de la estación de cierre 464 sin apartarse de las ideas de la presente invención. Por ejemplo, los medios de muelle pueden estar asociados con los medios de pivote 476 de los medios de cierre y tapón 454 o con los medios de articulación 437 de los medios de cierre y tapón 431 (figura 33), por lo que el cierre de los medios de cierre y tapón 454 o 431, respectivamente, se puede realizar sin la asistencia de la fuerza descendente de las patillas de apertura 472 o elementos accionadores de paquete de reactivo 474. Por ejemplo, los medios de cierre y tapón 454 o 431 pueden ser empujados por muelle a la posición cerrada, por lo que las patillas de apertura 472 permanecen en contacto con la lengüeta 453 de los medios de cierre y tapón 454 o la lengüeta 433 de los medios de cierre y tapón 431 después de la operación de apertura como se ha descrito anteriormente para mantener los medios de cierre y tapón 454 o 431 en una posición abierta para permitir la extracción de reactivos de un recipiente de reactivo 450 con una sonda de pipeta. Una vez que la pipeta se ha retirado del recipiente de reactivo 450, las patillas de apertura 472 se mueven en una dirección hacia arriba de alejamiento de las lengüetas 453 o 433 para permitir por ello que los medios de cierre y tapón 454 o 431 vuelvan a sus posiciones cerradas selladas a la evaporación. Los medios de muelle pueden tener forma de un material estirado, tal como plástico estirado, muelles de tensión, y análogos, por lo que el empuje deseado lo pueden conocer los expertos en la técnica a la luz de las consideraciones anteriores. Como entenderán los expertos en la técnica, tal realización se puede emplear, por ejemplo, en un analizador Abbott IMx® o analizador TDx® donde no se preven medios para el movimiento de un paquete de reactivo montado en él.
Además, un mecanismo de transferencia de sonda de pipeta puede estar situado en una posición o estación alejada de la estación de apertura y cierre 464, requiriendo por ello el movimiento de un paquete de reactivo a dicho mecanismo de transferencia de sonda de pipeta para acceso a los reactivos en un recipiente de reactivo por la sonda de pipeta, o puede estar asociado con la estación de apertura y cierre 464, por lo que tal movimiento o colocación de un paquete de reactivo no es necesario. Además, no se pretende limitar la estación de apertura y cierre 464 al uso con el movimiento rotativo de un carrusel como se describe aquí. Por ejemplo, un paquete de reactivo se puede montar o colocar de otro modo en un sistema transportador no concéntrico o lineal, por lo que dicho sistema no concéntrico alterna con un paquete de reactivo para facilitar la apertura y el cierre de unos medios de cierre y tapón como se describe en la presente memoria. Igualmente, la estación de apertura y cierre se puede utilizar en unión con carruseles y sistemas transportadores no concéntricos que no estén necesariamente en el plano horizontal.
El Centro de Preparación es tratado como un bloque de pipeta. Experimentos de arrastre han demostrado que un postlavado de al menos aproximadamente 2 ml es suficiente para limpiar la sonda a un nivel de arrastre de 1 ppm o menos cuando la muestra se prepara primero seguido de lavado y pipeteado de reactivos. El lavado total después de la muestra deberá ser aproximadamente de 4 ml de lavado total antes de la siguiente actividad de preparación. La contaminación de la botella de reactivo después de la muestra vendrá del exterior de la sonda. Esto se reduce a niveles insignificantes por lavado a la copa de residuos, por ejemplo, 200 a 1.000 \mul, seguido de entre aproximadamente 1 ml a aproximadamente 2 ml de lavado a la copa de lavado.
Para garantizar la resuspensión coherente rápida y la mezcla continuada de reactivos con mínima implicación del operador, los reactivos se mezclan automáticamente cada vez que se añade un nuevo paquete de reactivo al carrusel de reactivos, y periódicamente durante la operación del instrumento. Esta mezcla automatizada se puede realizar por un movimiento hacia atrás y hacia adelante del carrusel de reactivos con pausas asimétricas y se termina en aproximadamente 1-2 minutos. La aceleración del carrusel, la velocidad, la distancia recorrida, y la pausa-asimetría se optimizan para producir la resuspensión más rápida de reactivo sin formación de espuma o formación de burbujas para el rango de los volúmenes de llenado usados en el instrumento.
La mezcla automatizada de reactivos proporciona los beneficios siguientes. El operador no tiene que mezclar manualmente (por ejemplo, por inversión o agitación) reactivos que han sido almacenados antes de su colocación en el instrumento. Esto permite cargar los reactivos sobre el instrumento en menos tiempo y con menos implicación del operador. Hay menos tendencia a que los reactivos formen espuma o burbujas con mezcla automática que con mezcla manual tal como inversión. La formación de espuma y burbujas es perjudicial para la función del instrumento y puede impactar negativamente en el rendimiento de ensayo. La mezcla automatizada garantiza que los reactivos siempre se mezclen suficientemente y que se mezclen de forma consistente. La mezcla automática ocasional durante la operación del instrumento mantiene los reactivos en una suspensión consistente, y hace innecesario que el operador quite periódicamente paquetes de reactivo para mezclar los reactivos. En algunas circunstancias, la mezcla automatizada puede disipar burbujas presentes al comienzo de la mezcla. A continuación se presenta una descripción detallada de las actividades de preparación y proceso según la invención para procedimientos FPIA para un ensayo de fenobarbital; y procedimientos MEIA para un ensayo CEA.
Segmento de recipiente de muestra de prueba
Según otra realización, se facilita un conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba adaptado para recibir una pluralidad de recipientes de muestra de prueba de dimensiones variables para uso con un instrumento analítico automatizado. El conjunto de segmentos coopera con un carrusel de muestras de prueba del instrumento analítico automatizado para proporcionar variabilidad de los recipientes de muestra de prueba que se puede procesar por dicho instrumento analítico automatizado. Por consiguiente, el conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba elimina la necesidad de transferir muestras de prueba desde un recipiente de muestra de prueba por lo demás incompatible a un recipiente de muestra de prueba que se requiere para uso con un instrumento analítico.
En particular, el carrusel de muestras de prueba incluye una pluralidad de posiciones para recibir los segmentos de muestra de prueba. Por ejemplo, el carrusel está adaptado preferiblemente para recibir seis segmentos de muestra de prueba, conteniendo cada segmento posiciones de recepción para diez o quince recipientes de muestra de prueba. El segmento puede acomodar, por ejemplo, una o varias copas de muestra y tubos primarios, donde el número de los tamaños y dimensiones de los tubos primarios variará. Los tubos primarios y las copas de muestra se pueden mezclar dentro del mismo segmento de muestra. Los diferentes segmentos de muestra soportarán los tubos primarios y las copas de muestra de manera que la aspiración de muestras se realice sustancialmente a la misma altura para dotar al sistema analítico automatizado de un nivel común para una sonda, que se utiliza en combinación con medios de pipeteado, para realizar transferencia de muestra y preparación de reactivos en un recipiente de reacción en un carrusel de recipientes de reacción. Por consiguiente, puesto que los medios de sonda de pipeteado están en demanda con relación al tiempo y uso, el conjunto de segmentos de muestras de prueba permite, por ejemplo, menos tiempo de avance y detección de nivel cuando tales tubos primarios y copas de muestra se utilizan para aumentar por ello la producción del sistema. Preferiblemente, cada segmento de muestra incluye un número y código de identificación que es leído por un instrumento y asociado con segmentos de muestra para preparación y procesado con los instrumentos de sistema analítico automatizado de acceso aleatorio. Por consiguiente, el carrusel de muestras de prueba, en combinación con los conjuntos de segmentos de muestras de prueba, proporciona una cantidad máxima de accesibilidad para carga y descarga de recipientes de muestra, tal como los tubos primarios, copas de muestra, y recipientes análogos, como se describe aquí.
El conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600 se representa en la figura 36 en una vista en perspectiva. Se ha de entender que los recipientes de muestra de prueba contemplados incluyen, aunque sin limitación, tubos Vacutainer®, tubos de muestra, cubetas, viales, copas de muestra y análogos, todos los cuales pueden ser de tamaños y dimensiones variables. El conjunto tiene un bastidor 601 y unos medios de manejo 602. El conjunto 600 tiene un estante de montaje de recipiente de muestra de prueba 604 en el que se puede introducir recipientes de muestra de prueba por agujeros de introducción de recipientes 606. Una vez introducidos en el agujero de introducción de recipientes 606, los recipientes se reciben y rodean por manguitos de detección de nivel de líquido 608. Sin embargo, los agujeros de introducción 606 del conjunto pueden soportar y fijar adecuadamente dichos recipientes de muestra de prueba sin usar manguitos 608. El conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600 tiene dos dimensiones curvadas que están en una relación paralela y son iguales al radio de curvatura del carrusel de recipientes de muestra de prueba. La porción curvada exterior 610 del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600 y la porción interior curvada 612, que son verticales y están en relación al estante de montaje de paquetes 604 presenta un conjunto que se puede acoplar con el carrusel de recipientes de muestra de prueba. El carrusel de recipientes de muestra de prueba 28 tiene patillas de colocación y montaje que se pueden recibir dentro de receptores de patilla 614 y 616 del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600. Estos elementos de recepción de patilla permiten que un operador coloque apropiadamente y monte el conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600 en el carrusel de recipientes de muestra de prueba 28. El carrusel de recipientes de muestra de prueba 28 tiene patillas de montaje 618 representadas en la figura 38 que se reciben por el recipiente de muestra de prueba de los segmentos de recepción 614 y 616 del conjunto 600. Estos segmentos de recepción 614 y 616 se muestran en la figura 37, que es una vista desde abajo del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba de la figura 4C.
En la figura 36 se representa una vista en sección transversal en aislamiento del carrusel de recipientes de muestra de prueba con un conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600 montado en él. La vista de la figura 38 ilustra claramente la adaptación del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600 al carrusel de recipientes de muestra de prueba 28 proporcionando al operador medios de manejo 602 y patillas de alineación 618 a encajar en las porciones de recepción 610 y 612 del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600.
Una vista en sección transversal de una copa de muestra de prueba modificada 620 se representa con porciones de faldilla superior e inferior 624 y 622, respectivamente, en la figura 39. Tal copa de muestra de prueba modificada 620 se puede utilizar dentro del conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba para presentar la dimensión exterior uniforme del conjunto que encaja rutinariamente en el conjunto de segmentos de recipiente de muestra de prueba 600, aunque el interior de la copa de muestra de prueba 620 está soterrado para varios efectos.
Un conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba 626 se representa en vista en perspectiva en la figura 4G. El conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba 626 tiene un bastidor 628 y unos medios de manejo 630. El conjunto tiene una repisa de montaje de tubo Vacutainer® 632 en la que se ha dispuesto un agujero de introducción de tubo Vacutainer® 634 para guiar y montar los tubos cortos Vacutainer® de muestra de prueba en el conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba 626.
Una vista desde arriba en sección transversal del conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba se representa en la figura 41, vista tomada a lo largo de la línea A-A de la figura 40. Unos medios de muelle de montaje de tubo Vacutainer® 636 proporcionan unos medios de sujeción para los elementos de tubo Vacutainer® introducibles que son de una configuración tubular o de tubo de prueba. Además de los medios de muelle de montaje de tubo Vacutainer® 636, se presentan brazos de soporte de tubo Vacutainer® 638 que también estabilizan y mantienen los tubos Vacutainer® en una posición especificada en relación al conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba 626 de manera que cuando se introduzca el conjunto en el carrusel de muestras de prueba 28, los tubos Vacutainer® de muestras de prueba no sólo se colocarán a una altura uniforme, sino que también se colocarán en una posición específica dentro del carrusel y montarán el conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba 626.
Una vista desde abajo del conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba de la figura 40 se representa en la figura 42. Elementos de recepción de patilla de montaje 642 y 644 del carrusel de muestras de prueba 28 proporcionan guías de colocación y montaje de conjunto dentro del carrusel de muestras de prueba 28. En las figuras 43 y 44 se presentan manguitos adaptadores de copa de muestra de prueba de varias longitudes. En la figura 44 se representa una vista en sección transversal de un manguito adaptador largo de copa de muestra de prueba 650. En la figura 44 se representa una vista en sección transversal de una copa corta de muestra de prueba. Las figuras 43 y 44 permiten usar las copas de muestra de la figura 39 en segmentos de tubo Vacutainer®.
El carrusel de adquisición de muestras utilizado en el instrumento presente tiene preferiblemente, por ejemplo, seis posiciones o secciones para montar conjuntos de segmentos de recipiente de muestras de prueba como se ilustra en las figuras 36 y 40. Los conjuntos de segmentos de muestras de prueba son intercambiables, a voluntad del operador, con patillas de colocación en los segmentos o en el carrusel con medios receptores apropiados para garantizar la colocación correcta de los segmentos en el carrusel. Por consiguiente, tales segmentos intercambiables permiten la adquisición de varios recipientes de muestra de prueba que pueden residir en el carrusel en cualquier tiempo dado. Se ha de entender, naturalmente, que el número de posiciones o secciones de adquisición de muestra del carrusel puede variar, y tal número dependerá del tamaño de cada porción o sección y las dimensiones del carrusel.
Se puede colocar tipos diferentes de conjuntos de segmentos en el carrusel de muestras de prueba tal como, por ejemplo, (1) segmentos de copa de muestra de prueba que se puede usar en unión con la copa de muestra de instrumento 620, donde el segmento puede retener hasta quince copas de muestras de prueba; (2) segmentos grandes de tubo Vacutainer®, que se pueden usar con tubos Vacutainer® desde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,7 cm (aproximadamente 0,400 a aproximadamente 0,650 pulgadas) de diámetro y aproximadamente 7,6 a 10,1 cm (3,000 a 4,000 pulgadas) de longitud. Tales tubos grandes Vacutainer® se puede colocar en los segmentos para acomodar aproximadamente diez tubos Vacutainer®; y (3) segmentos pequeños de tubo Vacutainer®, que se pueden utilizar con el conjunto de segmentos cortos de tubo Vacutainer® de muestras de prueba de la figura 40, pueden acomodar tubos Vacutainer® de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,7 cm (aproximadamente 0,400 a aproximadamente 0,650 pulgadas) de diámetro y aproximadamente 5,1 a 7,6 cm (2,000 a 3,000 pulgadas) de longitud, con aproximadamente diez posiciones para acomodar aproximadamente diez o más tubos Vacutainer®.
