ES2256779T3 - Nuevos derivados de pirimidina 2,5-disubstituidos. - Google Patents
Nuevos derivados de pirimidina 2,5-disubstituidos.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (Ver fórmula) en la que significan R 1 arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros que dado el caso están substituidos con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C8, estando el alquilo C1-C4 dado el caso substituido con hidroxi, o un grupo de fórmula (Ver fórmula) o heterociclilo de 4 a 12 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que dado el caso está substituido con restos seleccionados del grupo de ¿NHR 2 , halógeno, alcoxi C1-C6-carbonilo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 y oxo, estando el alquilo C1-C6 dado el caso substituido con hidroxi, y R 2 alquilo C1-C4, o cicloalquilo C3-C8 que está substituido en la posición adyacente al punto de enlace con oxo y que dado el caso está substituido con alquilo C1-C4, y sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
Description
Nuevos derivados de pirimidina
2,5-disubstituidos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirimidina 2,5-disubstituidos que
estimulan la guanilatociclasa soluble, a procedimientos para su
preparación así como a su uso para la fabricación de medicamentos,
en especial de medicamentos para el tratamiento de enfermedades del
sistema nervioso central.
Uno de los sistemas de transmisión de señal
celular más importantes en células de mamíferos es el monofosfato
cíclico de guanosina (GMPc). Junto con el monóxido de nitrógeno
(NO), que se libera del endotelio y transmite señales hormonales y
mecánicas, constituye el sistema NO/GMPc. Las guanilatociclasas
catalizan la biosíntesis de GMPc a partir de trifosfato de
guanosina (GTP). Los representantes hasta ahora conocidos de esta
familia pueden dividirse tanto por características estructurales
como también por el tipo de los ligandos en dos grupos: las
guanilatociclasas particulares estimulables por péptidos
natriuréticos y las guanilatociclasas solubles estimulables por NO.
Las guanilatociclasas solubles están compuestas por dos subunidades
y contienen al menos un hemo por heterodímero. Los grupos hemo son
parte del centro regulador y tienen una importancia capital para el
mecanismo de activación. El NO puede unirse al átomo de hierro del
hemo y aumentar de este modo claramente la actividad de la enzima.
Las preparaciones exentas de hemo no pueden por el contrario
estimularse por NO. También el CO puede unirse al átomo central de
hierro del hemo, siendo la estimulación por CO claramente menor que
la de por NO.
Mediante la formación de GMPc y la regulación de
fosfodiesterasas, canales de iones y proteinquinasas resultante de
ello, la guanilatociclasa juega un papel decisivo en distintos
procesos fisiológicos, en especial en la relajación y proliferación
de células de músculo liso, la agregación y adhesión plaquetaria y
la transmisión de señales neuronales así como en enfermedades que
son consecuencia de una alteración de los procesos anteriormente
indicados. En condiciones patofisiológicas el sistema NO/GMPc puede
estar suprimido. En pacientes con Alzheimer, por ejemplo, la
actividad estimulada por NO de la guanilatociclasa está fuertemente
reducida en el cerebro (cortex cerebralis).
Mediante administración de dizocilpina, que
conduce a un nivel de GMPc reducido, puede observarse un
comportamiento de aprendizaje reducido en animales de ensayo
(Yamada y col., Neuroscience 74 (1996), 365-374).
Esta influencia puede incrementarse por inyección de
8-Br-GMPc, una forma de GMPc que
atraviesa la membrana. Esto está de acuerdo con investigaciones que
muestran que el nivel de GMPc se incrementa en el cerebro tras
tareas de aprendizaje y memoria.
Una posibilidad de tratamiento independiente del
NO, dirigido a influir en la vía de señalización del GMPc en
organismos es un enfoque prometedor debido a la elevada eficiencia y
pocos efectos secundarios que son de esperar para la estimulación
de la guanilatociclasa soluble.
Para la estimulación terapéutica de la
guanilatociclasa soluble se han utilizado hasta ahora exclusivamente
compuestos como nitratos orgánicos, cuya actividad se basa en la
liberación de NO. Este se forma por bioconversión y activa la
guanilatociclasa soluble por unión al átomo central de hierro del
hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de
tolerancias pertenece a los inconvenientes decisivos de este modo de
tratamiento.
En los últimos años se han descrito substancias
que estimulan directamente la guanilatociclasa soluble, es decir
sin liberación previa de NO, como por ejemplo el
3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1-bencilindazol
(YC-1, Wu y col., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch y
col., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681), Fettsäuren (Goldberg y
col., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279), el hexafluorofosfato de
difenilyodonio (Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985),
307), la isoliquiritigenina (Yu y col., Brit. J. Pharmacol. 114
(1995), 1587) así como distintos derivados de pirazol substituidos
(documento WO 98/16223).
Además en los documentos WO 98/16507, WO
98/23619, WO 00/06567, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 00/21954, WO
02/4229, WO 02/4300, WO 02/4301, WO 02/4302 están descritos
derivados de pirazolopiridina como estimuladores de la
guanilatociclasa soluble. En estas solicitudes de patente están
también descritas pirazolopiridinas que presentan distintos restos.
Tales compuestos presentan una actividad in vitro muy elevada
en lo que respecta a la estimulación de la guanilatociclasa
soluble. No obstante se ha mostrado que estos compuestos presentan
algunos inconvenientes en lo que respecta a sus propiedades in
vivo, como por ejemplo su comportamiento en el hígado, su
comportamiento farmacocinético, su relación
dosis-actividad y su ruta de metabolización.
Ha sido por consiguiente el cometido de la
presente invención proporcionar otros derivados de pirimidina que
actúen como estimuladores de la guanilatociclasa soluble, pero no
presenten los inconvenientes anteriormente mencionados de los
compuestos del estado de la técnica. Una ventaja adicional de nuevos
medicamentos para el tratamiento de enfermedades en el sistema
nervioso central (p.ej. trastornos del aprendizaje y la memoria)
sería una elevada selectividad en lo que respecta a actividades
cardiovasculares periféricas. Estos deberían igualmente ser
mejorados (p.ej. mediante mejor penetrabilidad en el cerebro)
respecto al estado de la técnica.
Este cometido se resuelve conforme a la presente
invención mediante los compuestos según la reivindicación 1.
\newpage
En particular la presente invención se refiere a
compuestos de fórmula
en la que
significan
- R^{1}
- arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros que dado el caso están substituidos con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, alquilo C_{1}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{8}, estando el alquilo C_{1}-C_{4} dado el caso substituido con hidroxi,
- o
- un grupo de fórmula
- o
- heterociclilo de 4 a 12 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que dado el caso está substituido con restos seleccionados del grupo de –NHR^{2}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y oxo, estando el alquilo C_{1}-C_{6} dado el caso substituido con hidroxi, y
- R^{2}
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- o
- \quad
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} que está substituido en la posición adyacente al punto de enlace con oxo y que dado el caso está substituido con alquilo C_{1}-C_{4},
y sus sales, solvatos y/o solvatos
de las
sales.
En tanto estén contenidos en R^{1} átomos de C
asimétricos los compuestos conforme a la invención pueden
presentarse como enantiómeros, diastereómeros o mezclas de estos.
Estas mezclas pueden separarse de modo conocido en los componentes
estereoisoméricos unitarios.
Como sales en el marco de la presente
invención se prefieren sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos conforme a la invención.
Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos
conforme a la invención pueden ser sales de adición de los
compuestos con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos
sulfónicos. Son especialmente preferidos p.ej. sales con ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido
maleico o ácido benzoico.
También pueden ser sales fisiológicamente inocuas
sales con bases habituales, como por ejemplo sales de metales
alcalinos (p.ej. sales de sodio o potasio), sales de metales
alcalinotérreos (p.ej. sales de calcio o magnesio) o sales de
amonio, derivadas del amoniaco, o de aminas orgánicas como por
ejemplo la dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina,
procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina,
dihidroabietilamina, 1-efenamina o
metilpiperidina.
Solvatos de los compuestos conforme a la
invención son en el marco de la invención composiciones
estoquiométricas de los compuestos o sus sales con disolvente,
p.ej. agua, etanol.
En el marco de la presente invención los
substituyentes tienen en general el siguiente significado:
Alquilo C_{1}-C_{6}
representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado de 1 a 6
átomos de carbono. Es preferido un resto alquilo de cadena lineal o
ramificado de 1 a 4, con especial preferencia de 1 a 3 átomos de
carbono. Ejemplos no limitantes comprenden metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, terc-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi C_{1}-C_{6}
representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado de 1 a 6
átomos de carbono. Es preferido un resto alcoxi de cadena lineal o
ramificado de 1 a 4, con especial preferencia de 1 a 3 átomos de
carbono. Ejemplos no limitantes comprenden metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi y n-hexoxi.
Alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo
representa un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de
1 a 6 átomos de carbono. Es preferido un resto alcoxicarbonilo de
cadena lineal o ramificado de 1 a 4, con especial preferencia de 1
a 3 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes comprenden
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y
terc-butoxicarbonilo.
Arilo C_{6}-C_{10}
representa un resto aromático de 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos
no limitantes comprenden fenilo y naftilo.
Cicloalquilo
C_{3}-C_{8} representa ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Ejemplos no limitantes comprenden ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo. Son preferidos flúor, cloro y bromo. Son especialmente
preferidos flúor y cloro.
Heteroarilo de 5 a 10 miembros representa
un resto aromático mono- o bicíclico con 5 a 10 átomos de anillo y
hasta 5 heteroátomos de la serie de S, O y/o N. Son preferidos
heteroarilos de 5 a 6 miembros con hasta 4 heteroátomos. El resto
de heteroarilo puede estar enlazado a través de un átomo de carbono
o de nitrógeno. Ejemplos no limitantes comprenden tienilo, furilo,
pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, isoxazolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo.
Heterociclilo de 4 a 12 miembros
representa un resto heterocíclico mono- o policíclico con 4 a 12
átomos de anillo y hasta 3, preferiblemente 2, heteroátomos o
heterogrupos de la serie de N, O, S, SO, SO_{2}. Es preferido el
heterociclilo de 4 a 8 miembros. Es preferido el heterociclilo mono-
o bicíclico. Como heteroátomos son preferidos N y O. Los restos
heterociclilo pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Son
preferidos los restos heterociclilo saturados. Ejemplos no
limitantes comprenden oxetan-3-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piranilo, piperidinilo,
tiopiranilo, morfolinilo, perhidroazepinilo,
9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonanilo,
1-oxa-4,7-diazaespiro[5.4]decanilo,
10-oxa-4-azatriciclo[5.2.1.0^{2,6}]decanilo,
10-oxa-4-azatriciclo[5.2.1.0^{2,6}]decanilo,
decahidropirrolo[3,4-b]pirrolizidinilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo,
8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo,
octahidropirrolo[3,4-d][1,3]oxazinilo.
