ES2254914T3 - Procedimiento para la produccion de polvos secos dispersables en agua de compuestos dificilmente solubles en agua. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la producción de polvos secos dispersables en agua de compuestos difícilmente solubles en agua, que comprende las siguientes etapas: a) proporcionar una dispersión que contiene desde el 0,5 hasta el 3% en peso del compuesto difícilmente soluble en forma microdispersa así como un coloide protector en un agente dispersante, b) concentrar la dispersión del compuesto difícilmente soluble hasta desde 10 hasta 40 veces el contenido en sólido mediante filtración tangencial, obteniendo una dispersión concentrada, y c) separar el agente dispersante restante de la dispersión concentrada.

Description

Procedimiento para la producción de polvos secos dispersables en agua de compuestos difícilmente solubles en agua.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de polvos secos dispersables en agua de compuestos que son difícilmente solubles o insolubles en agua y a preparaciones a base de polvos secos dispersables en agua de este tipo.

Numerosos compuestos son difícilmente solubles o insolubles en agua, sin embargo deben aplicarse a pesar de todo en un medio acuoso. Ejemplos de ello son determinados principios activos de fármacos, aditivos alimentarios y componentes cosméticos. Por tanto, deben encontrarse medidas para disolver compuestos de este tipo en sistemas acuosos de una manera lo suficientemente buena, porque, de contrario, disminuye considerablemente su eficacia. Tras la administración oral, los principios activos de fármacos difícilmente solubles en agua se resorben de manera insuficiente en el tracto gastrointestinal y, en el caso de los colorantes, por ejemplo en el caso de los carotenoides para la coloración de alimentos y piensos animales, sólo se consigue un efecto colorante escaso. Para mejorar la solubilización de los compuestos en medios acuosos, ya se conocen diferentes posibilidades, por ejemplo la reducción del tamaño de partícula de las sustancias difícilmente solubles.

Para conseguir propiedades, por ejemplo propiedades de resorción o de coloración, que se aproximen lo más posible al estado ideal de la dispersión molecular de los compuestos difícilmente solubles, los compuestos difícilmente solubles deben distribuirse lo más finamente posible en el medio acuoso. En este sentido, es deseable un tamaño de partícula inferior a 1 \mum. Mediante molturación, tales tamaños de partícula o bien ni siquiera son obtenibles en absoluto, o bien sólo con deterioro de los compuestos. En el caso de los carotenoides, se intentó, en primer lugar, disolverlos con la utilización de un disolvente hidrosoluble y, a continuación, mediante dilución con agua, precipitarlos para dar microcristalinos. Sin embargo, esto ha fracasado hasta ahora a causa de la solubilidad demasiado escasa de los carotenoides en disolventes de este tipo.

Otra posibilidad es la adición de adyuvantes solubilizantes. Adyuvantes solubilizantes adecuados son por ejemplo tensioactivos, alcoholes, éteres, ésteres, etc., para fármacos especialmente los solubilizadores monografiados en las farmacopeas internacionales. Con solubilizadores de este tipo es posible en muchos casos una solubilización micelar, es decir, el compuesto difícilmente soluble se combina con micelas tensioactivas o se deposita en ellas. Sin embargo, en muchos casos deben utilizarse cantidades considerablemente grandes de estos solubilizadores para los principios activos difícilmente solubles. En el caso de los fármacos, esto puede originar efectos secundarios indeseados tras una administración oral de este tipo de preparaciones de principio activo.

Otra posibilidad de convertir compuestos difícilmente solubles en una forma utilizable de manera óptima consiste en disolver el compuesto correspondiente en agua de una manera coloidal. En este caso, el compuesto se incorpora en agregados coloidales que pueden producirse en agua a partir de los denominados coloides protectores. Tales coloides protectores son, por ejemplo, gelatina y/o caseína.

Por Chimia 21, 329 (1967) así como por los documentos DE-AS 12 11 911 y DE-OS 25 34 091 se conocen procedimientos en los que se diluye el principio activo en un disolvente no mezclable con agua, preferiblemente un hidrocarburo clorado, se emulsiona la solución mediante homogeneización en una solución de gelatina y azúcar y finalmente se extrae el disolvente de la emulsión, siendo liberado el principio activo en forma microcristalina. A partir de la suspensión obtenida puede obtenerse un polvo distribuido finamente mediante deshidratación. Sin embargo, la utilización de hidrocarburos clorados representa una desventaja de mucho peso de este procedimiento.

Otros procedimientos para la producción de un preparado con distribución fina de los principios activos son la aplicación de los principios activos sobre materiales de soporte como almidón, pectina o polvo de leche en polvo, pulverizando por ejemplo una solución del principio activo en aceite según el documento DE-PS 642 307 o cloroformo según los documentos DE-PS 361 637 y CH-PS 304 023 sobre los materiales de soporte. Sin embargo, los preparados obtenidos no son universalmente dispersables en medios acuosos e insuficientemente estables con respecto al almacenamiento.