También se dispone de adaptadores de recipientes de muestra que permiten colocar recipientes de copa de muestra en un segmento de tubo Vacutainer®, en particular para copas de muestra 620. Tales adaptadores permiten usar recipientes de muestra cuando se necesita un número mínimo de recipientes de muestra y no se dispone de espacio para un recipiente de muestra.
La detección de nivel del fluido en cualquiera de los recipientes de muestra de prueba en los segmentos de muestra se puede realizar como se ha descrito anteriormente con detalle. Además, se realiza identificación de código de barras en los conjuntos de segmentos y manguitos adaptadores. Tales identificaciones de código de barras se utilizan para identificar el tipo de segmento y la sustitución, por ejemplo, de un manguito adaptador, así como, naturalmente, para identificar la muestra de prueba propiamente dicha.
En una realización, un operador puede cargar copas de muestras de prueba vacías 620 en un segmento de muestra de prueba y pipetear muestras de prueba a las copas de muestra 620. El operador puede optar por configurar las muestras de prueba según una lista de carga predeterminada generada mediante un proceso de entrada de datos. Se puede utilizar, naturalmente, manguitos adaptadores de tubo Vacutainer® y otros tubos en lugar de una copa de muestra 620 en el segmento apropiado. El operador pondrá después el segmento de muestra de prueba en el carrusel de muestras de prueba e indicará al sistema informático y de programación autónomo que se han de procesar más muestras de prueba. El carrusel de muestras de prueba explorará todos los segmentos al tiempo apropiado para hacer el seguimiento de todas las muestras de prueba a bordo. En secuencia, el instrumento continuará procesando muestras de prueba a no ser que se ordene una prueba "stat". Cuando se ordena una prueba "stat", el instrumento explorará todos los segmentos hasta que encuentre el que contiene la muestra de prueba "stat". Cuando haya terminado el ciclo de preparación stat, el carrusel de extremo delantero volverá a una secuencia previa. El operador puede elegir fijar el instrumento en una fase de retención durante la carga y descarga de conjuntos de segmentos de muestras de prueba. El proceso de preparación se suspenderá después del ciclo de preparación siguiente. Una vez terminada la carga y descarga, una segunda instrucción hará que se reanude el proceso de preparación. El estado de las muestras de prueba a bordo se someterá a auditoría mediante una pantalla de entrada de datos del instrumento. Con tal auditoría, el operador sabrá qué conjuntos de segmentos han terminado y se pueden quitar. Se puede colocar muestras de prueba únicas en un conjunto de segmentos residente en el carrusel de muestras de prueba.
Recipiente de reacción y cargador
Los recipientes de reacción desechables de dosis unitaria desempeñan un papel importante en los sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio que son capaces de realizar simultáneamente al menos dos formas diferentes de ensayos en una pluralidad de muestras de prueba en modo de acceso continuo y aleatorio, requiriéndose en general un recipiente de reacción para cada ensayo, donde tales sistemas utilizan múltiples recipientes de reacción. Los medios para manejar y cargar tales recipientes de reacción en múltiples unidades al carrusel de recipientes de reacción son especialmente útiles para la operación uniforme y continua del sistema por el operador.
Con referencia ahora a las figuras 45A-C en combinación, se ilustra un recipiente de reacción 34. El recipiente de reacción 34 tiene una superficie superior 141 con bordes laterales 143 y 145. Los bordes laterales 143 y 145 del recipiente de reacción 34 se ahusan en un extremo a un perfil redondeado 147. En el extremo opuesto de la parte superior 141, una lengüeta vertical 151 se extiende encima de la superficie superior 141. En el extremo de la parte superior 141 cerca del perfil redondeado 147 hay unos medios de sujeción 149 que se extienden debajo de la parte superior 141 para fijar la cubeta 140 al recipiente de reacción 34. Los medios de sujeción 149 son típicamente un agujero de encaje a presión que fija la cubeta 140 debajo de la parte superior 141. Extendiéndose a través y por debajo de la parte superior 141 hay cavidades 142, 144, 146, 148, 150, 152, y 154. Las cavidades 142, 144, 146, 148, 150, 152 y 154 se pueden seleccionar para un tamaño específico, posición, y forma necesarios para contener los reactivos, muestras, soluciones tampón y/o líquidos de dilución necesarios para la operación del aparato. En la parte inferior de la cavidad 154 hay una lengüeta de recipiente de reacción 153 para uso en el movimiento del recipiente de reacción 34 por la estación de transferencia como se ha explicado anteriormente.
Con referencia ahora a la figura 46, se muestra una vista isométrica de la tira de carga de recipiente de reacción 175, en sección, que tiene dos recipientes de reacción 34 montados, ilustrando la porción superior de la tira continua segmentos de borde de manipulación 177 que se separan por muescas de borde 179. Cada segmento de borde 177 coincide con unos medios de montaje de recipiente de reacción 182, medios 182 que están en una porción inferior de la pared de tira continua 181. Los medios de montaje de recipiente de reacción 182 incluyen porciones de pata flexibles 183 que tienen conjuntos de aletas dobles 187 en cada porción de pata 183 para montar cada recipiente de reacción 34. Los conjuntos de aletas dobles 187 sobresalen perpendicularmente del plano de la pared continua de tira 181 y las porciones de pata 183. Las porciones de pata 183 son flexibles y en combinación con los conjuntos de aletas dobles 187 permiten la firme sujeción de los recipientes de reacción 34 cuando están montados en la tira del dispositivo de carga de recipiente de reacción 175 y, no obstante, sueltan los recipientes de reacción 34 cuando se introducen en el carrusel de recipientes de reacción.
Con referencia ahora a la figura 47, se muestra una vista desde arriba de la tira de dispositivo de carga de recipiente de reacción 175 en la que se han montado diez recipientes de reacción 34. Los recipientes de reacción 34 se montan en la tira del dispositivo de sujeción de recipiente de reacción 175 mediante acción de los medios de montaje de recipiente de reacción 182 en la cavidad 152. La tira de dispositivo de sujeción de recipiente de reacción se utiliza para cargar múltiples recipientes de reacción a un tiempo en el carrusel de recipientes de reacción arqueando la pared continua de tira 181 de manera que corresponda al radio de curvatura del carrusel de recipientes de reacción. En la realización ilustrada, se representan diez recipientes de reacción 34 unidos a una pared continua de tira 181; sin embargo, la tira de dispositivo de carga de recipiente de reacción 175 se puede expandir en longitud para acomodar más de diez recipientes de reacción o se puede montar menos de diez recipientes de reacción en la tira de la misma longitud o en una tira de longitud reducida.
Con referencia ahora a las figuras 46 y 47 en combinación el dispositivo de carga de recipiente de reacción 175 consta de una tira plástica semirrígida que sujeta una pluralidad de recipientes de reacción 34 a la vez para cargar los recipientes de reacción 34 sobre el carrusel de recipientes de reacción. Un operador curvaría el dispositivo de carga 175 en un arco que coincide con el radio del carrusel. A continuación se introduce la pluralidad de recipientes de reacción 34 montados en el dispositivo de carga 175 en ranuras respectivas en el carrusel. Los múltiples recipientes de reacción 34 saltan a posición en el carrusel y después se quita el dispositivo de carga de recipiente de reactivo 175 para reutilización o para desecho.
Con referencia ahora a la figura 48, se muestra una vista isométrica de un dispositivo alternativo de carga de recipiente de reacción 451, en sección, que tiene dos recipientes de reacción 34 montados. El dispositivo de carga 451 tiene una superficie plana 453. Extendiéndose debajo de la superficie plana rebajada 453 hay una pluralidad de superficies planas rebajadas 455 que tienen una forma que se adapta en general a la forma de la superficie superior 141 de los recipientes de reacción 34. Extendiéndose debajo de las superficies planas rebajadas 455 hay tapones de cubeta 459 que están dimensionados y situados para inserción en la cubeta 140 del recipiente de reacción 140. Extendiéndose también debajo de las superficies planas rebajadas 455 hay tapones de cavidad 457 que están dimensionados y situados para inserción en una de las cavidades 142, 144, 146, 148, 150, 152, o 154 de los recipientes de reacción 34. El tapón de cavidad 457 y el tapón de cubeta 459 tienen un tamaño decreciente, o ahusamiento, cuando los tapones avanzan hacia abajo de las superficies planas rebajadas 455, facilitando por ello la introducción o extracción de la cavidad y cubeta 140 del recipiente de reacción 34. Extendiéndose hacia arriba alrededor del perímetro exterior de la superficie plana 453 hay un reborde elevado continuo 461. En el borde superior del reborde elevado 461 hay una superficie superior 462 que es sustancialmente plana y paralela a la superficie plana 453. En cada extremo del dispositivo de carga 451 hay aletas de manipulación 465 que son paralelas a, y se extienden hacia arriba de, el reborde elevado 461.
Con referencia ahora a la figura 49, se muestra una vista desde arriba del dispositivo alternativo de carga de recipiente de reacción 451 de la figura 48 que tiene diez (10) superficies planas rebajadas 455 para sujetar diez (10) recipientes de reacción 34. Aunque la realización ilustrada sujeta diez (10) de los recipientes de reacción 34, el dispositivo de carga 451 se puede configurar de manera que tenga cualquier número de superficies planas rebajadas 455 para sujetar cualquier número de recipientes de reacción 34. El tapón de cavidad 457 y el tapón de cubeta 459 del dispositivo de carga 451 se introducen en, y enganchan, la cavidad 152 y la cubeta 140, respectivamente, fijando por ello el recipiente de reacción 34 al dispositivo de carga 451. Aunque el dispositivo de carga 451 fija los recipientes de reacción 34 enganchando la cavidad 152 y la cubeta 140, el dispositivo de carga podría fijar el recipiente de reacción 34 enganchando una o en combinación cualquier número de las cavidades 142, 144, 146, 148, 150, 152, y 154 y la cubeta 140.
Con referencia ahora a las figuras 48 y 49 en combinación, el dispositivo de carga 451 se fabrica preferiblemente de un plástico semirrígido y se forma en general en una forma correspondiente al radio de curvatura del carrusel de recipientes de reacción. Las superficies planas rebajadas 455 están espaciadas de manera que correspondan a las posiciones para montar los recipientes de reacción 34 en el carrusel de recipientes de reacción. Los recipientes de reacción 34 se cargan en el dispositivo de carga 451 por introducción del tapón de cavidad 457 y el tapón de cubeta 459 en la cavidad 152 y cubeta 140 correspondiente del recipiente de reacción 34. De esta manera, las superficies planas rebajadas 455 proporcionan una cubierta para los recipientes de reacción. Además, el tapón de cavidad 457 y el tapón de cubeta 459 proporcionan un cierre hermético positivo a la cavidad 152 y la cubeta 140.
Con referencia todavía a las figuras 48 y 49 en combinación, el dispositivo de carga 451 con recipientes de reacción 34 se coloca en el carrusel de recipientes de reacción correspondiendo la posición de los recipientes de reacción 34 en el dispositivo de carga 34 a las posiciones en el carrusel de recipientes de reacción para los recipientes de reacción 34. Un operador no tiene que prestar atención extraordinaria al conformar el dispositivo de carga 451 puesto que el dispositivo de carga 451 está preconformado para ajustar en las dimensiones del carrusel de recipientes de reacción. A este respecto, el dispositivo de carga de recipiente de reacción es un dispositivo de carga del tipo de "caída" para recipientes de reacción 34. Una vez que los recipientes de reacción 34 en el dispositivo de carga 451 están alineados, los recipientes de reacción 34 se hacen saltar a posición en el carrusel de recipientes de reacción usando las aletas de manipulación 465 y el reborde elevado 461 del dispositivo de carga 451. De esta manera, se puede cargar una pluralidad de recipientes de reacción 34 en el carrusel de recipientes de reacción a la vez ahorrando al operador tiempo con respecto a un método de cargar individualmente los recipientes de reacción 34 en el carrusel de recipientes de reacción.
Con referencia todavía a las figuras 48 y 49 en combinación, una vez que los recipientes de reacción 34 están cargados en el carrusel de recipientes de reacción, el dispositivo de carga 451 se puede dejar en posición para proporcionar una cubierta y cierre hermético a los recipientes de reacción. 34 hasta que se usan como se describe aquí. La extracción del dispositivo de carga 451 de los recipientes de reacción 34 se lleva a cabo después tirando hacia arriba del dispositivo de carga, utilizando, por ejemplo, las aletas de manipulación 465 o el reborde elevado 461. La extracción del dispositivo de carga 451 no desaloja los recipientes de reacción 34 del carrusel de recipientes de reacción porque la fuerza de retención del tapón de cavidad 457 y el tapón de cubeta 459 a los recipientes de reacción 34 es inferior a la fuerza de retención del carrusel de recipientes de reacción en los recipientes de reacción 34. Esta fuerza reducida es debida en parte al perfil ahusado del tapón de cavidad 457 y el tapón de cubeta 458, lo que también facilita la introducción de los recipientes de reacción 34 sobre el dispositivo de carga 451.
Control del entorno y la temperatura
Una zona de ambiente controlado es necesaria para la incubación y las reacciones químicas dentro de sistemas analíticos automáticos de acceso continuo y aleatorio. El control de temperatura se mantiene en la zona de ambiente controlado para controlar la temperatura de desechables, sustancias químicas, tubos, mecanismos y análogos dentro de la zona de incubación y reacción que es óptima para las reacciones químicas apropiadas. El control de temperatura se logra utilizando flujo de aire y temperatura del aire como el fluido operativo térmico dinámico. Aunque el aire o los gases no transfieren calor tan rápidamente como un baño líquido, el aire no tiene los problemas asociados de escape, evaporación o contaminación.