En caso de que los restos en los compuestos
conforme a la invención estén substituidos, los restos, si no
se especifica otra cosa, pueden estar substituidos de forma igual o
distinta una o más veces. Una substitución con hasta tres
substituyentes iguales o distintos es preferida. Es muy
especialmente preferida la substitución con un substituyente.
Son muy especialmente preferidas combinaciones de
dos o más de los intervalos de preferencia anteriormente
indicados.
Otra forma de realización de la invención se
refiere a compuestos de fórmula (I),
en la que significan
- R^{1}
- fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que dado el caso están substituidos con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alcoxi C_{1}-C_{3}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{3} y cicloalquilo C_{3}-C_{5}, estando el alquilo C_{1}-C_{3} dado el caso substituido con hidroxi,
- o
- un grupo de fórmula
- o
- heterociclilo de 4 a 12 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que dado el caso está substituido con restos seleccionados del grupo de –NHR^{2}, flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{3} y oxo, estando el alquilo C_{1}-C_{3} dado el caso substituido con hidroxi, y
- R^{2}
- alquilo C_{1}-C_{3},
- o
- ciclohexilo que está substituido en la posición adyacente al punto de enlace con oxo y que dado el caso está substituido con alquilo C_{1}-C_{2},
- \quad
- y sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
Otra forma de realización de la invención se
refiere a compuestos de fórmula (I),
en la que significan
- R^{1}
- fenilo o piridilo, pirazolilo, isoxazolilo, que dado el caso están substituidos con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, metilo, ciclopropilo o hidroximetilo,
- o
- un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- o
- heterociclilo de 4 a 12 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que dado el caso está substituido con restos seleccionados del grupo de –NHR^{2}, flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{3}, metoxi, etoxi, hidroximetilo y oxo, y
- R^{2}
- metilo,
- o
- ciclohexilo que está substituido en la posición adyacente al punto de enlace con oxo y que dado el caso está substituido con metilo,
- \quad
- y sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
La invención se refiere además a procedimientos
para la preparación de los compuestos conforme a la invención según
los cuales o bien
[A] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X significa cloro, bromo, yodo,
preferiblemente bromo,
con un compuesto de fórmula (III),
(III)R^{3}-NH-R^{4},
en la
que
\newpage
R^{3}, R^{4} junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos son heterociclilo de 4 a 12 miembros que dado
el caso
{}\hskip1.2cm está substituido con restos seleccionados del grupo de –NHR^{2}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi C_{1}-
{}\hskip1.2cm C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y oxo, estando el alquilo C_{1}-C_{6} dado el caso substituido con –OR^{5}, y R^{2} tiene el significado
{}\hskip1.2cm anteriormente indicado, R^{5} significa un grupo protector de hidroxi, preferiblemente tri(alquil C_{1}-C_{6})sililo,
{}\hskip1.2cm en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de metal de transmisión para obtener
{}\hskip1.2cm compuestos de fórmula
{}\hskip1.2cm está substituido con restos seleccionados del grupo de –NHR^{2}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi C_{1}-
{}\hskip1.2cm C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y oxo, estando el alquilo C_{1}-C_{6} dado el caso substituido con –OR^{5}, y R^{2} tiene el significado
{}\hskip1.2cm anteriormente indicado, R^{5} significa un grupo protector de hidroxi, preferiblemente tri(alquil C_{1}-C_{6})sililo,
{}\hskip1.2cm en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de metal de transmisión para obtener
{}\hskip1.2cm compuestos de fórmula
o
[B] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula
(II) con un compuesto de fórmula
en la
que
- R^{6}
- significa cicloalquilo, R^{7} hidrógeno o R^{6} y R^{7} junto con el grupo CH_{2}CO al que están unidos cicloalquilo, que puede estar substituido con restos alquilo C_{1}-C_{6}, en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de metal de transmisión para obtener compuestos de fórmula
o
[C] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula
(II) con un compuesto de fórmula
(VII),A-R^{8},
en la
que
- A
- significa –B(OR^{9})_{2} o –Sn(alquil C_{1}-C_{6})_{3}, siendo
- R^{9}
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o formando ambos restos juntos un puente –CH_{2}CH_{2}- o –(CH_{3})_{2}C-C(CH_{3})_{2}-
- \quad
- y
- R^{8}
- arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros que dado el caso están substituidos con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{8}, estando el alquilo C_{1}-C_{4} dado el caso substituido con hidroxi,
- \quad
- o un grupo de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en un disolvente inerte en
presencia de una base y un catalizador de metal de transmisión para
obtener compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y los compuestos resultantes de
fórmula (I), (IV) (VI) y (VIII) dado el caso se hacen reaccionar con
los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes para
obtener sus solvatos, sales y/o solvatos de las
sales.
Preferiblemente los procedimientos [A] y [B]
conforme a la invención se llevan a cabo en un intervalo de
temperaturas de 20 a 100ºC y el procedimiento [C] de 20 a 150ºC a
presión normal.
Son disolventes inertes por ejemplo éteres como
dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano,
hidrocarburos como benceno, xileno o tolueno, compuestos
nitroaromáticos como nitrobenceno, carboxamidas dado el caso
N-alquiladas como dimetilformamida,
dimetilacetamida, alquilsulfóxidos como dimetilsulfóxido o lactamas
como N-metilpirrolidona. Son preferidos disolventes
de la serie de dimetilformamida, 1,2-dimetoxietano,
tolueno y dioxano.
Son bases por ejemplo alcoholatos alcalinos como
por ejemplo terc-butilato sódico o potásico o
carbonatos alcalinos como carbonato de cesio, sodio o potasio o
hidruros alcalinos como hidruro sódico o potásico.
Catalizadores de metales de transición pueden ser
preferiblemente compuestos de paladio(0) o paladio(II)
que pueden utilizarse preformados como por ejemplo cloruro de
bis-(difenilfosfanoferrocenil)-paladio(II),
diclorobis(trifenilfosfina)-paladio o
generarse in situ a partir de una fuente de paladio adecuada
como por ejemplo
bis(dibencilidenacetona)-paladio(0) o
tetraquis-trifenilfosfina-paladio(0)
y un ligando fosfina adecuado. Es especialmente preferida la
utilización de
2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
(BINAP) como ligando fosfina.
Las reacciones catalizadas por metales de
transición pueden llevarse a cabo de forma análoga a procedimientos
conocidos de la literatura, p.ej. reacción con alquinos: cf. N.
Krause y col., J. Org. Chem. 1998, 63, 8551;
con cetonas, compuestos aromáticos y alquenos: cf. p.ej. A. Suzuki,
Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178 y sigs.; Miyaura
y col. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314; J. K.
Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 y
con aminas substituidas: cf. S. L. Buchwald y col., J. Organomet.
Chem. 1999, 576, y sigs. (véase también J. Tsuji,
Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, Nueva York, 1995).
El procedimiento conforme a la invención puede
ilustrarse mediante el siguiente esquema de síntesis.
Esquema de
síntesis
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos funcionales pueden protegerse, dado el
caso, con grupos protectores adecuados que a continuación pueden
disociarse nuevamente (cf. p.ej. B. T. W. Greene, P. Wuts,
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª ed., Wiley; Nueva
York, 1991).
Los compuestos de fórmulas (IV), (VI) y (VII)
pueden transformarse por desprotección de grupos funcionales y una
dado el caso subsiguiente derivatización por procedimientos
conocidos de alquilación, oxidación, reducción, eterificación, en
los compustos de fórmula (I) conforme a la invención que dado el
caso se hacen reaccionar con los (i) disolventes y/o (ii) bases o
ácidos correspondientes para obtener sus solvatos, sales o solvatos
de las sales. Esto se ilustrará con el siguiente esquema de síntesis
con ayuda de un ejemplo (desprotección, alquilación).
\newpage
Esquema de
síntesis
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
por reacción de un compuesto de fórmula
en la que X tiene el significado
anteriormente
indicado,
con un compuesto de fórmula
Los compuestos de fórmula (III), (V), (VII) y
(IX) pueden obtenerse comercialmente, son conocidos o pueden
prepararse por procedimientos conocidos.
El compuesto de fórmula (X) es conocido por el
documento WO 00/06569.
Los compuestos conforme a la invención muestran
un espectro de actividad no previsible, valioso
farmacológicamente.
Los compuestos conforme a la invención
incrementan el nivel del GMPc en las neuronas y representan por
consiguiente principios activos para combatir enfermedades del
sistema nervioso central caracterizadas por trastornos del sistema
NO/GMPc. En especial son adecuados para la mejora de la percepción,
la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje o la
capacidad de memoria tras trastornos cognitivos, como los que se
presentan en especial en situaciones/enfermedades/síndromes como
"mild cognitive impairment" (deterioro cognitivo leve),
trastornos del aprendizaje y la memoria asociados a la vejez,
pérdidas de memoria asociadas a la vejez, demencia vascular,
traumatismo craneoencefálico, apoplejía cerebral, demencia que
aparece tras apoplejía cerebral ("post stroke dementia"),
traumatismo craneoencefálico post-traumático,
trastornos generales de la concentración, trastornos de la
concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria,
enfermedad de Alzheimer, demencia con corpúsculos de Lewy, demencia
con degeneración de los lóbulos frontales incluyendo el síndrome de
Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva,
demencia con degeneración corticobasal, esclerosis amiolateral
(ALS), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración
talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia
por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff.
Los compuestos conforme a la invención conducen
también a una relajación vascular, a una inhibición de la
agregación de trombocitos y a un descenso de la presión sanguínea
así como a un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estas
actividades están mediadas a través de una estimulación directa de
la guanilatociclasa soluble y un incremento del GMPc intracelular.
Además, los compuestos conforme a la invención refuerzan la
actividad de substancias que incrementan el nivel del GMPc, como
por ejemplo el EDRF (endothelium derived relaxing factor, factor
relajante derivado del endotelio), donadores de NO, protoporfirina
IX, ácido araquidónico o derivados de fenilhidrazina.
Por consiguiente pueden utilizarse en
medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
como por ejemplo para el tratamiento de la hipertensión sanguínea y
de la insuficiencia cardiaca, de angina de pecho estable e
inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardíacas, de
arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e
isquemias, como el infarto de miocardio, apoplejía cerebral, ataques
transitorios e isquémicos, trastornos de la circulación periférica,
prevención de la restenosis, como después de terapias trombolíticas
mediante por ejemplo el uso en prótesis endovasculares,
angioplastias transluminales percutáneas (PTA), angioplastias
coronarias transluminales percutáneas (PTCA), operaciones de bypass,
así como para el tratamiento de arteriosclerosis, enfermedades
asmáticas, osteoporosis, gastroparesia, glaucoma y enfermedades del
sistema urogenital, como por ejemplo incontinencia, hipertrofia
prostática, disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.
Estos son adecuados también para el tratamiento
de enfermedades del sistema nervioso central, como estados de
ansiedad, tensión y depresión, disfunciones sexuales y trastornos
del sueño de etiología nerviosocentral, así como para la regulación
de trastornos patológicos de la ingestión de alimentos, estimulantes
y drogas.