En Chimia 21, 329 (1967) y en el documento FR-PS 1 056 114, así como en el documento US-PS 2.650.895 se describen procedimientos en los que se incorporan principios activos en forma de sus soluciones en aceite en coloides, como gelatina, en forma de emulsión. Sin embargo, las concentraciones de principio activo en los preparados producidos de esta manera son escasas, a causa de la escasa solubilidad en aceite de los principios activos.

Además se conocen una serie de procedimientos en los que, en primer lugar, se produce una dispersión de partículas finas de las sustancias difícilmente solubles en un medio acuoso. A continuación, esta dispersión se convierte, mediante separación del medio, en un polvo seco de partículas finas de las sustancias, véase los documentos WO 94/01090, WO 93/10768, EP 239949, EP 425892, DE 37 42 473, etc. De la misma manera, el documento EP 0 065 193 A2 también da a conocer un procedimiento para la producción de preparados de carotinoides y retinoides en forma de polvo, en el que se disuelve rápidamente el compuesto difícilmente soluble en un disolvente orgánico, volátil, mezclable con agua, a una temperatura elevada, se precipita inmediatamente el compuesto difícilmente soluble en forma de dispersión coloide a partir de la solución molecularmente dispersa obtenida, mediante mezclado rápido con una solución acuosa de un coloide con capacidad para hincharse y se libera la dispersión obtenida del disolvente y del medio
dispersante.

El documento DE 37 02 030 A1 da a conocer un procedimiento para la producción de preparaciones de carotinoides dispersables en agua en forma de polvo, en las que el carotinoide está presente en un aceite comestible en forma disuelta y la solución en aceite en forma de pequeñas gotitas. En este caso, el carotinoide se disuelve rápidamente en un disolvente orgánico, volátil, mezclable con agua a una temperatura elevada, conjuntamente con la cantidad en peso de desde 1,5 hasta 2,0 veces respecto al carotinoide de un aceite comestible, así como un emulgente, a continuación se forma una mezcla de dos fases a partir de la solución molecularmente dispersa obtenida, mediante mezclado inmediato con una solución acuosa de un coloide protector, en la que el aceite se presenta como fase microdispersa con el carotinoide disuelto en el mismo. La preparación de carotinoide en forma de polvo, que se obtiene tras la separación de disolvente y agua, contiene el carotinoide disuelto en el aceite comestible, y la solución en aceite está dispersa en forma de pequeñas gotitas en la matriz de coloide protector en forma de polvo.

Otros procedimientos como los procedimientos según los documentos EP 0 065 193 A2 y DE 37 02 030 A1 conducen a polvos secos redispersables, aunque también tienen algunas desventajas. Las soluciones coloidales formadas están muy diluidas, es decir, las concentraciones de sustancia sólida normales de estas soluciones coloidales se encuentran en el intervalo de desde el 0,5 hasta como máximo el 3% en peso. Esto significa que para la producción del polvo necesario para un medicamento o cualquier otro producto, por ejemplo un colorante alimenticio, debe separarse una cantidad de disolvente considerable, más concretamente fundamentalmente agua. El procedimiento de secado más adecuado para la producción de polvos de este tipo es el secado por pulverización, que puede realizarse bien a escala de laboratorio. No obstante, no es posible una producción rentable a escala de producción ni siquiera de forma aproximada. Ya para la producción de 100 Kg. de polvo secado por pulverización deben secarse por pulverización en el caso de una solución coloide, que posee un contenido en sustancia sólida total del 3% en peso, más de 3000 l de solución coloide.

Otra desventaja es que las partículas presentes en las soluciones coloides durante un almacenamiento de las soluciones tienden a aglomerarse, por lo que cada vez se producen partículas más grandes, que finalmente se sedimentan. Esto significa que las soluciones coloides deben secarse rápidamente, sin almacenamiento intermedio. Una variante "en línea", en la que se secan inmediatamente soluciones coloides con un contenido en sustancia sólida de desde el 1 hasta el 3% en peso, inmediatamente tras su producción, requiere sin embargo, en el procedimiento preferido del secado por pulverización, una capacidad de pulverización muy grande y por lo tanto, poco rentable.

Una desventaja adicional consiste en que los coloides protectores utilizados normalmente son sustancias naturales o derivados de sustancias naturales, como por ejemplo caseína o gelatina, cuyas soluciones acuosas están sujetas a una rápida infestación microbiana. También por este motivo, no es posible un almacenamiento de las soluciones coloidales de los compuestos difícilmente solubles durante un periodo de tiempo prolongado, salvo, dado el caso, con un trabajo libre de gérmenes costoso y/o con adición de conservantes para la reducción de gérmenes.