La zona de ambiente controlado contiene carruseles que transportan sustancias químicas de reactivos diferentes y volúmenes requiriendo así un método insólito de control de temperatura consistente en forzar el aire caliente para que tome un recorrido con una caída sustancial de presión inmediatamente hacia arriba del carrusel de proceso. La caída de presión del recorrido es más alta que la caída de presión que experimenta el aire cuando pasa por debajo del carrusel, tanto si el carrusel está completamente cargado como si no. Así, el aire caliente se distribuye uniformemente alrededor del carrusel en vez de dirigirse preferentemente a un intervalo que puede salir en la posición del carrusel vacío. El control del flujo de aire dentro del ambiente controlado proporciona para flujo de aire mínimo encima de las superficies superiores de los carruseles. La disminución de la velocidad del aire por encima de las superficies de líquido expuestas por los recipientes abiertos en las porciones superiores produce menos evaporación que el aire que se mueve rápidamente. Sin embargo, el flujo total de aire es relativamente alto dentro de la zona de ambiente controlado y el flujo de aire a lo largo del carrusel debajo de los lados puede ser una combinación de flujo turbulento y laminar. Una velocidad de cambio razonablemente alta y el flujo de aire es necesario para minimizar la variación de la temperatura.
Con referencia ahora a la figura 50, se muestra una vista esquemática que ilustra el sistema de control del flujo de aire ambiental y de la temperatura. El control de la temperatura, en las zonas de reacción e incubación de un sistema analítico continuo, se logra utilizando flujo de aire caliente para controlar un carrusel 19 de la zona de ambiente controlado 18, que incluye, de primordial importancia, un carrusel de proceso 46. El flujo de aire 202 es producido por un elemento de ventilador 210 y entra por una entrada de aire 205 incluyendo un sistema de filtro de aire apropiado. El flujo de aire 202 se pasa por un elemento calentador de aire 208 y por medios de conducto realizados en la chapa base del instrumento. Cuando el aire sale del conducto, el aire se dirige hacia el lado inferior del carrusel 46 que es la zona de entorno del carrusel 19 y contiene las muestras a analizar, los reactivos necesarios, y los desechables utilizados en los procesos. Cuando el aire caliente pasa por la zona de entorno de carrusel 19, su temperatura es muestreada por un sensor 212. La salida del sensor 212 es verificada por un controlador y cuando el controlador determina que el sistema requiere cantidades adicionales de calor, el controlador energiza un relé de estado sólido que aplica corriente eléctrica al elemento de calentamiento 208.
Con referencia todavía a la figura 50, se puede ver que después de salir de la zona de entorno de carrusel 19, el aire se puede hacer circular dentro de la zona de ambiente controlado 18. Un conducto de escape de aire 206 permite que salga aire de la zona de ambiente controlado 18 de manera controlada mediante múltiples agujeros. Aunque el elemento de ventilador 210 empuja el aire caliente por todo el sistema, se introduce aire ambiente por una entrada de aire 207 hacia abajo de las zonas más críticas de control de temperatura dentro de la zona de ambiente controlado 18 para enfriar los fluidos del sistema mediante la provisión de fluido refrigerante al conjunto calentador 501, los cuales se utilizan en el sistema de fluidos. Esta introducción de aire ambiente por la entrada de aire 207 se produce cerca del conducto de escape de aire 206 y las varias salidas que están en comunicación con la zona de ambiente controlado y el conducto de escape de aire 206.
Con referencia todavía a la figura 50, la zona de ambiente controlado 18 se mantiene a una temperatura deseada calentando aire a la temperatura correcta y aplicando aire en grandes cantidades a las zonas más críticas de la zona, tal como la zona de entorno de carrusel 19. El calor es transferido por convección a las zonas críticas utilizando aire que experimenta en general flujo turbulento, así, las zonas críticas se pueden poner a temperatura lo más rápidamente que sea posible. Las zonas menos críticas están hacia abajo y se calientan en condiciones menos forzadas, es decir, el flujo de aire en movimiento lento. Además de tener flujo turbulento en las zonas críticas, el flujo total de aire es relativamente alto dentro de la zona de ambiente controlado 18, expulsándose el aire completamente. Los problemas potenciales que podrían tener lugar al tratar con carruseles completamente cargados frente a carruseles parcialmente cargados se resuelve haciendo que el aire caliente siga un recorrido con una gran caída de presión inmediatamente hacia arriba del carrusel. La caída de presión del recorrido es más alta que la caída de presión que experimenta el aire cuando pasa por debajo del carrusel, tanto si el carrusel está completamente cargado como si no. Así, el aire se distribuye uniformemente alrededor del carrusel en vez de dirigirse preferentemente a un intervalo que puede haber en las posiciones vacías en el carrusel. Ambos procedimientos FPIA y MEIA utilizan el aparato del sistema en común e incluyendo el carrusel de proceso 46.
Con referencia ahora a la figura 51, se muestra una vista en sección transversal del carrusel de proceso 46. El carrusel 46 soporta una pluralidad de recipientes de reacción 34. La porción inferior de los recipientes de reacción 34 está dispuesta dentro de la zona de entorno de carrusel 19 de la zona de ambiente controlado 18. El carrusel 46 incluye zonas superiores de recipientes de reacción 47 que están abiertas a la zona de ambiente controlado 18. En la parte inferior de las zonas superiores de recipientes de reacción 47, el carrusel 46 y los recipientes de reacción 34 sellan sustancialmente las zonas superiores 47 de manera que no comuniquen con la zona de entorno de carrusel 19.
Con referencia todavía a la figura 51, se puede ver que las paredes de las zonas superiores de recipientes de reacción 47 aislarán el aire encima de los recipientes de reacción 34 del movimiento del flujo de aire 202 en la zona de ambiente controlado 18. Dado que el aire en las zonas superiores de los recipientes de reacción 47 no está sometido directamente al flujo de aire 202, habrá menor movimiento del aire directamente sobre los recipientes abiertos de los recipientes de reacción 34, reduciendo por ello la cantidad de evaporación de los recipientes de reacción 34. El sellado de las zonas superiores 47 de la zona de entorno de carrusel 19 permite que el flujo de aire 202 pase por encima del lado inferior de los recipientes de reacción 34 sin perturbar el aire directamente sobre los recipientes de reacción 34, por lo tanto transfiriendo calor a y de los recipientes de reacción sin incrementar la evaporación de los fluidos en los recipientes de reacción 34.
Con referencia ahora a las figuras 52-54 en combinación, se muestra el conjunto calentador 501 de la figura 50. El conjunto calentador incluye en general un bloque calentador o cuerpo 502 que tiene un par de elementos calentadores 505a-b, y un tubo helicoidal de líquido 521 entre los elementos calentadores 505a-b. El cuerpo calentador 502 se construye, por ejemplo, de un metal tal como aluminio, plata, cobre, o análogos, o cualquier otro material termoconductor adecuado conocido en la técnica, con los varios terminales eléctricos para un sistema calentador resistivo eléctrico, así como elementos de detección y control para controlar la temperatura exacta del conjunto calentador a efectos de control exacto del intercambio térmico con líquidos que fluyen por el conjunto calentador y se mantienen a temperaturas específicas. Los medios de montaje 516 y 518 se muestran tan bien como una patilla de tierra 519 embebida en el bloque metálico 502.
Con referencia todavía a las figuras 52-54 en combinación, entra líquido en el tubo helicoidal de líquido 521 por una entrada de líquido 513. Después de pasar por el tubo helicoidal de líquido 521, el líquido sale del conjunto calentador mediante una salida de líquido 515 para depósito en el cartucho MEIA 68 (no representado). Un manguito de teflon 517 está fijado al exterior de la salida de líquido 515 para evitar la acumulación de líquido que podría adherirse a la salida de líquido 515. Los elementos calentadores 505a-b se colocan dentro del cuerpo calentador 502 en lados opuestos del tubo helicoidal de líquido 521. Postes calentadores eléctricos 504 y 506 proporcionan cantidades controladas de energía a los elementos calentadores de resistencia 505a-b. Un termistor 508 está colocado en el cuerpo calentador 502 de manera que esté situado en el centro con respecto a los elementos calentadores 505a-b y el tubo helicoidal de líquido 521. El termistor 508 proporciona una resistencia eléctrica cuya resistencia varía de forma nítida o de manera exacta con temperatura. El termistor 508 coopera con una conexión termostática 509 y una conexión termostática de reserva 511 para alimentar los elementos calentadores 505a-b y controlar exactamente la temperatura del conjunto calentador 501 así como los líquidos que contenga o pasen por él.
Con referencia todavía a las figuras 52-54 en combinación, el conjunto calentador 501 se puede dimensionar para acomodar una mayor o menor capacidad de volumen de líquido; así como medios de calentamiento para dichas mayores o menores capacidades de líquido. La colocación del conjunto calentador 501 inmediatamente encima del punto de uso evita un cambio significativo de temperatura durante la transferencia del conjunto calentador 501 a los materiales receptores. Los controles de temperatura de los líquidos dentro del conjunto calentador son controlados a entre aproximadamente \pm 1,0ºC y aproximadamente \pmºC de la temperatura requerida del líquido. La colocación del conjunto calentador 501 en relación a los medios receptores, por ejemplo, un cartucho MEIA, permite una transferencia de intervalo de aire de aproximadamente 3/8 pulgada o menos desde la punta de la salida de líquido 515 al punto de deposición de un líquido sobre el cartucho, por lo que el líquido se deposita con poco o nulo cambio de su temperatura.
Cartucho MEIA, alimentador y recipiente
Con referencia ahora a la figura 55, se muestra un cartucho MEIA 68. El cartucho MEIA es generalmente de una forma cilíndrica conteniendo un material de matriz de soporte 222. En la parte superior del cartucho MEIA 68 hay una garganta de embudo 216 que se ahúsa hacia abajo a un agujero de cartucho 218. El agujero de cartucho 218 permite acceder al material de matriz de soporte 222 que contiene. La parte inferior del cartucho MEIA 68 es plana y no tiene garganta de embudo o agujero.
Con referencia ahora a la figura 56, se muestra un aparato alimentador de cartucho 500 que alimentará cartuchos MEIA 68 únicos, verticales, y a petición de una tolva 590 a una puerta trampa 700. La tolva de cartuchos 590 contiene una pluralidad de cartuchos MEIA 68 que se colocan horizontalmente y lateralmente en la tolva de cartuchos 590 con el agujero de cartucho 218 mirando en cualquier dirección. La tolva de cartuchos 590 está unida extraíblemente a un puente 510 que es una porción estacionaria del aparato alimentador de cartucho 500. El puente 510 tiene una garganta de puente 514 que acepta los cartuchos MEIA 68 de la tolva 590 y permite que los cartuchos pasen a través del aparato alimentador de cartucho 500. El puente 510 también tiene varillas de guía 512a-b, en las que una lanzadera 520 está montada deslizantemente.
Con referencia todavía a la figura 56, un motor lineal 530 mueve la lanzadera 520 hacia adelante y hacia atrás en las varillas de guía 512a-b del puente 510. La lanzadera 520 tiene una garganta de lanzadera 522 para recibir cartuchos MEIA 68 de la garganta de puente 514 cuando la lanzadera 520 está en una posición inicial. El motor lineal 530 desliza después la lanzadera 520 a una posición de caída. Cuando el motor lineal 530 desliza la lanzadera 520 de la posición inicial, los pasadores de copa 550a-b agarran el cartucho MEIA 68. Cuando la lanzadera 520 llega a la posición de caída, los pasadores de copa 550a-b liberan el cartucho MEIA 68 vertical a una canaleta 560.
Con referencia todavía a la figura 56, la canaleta 560 tiene un perfil interior ahusado que contribuye a orientar el cartucho MEIA 68 en una posición vertical cuando el cartucho MEIA 68 cae a la puerta trampa 700. La canaleta 560 está montada rotativamente en el aparato alimentador de cartucho 500. Un muelle 562 contribuye a mantener la canaleta 560 en posición para la operación del aparato alimentador de cartucho 500. Una palanca de vaciado 564 conecta con la canaleta 560, y cuando se presiona gira la canaleta 560 contra la fuerza del muelle 562. De esta manera, cualquier cartucho MEIA 68 que se aloje en la canaleta 560 puede ser descargado presionando la palanca de vaciado 564, que gira la canaleta 560 y vacía el cartucho MEIA 68. Después de que el cartucho MEIA 68 ha sido vaciado, la palanca de vaciado 564 se libera y el muelle 562 devuelve la canaleta 560 a su posición operativa normal.
Con referencia todavía a la figura 56, se pueden ver impulsores 540a-b montados en la lanzadera 520. Los impulsores 540a-b pasan a través de un agujero en la tolva de cartuchos 590 y contactan los cartuchos MEIA 68 para evitar que los cartuchos MEIA 68 bloqueen el paso por la garganta de puente 514 del aparato alimentador de cartucho 500. En la posición inicial de la lanzadera 520, el impulsor 540a pasa a través de un agujero en la tolva 590 y alinea los cartuchos MEIA 68 encima de la garganta de puente 514. En la posición de caída de la lanzadera 520, el impulsor 540b pasa por un agujero opuesto en la tolva de cartuchos 590 y también alinea los cartuchos MEIA 68 para el paso a través de la garganta de puente 514.
Con referencia ahora a la figura 57, se muestran los pasadores de copa 550a-b de la figura 56. Los pasadores de copa 550a-b tienen un perfil central 552a-b que se extiende hacia fuera y tiene un contorno que coincide con la garganta de embudo 216 de los cartuchos MEIA 68. El perfil central 552a-b no tiene altura suficiente para extenderse por la garganta de embudo 216 y entrar en contacto con el agujero de cartucho 218 o el material de matriz de soporte 222 del cartucho 68. Los pasadores de copa 550a-b también tienen un labio exterior 554a-b que se extiende circunferencialmente alrededor del perfil central 552a-b. El labio exterior 554a-b tiene un diámetro interior suficiente para permitir que el cartucho MEIA 68 encaje dentro del labio exterior 554a-b. Además, el labio exterior 554a-b no se extiende más allá de la sección central 552a-b.