Además, los compuestos conforme a la invención
son adecuados para la regulación de la circulación cerebral y
pueden representar agentes valiosos para combatir la migraña.
También son adecuados para la profilaxis y para
combatir las consecuencias de eventos de infarto cerebral
(apoplexia cerebri) como ataque apoplético, isquemias
cerebrales y traumatismo craneoencefálico. Igualmente los
compuestos conforme a la invención pueden utilizarse para combatir
estados dolorosos.
Además, los compuestos conforme a la invención
poseen actividad antiinflamatoria.
Además de esto, la invención comprende la
combinación de los compuestos conforme a la invención con nitratos
orgánicos y donadores de NO.
Los nitratos orgánicos y donadores de NO en el
marco de la invención son en general substancias que liberan NO o
precursores de NO. Son preferidos el nitroprusiato sódico, la
nitroglicerina, el dinitrato de isosorbida, el mononitrato de
isosorbida, la molsidomina y el SIN-1.
Además, la invención comprende la combinación con
compuestos que inhiben la degradación del monofosfato cíclico de
guanosina (GMPc). Estos son en especial inhibidores de las
fosfodiesterasas 1, 2 y 5; nomenclatura de Beavo y Reifsnyder
(1990) TiPS 11 págs. 150 a 155. Mediante estos ihibidores se
potencia el efecto de los compuestos conforme a la invención y se
incrementa el efecto farmacológico deseado.
La actividad in vitro de los compuestos
conforme a la invención puede mostrarse en los siguientes
ensayos:
Se decapitaron embriones de ratas (día
embrionario 17-19), se preparó el cerebro y se
incubó durante 30 min a 37ºC con 5 ml de solución de papaína y 250
\mul de ADNasa (kit de papaína de de Cell-System),
se homogeneizó mediante una pipeta Pasteur y se centrifugó durante
5 min a 1200 rpm. El sobrenadante se retiró, el sedimento celular
se resuspendió (en 2,7 ml de EBSS [solución salina equilibrada de
Earl], 300 \mul de solución (conc.) de ovomucoide/albúmina, 150
\mul de ADNasa; kit de papaína de Cell-System), se
estratificó sobre 5 ml de solución de ovomucoide/albúmina y se
centrifugó durante 6 min a 700 rpm. El sobrenadante se retiró, las
células se resuspendieron en medio de cultivo (medio neurobasal de
Gibco, suplemento B27 50x 1ml/100 ml, L-glutamina 2
mM), se contaron (aprox. 150.000 células/pocillo) y se sembraron en
placas de 96 pocillos recubiertas con
poli-D-lisina (Costar) con 200
\mul/pocillo. Tras 6-7 días a 37ºC (5% de
CO_{2}) se retiró el medio de cultivo de las neuronas y se
lavaron una vez con tampón de ensayo (NaCl 154 mM, KCl 5,6 mM,
CaCl_{2}.2H_{2}O 2,3 mM, MgCl_{2} 1 mM, glucosa 5,6 mM, HEPES
(ácido
4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-etanosulfónico)
8,6 mM, pH = 7,4). Se añadieron 100 \mul/pocillo de substancia de
ensayo disuelta en tampón de ensayo y después 100 \mul/pocillo de
IBMX
(3-isobutil-1-metilxantina;
disuelta en etanol 50 mM, diluida con tampón de ensayo a 100 \muM
de concentración final). Tras 20 min de incubación a 37ºC se
reemplazó el tampón de ensayo por 200 \mul/pocillo de tampón de
lisis (GMPc EIA RPN 226 de Amersham Pharmacia Biotech) y se
determinó el contenido de GMPc del lisado mediante el kit de
ensayo
EIA.
EIA.
\newpage
Las concentraciones indicadas en la tabla 1
conducen a un incremento estadísticamente significativo de GMPc
(determinación triple: más del doble de incremento respecto del
control)
Ejemplo | \muM |
3 | 0,90 |
6 | 0,27 |
10 | 1,2 |
11 | 0,30 |
13 | 0,27 |
19 | 0,27 |
20 | 0,27 |
27 | 0,90 |
36 | 0,27 |
38 | 0,27 |
Se aturdieron conejos golpeándolos en la nuca y
se desangraron. Se retiró la aorta, se desprendió el tejido
adherido, se dividió en anillos de 1,5 mm de ancho y se llevaron
individualmente bajo tensión previa a baños de organos de 5 ml con
solución de Krebs-Henseleit gaseada con carbógeno y
calentada a 37ºC de la siguiente composición (mM): NaCl: 119; KCl:
4,8; CaCl_{2} x 2 H_{2}O: 1; MgSO_{4} x 7 H_{2}O: 1,4;
KH_{2}PO_{4}: 1,2; NaHCO_{3}: 25; glucosa: 10. La fuerza de
contracción se determinó con células Statham UC2, se intensificó,
se digitalizó mediante un transductor A/D (DAS-1802
HC, Keithley Instruments München) y se registró paralelamente con
un registrador de trazo continuo. Para generar una contracción se
añadió fenilefrina al baño acumulativamente en concentración
creciente. Después de varios ciclos de control la substancia de
ensayo (disuelta en 5 \muml de DMSO) se examinó en cada paso
sucesivo de dosificación respectivamente creciente y se compararon
la altura de la contracción con la altura de la contracción
alcanzada en el último ciclo de control (= valor de control). De
aquí se calculó la concentración que era precisa para reducir la
altura del valor de control al 50% (CI_{50}).
Se anestesiaron ratas, se heparinizaron y el
hígado se prefundió in situ a través de la vena porta. Se
obtuvieron entonces ex vivo del hígado mediante solución de
colagenasa los hepatocitos primarios de rata. Se incubaron a 37ºC
2·10^{6} hepatocitos por ml con respectivamente la misma
concentración del compuesto a investigar. La disminución del
substrato que se investigaba a través del tiempo se determinó
bioanalíticamente (HPLC/UV, HPLC/Fluorescencia o EM EM/LC en
respectivamente 5 momentos en el intervalo de tiempo de
0-15 min tras el inicio de la incubación. A partir
de ello se calculó a través del número de células y el peso del
hígado el aclaramiento.
La substancia a investigar se administró a ratas
intravenosamente en forma de solución a través de la vena de la
cola. En momentos establecidos se extrajo sangre a las ratas, esta
se heparinizó y por métodos habituales se obtuvo a partir de ella
plasma. La substancia se cuantificó bioanalíticamente en el plasma.
A partir de las curvas concentración en
plasma-tiempo así determinadas se calcularon los
parámetros farmacocinéticos mediante métodos no compartimentales
utilizados habitualmente para ello.
La idoneidad de los compuestos conforme a la
invención para el tratamiento de trastornos de la percepción, la
capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la
capacidad de memoria puede mostrarse p.ej. en el siguiente modelo
animal:
Se aclimataron ratas Wistar adultas (Winkelmann,
Borchen; 4-5 meses) y aninales jóvenes de
4-5 semanas de edad durante una semana en su nuevo
entorno, manteniéndose respectivamente 3 animales por jaula
(Makrolon tipo IV) en un ritmo de día-noche de 12 h
(luz alrededor de las 06:00) con agua y alimentos ad libitum.
Por regla general se sometieron a ensayo 4 grupos de 10 animales (1
grupo de control con vehículo, 3 grupos tratados con substancia). En
primer lugar se trató a todos los animales en un curso de
habituación como en el experimento 1, pero sin administración de
substancia o vehículo. Las substancias de ensayo se administraron
directamente tras el experimento 1. La memoria social se midió en el
experimento 2 tras 24 h.
Experimento
1
Se mantuvieron las ratas adultas solas en jaulas
(Makrolon tipo IV) 30 minutos antes del ensayo. Se colocó 4 minutos
antes del ensayo sobre la jaula una caja formada por dos paredes
laterales de aluminio, una pared trasera de aluminio así como un
frente de plexiglas (63 x 41 x 40 cm) y se retiró la tapa de la
jaula. Se añadió un animal joven a las ratas adultas en la jaula y
se registró temporalmente la interacción social (p.ej. los
olisqueos) durante 2 min mediante un cronómetro. Después de esto los
animales se llevaron de nuevo a su jaula.
Experimento
2
El ensayo se repitió análogamente al experimento
1 con los mismos animales. La diferencia entre el tiempo de
interacción social en el experimento 1 y el experimento 2 se tomó
como medida de la memoria social.
Los compuestos conforme a la invención son
adecuados para el uso como medicamento para hombres y animales.
A la presente invención pertenecen también
preparados farmacéuticos que además de coadyuvantes y vehículos
inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados contienen uno o más
compuestos conforme a la invención, o que están constituidos por
uno o más compuestos conforme a la invención, así como
procedimientos para la preparación de estos preparados.
Los compuestos conforme a la invención deben
estar presentes en estos preparados en una concentración de 0,1 a
99,5% en peso, preferiblemente de 0,5 a 95% en peso de la mezcla
total.
Además de los compuestos conforme a la invención
los preparados farmacéuticos pueden contener también otros
principios activos farmacéuticos.
Los preparados farmacéuticos anteriormente
mencionados pueden prepararse de modo habitual por procedimientos
conocidos, por ejemplo con el o los coadyuvantes o vehículos.
Los nuevos principios activos pueden
transformarse de modo conocido en las formulaciones habituales, como
comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes,
emulsiones, suspensiones y soluciones, con uso de vehículos o
disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A este
respecto el compuesto terapéuticamente activo debe estar presente
en una respectiva concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en
peso de la mezcla total, es decir en cantidades que sean suficientes
para alcanzar el margen de dosificación indicado.
Las formulaciones pueden prepararse por ejemplo
por dilución de los principios activos con disolventes y/o
vehículos, dado el caso utilizando emulsionantes y/o dispersantes,
pudiéndose utilizar, p.ej. en el caso de la utilización de agua
como diluyente, dado el caso, disolventes orgánicos como disolventes
auxiliares.
La administración puede realizarse de modo
habitual, preferiblemente por vía oral, transdérmica o parenteral,
en especial perlingual o intravenosa. Pero también puede realizarse
por inhalación a través de la boca o la nariz, por ejemplo con
ayuda de un spray, o tópicamente a través de la piel.
En general ha mostrado ser ventajoso administrar
cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, en aplicación oral
preferiblemente de aproximadamente 0,005 a 3 mg/kg de peso corporal,
para la consecución de resultados eficaces.
Sin embargo, dado el caso, puede ser preciso
desviarse de las cantidades indicadas, y ciertamente en función del
peso corporal o del tipo de vía de administración, del
comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de
formulación y del momento o intervalo a los que se realice la
administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con
menos de la cantidad mínima antes indicada, mientras que en otros
casos deben sobrepasarse los límites superiores anteriormente
indicados. En el caso de la administración de cantidades mayores
puede ser recomendable dividir esta en varias tomas individuales a
lo largo del día.
ACN | Acetonitrilo |
CI | Ionización química (en EM) |
DCM | Diclorometano |
DME | 1,2-Dimetoxietano |
DMF | N,N-Dimetilformamida |
DMSO | Dimetilsulfóxido |
d.t. | del teórico (en rendimiento) |
EM | Espectroscopía de masas |
EM-LC | Espectroscopía de masas con cromatografía líquida acoplada |
ESI | Ionización por electronebulización (en EM) |
GC | Cromatografía de gases |
HPLC | Cromatografía líquida de alta resolución de alta presión |
P.f. | Punto de fusión |
rac-BINAP | rac-2,2-Bis(difenilfosfino)-1,1-dinaftilo |
R_{f} | Índice de retención (en TLC) |
RMN | Resonancia magnética nuclear |
R_{t} | Tiempo de retención (en HPLC) |
TA | Temperatura ambiente |
TFA | Ácido trifluoroacético |
THF | Tetrahidrofurano |
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; Columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; Eluyente
A: 5 ml ácido perclórico/l H_{2}O, B = ACN; Gradiente: 0 min 2%
B; 0,5 min 2% B, 4,5 min 90% B, 6,5 min 90% B; Flujo: 0,75 ml/min;
Temp.: 30ºC; Detección UV: 210 nm.
Columna: YMC-GEL
ODS-AQS-11 \mum; 250 mm x 30 mm;
Eluyente: A = H_{2}O, B = ACN; Gradiente: 0 min 10% B; 10 min 10%
B, 35 min 100% B, 45 min 100% B; Flujo: 33 ml/min; Temp.: aprox.
22ºC; Detección UV: 254 nm.
Método
A
Instrumento: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,
AS3000, UV3000HR; Columna: Symmetry C 18, 150 mm x 2,1 mm, 5,0
\mum; Eluyente C: agua, Eluyente B: agua + 0,3 g de ácido
clorhídrico al 35%, Eluyente A: ACN; Gradiente: 0 min 2% A
\rightarrow 2,5 min 95% A \rightarrow 5 min 95% B; Horno: 70ºC;
Flujo: 1,2 ml/min; Detección UV: 210 nm.
\newpage
Método
B
Instrumento: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,
AS3000, UV3000HR; Columna: Symmetry C 18, 150 mm x 2,1 mm, 5,0
\mum; Eluyente A: acetonitrilo, Eluyente B: agua + 0,6 g de ácido
clorhídrico al 30%,; Gradiente: 0 min 10% A \rightarrow 4 min 90%
A \rightarrow 9 min 90% A; Horno: 50ºC; Flujo: 0,6 ml/min;
Detección UV: 210 nm.
Método
C
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP1100;
Columna: Symmetry C 18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Eluyente A:
acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B: agua + 0,1% de
ácido fórmico; Gradiente: 0 min 10% A \rightarrow 4 min 90% A
\rightarrow 6 min 90% A; Horno: 40ºC; Flujo: 0,5 ml/min; Detección
UV: 208-400 nm.
Método
D
Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100;
Columna: Symmetry C 18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Eluyente A:
acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B: agua + 0,1% de
ácido fórmico; Gradiente: 0 min 10% A \rightarrow 4 min 90% A
\rightarrow 6 min 90% A; Horno: 40ºC; Flujo: 0,5 ml/min; Detección
UV: 208-400 nm.
Método
E
Instrumento: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,
AS3000, UV3000HR; Columna: Symmetry C 18, 150 mm x 2,1 mm, 5,0
\mum; Eluyente A: acetonitrilo, Eluyente B: agua + 0,3 g de ácido
clorhídrico al 30%; Gradiente: 0 min 10% A \rightarrow 3 min 90%
A \rightarrow 6 min 90% A; Horno: 50ºC; Flujo: 0,9 ml/min;
Detección UV: 210 nm.
Gas portador: | Helio |
Flujo: | 1,5 ml/min |
Temperatura inicial: | 60ºC |
Gradiente de temperaturas: | 14ºC/min hasta 300ºC, luego un minuto constante a 300ºC |
Columna: | HP-5 30 m x 320 \mum x 0,25 \mum (grosor de película) |
Tiempo de inicio: | 2 min |
Temp. inyector frontal: | 250ºC |
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 100,00 g (0,613 mol) de sal sódica
del éster etílico del ácido cianopirúvico (síntesis análoga a la de
Borsche y Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) con buena
agitación bajo argón en 2,5 l de dioxano a temperatura ambiente con
111,75 g (75 ml, 0,98 mol) de ácido trifluoroacético y se agitó
durante 10 min, disolviéndose una gran parte del producto de
partida. Entonces se añadieron 85,93 g (0,613 mol) de
2-fluorobencilhidrazina y se mantuvieron a
ebullición durante la noche. Tras enfriar se filtraron los cristales
precipitados con succión, se lavaron con dioxano y la solución
bruta remanente se hizo reaccionar posteriormente.
\newpage
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La solución obtenida en el paso 1 se mezcló con
61,25 ml (60,77 g, 0,613 mol) de dimetilaminoacroleína y 56,28 ml
(83,88 g, 0,736 mol) de ácido trifluoroacético y se mantuvo a
ebullición bajo argón durante 3 días. A continuación se evaporó el
disolvente a vacío, se vertió el residuo en 2 l de agua y se extrajo
tres veces con sendos 1 l de acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron a vacío.
Se cromatografió en 2,5 kg de gel de sílice y se eluyó con un
gradiente de tolueno/tolueno-acetato de etilo
(4:1).
Rendimiento: 91,6 g (49,9% del teórico a través
de dos pasos).
P.f.: 85ºC
R_{f} (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo
1:1): 0,83
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron 10,18 g (34 mmol) del éster
obtenido en el paso 2 en 150 ml de metanol saturado a
0-10ºC con amoniaco. Se agitó durante dos días a
temperatura ambiente y a continuación se evaporó a vacío.
R_{f} (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo
1:1): 0,33
\newpage
Paso
4
Se disolvieron 36,10 g (133 mmol) de
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida
del paso 3 en 330 ml de THF y se mezclaron con 27 g (341 mmol) de
piridina. A continuación se añadieron en el transcurso de 10 min
47,76 ml (71,66 g, 341 mmol) de anhídrido trifluoroacético con lo
que la temperatura subió a 40ºC. Se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. A continuación la mezcla de reacción se vertió
en 1 l de agua y se extrajo tres veces con sendos 0,5 l de acetato
de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y con ácido clorhídrico 1 N, se secó con
sulfato magnésico y se evaporó a vacío.
Rendimiento: 33,7 g (100% del teórico)
P.f.: 81ºC
R_{f} (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo
1:1): 0,74
Paso
5
Se disolvieron en un litro de metanol 108,00 g
(0,43 mol) de
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo
(ejemplo 1, paso 4) y se añadieron gota a gota a una solución de
94,73 g (1,67 mol; pureza: 95%) de metilato sódico en 3 l de
metanol. Se agitó durante 2 horas a TA, se añadieron entonces 28,83
g (0,54 mol) de cloruro amónico y se mezclaron a continuación gota
a gota con 100,03 g (1,67 mol) de ácido acético glacial. La solución
se agitó durante la noche a reflujo. El disolvente se eliminó a
vacío, el residuo se suspendió dos veces en acetona y el sólido
insoluble se separó filtrando con succión. Este se disolvió en 1,5 l
de acetato de etilo y se mezcló con 590 ml de una solución acuosa
de carbonato sódico al 20%. Se agitó después durante 20 minutos y
se diluyó entonces con 200 ml de solución de hidróxido sódico 1 N.
La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. El disolvente
se eliminó a vacío. Se obtuvieron 99,10 g (86% d.t.) del
producto.
EM/LC (método B): R_{t} = 2,25 min.
EM (ESIpos): m/z = 270 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 5,79 (s, 2H), 6,54 (s a,
3H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,23 (t, 1H),
7,31-7,41 (m, 2H), 8,62 (d, 1H), 8,69 (d, 1H).
\newpage
Paso
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 10,09 g (66,84 mmol) de
2-bromomalonaldehído a una solución de 15,00 g
(55,70 mmol) de
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida
(ejemplo I, paso 5) en 200 ml de ácido acético galcial y se agitó
durante 2 horas a 100ºC. El disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
DCM/metanol 40:1 a 30:1). Se obtuvieron 9,51 g (44% d.t.) del
producto.
HPLC: R_{t} = 4,85 min.
EM/LC (método C): R_{t} = 4,57 min.
EM (ESIpos): m/z = 385 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 5,87 (s, 2H), 7,17 (c,
1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,37 (c, 1H), 7,45 (dd,
1H), 8,70 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,13 (s, 2H).
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron 104,00 g (0,2 mol) de
N-fenilsulfonil-2,6-bis-yodometil-morfolina
[Stetter, H.; Meissner, H.-J. Chem. Ber. 96, 2827 (1963)]
con 64,00 g (0,6 mol) de bencilamina en 1 l de xileno durante la
noche a reflujo. Se separó por filtración con succión el yoduro de
bencilamonio, se concentró el filtrado y se cristalizó el residuo
en etanol. Se obtuvieron 32 g (44,6% d.t.) del producto.
P.f.: 185-186ºC
\newpage
Paso
2
Se dispusieron 10,00 g (0,25 mol) de hidruro de
litio y aluminio en 300 ml de tetrahidrofurano absoluto, se calentó
a reflujo y se añadieron gota a gota 18,00 g (50 mmol) de
7-bencil-3-fenilsulfonil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
disueltos en 150 ml de tetrahidrofurano absoluto. Se calentó
durante 48 horas a reflujo, se añadieron gota a gota sendos 10 ml
de agua, lejía de potasa al 15% y nuevamente agua, se retiraron por
filtración con succión las sales inorgánicas y se extrajo dos veces
por ebullición con tetrahidrofurano. Las soluciones de
tetrahidrofurano se concentraron y el residuo se destiló a alto
vacío. Se obtuvieron 5,30 g (43,5% d.t.) del producto.
Punto de ebullición:110ºC/10 Pa
Paso
3
A 5,00 g (23 mmol) de
7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano
en 25 ml de terc-butanol se les añadió 1,00 g de
hidróxido sódico en 5 ml de agua y gota a gota 5,30 g (24 mmol) de
éster di-terc-butílico de ácido
pirocarbónico. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se
mezcló con 50 ml de agua, se extrajo tres veces con cloroformo, se
secó sobre sulfato magnésico, se separó el desecante por filtración
con succión, se concentró el filtrado y se agitó el residuo
cristalino con n-hexano. Se separaron los cristales
por filtración con succión y se secaron al aire. Se obtuvieron 5,80
g del producto (73% d.t.).
P.f.: 100-102ºC
Paso
4
Se disolvieron 5,60 g (17,6 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
7-bencil-9-oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico
en 100 ml de etanol, se añadió 1,00 g de paladio al 10% sobre
carbón activo y se hidrogenó a 100ºC y 10 MPa. Se separó el
catalizador por filtración con succión y se concentró el filtrado,
con lo que cristalizaron 3,80 g (94,5 d.t.) de producto puro.