Con referencia ahora a las figuras 56 y 57 en combinación, se puede ver cómo el aparato alimentador de cartucho 500 puede alimentar cartuchos únicos en una posición vertical a una puerta trampa 700. Como se ha mencionado anteriormente, los cartuchos MEIA 68 pasan de la garganta de puente 514 a la garganta de lanzadera 522 cuando la lanzadera 520 está en la posición inicial. Cuando la lanzadera avanza desde la posición inicial, los pasadores de copa 550a-b se aproximan al cartucho MEIA 68. Cuando los pasadores de copa 550a-b se aproximan al cartucho 68, el perfil central 552a-b del pasador de copa 550a-b que mira al agujero de cartucho 218 enganchará y encajará dentro de la garganta de embudo 216 del cartucho 68. En esta posición, el perfil central 552a-b del pasador de copa 550a-b que mira al agujero de cartucho 218 engancha la garganta de embudo 216 y también rodeará el exterior el cartucho MEIA 68 con el labio exterior 554a-b. La parte inferior del cartucho MEIA 68 no tiene rebaje para que encaje el perfil central 552a-b de la patilla de copa 550a-b. Como resultado, el labio exterior 554a-b del pasador de copa 550 que engancha la parte inferior del cartucho 68 no rodeará la parte inferior del cartucho 68 con el labio exterior 554a-b.
Con referencia todavía a las figuras 56 y 57 en combinación, cuando la lanzadera 520 se aproxima a la posición de caída, los pasadores de copa 550a-b comienzan a separarse para dejar caer el cartucho 68 a la canaleta 560. Cuando los pasadores de copa 550a-b comienzan a separarse, la gravedad tira del cartucho 68 hacia abajo. Dado que los pasadores de copa 550a-b que enganchan la parte inferior de cartucho 68 no entran en una garganta de embudo ni rodean el cartucho 68 con un labio exterior, la parte inferior del cartucho 68 será la primera porción del cartucho 68 que empiece a caer hacia la canaleta 560. Cuando los pasadores de copa 550a-b continúan separándose, el perfil central 552a-b y el labio exterior 554a-b de los pasadores de copa 550a-b que enganchan la parte superior del cartucho 68 seguirán enganchando la porción superior del cartucho 68 mientras que la porción inferior del cartucho 68 está cayendo debido a fuerzas de gravedad. Una vez que los pasadores de copa 550a-b se han separado una distancia suficiente, la garganta de embudo 216 del cartucho 68 se desenganchará del perfil central 552a-b, y el labio exterior 554a-b de los pasadores de copa 550a-b que enganchan la porción superior del cartucho 68 se desenganchará, dejando que el cartucho 68 caiga vertical a través de la canaleta 560. Se puede ver por la figura 18 que el diseño de los pasadores de copa 550a-b dejará caer el cartucho 68 en una posición vertical independientemente de si el cartucho 68 se invierte o no en los pasadores de copa 550a-b. De esta manera, se dispensan cartuchos MEIA 68 a petición, de uno en uno, y en posición vertical, de la tolva 590 mediante el aparato alimentador de cartucho 500 a una puerta trampa 700.
Con referencia de nuevo a la figura 56, la puerta trampa 700 tiene un cuerpo de puerta trampa 710 con un paso de cartucho 712, y una puerta semicircular 720 con un regulador de altura de cartucho 722. El cartucho MEIA 68 dejado caer por el aparato alimentador de cartucho 500, cae al paso de cartucho. Inicialmente, la puerta semicircular 720 bloquea el paso de cartucho 712. Cuando el carrusel debajo de la puerta trampa 700 está colocado para recibir el cartucho 68, la puerta semicircular 720 gira a una posición que no bloquea el paso de cartucho 712 y deja que el cartucho pase al carrusel. Después de que el cartucho 68 ha pasado por el paso de cartucho 712, la puerta semicircular 720 sigue girando hasta que el regulador de altura de cartucho 722 empuja el cartucho al carrusel a una altura suficiente para la verificación exacta en un tiempo posterior.
Con referencia ahora a la figura 58, se muestra una vista lateral en sección transversal de una tolva de cartuchos 590 con un envase de cartucho 480 colocado para descargar cartuchos 68 a la tolva de cartuchos 590. La porción inferior de la tolva de cartuchos 590 se ahúsa a un agujero de liberación de tolva 486. La porción superior de la tolva de cartuchos 590 es suficientemente grande para hacer de depósito para los cartuchos 68 y tiene dos pasadores de rodillo de descarga 484. El envase de cartucho 480 se representa descansando en los pasadores de rodillo de descarga 484. El envase de cartucho 480 también se muestra en transparencia en una posición de descarga y abertura máxima 481, descansando de nuevo y siendo guiado por los pasadores de rodillo 484.
Con referencia ahora a las figuras 59A, 59B, y 60 en combinación, se muestra el envase de cartucho 480 de la figura 58. El envase de cartucho 480 tiene un agujero de lengüeta o apertura por rotura 482 para facilitar la apertura y la descarga en combinación con los pasadores de rodillo 484. Unas perforaciones 821 en los recipientes de cartucho 480 se extienden desde la abertura de lengüeta 482, hacia arriba a los lados 839a-b de los recipientes de cartucho 480, y a una parte superior 860 del envase de cartucho 480. La parte superior 860 del envase de cartucho 480 tiene unos medios de articulación 880 que conectan las dos perforaciones 821. El envase de cartucho 480 se puede diseñar de manera que contenga cualquier número de cartuchos; sin embargo, es adecuado un envase de aproximadamente 100 de capacidad para operación dentro de los entornos de la tolva de cartuchos 590 y las posiciones de los pasadores de rodillo 484. Los cartuchos 68 se cargan en el envase de cartucho 480 en una orientación lateral con el agujero de cartucho 218 mirando a cualquier dirección.
Con referencia ahora a las figuras 58, 59A, 59B, y 60 en combinación, se puede ver cómo los cartuchos 68 en el envase de cartucho 480 se cargan en la tolva de cartuchos 590. Para cargar la tolva de cartuchos 590, la abertura de lengüeta 482 se quita del envase de cartucho 480. El envase de cartucho 480 se coloca después en los pasadores de rodillo 484 con los medios de articulación 880 mirando hacia arriba. Una ligera fuerza descendente en los medios de articulación 880 del envase de cartucho 480 separará las perforaciones 821 y abrirá el envase de cartucho 480 a la posición abierta máxima 481 como se representa en transparencia. Los cartuchos 68 se depositarán entonces en la tolva de cartuchos 680 en la posición horizontal lateral correcta. Algunos cartuchos 658 se depositarán en una orientación invertida, sin embargo, el conjunto alimentador de cartucho 500 todavía será capaz de dejar caer los cartuchos invertidos en una posición vertical a los medios alimentadores a causa del diseño de los pasadores de copa 550a-b.
Con referencia ahora a la figura 61, se muestra una vista isométrica de una realización alternativa de una tolva autónoma 488 que se puede soltar del resto de los medios de alimentación, separándose fácilmente la tolva autónoma 488 a efectos de carga. La tolva presenta una indicación de disponibilidad de cartucho 494 mediante una porción de pared transparente para inspección por parte del operador. La tolva autónoma tiene una base o plataforma autónoma unida 492 para soportar la tolva durante la carga de múltiples cartuchos de un envase 480 como se representa en las figuras 59A, 59B, y 60, utilizando los pasadores de rodillo 484.
Sistema de control de la óptica
También se ha previsto un sistema de control óptico representado en general en 248 en la figura 64 que gestiona simultánea y continuamente en tiempo real un sistema óptico para el FPIA representado en general en 284 en la figura 62 (el "sistema óptico FPIA") y un sistema óptico para el MEIA representado en general en 361 en la figura 63 (el "sistema óptico MEIA"), que contienen óptica utilizada en los analizadores Abbott IMx® y TDx® que son conocidos en la técnica. El corazón del sistema de control óptico 248 es un procesador de señales ópticas 254 ("OSP") dedicado a los sistemas ópticos 284, 361 y que comunica con el procesador central 255 por un bus bidireccional 257. El programador 256 que es ejecutado por el procesador central 255 envía macrocomandos al OSP 254 que los interpreta y genera microcomandos para controlar el sistema óptico FPIA 284 y el sistema óptico MEIA 361. Aunque el programador 256 tiene conocimiento a priori de lo que ambos sistemas ópticos 284, 361 leerán a causa de su conocimiento de los reactivos, el OSP 254 recoge datos de ambos y los transmite de nuevo al procesador central 255 que continúa operando el sistema analítico de acceso aleatorio en tiempo real. El OSP 254 no tiene dicho conocimiento anterior, pero es esencial para controlar, recoger y transmitir el gran volumen de datos en tiempo real.
Para entender mejor cómo el sistema de control óptico 248 gestiona los sistemas ópticos FPIA y MEIA 284 y 361, ambos se definen más específicamente como sigue. Con referencia a la figura 62, la fuente de luz para el sistema óptico FPIA 284 es una lámpara halógena de tungsteno 286 que proporciona una fuente de energía luminosa para iluminar la mezcla de reacción FPIA en la cubeta 140 a lo largo de un recorrido incidente I. La lámpara 286 enfoca la luz a través de un agujero 290, un reflector de calor 288, y absorbedor de calor 292 a una lente plano convexa 293 que colima la luz mediante un filtro de excitación 294 a una frecuencia de 485 nm representada por las líneas finas cortas f_{i}, es decir, la frecuencia incidente. El haz colimado de luz es dividido por un divisor de haz 296, enfocándose la porción reflejada por una lente plano convexa 310 a un detector de referencia 312, un fotodiodo, y propagándose la porción transmitida por un cristal líquido transmisor 298 y enfocándose por otra lente plano cóncava 301 mediante la mezcla de reacción FPIA en la cubeta 140 que fluoresce a una frecuencia más alta de 535 nm representada por las líneas cortas más oscuras f_{i}, es decir, la frecuencia emitida. Una lente plano convexa 306 colima la luz emitida de la mezcla fluorescente a lo largo de un recorrido emitido E a través de un filtro de emisión 302 y un polarizador 304 a otra lente plano convexa 306 que enfoca la luz emitida en un tubo fotomultiplicador ("PMT") 308. Se suministra potencia a la lámpara 286 y el PMT 308 mediante entradas 287 y 308(a), respectivamente, y se envían señales de control al cristal líquido 298 mediante una salida 299 que controla el estado del cristal líquido 298 de manera que esté vertical u horizontalmente polarizado. El detector de referencia 312 proporciona una salida 313 al sistema óptico de control 248 que controla la entrada 287 a la lámpara 286. El PMT 308 también proporciona una salida 308(b) al sistema óptico de control 248 que transmite datos del PMT 308 al procesador central 255.
Con referencia a la figura 63, la fuente de luz para el sistema óptico MEIA 361 es una lámpara de vapor de mercurio 364 que proporciona una fuente de energía luminosa para iluminar el contenido del cartucho MEIA 68 a lo largo de un recorrido incidente representado por las flechas de línea doble. La luz de la lámpara 364 ilumina un filtro de excitación 362 que transmite la luz a una frecuencia de 365 nm. La mayor parte de dicha luz es reflejada por un divisor de haz cromático 360 y transmitida mediante una lente plano convexa 358 que enfoca la luz al extremo abierto del cartucho MEIA 68. El resto de la luz de excitación se transmite mediante el divisor de haz cromático 360 e ilumina un filtro óptico de paso de banda 368 que transmite 365 nm a un detector de referencia 366, un fotodiodo, que proporciona una salida 367 al sistema óptico de control 248.
Como resultado de exponerse a energía luminosa de excitación, el contenido del cartucho MEIA 68 fluoresce a longitudes de onda de emisión que incluyen 450 nm, representado por las flechas en forma de S. La luz de emisión es recogida por una lente 358 y, a causa de la longitud de onda más larga que la excitación, transmite mediante el divisor de haz cromático 360. La emisión prosigue mediante filtros de emisión 370 y 372, que transmiten luz a 450 nm, y finalmente ilumina un PMT 374. Se suministra potencia a la lámpara 364 y el PMT 374 mediante entradas 365 y 374(a), respectivamente, y el PMT 374 proporciona correspondientemente una salida 374(b) al sistema de control óptico 248 que transmite datos del PMT 374 al procesador central 255.
También se ha previsto un bloque calentador 363 que mantiene la temperatura de la lámpara 364 a una temperatura mínima de aproximadamente 70ºC durante períodos de no uso. Esta temperatura debe ser suficientemente alta para garantizar que el mercurio en la lámpara 364 permanezca en un estado de vapor para facilitar el brillo completo dentro de aproximadamente un segundo sin afectar negativamente a la duración de la lámpara 364. El período de tiempo normal para cambiar de frío a brillo completo es veinte (20) segundos. Este tiempo de ciclo de un segundo para la lámpara 364 es necesario para operación a alta velocidad en un sistema analítico de acceso continuo y aleatorio, que se describirá con más detalle a continuación.
El sistema óptico FPIA y MEIA 284, 361 y el sistema de control óptico 248 se muestran en la figura 64 separados por una línea de trazos. La salida 308(b) del PMT 308 y la salida 313 del detector de referencia 312 son entradas analógicas a un chip procesador de señal digital A/D 250 ("DSP") que puede ser, por ejemplo, el tipo suministrado por Crystal Semiconductor. El DSP 250 convierte las señales analógicas a señales digitales y las envía al OSP 254 mediante un bus de entrada 252. El OSP 254 es un microcontrolador de 8 bits que puede ser, por ejemplo, un HC11 comercializado por Motorola. Una salida digital del OSP 254 se envía a un convertidor de digital a analógico ("DAC") 269 mediante un bus serie de salida 268. Módulos convertidores separados en el DAC 269 están conectados a fuentes de alimentación separadas 266 y 270 que mueven el PMT 308 y la lámpara 286, respectivamente, mediante salidas 267 y 271, respectivamente. El OSP 254 cicla la lámpara 286 según macrocomandos recibidos del programador 256 y, al encender la lámpara 286, aumenta su intensidad para proporcionar suficiente iluminación para el contenido de la cubeta 140 en base a datos almacenados en el programador 256 y la realimentación del detector de referencia 312. Típicamente, la iluminación se establece a aproximadamente 200 microvatios a una frecuencia de 485 nm como se representa en la figura 20. Los datos en el programador 256 son parte de una tabla que prescribe la iluminación requerida de la muestra en base a los reactivos de uso conocido en dicha mezcla de reacción FPIA particular. El OSP 254 ajusta simultáneamente la ganancia de salida del PMT 308 en respuesta a órdenes del programador 256 en base al ensayo que se realiza. El OSP 284 también controla el cristal líquido 298 mediante la salida 299 creando y quitando un campo E para conmutar entre polarización vertical y horizontal en base a órdenes del programador 256. Como se ha indicado antes y en este párrafo, todo el conocimiento con respecto a los ensayos y los reactivos reside en el programador 256 que se basa en el OSP 254 para ejecución en tiempo real en respuesta a los macrocomandos.