P.f.: 93-95ºC
\newpage
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron gota a gota 32,7 g (0,17 mol) de
5-bencil-1-oxa-5-azaespiro[4.2]heptano
(patente de EEUU 4,508,724) a 31,0 g (0,52 mol) de etanolamina en
250 ml de agua y se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Se extrajo con dietiléter, se concentró la fase acuosa y se destiló
el residuo a alto vacío. Se obtuvieron 42,1 g (95,9% d.t.) del
producto.
Punto de ebullición: 180-190ºC/10
Pa
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 85,0 g (340 mmol) de
1-bencil-3-hidroxi-3-(2-hidroxietilaminometil)-pirrolidina
en una mezcla de 280 ml de ácido sulfúrico concentrado y 140 ml de
agua y se calentó durante la noche a 180ºC. Se ajustó a alcalinidad
con lejía de sosa al 45%, se disolvieron las sales precipitadas con
agua y se extrajo cinco veces con sendos 200 ml de cloroformo. Se
secaron las fases orgánicas sobre carbonato potásico,se separó el
desecante y se concentró la solución. El residuo se destiló a alto
vacío. Se obtuvieron 60,0 g (76% d.t.) del producto.
Punto de ebullición: 125ºC/8 Pa
\newpage
Paso
3
A 10,3 g (47 mmol) de
7-bencil-1-oxa-4,7-diazaespiro[5.4]decano
en 30 ml de terc-butanol se les añadieron 2,0 g de
hidróxido sódico en 25 ml de agua y gota a gota 11,0 g (50 mmol) de
éster di-terc-butílico de ácido
pirocarbónico. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se
mezcló con 50 ml de agua, se extrajo tres veces con cloroformo, se
secó sobre carbonato potásico, se separó el desecante por filtración
con succión, se concentró el filtrado y se destiló el residuo a
alto vacío. Se obtuvieron 13,8 g del producto (88% d.t.).
Punto de ebullición: 160ºC/30 Pa
Paso
4
Se disolvieron 13,7 g (41 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
7-bencil-1-oxa-4,7-diazaespiro[5.4]decano-4-carboxílico
en 300 ml de metanol, se añadieron 3,0 g de paladio al 10% sobre
carbón activo y se hidrogenó a 100ºC y 10 MPa. Se separó el
catalizador por filtración con succión, se concentró el filtrado y
se destiló el residuo a alto vacío. Se obtuvieron 7,6 g (75% d.t.)
del producto.
Punto de ebullición: 113ºC/7 Pa
Paso
1
Este compuesto es accesible por reacción de
Diels-Alder de furano con maleiimida, por ejemplo
análogamente a Fisera, L., Melnikov, J., Pronayova, N., Ertl, P.,
Chem. Pap. 1995, 49(4), 186-191.
Paso
2
Se suspendieron 5,00 g (29,91 mmol) de
10-oxa-4-azatriciclo[5.2.1.0^{2,6}]decano-3,5-diona
(ejemplo IV, paso 1) bajo argón en 150 ml de THF absoluto y se
enfrió con baño de hielo. A esto se añadieron a porciones 2,27 g
(59,82 mmol) de hidruro de litio y aluminio y se agitó a 0ºC durante
la noche. La solución de reacción se hidrolizó con solución
saturada de cloruro sódico y agua destilada, la suspensión formada
se filtró y el sólido se lavó con acetato de etilo. La fase
orgánica del filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo de
nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron,
se filtraron y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
suspendió en dietiléter, se filtró, se lavó con dietiléter y se
secó. Se obtuvieron 730 mg (13% d.t.) del producto.
EM/GC: R_{t} = 6,22 min.
EM (EI): m/z = 139 (M)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,30-1,60
(m, 4H), 2,06-2,22 (quintuplete, 2H),
2,26-2,40 (dd, 2H), 2,81-2,98 (dd,
2H), 4,11-4,22 (t, 2H).
La preparación de este compuesto está descrita
en: Schenke, Th., Petersen, U., patente de EEUU 5,071,999.
Paso
1
La síntesis de este compuesto está descrita en:
Portoghese, P.S., Mikhail, A.A., J. Org. Chem. 31 (1966),
1059.
Paso
2
La síntesis de este compuesto se realizó
análogamente al protocolo del ejemplo III, paso 3.
Paso
3
La síntesis de este compuesto se realizó
análogamente al protocolo del ejemplo III, paso 4.
Paso
4
Se dispusieron 95 mg (0,85 mmol) de
terc-butilato potásico bien secado bajo argón en un
aparejo calentado y al que se le había practicado el vacío. Se
añadieron sucesivamente 18 mg (0,02 mmol) de
tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, 48 mg (0,08 mmol) de
rac-BINAP y 300 mg (0,77 mmol) de
3-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(ejemplo I, paso 6) y se practicó el vacío nuevamente en el aparejo
y se barrió con argón. Los reactivos se suspendieron en 40 ml de
tolueno absoluto y entonces se añadieron a la mezcla de reacción 460
mg (2,32 mmol) de
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato
de terc-butilo (ejemplo VI, paso 3). Esta se agitó a
60ºC durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 327 mg
(84% d.t.) del producto.
EM/LC (método C): R_{t} = 4,50 min.
EM (ESIpos): m/z = 502,1 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,38 (DCM/metanol 20:1)
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,37 (d, 9H), 1,96 (s,
2H), 3,21 (t, 2H), 3,30-3,45 (m, 1H), 3,64 (d a,
1H), 4,51 (d a, 1H), 4,78 (s, 1H), 5,81 (s, 2H),
7,08-7,53 (m, 5H), 8,38 (s, 2H), 8,63 (d, 1H), 8,82
(d, 1H).
\newpage
Los ejemplos enumerados en la siguiente tabla
pueden prepararse análogamente al protocolo descrito anteriormente
en el ejemplo VI a partir de los compuestos de partida
correspondientes:
\newpage
Paso
1
Se disolvieron 34,0 g (261 mmol) de
2,5-bis(hidroximetil)tetrahidrofurano
en 260 ml de diclorometano. A esto se le añadió gota a gota una
solución de 99,0 g (521 mmol) de cloruro de ácido
p-toluenosulfónico en 52 ml de piridina y 130 ml de
diclorometano. Tras 24 horas de agitación a temperatura ambiente se
separó el precipitado por filtración con succión y se lavó con
diclorometano. El filtrado y las fases de lavado se reunieron, se
lavaron con ácido clorhídrico diluido y a continuación con solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato
magnésico y se evaporó a sequedad. El producto bruto se recristalizó
en etanol.
Rendimiento: 112 g (98% d.t.)
P.f.: 125ºC
EM (CIpos): m/z = 441 (M+H)^{+}.
Paso
2
Se calentaron a reflujo en 500 ml de tolueno
durante 20 horas 112 g (250 mmol) de
2,5-anhidro-3,4-didesoxi-1,6-bis-O-[(4-metilfenil)sulfonil]hexitol
del paso 1 y 90,7 g (840 mmol) de bencilamina. A continuación se
separó el precipitado por filtración con succión y se lavó con
tolueno. Las fases de tolueno reunidas se concentraron en evaporador
rotatorio y se destilaron a vacío. Tras una cabeza de destilación
de bencilamina se obtuvo el producto.
Rendimiento: 28,2 g (54% d.t.)
Punto de ebullición: 96-99ºC/800
Pa
EM (CIpos): m/z = 204 (M+H)^{+}.
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 28,20 g (136 mmol) de
3-bencil-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
del paso 2 en 200 ml de etanol, se mezclaron con 5,00 g de paladio
sobre carbón activo (al 10%) y se hidrogenó a 100ºC a 10 MPa de
hidrógeno en autoclave. El catalizador se separó por filtración con
succión y las aguas madre se mezclaron con 11,9 ml de ácido
clorhídrico concentrado y se evaporó en evaporador rotatorio. El
residuo se mezcló con acetona y el precipitado formado se separó
por filtración con succión y se secó sobre pentóxido de fósforo.
Rendimiento: 17,0 g (84% d.t.)
Punto de ebullición:
209-221ºC
EM (CIpos): m/z = 114 (M+H)^{+}.
Paso
4
Se suspendieron 4,15 g (27,7 mmol) de clorhidrato
de
8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
del paso 3 en 100 ml de diclorometano y se mezclaron con una
solución de 3,23 g (30,5 mmol) de carbonato sódico en 30 ml de agua.
La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A
continuación se separó la fase orgánica, se lavó con 30 ml de
solución acuosa saturada de cloruro sódico y se evaporó a sequedad
en evaporador rotatorio. El residuo se secó a vacío.
Rendimiento: 2,46 g (76% d.t.)
Paso
5
Se dispusieron 4,72 g (19,8 mmol) de
2-bromomalonato de dietilo en 30 ml de acetonitrilo.
Entonces se añadieron 3,82 g (27,7 mmol) de carbonato potásico y
2,46 g (21,7 mmol) de
8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano
del paso 4. La suspensión se agitó a 50ºC durante la noche. A
continuación se filtró con succión y el filtrado se evaporó a
sequedad en evaporador rotatorio. El residuo se utilizó sin
purificación adicional en el paso siguiente.
Rendimiento: 5,09 g (95% d.t.)
Paso
6
\newpage
Se suspendieron 0,50 g (1,11 mmol) de
1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo
[3,4-b]piridin-3-carboximidamida
(ejemplo I, paso 5) en 40 ml de tolueno. Entonces se añadieron 1,40
g (5,16 mmol) de
2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)malonato
de dietilo del paso 5. La mezcla se agitó durante la noche a 140ºC.
A continuación se separó el sólido por filtración con succión, se
lavó con dietiléter y se secó a vacío.
Rendimiento: 515 mg (24% d.t.)
EM (ESIpos): m/z = 449 (M+H)^{+}.
Paso
7
Se disolvieron 1,33 g (4,69 mmol) de
2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-4,6-pirimidindiol
del paso 6 en 5 ml (53,6 mmol) de oxiclorurro de fósforo. A la
mezcla se le añadieron 3 gotas de
N,N-dimetilformamida y se calentó a reflujo durante
3 horas. Tras enfriamiento a temperatura ambiente y evaporación en
evaporador rotatorio se secó el residuo a alto vacío.
Rendimiento: 252 mg (46% d.t.)
EM/LC (método E): R_{t} = 3,58 min.
EM (ESIpos): m/z = 485 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,80-1,92
(m, 2H), 2,11-2,20 (m, 2H), 2,66 (d, 2H), 3,54 (dd,
2H), 4,35 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,10-7,28 (m, 3H),
7,31-7,41 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H),
8,70-8,80 (m, 2H).
La preparación de este compuesto está descrita
en: Petersen, U. y col., documento EP 350 733.
Se dispusieron 26,80 g (0,20 mol) de clorhidrato
de (3R)-3-piperidinol en 150 ml de
THF y con refrigeración de baño de hielo se mezclaron con 65,04 g
(0,64 mol) de trietilamina. Se agitó durante 20 minutos a la misma
temperatura y se introdujeron entonces 70 ml de dicarbonato de
di(terc-butilo) en la solución y se agitó a
TA durante la noche. La solución de reacción se extrajo con ácido
clorhídrico 1 N. La fase orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó, se filtró y el disolvente se
eliminó a vacío. Se obtuvieron 36,00 g (90% d.t.) del producto.
EM/GC: R_{t} = 12,43 min.
EM (EI): m/z = 201 (M)^{+}
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,21-1,32
(m, 2H), 1,34-1,42 (m, 9H), 1,48 (s, 1H),
1,58-1,65 (m, 1H), 1,77-1,88 (m,
1H), 2,78 (t a, 2H), 3,33-3,41 (m, 1H),
3,58-3,63 (dt, 1H), 3,57 (d a, 1H), 4,82 (s,
1H).
Este compuesto se obtuvo análogamente al
protocolo del ejemplo XIV a partir de
3-(R)-hidroxipirrolidina.
Paso
1
La síntesis de este compuesto se realizó conforme
a: Nagel, U., Angew. Chem. 96 (1984), 425.
\newpage
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron bajo argón en 60 ml de DMF 2,60 g
(12,73 mmol) de
(3S,4S)-3,4-dihidroxi-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (ejemplo XVI, paso 1) y con
refrigeración con baño de hielo se mezclaron a porciones con 0,74 g
(29,42 mol; al 95%) de hidruro sódico. Se dejó agitando después
durante 10 minutos a 0ºC y se añadieron entonces gota a gota a la
misma temperatura 4,00 g (28,14 mmol) de yodometano. La mezcla de
reacción se siguió agitando durante 2 horas a TA y entonces se
hidrolizó por adición de 20 ml de solución acuosa saturada de
cloruro sódico y 80 ml de agua destilada. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron, se filtraron
y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/metanol 100:1). Se
obtuvieron 2,39 g (76% d.t.) del producto.
EM/LC (método D): R_{t} = 3,45 min.
EM (ESIpos): m/z = 255 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,39 (s, 10H), 2,73 (s,
1H), 2,89 (s, 1H), 3,28 (s, 7H), 3,80 (s a, 2H).
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 2,30 g (9,35 mmol; al 94%) de
(3S,4S)-3,4-dimetoxi-1-pirrolidincarboxilato
de terc-butilo (ejemplo XVI, paso 2) en 50 ml de
ácido clorhídrico (4 M en dioxano) y se agitó durante la noche a TA.
El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se suspendió en DMC,
se mezcló con solución 1 N de hidróxido sódico y se agitó durante
10 minutos a TA. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
varias veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se extrajeron
con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron, se
filtraron y el disolvente se eliminó a vacío. Se obtuvieron 872 mg
(63% d.t.) del producto.
EM/GC: R_{t} = 4,76 min.
EM (CIpos): m/z = 132 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,63 (dd, 4H), 2,89 (dd,
4H), 3,63 (c, 4H), 7,95 (s, 1H).
\newpage
Los ejemplos enumerados en la siguiente tabla
pueden prepararse análogamente al protocolo descrito anteriormente
en el ejemplo XVI a partir de los compuestos de partida
correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de 200 mg (2,30
mmol) de (3R)-3-pirrolidinol en 3 ml
de piridina absoluta bajo argón se le añadieron 381 mg (2,53 mmol)
de trietilclorosilano. Se agitó la mezcla de reacción durante una
hora a TA, se mezcló entonces con 6 ml de agua destilada y se
extrajo con dietiléter. El disolvente de la fase orgánica se
eliminó a vacío y el residuo se secó bien. Se obtuvieron 99 mg (21%
d.t.) del producto.
EM (DCIpos): m/z = 219,2 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,39 (DCM/metanol 20:1)
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,59 (c, 6H), 0,92 (t,
9H), 1,81-2,02 (m, 1H), 2,85 (d a, 1H),
3,03-3,18 (m, 4H), 4,48 (quintuplete a, 1H), 8,52
(s a, 1H).
\newpage
Paso
2
El compuesto se preparó hasta los siguientes
cambios análogamente al protocolo del ejemplo 6, paso 4. La reacción
se llevó a cabo en dioxano absoluto con
terc-butilato sódico en lugar del correspondiente
compuesto de potasio. Partiendo de 94 mg (0,25 mmol) de
3-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(ejemplo I, paso 6) y 99 mg (0,49 mmol) de
(3R)-3-[(trietilsilil)oxi]pirrolidina
(ejemplo XIX, paso 1) se obtuvieron 80 mg (65% d.t.) del
producto.
HPLC: R_{t} = 3,98 min.
EM (ESIpos): m/z = 505 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,32 (DCM/acetato de etilo 2:1)
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,61 (c, 6H), 0,94 (t,
9H), 1,24 (s, 1H), 1,89-2,02 (m, 1H),
2,08-2,22 (m, 1H), 3,47 (t, 2H), 3,59 (dd, 1H),
4,63 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 7,10-7,28 (m, 3H),
7,30-7,41 (m, 2H), 8,27 (s, 2H), 8,62 (d, 1H), 8,82
(d, 1H).
Paso
3
Se disolvieron bajo argón en 50 ml de THF
absoluto 2,64 g (5,23 mol) de
1-(2-fluorobencil)-3-(5-{(3R)-3-[(trietil-
silil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-pirimidinil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (ejemplo XIX, paso 2) y se añadieron 2,19 g (8,37 mol) de una solución 1 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. La solución se agitó durante la noche a TA. Se diluyó con 50 ml de una mezcla 1:1 de agua destilada y acetato de etilo y se extrajo la fase acuosa tras separación tres veces con acetato de etilo. El disolvente de las fases orgánicas reunidas se eliminó a vacío y el producto bruto obtenido se cromatografió en gel de sílice (eluyente: DCM/metanol 30:1). Se obtuvieron 1,64 g (80% d.t.) del producto.
silil)oxi]-1-pirrolidinil}-2-pirimidinil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (ejemplo XIX, paso 2) y se añadieron 2,19 g (8,37 mol) de una solución 1 molar de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. La solución se agitó durante la noche a TA. Se diluyó con 50 ml de una mezcla 1:1 de agua destilada y acetato de etilo y se extrajo la fase acuosa tras separación tres veces con acetato de etilo. El disolvente de las fases orgánicas reunidas se eliminó a vacío y el producto bruto obtenido se cromatografió en gel de sílice (eluyente: DCM/metanol 30:1). Se obtuvieron 1,64 g (80% d.t.) del producto.
HPLC: R_{t} = 4,02 min.
EM (ESIpos): m/z = 391 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,42 (DCM/metanol 20:1)
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,40 (s, 1H),
1,89-2,17 (m, 2H), 3,42-3,58 (m,
3H), 4,46 (s, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,80 (s, 2H),
7,10-7,28 (m, 3H), 7,30-7,42 (m,
2H), 8,25 (s, 2H), 8,62 (d, 1H), 8,83 (d, 1H).
Los ejemplos XX y XXI siguientes fueron
accesibles por reacción de las correspondientes halogenopiridinas
(4-cloro- o 3-bromopiridinas),
haciéndose reaccionar estas o bien análogamente al protocolo de
Saji, H.; Watanabe, A.; Magata, Y.; Ohmomo Y.; Kiyono, Y.; Yamada,
Y.; Ilida Y.; Yonekura, Y.; Konishi, J.; Yokoyama, A. Chem. Pharm.
Bull. 1997, 45, 284-290 con
hexabutildiestannano con adición de
Pd(PPh_{3})_{4} en tolueno o bien análogamente al
protocolo de Garg, S.; Garg, P.K.; Zalutsky, M.R.; Bioconjugate
Chem. 1991, 2, 50-56 se litiaron con
butil-litio y a continuación se efectuó la
introducción del resto estannilo con clorotributilestannano:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto puede prepararse de modo análogo
al de los compuestos de los ejemplos XX y XXI
A una solución de 220 mg (1,01 mmol) de ácido
2-bromo-4-fluorobenzoico
en 5 ml de tolueno absoluto bajo argón se le añadieron 281 mg (2,21
mmol) de cloruro de oxalilo y se agitó durante 4 horas a TA. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se suspendió tres veces
en DCM y el disolvente se eliminó correspondientemente a vacío. Se
obtuvo un aceite amarillo que se disolvió en un poco de DCM. Se
mezcló la solución con 213 mg (2,10 mmol) de trietilamina y 2 ml de
etanol y se agitó a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con el doble de volumen de agua destilada y se extrajo con
DCM. El disolvente de la fase orgánica se eliminó a vacío y el
residuo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: DCM/metanol
20:1). Se obtuvieron 110 mg (39% d.t.) del producto.
HPLC: R_{t} = 4,80 min.
EM (ESIpos): m/z = 248 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,32 (t, 1H), 4,32 (c,
2H), 7,40 (t, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H).
A una solución de 2,00 g (5,21 mmol) de
3-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(ejemplo 1, paso 6) en 75 ml de dioxano absoluto bajo argón se le
añadieron 5,12 g (15,62 mmol) de
1,1,1,2,2,2-hexametildiestannano y 0,59 g (0,83
mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio(II) y
se agitó durante la noche a 80-85ºC. Se hidrolizó
por adición de 40 ml de una solución acuosa 1 molar de fluoruro
potásico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron
y el disolvente se eliminó a vació. El producto bruto se purificó
en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 3:1). Se
obtuvieron 1,56 g (60% d.t.) del producto.
EM/LC (método D): R_{t} = 5,20 min.
EM (ESIpos): m/z = 469 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,75 (tolueno/acetato de etilo 1:1)
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,39 (t, 9H), 5,87 (s,
2H), 7,10-7,49 (m, 5H), 8,68 (d, 1H), 8,87 (d, 1H),
8,90 (s, 3H).
El compuesto se preparó análogamente al protocolo
del ejemplo XXIII. Partiendo de 670 mg (3,06 mmol) de ácido
2-bromo-5-fluorobenzoico
se obtuvieron 320 mg (34% d.t.) del producto.
HPLC: R_{t} = 4,66 min.
EM (ESIpos): m/z = 248 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,90 (DCM/metanol 20:1)
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,33 (t, 1H), 4,33 (c,
2H), 7,37 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,81 (dd, 2H).
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron 500 mg (5,2 mmol) de
terc-butilato sódico bien secado bajo argón en un
aparejo calentado y al que se le había practicado el vacío. Se
añadieron sucesivamente 143 mg (0,16 mmol) de
tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, 243 mg (0,39 mmol) de
rac-BINAP y 1000 mg (2,6 mmol) de
3-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(ejemplo I, paso 6) y se practicó el vacío nuevamente en el aparejo
y se barrió con argón. Los reactivos se suspendieron en 40 ml de
dioxamo absoluto, se mezclaron con 438 mg (0,47 ml, 5,2 mmol) de
ciclopropilmetilcetona y se calentó a reflujo durante 2 horas. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (eluyente: DCM/metanol 20:1). Se
obtuvieron 630 mg (57% d.t.) del producto.