Cabe decir lo mismo aplicado al sistema óptico MEIA 361. La salida 374(b) del PMT 374 y la salida 367 del detector de referencia 366 son entradas analógicas a otro DSP 260 que convierte las señales analógicas a señales digitales para transmisión al OSP 254 mediante otro bus de entrada 262. El OSP 254 proporciona una salida digital para módulos convertidores separados en el DAC 269 mediante el bus serie de salida 268. Estos módulos convertidores en el DAC 269 están conectados a fuentes de alimentación separadas 276 y 280 que mueven el PMT 374 y la lámpara 364, respectivamente, mediante salidas 374(a) y 365, respectivamente. El OSP 254 cicla la lámpara 364 según microcomandos recibidos del programador 256 y, al encender la lámpara 364, aumenta su intensidad para proporcionar suficiente iluminación para el contenido del cartucho MEIA 68 en base a datos almacenados en el programador 256 y la realimentación del fotodiodo 366. De nuevo, los datos en el programador 256 son parte de una tabla que prescribe la iluminación requerida de la muestra en base a los reactivos conocidos a usar en dicha mezcla de reacción MEIA particular. El OSP 254 ajusta simultáneamente la ganancia de salida del PMT 374 en respuesta a órdenes del programador 256 en base al ensayo que se realiza.
La operación del sistema de control óptico 248 en unión con los sistemas ópticos FPIA y MEIA 284, 361 se puede mostrar mejor con los gráficos de tiempos de las figuras 65 y 66, respectivamente, que ilustran una secuencia simultánea de eventos. Con referencia a la figura 65, el tiempo se divide en los períodos operativos siguientes: el período de actividad de prelectura 316, el período de secuencia de lectura 314, y el período de normalización 352. Cada período operativo se inicia por comunicaciones entre el programador 256 y el OSP 254 como se representa por señales de comunicación 334, 336, 338 en la línea de tiempo 332. Durante el período de cada señal de comunicación 334, 336, 338, el programador 256 determina la cantidad de tiempo necesaria para realizar simultáneamente todos los eventos requeridos para el período operativo correspondiente que se inicia por el borde trasero de la señal de comunicación. Más específicamente, cuando el programador 256 determina la duración del período de actividad de prelectura 316, el borde trasero de la señal de comunicación 334 inicia el período de actividad de prelectura 316 durante el que se producen los eventos siguientes: (1) la cubeta 140 es colocada por el carrusel representado de forma simbólica en 319 para lectura por el PMT 308, (2) se establece apropiadamente el estado de polarización del cristal líquido 298, (3) se establece la ganancia del PMT 308, y (4) la intensidad de la lámpara 286 se incrementa a un nivel suficiente para iluminar la mezcla FPIA en la cubeta 140.
Durante el primer evento, el programador 256 asigna tiempo suficiente 318 para que el carrusel 319 gire la cubeta 140 a la posición apropiada a leer. Cuando el carrusel 319 para, el programador 256 asigna entonces una cantidad predeterminada de tiempo 320 para que el carrusel 319 deje de moverse u oscilar como se indica con la curva sinusoidal decreciente 321. Durante el segundo evento, el programador 256 asigna tiempo suficiente 322 para que el OSP 254 pase el cristal líquido 298 de un estado de polarización vertical representado por el icono de líneas verticales a una polarización horizontal representada por el icono de líneas horizontales, representando el icono de líneas inclinadas entre ellas el período de transición. Durante el tercer evento, el programador 256 asigna tiempo suficiente 324 para que el OSP 254 regule la ganancia del PMT 308. Y finalmente, durante el cuarto evento, el programador 256 asigna tiempo suficiente 326 para que el OSP 254 incremente la intensidad de la lámpara de tungsteno 286 desde una intensidad de espera 328, estado suave, a una intensidad plena más alta 330, estado pleno, suficiente para iluminar la mezcla FPIA en la cubeta 140. Ciclar la lámpara 286 de apagado a la intensidad plena 330 consume demasiado tiempo para un sistema analítico rápido y que opera continuamente y acorta la duración de la lámpara 286. La intensidad de espera 328 es suficientemente baja para prolongar la duración de la lámpara 286, pero suficientemente cerca de su punto térmico operativo para facilitar un aumento rápido a la intensidad plena 330 necesaria para iluminar la mezcla FPIA dentro del período de tiempo asignado 326. Esta característica es crítica en un sistema analítico que opera continuamente no sólo porque amplía la duración de la lámpara 286, sino también porque estabiliza la intensidad plena 330 manteniendo una temperatura elevada. Aunque tienen lugar otros eventos durante el período de actividad de prelectura 316, los recién descritos son más relevantes para la presente invención.
El programador 256 también determina la duración apropiada del período de secuencia de lectura 314 durante el período de comunicación 336, cuyo borde inicia el período de secuencia de lectura 314 manteniendo al mismo tiempo la ganancia del PMT 308 y la iluminación de la lámpara de tungsteno 286 constantes después del período de actividad de prelectura 316. Durante el período de secuencia de lectura 314, el programador 256 asigna tiempo suficiente 342 para que el PMT 308 detecte el nivel energético de la luz emitida por la mezcla fluorescente en la cubeta 140 durante la polarización horizontal como representan los dos iconos de líneas horizontales y envíe las señales analógicas correspondientes al DSP 250. El programador 256 deja entonces tiempo suficiente 346 para que el OSP 254 pase el cristal líquido 298 de polarización horizontal a vertical como representa el icono de líneas inclinadas. Al final del período de secuencia de lectura 314, el programador 256 asigna tiempo suficiente 348 para que el PMT 308 detecte el nivel energético de la luz emitida de la mezcla fluorescente en la cubeta 140 durante la polarización vertical representada por los iconos de líneas verticales y envíe las señales analógicas correspondientes al DPS 250. Después del período de secuencia de lectura 314 y durante el período de normalización 352, el OSP 254 vuelve automáticamente el cristal líquido 298 de nuevo a su estado normal como indican los iconos, reduce la ganancia del PMT 308, y reduce la intensidad de la lámpara de tungsteno 286 de nuevo a la intensidad de espera 328. El programador 256 es libre para iniciar otra secuencia de períodos en cualquier momento durante el período de longitud no especificada 354. El OSP 254 transmite todos los datos recogidos durante el período de secuencia de lectura 314 a la CPU 255 durante el período de comunicación del programador 338.
La operación del sistema de control óptico 248 en unión con el sistema óptico MEIA 361 se representa en la figura 66 donde el tiempo se divide en los períodos operativos similares siguientes: el período de actividad de prelectura 378, el período de secuencia de lectura 376, y el período de normalización 417. Cada período operativo se inicia por comunicación entre el programador 256 y el OSP 254 como se representa con señales de comunicación 394, 396, 398 en la línea de tiempo 392. Durante el período de cada señal de comunicación 394, 396, 398, el programador 256 determina la cantidad de tiempo necesario para realizar simultáneamente todos los eventos requeridos para el período operativo correspondiente que se inicia por el borde trasero de la señal de comunicación. Más específicamente, cuando el programador 256 determina la duración del período de actividad de prelectura 378, el borde trasero de la señal de comunicación 394 inicia el período de actividad de prelectura 378 durante el que se producen los eventos siguientes: (1) el cartucho MEIA 68 es colocado por el carrusel representado de forma simbólica en 381 para ser leído por el PMT 374, (2) se establece la ganancia del PMT 374, y (3) la intensidad de la lámpara de vapor de mercurio 364 se incrementa a un nivel suficiente para iluminar la mezcla MEIA en el cartucho MEIA 68.
Durante el primer evento, el programador 256 asigna tiempo suficiente 380 para que el carrusel 381 gire el cartucho 68 a la posición apropiada para lectura. Cuando el carrusel 381 se para, el programador 256 asigna entonces un tiempo predeterminado 382 para que el carrusel 381 deje de moverse u oscilar como se indica con la curva sinusoidal decreciente 383. Durante el segundo evento, el programador 256 asigna tiempo suficiente 384 para que el OSP 254 regule la ganancia del PMT 374. Durante el tercer evento, el programador 256 asigna tiempo suficiente 386 para que el OSP 254 incremente la intensidad de la lámpara de mercurio 364 desde una intensidad de espera 388, estado suave, a plena intensidad 390, estado pleno, suficiente para iluminar la mezcla MEIA en el cartucho 68. Ciclar la lámpara 364 de apagada a plena intensidad 390 consume demasiado tiempo para un sistema analítico rápido y que opera continuamente y acorta la duración de la lámpara 364. Para ampliar la duración de la lámpara 364, se debe emplear unos medios para mantener el punto térmico operativo de la lámpara 364 durante períodos de tiempo cuando la lámpara 364 no se necesita para iluminación. Se utiliza cualquiera de ambos métodos. Un método es operar la lámpara 364 a una corriente que es suficientemente baja para prolongar la duración de la lámpara 364, pero suficientemente cerca de su punto térmico operativo para facilitar un aumento rápido a plena intensidad 390 requerida para iluminar la mezcla MEIA dentro del período de tiempo asignado 386. El otro método de mantener la lámpara 364 cerca de su punto térmico operativo es encerrar la lámpara 364 en un alojamiento calentador 363, que se controle para mantener la lámpara 364 a una temperatura elevada de aproximadamente 70 grados C en todo momento. Esta característica es crítica para un sistema analítico que opera continuamente no sólo porque amplía la duración de la lámpara 364, sino también porque estabiliza la plena intensidad 390 manteniendo una temperatura elevada. Aunque otros eventos tienen lugar durante el período de actividad de prelectura 378, los recién descritos son muy relevantes para la presente invención.
El programador 256 también determina la dirección correcta del período de secuencia de lectura 376 durante el período de comunicación 396, cuyo borde trasero inicia el período de secuencia de lectura 376 manteniendo al mismo tiempo constantes la ganancia del PMT 364 y la iluminación de la lámpara de vapor de mercurio 364 después del período de actividad de prelectura 378. Durante el período de secuencia de lectura 376, el programador 256 asigna tiempo suficiente 400 para que el PMT 374 detecte el nivel energético de luz emitida por la mezcla fluorescente en el cartucho 68 durante un período de sublectura 402 y envíe las señales analógicas correspondientes al DSP 260 durante un período de parada 404. El período de secuencia de lectura 376 continúa con ciclos similares como el ciclo 406, incluyendo un período de sublectura 408 y un período de parada 410, como se representa por la línea discontinua de tiempo 412. Después de aproximadamente ocho (8) de tales sublecturas dependiendo del ensayo que se realice, el período de secuencia de lectura 376 concluye con una sublectura final 416. Después del período de secuencia de lectura 376 y durante el período de normalización 417, el OSP 254 reduce automáticamente la ganancia del PMT 374 y la intensidad de la lámpara de vapor de mercurio 364 de nuevo a la intensidad de espera 388. El programador 256 es libre para iniciar otra secuencia de prelectura en cualquier momento durante el período de longitud no especificada 418. El OSP 254 también transmite todos los datos recogidos durante el período de secuencia de lectura 376 a la CPU 255 durante el período de comunicación del programador 398.
Actividades de preparación y proceso
Se ha de apreciar que la descripción siguiente incluye un esbozo de las varias funciones y pasos implicados en los métodos preferidos del sistema analítico automatizado de la invención, en actividades ejemplares de preparación y proceso, funciones y métodos que, como también apreciarán los expertos en la materia, se realizan bajo control por ordenador usando varios tipos de algoritmos matemáticos y software informático asociado, dependiendo del menú particular de ensayos realizados en el instrumento.
Descripción de las actividades del área de preparación de ensayo FPIA A. Supuestos
1. El analizador está en modo de Espera/Preparado cuando se carga la muestra. El sistema se ha inicializado previamente (todos los motores están en posición inicial, la jeringa y las bombas han sido purgadas, todos los circuitos electrónicos y sensores han sido verificados).
2. Se ha vaciado los residuos. Se ha verificado si es suficiente el volumen de diluyente, solución tampón MEIA, MUP y consumibles de líquido a granel Quat.
3. Se ha actualizado todos los archivos de inventario de consumibles.
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B. Pasos de preparación
1. El usuario carga un recipiente de reacción vacío (RV) en el carrusel de RV.
2. Para cargar un(os) paquete(s) de reactivo, el usuario debe detener primero los carruseles de extremo delantero. El sistema terminará la preparación de la prueba corriente y transferirá la prueba a la zona de procesado.
3. El usuario abre la cubierta del carrusel de reactivo, carga paquete(s) de reactivo en el carrusel de reactivo, cierra la cubierta del carrusel de reactivo, después reanuda el extremo delantero.
4. El instrumento explora automáticamente todos los paquetes de reactivo a bordo para verificar el estado del reactivo.
(a)
Se coloca cada paquete de reactivo delante del lector de código de barras de paquete de reactivo mediante la rotación del carrusel de reactivo.
(b)
El lector de código de barras de paquete de reactivo lee el código de barras para identificar el tipo de ensayo y la posición del carrusel.
(c)
Si el código de barras es ilegible, el sistema pedirá una anulación de código de barras.