HPLC: R_{t} = 4,53 min.
EM (ESIpos): m/z = 388 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,51 (DCM/metanol 20:1)
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,92-1,02
(m, 4H), 2,20 (quintuplete, 1H), 4,12 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 7,16
(c, 1H), 7,22-7,49 (m, 3H), 7,42 (dd, 1H), 8,67 (d,
1H), 8,77 (s, 2H), 8,88 (d, 1H).
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 123 mg (1,03 mmol) de
N-(dimetoximetil)-N,N-dimetilamina
en 1 ml de DMF se le añadieron 100 mg (0,26 mmol) de
1-ciclopropil-2-{2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil}etanona
(ejemplo XXVI, paso 1). La mezcla de reacción se agitó durante 2
horas a 110ºC y entonces se vertió en agua destilada. El sólido
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua dstilada y se
secó. Se obtuvieron 93 mg (64% d.t.) del producto que se hizo
reaccionar directamente más adelante sin purificación adicional.
HPLC: R_{t} = 4,67 min.
EM (ESIpos): m/z = 443 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,67-0,75
(m, 2H), 0,78-0,84 (m, 2H),
2,13-2,31 (m, 1H), 2,83 (s, 6H), 5,86 (s, 2H),
7,10-7,46 (m, 5H), 7,94 (s, 1H), 8,66 (s, 3H), 8,90
(d, 1H).
Se dispusieron 95 mg (0,85 mmol) de
terc-butilato potásico bien secado bajo argón en un
aparejo calentado y al que se le había practicado el vacío. Se
añadieron sucesivamente 18 mg (0,02 mmol) de
tris-(dibencilidenacetona)dipaladio, 48 mg (0,08 mmol) de
rac-BINAP y 300 mg (0,77 mmol) de
3-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(ejemplo I, paso 6) y se practicó el vacío nuevamente en el aparejo
y se barrió con argón. Los reactivos se suspendieron en 4,5 ml de
tolueno absoluto y entonces se añadieron a la mezcla de reacción 355
mg (2,32 mmol) de
(1S,5R)-1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano.
Esta se agitó a 60ºC durante la noche. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se
obtuvieron 73 mg (20% d.t.) del producto.
EM/LC (método A): R_{t} = 3,79 min.
EM (ESIpos): m/z = 457 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,75 (DCM/metanol 20:1)
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,74 (s, 3H), 0,92 (s,
3H), 1,15 (s, 3H), 1,34 (d, 1H), 1,45-1,61 (m, 3H),
1,78 (s a, 1H), 1,91 (d, 1H), 3,18 (dd, 2H), 4,28 (s a, 1H), 5,79
(s, 2H), 7,09-7,26 (m, 4H),
7,30-7,42 (m, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,82
(d, 1H).
Los ejemplos enumerados en la siguiente tabla
pueden prepararse análogamente al protocolo del ejemplo 1 a partir
de los compuestos de partida correspondientes:
Se disolvieron 250 mg (0,50 mmol) de
5-{2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo (ejemplo VI, paso 4) en 2 ml de DCM
y se mezclaron con 2 ml de TFA. Se agitó durante una hora a TA. Se
diluyó con DCM y la solución se ajustó a basicidad con solución
acuosa de carbonato sódico. La fase orgánica se separó, se lavó con
solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó. El disolvente
se eliminó a vacío y se obtuvieron 163 mg (82% d.t.) del
producto.
EM/LC (método D): R_{t} = 2,65 min.
EM (ESIpos): m/z = 402,5 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,76 (dd, 1H), 2,85 (dd,
2H), 3,07 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,69 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 5,80
(s, 2H), 7,09-7,28 (m, 3H),
7,30-7,43 (m, 2H), 8,30 (s, 2H), 8,62 (d, 1H), 8,81
(d, 1H).
Los ejemplos enumerados en la siguiente tabla
pueden prepararse análogamente al protocolo del ejemplo 9 a partir
de los compuestos de partida correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El compuesto se preparó hasta los siguientes
cambios análogamente al protocolo del ejemplo 1. La reacción se
llevó a cabo en dioxano absoluto con terc-butilato
sódico en lugar del correspondiente compuesto de potasio y a 70ºC.
Partiendo de 100 mg (0,26 mmol) de
3-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina
(ejemplo I, paso 6) y 77 mg (0,78 mmol) de ciclohexanona se
obtuvieron 31 mg (29% d.t.) del producto.
EM/LC (método D): R_{t} = 4,26 min.
EM (ESIpos): m/z = 402,3 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,40 (tolueno/acetato de etilo 1:1)
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,70-2,43
(m, 7H), 2,54-2,72 (m, 1H), 3,99 (dd, 1H), 5,87 (s,
2H), 7,11-7,50 (m, 5H), 8,68 (d, 1H), 8,70 (s, 2H),
8,89 (d, 1H).
El ejemplo enumerado en la siguiente tabla puede
prepararse análogamente al protocolo del ejemplo 13 a partir del
compuesto de partida correspondiente:
Se disolvieron 50 mg (0,13 mmol) de
3-[5-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-pirimidinil]-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(ejemplo 9) en 5 ml de acetona absoluta y se mezclaron con 92 mg
(0,87 mmol) de carbonato sódico. A la suspensión se le añadieron 64
mg (0,37 mg) de 2-yodopropano y se agitó a TA
durante la noche. La solución de reacción se mezcló con agua y se
extrajo con DMC. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con
solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron y se
filtraron. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó
mediante HPLC preparativa con adición de pequeñas cantidades de
ácido clorhídrico acuoso. Se obtuvieron 25 mg (42% d.t.) del
producto.
EM/LC (método A): R_{t} = 1,78 min.
EM (ESIpos): m/z = 444 (M+H)^{+}
El compuesto se preparó análogamente al protocolo
del ejemplo 15 con los materiales de partida correspondientes. Se
obtuvieron 51 mg (88% d.t.) del producto.
EM/LC (método A): R_{t} = 1,65 min.
EM (ESIpos): m/z = 430 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,34 (d, 1H), 2,71 (d,
1H), 3,11 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,62-3,76 (m, 3H),
4,64 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 7,11-7,29
(m, 3H), 7,32-7,44 (m, 2H), 8,44 (s, 2H), 8,63 (d,
1H), 8,82 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 40 mg (0,10 mmol) de
3-[5-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-pirimidinil]-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(ejemplo 9) en 0,5 ml de DMF absoluta. A esta solución se le
añadieron 542 mg (6,67 mmol) de solución acuosa de formaldehído (al
37%) y 1220 mg (26,51 mmol) de ácido fórmico y se calentó la mezcla
de reacción durante 16 horas a 80ºC. La solución de reacción se
ajustó a basicidad con solución 1 molar de hidróxido sódico y se
extrajo con DMC. La fase orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó y el disolvente se eliminó a
vacío. Se obtuvieron 39 mg (94% d.t.) del producto.
HPLC: R_{t} = 3,39 min.
EM/LC (método C): R_{t} = 2,61 min.
EM (ESIpos): m/z = 416,24 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,78 (d, 1H), 1,93 (d,
1H), 2,28 (s, 3H), 2,73 (s, 1H), 2,81 (d, 1H), 2,89 (s, 1H), 3,32
(d, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,51 (s, 1H), 5,81 (s, 2H),
7,10-7,28 (m, 3H), 7,32-7,43 (m,
2H), 8,32 (s, 2H), 8,62 (d, 1H), 8,81 (dd, 1H).
El compuesto se preparó análogamente al protocolo
del ejemplo 17 a partir del ejemplo 11. Se obtuvieron 49 mg (88%
d.t.) del producto. En la purificación por HPLC adicionando pequeñas
cantidades de ácido clorhídrico se formó el clorhidrato.
EM/LC (método D): R_{t} = 2,78 min.
EM (ESIpos): m/z = 460,4 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,09-2,40
(m, 2H), 2,57-2,74 (m, 1H), 2,80 (s, 3H),
3,00-3,25 (m, 2H), 3,29-3,70 (m,
6H), 3,80-4,03 (m, 3H), 5,81 (s, 2H),
7,10-7,29 (m, 3H), 7,33-7,45 (m,
2H), 8,26 (d, 2H), 8,63 (d, 1H), 8,84 (t, 1H), 11,20 (s a, 1H).
Se disolvieron 400 mg (0,68 mmol) de
3-[4,6-dicloro-5-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-pirimidinil]-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(ejemplo XII, paso 7) en 200 ml de metanol y se mezclaron con 86 mg
de formiato amónico. Bajo argón se añadieron 26 mg de pladio sobre
carbón activo (al 10%) y se calentó durante 3 días a reflujo. La
mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con metanol. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante
HPLC preparativa. Se obtuvieron 99 mg (35% d.t.) del producto.
EM/LC (método D): R_{t} = 3,97 min.
EM (ESIpos): m/z = 417 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,88 (s, 4H), 2,98 (dd,
2H), 3,61 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 5,82 (s, 2H),
7,09-7,46 (m, 5H), 8,53 (s, 2H), 8,64 (dd, 1H), 8,82
(dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron bajo argón en 2 ml de DMF 100 mg
(0,21 mmol, pureza 80%) de
(3S)-1-{2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil}-3-pirrolidinilol
(ejemplo XIX, paso 3) y con refrigeración de baño de hielo se
mezclaron con 8 mg (0,33 mmol) de hidruro sódico. A esta suspensión
se le añadieron gota a gota igualmente enfriando con baño de hielo
32 mg (0,23 mmol) de yodometano y se agitó durante 2 horas a esta
temperatura. Se añadieron 0,5 ml de agua destilada y la mezcla de
reacción se cromatografió directamente por HPLC preparativa. Se
obtuvieron 35 mg (42% d.t.) del producto.
EM/LC (método D): R_{t} = 4,12 min.
EM (ESIpos): m/z = 405,4 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,05-2,18
(m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,34-3,57 (m, 4H), 4,14 (s a,
1H), 5,80 (s, 2H), 7,10-7,28 (m, 3H),
7,29-7,43 (m, 2H), 8,26 (s, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,81
(d, 1H).
Los ejemplos enumerados en la siguiente tabla
pueden prepararse análogamente al protocolo del ejemplo 20 a partir
de los compuestos de partida correspondientes:
Se disolvieron 120 mg (0,31 mmol) de
3-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(ejemplo I, paso 6) bajo argón en 10 ml de DME y se mezclaron con
67 mg (0,41 mmol) de ácido
1,3-benzodioxol-5-il-borónico.
Se calentó a 40ºC hasta que se formó una solución y entonces se
añadieron 17 mg (0,02 mmol) de
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0).
Se agitó durante una hora a reflujo, se añadieron entonces 39 mg
(0,34 mmol) de terc-butilato potásico y a
continuación se agitó a 85ºC durante la noche. Se diluyó con DCM y
se extrajo respectivamente una vez con ácido clorhídrico 1 molar y
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente
se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC
preparativa. Se obtuvieron 60 mg (92% d.t.) del producto.
EM/LC (método D): R_{t} = 4,69 min.
EM (ESIpos): m/z = 426,2 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,77 (tolueno/acetato de etilo 1:1)
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 5,87 (s, 2H), 6,11 (s,
2H), 7,05-7,39 (m, 5H), 7,44 (c, 1H), 7,51 (d, 1H),
7,54-7,68 (m, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,90 (d, 2H), 9,22
(s, 2H).
Los ejemplos enumerados en la siguiente tabla
pueden prepararse análogamente al protocolo del ejemplo 23 a partir
de los compuestos de partida correspondientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se suspendieron 200 mg (0,52 mmol) de
3-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(ejemplo I, paso 6), 90 mg (0,62 mmol) de ácido
2-(hidroximetil)fenil-borónico, 40 mg (0,05
mmol) de cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaladio(II)
y 200 mg (0,62 mmol) de carbonato de cesio en 2 ml de DME y se
calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío
y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa obteniéndose 111
mg (52% d.t.) del producto.
HPLC: R_{t} = 4,53 min.
EM/LC (método C): R_{t} = 4,17 min.
EM (ESIpos): m/z = 412 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,26 (t, 1H), 4,65 (d, 2H), 6,00 (s, 2H),
6,92-7,70 (m, 9H), 8,64 (d, 1H), 9,00 (s, 2H), 9,03
(d, 1H).
Se disolvieron 120 mg (0,31 mmol) de
3-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(ejemplo I, paso 6) bajo argón en 10 ml de DMF y se mezclaron con
121 mg (0,31 mmol) de
2-fluoro-4-(tributilestannil)piridina
(ejemplo XX) y 13 mg (0,02 mmol) de
diclorobis-(trifenilfosfina)paladio. La mezcla de reacción se
agitó a 110ºC durante la noche. Se diluyó con DCM y se extrajo con
solución acuosa saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó a
vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se
obtuvieron 41 mg (32% d.t.) del producto.
EM/LC (método D): R_{t} = 4,17 min.
EM (ESIpos): m/z = 401,25 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,67 (tolueno/acetato de etilo 2:1)
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 5,91 (s, 2H), 7,18 (c,
1H), 7,22-7,43 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,91 (t,
1H), 8,63 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,30
(s, 2H).
Los ejemplos enumerados en la siguiente tabla
pueden prepararse análogamente al protocolo del ejemplo 31 a partir
de los compuestos de partida correspondientes:
Se disolvieron 90 mg (0,20 mmol) de
(2E)-1-ciclopropil-3-(dimetilamino)-2-{2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil}-2-propen-1-ona
(ejemplo XXVI, paso 2) bajo argón en 3 ml de metanol absoluto. Se
añadieron 102 mg (2,03 mmol) de hidrato de hidrazina y se agitó
durante 2 horas a reflujo. El disolvente se eliminó a vacío y el
residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 48 mg
(58% d.t.) del producto.
HPLC: R_{t} = 4,37 min
EM (ESIpos): m/z = 412 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,36 (DCM/metanol 20:1).
El compuesto se preparó análogamente al protocolo
del ejemplo 36 usando 2,2,2-trifluoroetilhidrazina.
El rendimiento del producto se encontró en 9% d.t.
EM/LC (método A): R_{t} = 2,87 min.
EM (ESIpos): m/z = 494 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,70 (DCM/metanol 20:1).
Se introdujeron 100 mg (0,26 mmol) de
(3R)-1-{2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidi-
nil}-3-pirrolidinilol (ejemplo XIX, paso 3) bajo argón en una disolución recién preparada de 0,11 ml de trietilamina y 33 ml de DMSO y la solución resultante se enfrió a 0ºC. A esto se le añadieron 73 mg (0,46 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina y se agitó después durante 1 hora a 0ºC. A continuación se dejó calentar a TA y se agitó durante la noche a esta temperatura. La solución de reacción se mezcló con 100 ml de agua destilada y se extrajo tres veces con DMC. La fase orgánica se lavó respectivamente una vez con ácido clorhídrico 1 molar y agua destilada y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 5 mg (5% d.t.) del producto.
nil}-3-pirrolidinilol (ejemplo XIX, paso 3) bajo argón en una disolución recién preparada de 0,11 ml de trietilamina y 33 ml de DMSO y la solución resultante se enfrió a 0ºC. A esto se le añadieron 73 mg (0,46 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina y se agitó después durante 1 hora a 0ºC. A continuación se dejó calentar a TA y se agitó durante la noche a esta temperatura. La solución de reacción se mezcló con 100 ml de agua destilada y se extrajo tres veces con DMC. La fase orgánica se lavó respectivamente una vez con ácido clorhídrico 1 molar y agua destilada y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvieron 5 mg (5% d.t.) del producto.
EM/LC (método C): R_{t} = 3,85 min.
EM (ESIpos): m/z = 389,4 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,36 (DCM/acetato de etilo 2:1)
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 2,74 (t, 2H), 3,77 (t,
2H), 3,80 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,10-7,48 (m, 5H),
8,42 (s, 2H), 8,64 (d, 1H), 8,84 (d, 1H).
Se disolvieron 30 mg (0,08 mmol) de
1-(2-fluorobencil)-3-[5-(2-fluoro-4-piridinil)-2-pirimidinil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
(ejemplo 31) en 3 ml de metanol y se mezclaron con con 32 mg (0,60
mmol) de metanolato sódico. La solución se agitó a reflujo durante
3 días. Se diluyó la solución con DCM y se extrajo dos veces con
agua destilada y una vez con solución acuosa saturada de cloruro
sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró
y el disolvente se eliminó a vacío. Se obtuvieron 34 mg del
producto.
EM/LC (método C): R_{t} = 3,64 min.
EM (ESIpos): m/z = 413,4 (M+H)^{+}
R_{f} = 0,80 (DCM/metanol 20:1)
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 3,99 (s, 3H), 5,90 (s,
2H), 7,17 (t, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 7,47 (dd,
1H), 7,63 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,93
(d, 1H), 9,21 (s, 2H).
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula
en la que
significan
- R^{1}
- arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros que dado el caso están substituidos con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, alquilo C_{1}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{8}, estando el alquilo C_{1}-C_{4} dado el caso substituido con hidroxi,
- o
- un grupo de fórmula
- o
- heterociclilo de 4 a 12 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que dado el caso está substituido con restos seleccionados del grupo de –NHR^{2}, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} y oxo, estando el alquilo C_{1}-C_{6} dado el caso substituido con hidroxi, y
- R^{2}
- alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- o
- \quad
- cicloalquilo C_{3}-C_{8} que está substituido en la posición adyacente al punto de enlace con oxo y que dado el caso está substituido con alquilo C_{1}-C_{4},
- \quad
- y sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que significan
- R^{1}
- fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que dado el caso están substituidos con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, alcoxi C_{1}-C_{3}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{3}, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{3} y cicloalquilo C_{3}-C_{5}, estando el alquilo C_{1}-C_{3} dado el caso substituido con hidroxi,
- o
- un grupo de fórmula
- o
- heterociclilo de 4 a 12 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que dado el caso está substituido con restos seleccionados del grupo de –NHR^{2}, flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{3} y oxo, estando el alquilo C_{1}-C_{3} dado el caso substituido con hidroxi, y
- R^{2}
- alquilo C_{1}-C_{3},
- o
- ciclohexilo que está substituido en la posición adyacente al punto de enlace con oxo y que dado el caso está substituido con alquilo C_{1}-C_{2},
- \quad
- y sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
los que significan
- R^{1}
- fenilo o piridilo, pirazolilo, isoxazolilo, que dado el caso están substituidos con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, metilo, ciclopropilo o hidroximetilo,
- o
- un grupo de fórmula
- o
- heterociclilo de 4 a 12 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que dado el caso está substituido con restos seleccionados del grupo de –NHR^{2}, flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{3}, metoxi, etoxi, hidroximetilo y oxo, y
- R^{2}
- metilo,
- o
- ciclohexilo que está substituido en la posición adyacente al punto de enlace con oxo y que dado el caso está substituido con metilo,
- \quad
- y sus sales, solvatos y/o solvatos de las sales.
4. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (IV), (VI) y (VII), caracterizado
porque o bien
[A] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula
en la que X significa cloro, bromo,
yodo, preferiblemente
bromo,
con un compuesto de fórmula
(III)R^{3}-NH-R^{4},
en la
que
R^{3}, R^{4} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos son heterociclilo de 4 a 12
miembros que dado el caso está substituido con restos seleccionados
del grupo de –NHR^{2}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} y oxo, estando el alquilo
C_{1}-C_{6} dado el caso substituido con
–OR^{5}, y R^{2} tiene el significado anteriormente indicado,
R^{5} significa un grupo protector de hidroxi, en un disolvente
inerte en presencia de una base y un catalizador de metal de
transmisión para obtener compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o
[B] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula
(II) con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
- R^{6}
- significa cicloalquilo, R^{7} hidrógeno o R^{6} y R^{7} junto con el grupo CH_{2}CO al que están unidos cicloalquilo, que puede estar substituido con restos alquilo C_{1}-C_{6}, en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de metal de transmisión para obtener compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o
[C] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula
(II) con un compuesto de fórmula
(VII)A-R^{8},
en la
que
\newpage
- A
- significa –B(OR^{9})_{2} o –Sn(alquil C_{1}-C_{6})_{3}, siendo
- \quad
- R^{9} hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o formando ambos restos juntos un puente –CH_{2}CH_{2}- o –(CH_{3})_{2}C-C(CH_{3})_{2}-
- \quad
- y
- R^{8}
- arilo C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros que dado el caso están substituidos con restos seleccionados del grupo de halógeno, ciano, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{8}, estando el alquilo C_{1}-C_{4} dado el caso substituido con hidroxi,
- \quad
- o un grupo de fórmula
en un disolvente inerte en
presencia de una base y un catalizador de metal de transmisión para
obtener compuestos de
fórmula
y los compuestos resultantes de
fórmulas (IV), (VI) y (VIII) dado el caso se hacen reaccionar con
los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes para
obtener sus solvatos, sales y/o solvatos de las
sales.
5. Compuestos conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades.
6. Medicamento que contenga al menos uno de los
compuestos conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3 en mezcla
junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable, substancialmente no tóxico.
7. Uso de compuestos conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades del sistema nervioso
central.
8. Uso de compuestos conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de la percepción, la
capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la
capacidad de memoria.
9. Medicamento conforme a la reivindicación 6
para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades del sistema
nervioso central.
10. Medicamento conforme a la reivindicación 6
para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de la percepción,
la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje y/o la
capacidad de memoria.
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