(d)
Si el código de barras es bueno o ha terminado la anulación, el sistema verificará el inventario del sistema. Se avisará al usuario si se halla que el paquete está vacío, no es válido o está caducado. Una vez que se halla que el paquete de reactivo es bueno, está listo para ser usado.
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C. Petición de prueba
1. El usuario tiene dos opciones para pedir una prueba o grupo de pruebas en una o varias muestras del paciente.
(a)
El usuario puede descargar la lista de peticiones de prueba de un ordenador central para crear una lista de pedidos.
(b)
El usuario introduce la petición de prueba o crea una lista de pedidos en el sistema directamente.
2. Si se utiliza copas de muestra (no código de barras), tiene lugar el escenario siguiente:
(a)
El usuario consulta en la lista de pedidos la ID del segmento y el número de posición para colocar la muestra.
(b)
El usuario carga una copa de muestra en la posición referenciada en el segmento.
(c)
El usuario transfiere la muestra del paciente del tubo de recogida de sangre a la copa de muestra.
(d)
Se coloca el segmento en el carrusel de muestras.
(e)
Se indica al instrumento que se ha cargado muestras.
(f)
El instrumento verifica los inventarios de consumibles, estado de los residuos, estado de calibración, etc.
(g)
El carrusel de muestras gira segmento a segmento el lector de identificación.
(h)
El instrumento lee la identificación de segmento.
3. Si se utilizan tubos primarios (con código de barras), tiene lugar el escenario siguiente (se utilizan dos tipos de soportes para tubos primarios: uno para tubos con alturas de 75 mm y otro para tubos con alturas de 100 mm):
(a)
El usuario carga el tubo primario en la posición de segmento disponible siguiente en el carrusel de muestras.
(b)
Se indica al instrumento que las muestras están disponibles para su ejecución.
(c)
El instrumento verifica los inventarios de consumibles, estado de los residuos, estado de calibración, etc.
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D. Programación de una prueba
1. Cuando la muestra se presenta al pipeteador, el sistema intenta programar las pruebas ordenadas en dicha muestra a tratar. Cada prueba ordenada con respecto a la muestra será programada por separado.
(b)
El sistema verifica el inventario adecuado (paquetes de reactivo, cartuchos, solución tampón, MUP), recursos de sistema, tiempo de muestreo para completar la prueba.
(c)
El sistema comprueba si es válida la calibración o sus órdenes en la lista de pedidos.
(d)
Si se cumplen todos los requisitos de prueba, se programa la prueba para procesado.
(e)
Si no se cumplen todos los requisitos de prueba, la petición de prueba se desplaza a la lista de excepciones. Una vez que se han cumplido los requisitos de la prueba, la petición de prueba se desplaza de nuevo a la lista de pedidos por el usuario.
2. Cuando se ha programado una prueba, el sistema la lleva a la lista de procesado e intenta programar otras pruebas ordenadas con respecto a dicha muestra.
3. Cuando todas las pruebas para la muestra corriente han sido preparadas, el sistema pasa a la muestra siguiente en el carrusel de muestra.
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E. Preparación de una prueba
1. Una vez que una prueba está programada, es preparada inmediatamente. (No se prepara pruebas hasta que el programador garantice que la prueba se pueda transferir al carrusel de proceso inmediatamente y procesar dentro de los requisitos de temporización del ensayo).
2. El carrusel de RV se gira hacia la derecha hasta que se detecta un RV en la posición de eje de pipeta.
3. El carrusel de paquetes de reactivo se gira hasta que el paquete de reactivo para la prueba ordenada está en la posición del accionador. El accionador abre los tapones de cartucho de reactivo y el carrusel de paquetes de reactivo se gira entonces hasta que un paquete de reactivo para la prueba ordenada está en la posición de eje de pipeta. Después de que todos los pasos de pipeteado han sido completados, el carrusel de paquetes de reactivo se gira de nuevo a la posición del accionador donde se cierran los tapones de cartucho de reactivo.
4. El carrusel de muestras se gira hasta que la copa de muestra (o tubo primario) esté en la posición de eje de pipeta.
5. La pipeta siempre está en posición "inicial" (el eje R de pipeta está aparcado en la estación de lavado y el eje Z de pipeta está en la posición de Z libre) cuando no se usa.
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6. Preparación de la muestra.
(a)
Aspiración de la muestra.
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la copa de muestra.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
Se habilita LLS para garantizar que no se detecta líquido actualmente.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza un límite Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(vi)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración (si hay volumen insuficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones. La lista de excepciones indica al operador de pruebas cuál no se puede completar).
(vii)
Tiene lugar lo siguiente simultáneamente hasta que se aspira el volumen total de muestra requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
El motor de jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica la Detección de Nivel de Líquido (LLS) para garantizar que la sonda todavía está en líquido. Se inhabilita el LLS. El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(4)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de muestra RV.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de muestra RV.
(6)
La jeringa dispensa "X" \mul de muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(7)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava para garantizar que esté libre de contaminación. Se ha de entender que todas las actividades de pipeta (tanto en las áreas de preparación como de proceso) van seguidas de un postlavado de la sonda para minimizar el arrastre de una aspiración de fluido a otra. En algunos casos, las actividades de pipeta pueden ir precedidas de un prelavado de sonda si es necesario para garantizar la validez de la aspiración de fluido siguiente. Para esta descripción de ensayo, se supondrá que solamente se utiliza un postlavado.
(i)
En primer lugar se limpia el interior de la sonda.
(1)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la zona de residuos.
(2)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a posición apropiada dentro de la zona de residuos.
(3)
Se abre la válvula de lavado la cantidad de tiempo especificada en el protocolo de ensayo.
(4)
Se cierra la válvula de lavado.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(ii)
Después se limpia el exterior de la sonda.
(1)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la copa de lavado.
(2)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de lavado dentro de la copa de lavado.
(3)
Se abre la válvula de lavado la cantidad de tiempo especificada en el protocolo de ensayo.
(4)
Se cierra la válvula de lavado.
(iii)
Se hace volver la pipeta a la posición "inicial".
7. Preparación del popper ("popper" se define como una sustancia que elimina en general sustancias interferentes en ensayos como, por ejemplo, los explicados y reivindicados en la patente de Estados Unidos número 4.492.762 concedida el 8 de enero de 1985 e incorporada aquí por referencia).
(a)
Aspiración de popper.
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo popper en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite inferior de aspiración Z (Z-Asp) (se supondrá que se detecta fluido).
(vi)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excep- ciones).
(vii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de popper requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(6)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 1.
(7)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de reactivo RV 1.
(8)
La jeringa dispensa "X" \mul de popper a una velocidad de "X" \mul/s.
(9)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
8. Preparación de antisuero
(a)
Aspiración de antisuero
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo de antisuero en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(vi)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(vii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de antisuero requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" microlitros (\mul) a una velocidad de "X" \mul/s. Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(3)
Se inhabilita LLS.
(4)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(5)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 2.
(6)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de reactivo RV 2.
(7)
La jeringa dispensa "X" \mul de antisuero a una velocidad de "X" \mul/s.
(8)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
9. Preparación del trazador.
(a)
Aspiración de trazador.
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo de trazador en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(vi)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(vii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de trazador requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(6)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 3.
(7)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de reactivo RV 3.
(8)
La jeringa dispensa "X" \mul de trazador a una velocidad de "X" \mul/s.
(9)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se ha descrito en la sección 6 (preparación de la muestra).
\vskip1.000000\baselineskip
F. Transferencia del recipiente de reacción (RV) a la zona de proceso
1. El carrusel de RV se gira a la estación de transferencia.
2. El carrusel de proceso se gira de manera que la posición vacía se alinee con la estación de transferencia.
3. El eje 0 del mecanismo de transferencia se gira a la zona de entrada de muestra.
4. El eje R del mecanismo de transferencia agarra el RV y lo empuja al mecanismo de transferencia.
5. El eje 0 del mecanismo de transferencia se gira de manera que el RV se alinee con la posición vacía en el carrusel de proceso.
6. Se carga el RV en el carrusel de proceso.
Zona de proceso
A. Esperar a que termine el tiempo de equilibrio de temperatura y la ventana de evaporación.
B. Primera actividad de pipeta (preparación de la muestra preliminar incluyendo muestra diluida y popper).
1.
El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2.
Aspiración de diluyente de precisión. Se realizan simultáneamente las actividades siguientes:
(a)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(b)
Se abre la válvula de lavado.
(c)
Esperar "n" segundos.
(d)
Se cierra la válvula de lavado.
3.
Aspiración de la muestra
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de muestra RV.
(b)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido O hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(d)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(e)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra requerido:
(i)
El motor de eje Z del pipeteador se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul de muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(iii)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(iv)
Se inhabilita LLS.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
4.
El diluyente/muestra es dispensado a la cavidad de predilución de RV.
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de predilución de RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de predilución de RV.
(c)
La jeringa dispensa "X" \mul de diluyente/muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
5. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
6. Aspiración de diluyente de precisión. Se realizan simultáneamente las actividades siguientes:
(a)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(b)
Se abre la válvula de lavado.
(c)
Esperar "n" segundos.
(d)
Se cierra la válvula de lavado.
7. Aspiración de popper
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV (popper).
(b)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(d)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(e)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de popper requerido:
(i)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(iii)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(iv)
Se inhabilita LLS.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
8. Aspiración de la muestra diluida
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de predilución de RV.
(b)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(d)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración (si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(e)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra diluida requerido:
(i)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(iii)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(iv)
Se inhabilita LLS.
(v)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
11. Se dispensa muestra diluida/diluyente de popper a la cubeta de RV
(a)
El eje R de pipeta se desplaza a la posición de la cubeta RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación en la cubeta de RV.
(c)
La jeringa dispensa "X" \mul de muestra diluida/popper/diluyente a una velocidad de "X" \mul/s.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
12. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra) para terminar la primera actividad de pipeta.
\vskip1.000000\baselineskip
C. Período de actividad de prelectura preliminar (tiempo asignado 378). Cuando el temporizador de incubación ha agotado el tiempo, el sistema óptico FPIA 284 realiza simultáneamente las actividades siguientes en respuesta al programador 256 y el sistema de control de óptica 248 antes descritos con mayor detalle:
1. El carrusel 46 coloca la cubeta 140 para una lectura.
2. Se establece el estado de polarización del cristal líquido 298.
3. Se establece la ganancia del PMT 308.
4. Se incrementa la intensidad de la lámpara 286 desde el estado suave al estado pleno.
\vskip1.000000\baselineskip
D. Período de secuencia de lectura preliminar (tiempo asignado 314). El sistema óptico FPIA 284 realiza entonces las actividades siguientes en respuesta al programador 256 y el sistema de control de óptica 248 como se ha descrito anteriormente.
1. La intensidad con polarización horizontal se lee durante el período de tiempo asignado 342.
2. El estado del cristal líquido 298 se pasa a polarización vertical, dejando tiempo suficiente para que asiente, durante el tiempo asignado 246.
3. La intensidad con polarización vertical se lee durante el período de tiempo asignado 348.
4. El OSP 254 convierte las señales analógicas digitalizadas procedentes del PMT 308 a lecturas normalizadas comparando la intensidad en el detector 312 con la intensidad de la lámpara 286 ("lecturas de fondo").
\vskip1.000000\baselineskip
E. Período de normalización preliminar
1. El OSP transmite las lecturas de fondo a la CPU 255 para su almacenamiento.
2. La intensidad de la lámpara 286 se disminuye de nuevo al estado suave.
\vskip1.000000\baselineskip
F. Segunda actividad de pipeta (para reacción entre muestra diluida, popper, trazador y antisuero).
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de diluyente de precisión
(a)
Se realizan simultáneamente las actividades siguientes:
(i)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
\newpage
(ii)
Se abre la válvula de lavado.
(iii)
Esperar "n" segundos.
(iv)
Se cierra la válvula de lavado.
3. Aspiración de antisuero
(i)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 2 (antisuero).
(ii)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(iii)
El eje de pipeta 2 se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido O hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(iv)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(v)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de antisuero requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
4. Aspiración de trazador
(a)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(b)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 3 (trazador).
(c)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido O hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(e)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(f)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de trazador requerido:
(i)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(iii)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(v)
Se inhabilita LLS.
(vi)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
5. Aspiración de la muestra diluida
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de predilución de RV.
(b)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido O hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(d)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(e)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra diluida requeri- do:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
6. Dispensación de muestra diluida/trazador/aspirado/antisuero/diluyente a la cubeta de RV.
(a)
El eje R de pipeta se desplaza a la posición de la cubeta RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación en la cubeta de RV.
(c)
La jeringa dispensa "X" \mul de muestra diluida/trazador/aire/antisuero/diluyente a una velocidad de "X" \mul/s.
(d)
El eje 2 de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
7. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra) para terminar la segunda actividad de pipeta.
8. La actividad siguiente se inicia cuando el temporizador de incubación agota el tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
G. Período de actividad de prelectura final (tiempo asignado 378).Cuando expira el tiempo del temporizador de incubación, el sistema óptico FPIA 284 realiza simultáneamente las actividades siguientes en respuesta al programador 256 y el sistema de control de óptica 248 como se ha descrito anteriormente.
1. El carrusel 46 coloca la cubeta 140 para lectura.
2. Se establece el estado de polarización del cristal líquido 298.
3. Se establece la ganancia del PMT 308.
4. Se incrementa la intensidad de la lámpara 286 desde el estado suave al estado pleno.
\vskip1.000000\baselineskip
H. Período de secuencia de lectura final (tiempo asignado 314).El sistema óptico PFIA 284 realiza entonces lo siguiente en respuesta al programador 256 y el sistema de control de óptica 248 como se ha descrito anteriormen-
te.
1. La intensidad con polarización horizontal se lee durante el período de tiempo asignado 342.
2. El estado del cristal líquido 298 se pasa a polarización vertical, dejando tiempo suficiente para que asiente, durante el tiempo asignado 246.
3. La intensidad con polarización vertical se lee durante el período de tiempo asignado 348.
4. El OSP 254 convierte las señales analógicas digitalizadas procedentes del PMT 308 a lecturas normalizadas comparando la intensidad en el detector 312 con la intensidad de la lámpara 286 ("lecturas finales").
\newpage
I. Período de normalización final
1. El OSP transmite 254 las lecturas finales a la CPU 255 para su almacenamiento.
2. La CPU 256 se utiliza para calcular la intensidad NETA (I) y la milipolarización (mP) que se calibra contra una curva estándar para determinar un resultado de concentración.
3. La intensidad de la lámpara 286 se disminuye de nuevo al estado suave.
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J. DESCARGA RV (Se realiza esta actividad cuando hay recursos que no se usan. Se realiza simultáneamente lo siguiente:
1. El carrusel de proceso se gira de manera que la posición vacía esté en la estación de transferencia. El eje 0 del mecanismo de transferencia se desplaza al carrusel de proceso.
2. El RV es agarrado con el eje R del mecanismo de transferencia y empujado al mecanismo de transferencia.
3. El eje 0 del mecanismo de transferencia se gira de manera que el RV se alinee con el recipiente de residuos.
4. Se empuja el RV al recipiente de residuos.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción de actividades para la zona de preparación de ensayo MEIA A. Supuestos
1. El analizador está en modo de Espera/Preparado cuando se carga la muestra. El sistema se ha inicializado previamente (todos los motores están en posición inicial, la jeringa y las bombas han sido purgadas, todos los circuitos electrónicos y sensores han sido verificados).
2. Se ha vaciado los residuos. Se ha verificado si es suficiente el volumen de dilución, solución tampón MEIA, MUP y consumibles de líquido a granel Quat.
3. Se han colocado cartuchos en la tolva y están disponibles para cargarse en el carrusel auxiliar cuando sea necesario (para ensayos MEIA solamente).
4. Se han actualizado todos los archivos de inventario de consumibles.
\vskip1.000000\baselineskip
B. Pasos de preparación
1. El usuario carga RVs vacíos en el carrusel de RV.
2. Para cargar un(os) paquete(s) de reactivo, el usuario debe detener primero los carruseles de extremo delantero. El sistema terminará la preparación de la prueba corriente y transferirá la prueba a la zona de procesado. 3. El usuario abre el carrusel de reactivo, carga paquete(s) de reactivo en el carrusel de reactivo, cierra la cubierta del carrusel de reactivo, y después reanuda el extremo delantero.
4. El instrumento explora automáticamente todos los paquetes de reactivo a bordo para verificar el estado del reactivo.
5. Cada paquete de reactivo se coloca delante del lector de código de barras de paquete de reactivo mediante la rotación del carrusel de reactivo.
6. El lector de código de barras de paquete de reactivo lee el código de barras para identificar el tipo de ensayo y la posición del carrusel. Si el código de barras es ilegible, el sistema pedirá una anulación de código de barras.
7. Si el código de barras es bueno o ha terminado la anulación, el sistema verificará el inventario del sistema. Se avisará al usuario si se halla que el paquete está vacío, no es válido o está caducado. Una vez que se halla que el paquete de reactivo es bueno, está listo para ser usado.
\newpage
C. Petición de una prueba
1. El usuario tiene dos opciones para pedir una prueba o grupo de pruebas en una o varias muestras del paciente.
(a)
El usuario puede descargar la lista de peticiones de prueba de un ordenador central para crear una lista de pedidos.
(b)
El usuario introduce la petición de prueba o crea directamente una lista de pedidos en el sistema.
2. Si se utilizan copas de muestra (sin código de barras), tiene lugar el escenario siguiente:
(a)
El usuario consulta en la lista de pedidos la ID del segmento y el número de posición para colocar la muestra.
(b)
El usuario carga una copa de muestra en la posición referenciada en el segmento.
(c)
El usuario transfiere la muestra del paciente del tubo de recogida de sangre a la copa de muestra.
(d)
Se coloca el segmento en el carrusel de muestra.
(e)
Se indica al instrumento que se han cargado muestras.
(f)
El instrumento verifica los inventarios de consumibles, estado de los residuos, calibración de ensayo, etc.
(g)
El carrusel de muestras gira segmento a segmento el lector de identificación.
(h)
El instrumento lee la identificación de segmento.
3. Si se utilizan tubos primarios (con código de barras), tiene lugar el escenario siguiente:
(a)
El usuario carga el tubo primario en la posición de segmento disponible siguiente en el carrusel de muestras (se utilizan dos tipos de soportes para tubos primarios: uno para tubos con alturas de 75 mm y otro para tubos con alturas de 100 mm).
(b)
Se indica al instrumento que las muestras están disponibles para la realización de la prueba.
(c)
El carrusel de muestras gira segmento a segmento el lector de identificación.
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D. Programación de una prueba
1. Cuando la muestra se presenta al pipeteador, el sistema intenta programar las pruebas ordenadas en dicha muestra a tratar. Cada prueba ordenada con respecto a la muestra será programada por separado.
(a)
El sistema verifica el inventario adecuado (paquetes de reactivo, cartuchos, solución tampón, MUP), los recursos de sistema, el tiempo de realización de la prueba de la muestra.
(b)
El sistema verifica si la calibración es válida o lo ordena en la lista de pedidos.
(c)
Si se cumplen todos los requisitos de la prueba, se programa la prueba para procesado.
(d)
Si no se cumplen todos los requisitos de prueba, la petición de prueba se desplaza a la lista de excepciones. Una vez que se han cumplido los requisitos de la prueba, la petición de prueba se desplaza de nuevo a la lista de pedidos por el usuario.
2. Cuando se ha programado una prueba, el sistema la pasa a la lista de procesado e intenta programar otras pruebas ordenadas con respecto a dicha muestra.
3. Cuando todas las pruebas para la muestra corriente han sido preparadas, el sistema pasa a la muestra siguiente en el carrusel de muestra.
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E. Preparación de una prueba
1. Una vez que una prueba está programada, es preparada inmediatamente. (No se preparan pruebas hasta que el programador garantice que la prueba se pueda transferir al carrusel de proceso inmediatamente y procesar dentro de los requisitos de temporización del ensayo).
2. El carrusel de RV se gira hacia la derecha hasta que se detecta un RV en la posición de eje de pipeta.
3. El carrusel de paquetes de reactivo se gira hasta que el paquete de reactivo para la prueba ordenada está en la posición del accionador. El accionador abre los tapones de cartucho de reactivo y el carrusel de paquetes de reactivo se gira entonces hasta que el paquete de reactivo para la prueba ordenada esté en la posición de eje de pipeta. Después de completar todos los pasos de pipeteado, el carrusel de paquetes de reactivo se gira de nuevo a la posición del accionador donde se cierran los tapones de cartucho de reactivo.
4. El carrusel de muestras se gira hasta que la copa de muestra (o tubo primario) esté en la posición de eje de pipeta.
5. La pipeta siempre está en posición inicial (el eje R de pipeta está aparcado en la estación de lavado y el eje Z de pipeta está en la posición de Z libre) cuando no se usa.
6. Preparación de la muestra.
(a)
Aspiración de la muestra
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la copa de muestra.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(v)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(vi)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza un límite Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(vii)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(viii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(4)
Se inhabilita LLS.
(5)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(6)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de muestra RV.
(7)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de muestra RV.
(8)
La jeringa dispensa "X" \mul de muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(9)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava para garantizar que carece de contaminación. Se ha de entender que las actividades de pipeta tanto en las áreas de preparación como de proceso van seguidas en general de un postlavado de la sonda para minimizar el arrastre de una aspiración de fluido a otra. En algunos casos, las actividades de pipeta pueden ir precedidas de un prelavado de la sonda si es necesario para garantizar la validez de la aspiración de fluido siguiente. En esta descripción de ensayo se supondrá que solamente se utiliza un postlavado.
(i)
En primer lugar se limpia el interior de la sonda.
(1)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la zona de residuos.
(2)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a posición apropiada dentro de la zona de residuos.
(3)
Se abre la válvula de lavado la cantidad de tiempo especificada en el protocolo de ensayo.
(4)
Se cierra la válvula de lavado.
(ii)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(iii)
Después se limpia el exterior de la sonda.
(1)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la copa de lavado.
(2)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de lavado dentro de la copa de lavado.
(3)
Se abre la válvula de lavado la cantidad de tiempo especificada en el protocolo de ensayo.
(4)
Se cierra la válvula de lavado.
(5)
Se hace volver la pipeta a la posición "inicial".
7. Preparación de micropartículas
(a)
Aspiración de micropartículas (se pipetean micropartículas directamente a la cavidad de incubación RV para ahorrar volumen, puesto que éste es el reactivo MEIA más costoso).
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo microparticulado en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(v)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(vi)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido)
(vii)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(viii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de micropartículas requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(ix)
Se inhabilita LLS.
(x)
El eje 2 de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(xi)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de incubación RV.
(xii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de incubación RV.
(xiii)
La jeringa dispensa "X" \mul de micropartículas a una velocidad de "X" \mul/s. El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
8. Preparación del conjugado
(a)
Aspiración de conjugado (el conjugado, fluido de lavado especial y/o diluyente de espécimen se pipetean a las cavidades de reactivo RV o la cavidad de predilución RV, dependiendo de los requisitos de volumen).
(i)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la botella de reactivo de conjugado en el paquete de reactivo.
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(iv)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(v)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(vi)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido.
(vii)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente en la cavidad, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(viii)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de conjugado requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "x" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(3)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(ix)
Se inhabilita LLS.
(x)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(xi)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV.
(xii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de reactivo RV r.
(xiii)
La jeringa dispensa "X" \mul de conjugado a una velocidad de "X" \mul/s.
(xiv)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(b)
Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se ha descrito en la sección 6 (preparación de la muestra).
9. Preparación de la solución tampón MEIA
(a)
El carrusel RV se gira hasta que la cavidad de solución tampón RV esté debajo del dispensador de solución tampón MEIA en la estación de preparación de la solución tampón.
(b)
Se dispensa "X" \mul de solución tampón MEIA a la cavidad de solución tampón a una velocidad de "X" \mul/s
\vskip1.000000\baselineskip
F. Transferencia de RV a la zona de proceso
1. El carrusel de RV se gira a la estación de transferencia.
2. El carrusel de proceso se gira de manera que la posición vacía se alinee con la estación de transferencia.
3. El eje 0 del mecanismo de transferencia se gira a la zona de entrada de muestra.
4. El eje R del mecanismo de transferencia agarra el RV y lo empuja al mecanismo de transferencia.
\newpage
5. El eje 0 del mecanismo de transferencia se gira de manera que el RV se alinee con la posición vacía en el carrusel de proceso.
6. Se carga el RV en el carrusel de proceso.
Zona de proceso
A. El sistema espera a que expire el tiempo de equilibrio de temperatura y la ventana de evaporación.
B. Primera actividad de pipeta (reacción de micropartícula/muestra)
\vskip1.000000\baselineskip
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de la solución tampón MEIA
(a)
El carrusel de proceso se desplaza de manera que el RV esté en la estación de pipeteado.
(b)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(c)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de solución tampón RV.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior sobre la cavidad de solución tampón RV.
(e)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(f)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(g)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(h)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(i)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de solución tampón MEIA requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(j)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(k)
Se inhabilita LLS.
(l)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
3. Aspiración de la muestra
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de muestra RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(c)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(e)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
\newpage
(f)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de muestra requerido:
(1)
El motor de eje Z del pipeteador se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(g)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(h)
Se inhabilita LLS.
(i)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
4. Se añade solución tampón MEIA y muestra a las micropartículas en la cavidad de incubación.
(a)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación dentro de la cavidad de incubación RV.
(b)
La jeringa dispensa "X" \mul de solución tampón MEIA y muestra a una velocidad de "X" \mul/s.
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
5. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
\vskip1.000000\baselineskip
C. Carga de cartuchos (se realiza esta actividad cuando no se usan recursos)
1. Mover el carrusel auxiliar de manera que la posición reservada esté debajo del alimentador.
2. Ciclar el mecanismo de puerta-trampa para cargar la linterna en carrusel.
3. Ciclar el mecanismo de lanzadera para poner otro cartucho MEIA en la puerta-trampa (para la carga de lengüeta siguiente).
4. Comprobar el temporizador de incubación. Cuando se agote el tiempo, iniciar el pipeteado siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
D. Segunda actividad de pipeta (transferencia de la mezcla de reacción a la matriz)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de solución tampón
(a)
El carrusel de proceso se desplaza de manera que el RV esté en la estación de pipeteado.
(b)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(c)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de solución tampón RV.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(e)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(f)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(g)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(h)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(i)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de solución tampón requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(j)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(k)
Se inhabilita LLS.
(l)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z superior.
3. Aspiración de la mezcla de reacción
(a)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de incubación RV.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición Z-LLS.
(c)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(e)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(f)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de mezcla de reacción requerido:
(1)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(2)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(g)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(h)
Se inhabilita LLS.
(i)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
4. Dispensación de la mezcla de reacción sobre la matriz.
(a)
Se realiza simultáneamente lo siguiente y al mismo tiempo que la aspiración de la mezcla de reacción (arriba):
(i)
El carrusel auxiliar se desplaza de manera que el cartucho esté en la estación de pipeteado.
(ii)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la superficie del cartucho MEIA (matriz).
(iii)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación de matriz.
(iv)
La jeringa dispensa "X" \mul de mezcla de reacción a una velocidad de "X" \mul/s.
(v)
El sistema se retarda "X" segundos hasta que la mezcla de reacción ha sido absorbida por la matriz.
5. Lavado de solución tampón de la matriz
(a)
La jeringa dispensa "X" \mul de solución tampón a una velocidad de "X" \mul/s.
(b)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
6. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se describe en la sección 6 (preparación de la muestra).
7. Cuando el temporizador de incubación agota el tiempo, comienza la actividad siguiente de la pipeta.
\newpage
E. Tercera actividad de pipeta (adición de conjugado)
1. El temporizador de incubación se pone según las especificaciones del archivo de ensayo.
2. Aspiración de conjugado
(a)
El carrusel de proceso se desplaza de manera que el RV esté en la estación de pipeteado.
(b)
La jeringa aspira "X" \mul de aire a una velocidad de "X" \mul/s.
(c)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la cavidad de reactivo RV 1 (conjugado).
(d)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de Z superior.
(e)
Se habilita LLS para garantizar la no detección actual de líquido.
(f)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a velocidad constante hasta que se detecta fluido o hasta que se alcanza el límite de Z-Asp (se supondrá que se detecta fluido).
(g)
En base a la posición de altura Z en la que se detecta fluido y la tabla de altura Z/volumen, el sistema calcula el volumen de fluido en la cavidad y lo compara con el volumen especificado en la descripción de pipeteado. Si hay volumen suficiente, se inicia la secuencia de aspiración. (Si no hay volumen suficiente, la prueba se suspende y la petición de prueba se pasa a la lista de excepciones).
(h)
Simultáneamente tiene lugar lo siguiente hasta que se aspira el volumen total de conjugado requerido:
(i)
El motor de eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a una velocidad de "X" pasos/s.
(ii)
La jeringa aspira "X" \mul a una velocidad de "X" \mul/s.
(i)
Se verifica LLS para garantizar que la sonda todavía está en líquido.
(j)
Se inhabilita LLS.
(k)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
3. Dispensación de conjugado (realizada simultáneamente)
(a)
El carrusel auxiliar se desplaza de manera que el cartucho esté en la estación de pipeteado.
(b)
El eje R de pipeta se desplaza sobre la superficie del cartucho (matriz).
(c)
El eje Z de pipeta se desplaza hacia abajo a la posición de dispensación de matriz.
(d)
La jeringa dispensa "X" \mul de conjugado a una velocidad de "X" \mul/s.
(e)
El eje Z de pipeta se desplaza hasta la posición de Z libre.
(f)
Esperar "X" segundos hasta que la mezcla de reacción haya sido absorbida por la matriz.
4. Postlavado de la sonda
La sonda se lava de nuevo para garantizar que carece de contaminación como se ha descrito en la sección 6 (preparación de la muestra).
F. Descarga de RV (se realiza esta actividad cuando no se usan recursos)
1. Se realiza simultáneamente lo siguiente:
(a)
Se gira el carrusel de proceso de manera que la posición vacía esté en la estación de transferencia.
(b)
El eje 0 del mecanismo de transferencia se desplaza al carrusel de proceso.
2. El RV es agarrado con el eje R del mecanismo de transferencia y empujado al mecanismo de transferencia.
3. El eje 0 del mecanismo de transferencia se gira de manera que el RV se alinee con el recipiente de residuos.
4. Se empuja el RV al recipiente de residuos.
5. Comprobar el temporizador de incubación. Cuando se agote el tiempo, iniciar la actividad siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
G. Período de actividad de prelectura (tiempo asignado 378). El sistema óptico MEIA 361 realiza simultáneamente las actividades siguientes en respuesta al programador 256 y el sistema de control de óptica 248 como se ha descrito anteriormente con más detalle.
1. El carrusel auxiliar 64 coloca el cartucho 68 para lectura.
2. Se establece la ganancia del PMT 374.
3. La intensidad de la lámpara 364 se incrementa desde el estado suave al estado pleno.
\vskip1.000000\baselineskip
H. Lavado de la matriz
1. El carrusel auxiliar se gira de manera que el cartucho esté en la estación de lavado de matriz.
2. Se repiten los pasos siguientes hasta que se haya dispensado toda la solución tampón especificada en el archivo de ensayo para lavado del cartucho.
(a)
Se dispensan "X" \mul de solución tampón MEIA calentada en ciclos de 50 \mul a una velocidad de "X" \mul/s sobre la matriz.
(b)
Esperar "n" segundos.
\vskip1.000000\baselineskip
I. Dispensación del MUP
1. El carrusel auxiliar se gira de manera que el cartucho esté en la estación MUP.
2. Se dispensan 50 \mul de MUP calentado a una velocidad de "X" \mul/s sobre la matriz.
3. Esperar "n" segundos.
\vskip1.000000\baselineskip
J. Período de secuencia de lectura (tiempo asignado 376). El sistema óptico MEIA 361 realiza entonces lo siguiente en respuesta al programador 256 y el sistema de control de óptica 248 como se ha descrito anteriormente:
1. El PMT 374 detecta un número predeterminado de sublecturas especificado en las especificaciones del archivo de ensayo (generalmente 8).
2. Después de cada sublectura a excepción de la última, el sistema óptico 361 se detiene durante un tiempo de parada.
3. El OSP 254 convierte las señales analógicas digitalizadas del PMT 374 en lecturas normalizadas comparando la intensidad en el detector 366 con la intensidad de la lámpara 364 ("lecturas normalizadas").
4. Las lecturas brutas se convierten en lecturas normalizadas (la intensidad de luz que choca en el detector/intensi-
dad de la lámpara) mediante el microprocesador de óptica.
5. El sistema calcula una tasa a partir de las lecturas normalizadas en función del tiempo.
6. Para ensayos cuantitativos, la tasa se ajusta a una curva de calibración para obtener un resultado de concentración.
7. Para ensayos cualitativos, la tasa de muestra se compara con un índice o tasa de corte para determinar si la muestra es positiva o negativa (o reactiva o no reactiva).
\vskip1.000000\baselineskip
K. Descarga de cartuchos (se realiza esta actividad cuando no se usan recursos)
1. El carrusel auxiliar se gira de manera que el cartucho esté en la estación eyectora.
2. El eyector se cicla para poner el cartucho en el recipiente de residuos.
En las Figuras 26, 27 y 28 se presentan secuencias de reacción esquemáticas que son típicas de ensayos que pueden ser realizados por el sistema analítico de inmunoensayo automatizado de la invención. En la figura 26 se presenta un ensayo T4, secuencia FPIA 1420, donde el paso 1, T4 unido por proteína de unión de tiroxina (TBP) 1424, se hace reaccionar con agente desplazante T4 1426 para obtener TBP 1428 más T4 no unido (1430). En el paso 2, se añade el T4 (1430) al anticuerpo T4 1432 que produce un producto de reacción 1434 (anticuerpo T4-complejo T4). En el paso 3, el anticuerpo T4-complejo T4 1434 se trata con trazador T4 (fluorescente) 1436 que produce un producto de reacción 1438 mensurable por polarización fluorescente.
En la Figura 27 se presenta una secuencia de reacción esquemática 1440 para una determinación MEIA emparedado de 1 paso (ferritina). En los pasos 1 y 2 se mezcla un conjugado de antiferritina fosfatasa alcalina con muestra de ferritina 1444 y micropartículas de antiferritina 1446 para obtener un complejo de anticuerpo-antígeno-anticuerpo de ferritina 1448. En el paso 3, el complejo anticuerpo-antígeno-anticuerpo 1448 se hace reaccionar con 4-metilumbeliferil fosfato (MUP) 1450 que produce metilumbeliferona (MU) que es fluorescente. Se mide la tasa de producción de MU.
En la Figura 28, se ofrece la secuencia de reacción esquemática 1456 para MEIA emparedado de dos pasos para el ensayo HTSH. Se añaden micropartículas específicas de anti-hTSH 1458 a la muestra HTSH 1460 que proporciona un complejo anticuerpo-antígeno HTSH de producto de reacción 1462. En los pasos 2 a 4, el complejo 1462 se combina con una fosfatasa alcalina anti-hTSH 1464 produciendo complejo hTSH anticuerpo-antígeno-anticuerpo 1466. En el paso 5, el complejo 1466 se reacciona con MUP 1450 para obtener MU que es fluorescente. Se mide la tasa de producción de MU.
Según las realizaciones de la presente invención, el método de la invención proporciona aparato, software, hardware y tecnología de proceso para llevar a cabo una multiplicidad de ensayos continuamente y con acceso aleatorio disponible para el operador. La utilización de tecnología de pipeteado de carrusel para operaciones de preparación y pipeteado en el carrusel principal o el carrusel de proceso, dependiendo de la prueba programada, proporciona una programación flexible no alcanzable hasta ahora. El sistema de la invención permite el carácter común de la preparación y el pipeteado para tecnologías de inmunoprecipitación o inmunoensayo competitivas utilizando un carrusel principal común, estación de transferencia, primera sonda de preparación y pipeteado y carrusel de proceso, así como una segunda sonda de pipetear antes de la separación en los respectivos aparato y proceso necesarios. También se comparte el carácter común de la disposición del conjunto de armarios y materiales de suministro así como una red informática común para programar, comprobar, preparar y pipetear.
Se verá que se puede realizar ensayos múltiples con un mínimo de entrada o manipulación del operador en el sistema, y el sistema se puede utilizar para otros procesos y ensayos que no se han explicado directamente pero serán fácilmente evidentes a los expertos en la técnica en vista de la descripción anterior de la invención y las reivindicaciones. También se apreciará que, aunque se han descrito realizaciones particulares de la presente invención, se puede hacer varios cambios y adaptaciones en el aparato y los métodos sin apartarse del alcance de la invención expuesta en las reivindicaciones siguientes.
Donde las características técnicas mencionadas en alguna reivindicación van seguidas de signos de referencia, dichos signos de referencia se han incluido con el único objetivo de incrementar la inteligibilidad de las reivindicaciones y, por consiguiente, dichos signos de referencia no tienen ningún efecto limitador en el alcance de cada elemento identificado a modo de ejemplo por dichos signos de referencia.

Claims (13)

1. Un método de operar un sistema analítico automático, de acceso continuo y aleatorio, capaz de efectuar simultáneamente ensayos múltiples en una pluralidad de muestras de líquido, incluyendo:
introducir copas de muestra (26), paquetes de reactivo (30), y recipientes de reacción (34; 450) para llevar a cabo los ensayos sobre carruseles concéntricos (28, 32, 36) de un carrusel de extremo delantero (4), introduciéndose los recipientes de reacción (34; 450) en un carrusel exterior (36);
identificar los paquetes de reactivo (30) y copas de muestra (26);
programar los ensayos;
alinear las copas de muestra (26) y los paquetes de reactivo (30) con un recipiente de reacción (34; 450) en una estación de preparación (6) girando los carruseles respectivos (28, 32, 36);
preparar una dosis unitaria desechable en un recipiente de reacción (34; 450) que tiene múltiples cámaras abiertas independientes según el ensayo programado por transferencia de la muestra desde la copa de muestra (26) a una cámara de recipiente de reacción y transferencia de reactivos específicos a cámaras de recipiente de reacción separadas del paquete de reactivo (30), de tal manera que no se produzca reacción entre la muestra y los reactivos específicos;
transferir el recipiente de reacción preparado (34; 450) a un carrusel de proceso (46) que se mantiene en condiciones entorno controlado;
pipetear la muestra y reactivos específicos del recipiente de reacción preparado (34; 450) a una cavidad de reacción (142-154) del recipiente de reacción (34; 450), predeterminándose las cantidades de reactivo, secuenciación de la transferencia y separación de tiempo entremedio por programación de ensayo;
incubar la mezcla de muestra y reactivo pipeteada;
identificar y transferir la mezcla incubada en la cavidad de reacción (142-154) a una de al menos dos estaciones analíticas de ensayo;
realizar un análisis leyendo la mezcla de reacción preparada y calibrar la lectura; y
registrar el análisis de lectura de ensayo resultante.
2. El método según la reivindicación 1, donde el carrusel de extremo delantero (4) y los carruseles concéntricos (28, 32, 36) del carrusel de extremo delantero (4) así como el carrusel de proceso (46) están dispuestos de forma rotativa para movimiento rotativo bidireccional alrededor de un eje vertical.
3. El método según la reivindicación 2, donde el carrusel de extremo delantero (4) que es capaz de movimiento bidireccional proporciona un movimiento de agitación bidireccional para mover o agitar reactivos del paquete de reactivo después de un período de inactividad del carrusel de extremo delantero (4).
4. El método según una o varias reivindicaciones 1-3, donde la preparación e inicio parcial de una secuencia de reacción de ensayo se logra simultáneamente creando una dosis unitaria desechable dentro del recipiente de reacción (34; 450).
5. El método según una o varias reivindicaciones 1-4, donde el ensayo que se realiza en la mezcla de reacción es el recipiente de reacción (34; 450) es un ensayo heterogéneo o un homogéneo.
6. El método según una o varias reivindicaciones 1-5, donde al menos dos ensayos son inmunoensayos.
7. El método según la reivindicación 6, donde los inmunoensayos se componen de un inmunoensayo de polarización fluorescente y un inmunoensayo de micropartículas.
8. El método según la reivindicación 7, donde la decantación de las micropartículas se elimina sustancialmente previendo una relación suficiente de concentración de sacarosa a diluyente de micropartículas para lograr densidad neutra.
9. El método según la reivindicación 7, donde una secuencia de lectura FPIA incluye modos suave y pleno de la lámpara.
10. El método según la reivindicación 7, donde la muestra pipeteada y los reactivos se pipetean directamente del recipiente de reacción (34; 450) en el carrusel de proceso (46) a una matriz de inmunoensayo de micropartículas para supervisar ópticamente las mezclas de reacción.
11. El método según una o varias reivindicaciones 1-10, donde los paquetes de reactivo (30) están provistos de elementos de cierre (454) para evitar la evaporación de reactivo, y donde se dispone preferiblemente una cubierta en los paquetes de reactivo (30) cuando no se usan para evitar la evaporación de los reactivos.
12. El método según una o varias reivindicaciones 1-11, donde las funciones de pipetear en el carrusel de extremo delantero (4) y las funciones de pipetear en el carrusel de proceso (46) se logran por aspiración-dispersión, activadas por una bomba de jeringa sin aire.
13. El método según una o varias reivindicaciones 1-12, donde los recipientes de reacción (34) se colocan en el carrusel de extremo delantero (4), teniendo cada recipiente de reacción un saliente de transferencia (172) que se extiende a partir del mismo, e incluyendo además el paso de enganchar selectivamente el saliente de transferencia (172) de un recipiente de reacción (34) para mover el recipiente de reacción (34) al carrusel de extremo delantero (4).
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