Se ha demostrado que los procedimientos habituales para el incremento del contenido en sustancia sólida de una dispersión presentan desventajas. Por ejemplo, en el procedimiento de la centrifugación es desventajoso que la escasa concentración de partículas y el escaso tamaño de partícula, en el caso de la presente invención, requieren tiempos de proceso largos y elevadas fuerzas centrífugas.

La (dia)filtración convencional es inutilizable, ya que en el caso de la presente invención, en la que los compuestos difícilmente solubles están presentes en dispersión coloidal, se lleva a cabo una ocupación progresiva de la capa del filtro con el material coloide filtrado a lo largo del tiempo de proceso, por lo que los filtros se obstruyen lentamente. Además se producen concentraciones de partícula muy elevadas en la capa coloide depositada sobre la superficie del filtro que favorecen considerablemente una aglomeración de partículas indeseada e irreversible.

También se ha demostrado que la destilación del medio líquido para el incremento del contenido en sustancia sólida es desventajosa porque, por un lado, representa un procedimiento costoso con respecto a la energía, que debe realizarse a una temperatura elevada y/o con una presión reducida, y porque por otro lado, el compuesto difícilmente soluble disperso puede deteriorarse por la exposición a la temperatura. Una desventaja determinante de todos los procedimientos que se basan en una evaporación de líquido es, además, que en este caso sólo se separa el propio líquido, pero no las sustancias disueltas en el mismo. Por tanto, las pequeñas impurezas inevitables pueden enriquecer considerablemente el producto final. En una concentración de sustancia sólida de un uno por ciento en la dispersión, las impurezas enriquecen un producto final secado por pulverización en un factor 100. Si la dispersión contiene diferentes agentes dispersantes o disolventes, en la evaporación puede aparecer una destilación de rapidez variable por lo que, entretanto, se producen modificaciones en la composición del agente dispersante / disolvente que pueden ser desventajosas para la estabilidad de la dispersión coloidal del compuesto difícilmente soluble.

En el documento WO 96/35414 se describe en los ejemplos un procedimiento para la producción de nanopartículas de un principio activo difícilmente soluble con utilización de una filtración por flujo cruzado. Sin embargo, esta filtración se prefiere no para la concentración sino para la purificación de la dispersión con aumento considerable del volumen.

El documento US 5.948.441 describe la producción de liposomas o partículas lipídicas. La filtración tangencial se utiliza para separar material que se encuentra por fuera de los liposomas o por fuera de la partícula lipídica, como disolvente o principio activo no encerrado.

Los problemas mencionados demuestran que, a pesar de las ventajas de las formulaciones descritas con los procedimientos conocidos hasta ahora, no puede lograrse una producción rentable de polvos secos dispersables en agua de compuestos difícilmente solubles a escala de producción.

Por tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la producción de polvos secos dispersables en agua de compuestos difícilmente solubles que evita las desventajas del estado de la técnica.

El procedimiento debería poder realizarse especialmente de tal manera que se eviten tiempos de almacenamiento prolongados de soluciones o dispersiones inestables o deteriorables de los compuestos difícilmente solubles.

Además, el procedimiento debería permitir una producción rentable de los polvos secos dispersables en agua.

De manera sorprendente se ha encontrado ahora que, para la concentración de las dispersiones que contienen los compuestos difícilmente solubles en forma dispersa en coloides, con las condiciones marginales necesarias de rentabilidad, tiempos de proceso cortos, evitación de infestación microbiana y evitación de aglomeración, el procedimiento de la filtración tangencial o de filtración por flujo cruzado es especialmente adecuado. Al utilizar este procedimiento se evitan todas las desventajas de los procedimientos de destilación y ampliamente también las desventajas de los procedimientos de diafiltración.

Por tanto, la invención se refiere a un procedimiento para la producción de polvos secos dispersables en agua de compuestos difícilmente solubles en agua, que comprende las siguientes etapas:

a) producir una dispersión que contiene desde el 0,5 hasta el 3% en peso del compuesto difícilmente soluble en forma microdispersa así como un coloide protector en un agente dispersante,

b) concentrar la dispersión del compuesto difícilmente soluble hasta desde 10 hasta 40 veces el contenido en sustancia sólida mediante filtración tangencial, obteniendo una dispersión concentrada, y

c) separar el agente dispersante restante de la dispersión concentrada.

Mediante la concentración de la dispersión antes de la separación del agente dispersante se consigue reducir la cantidad de agente dispersante que debe separarse de una manera costosa con respecto al tiempo y a la energía. De esta manera, se acorta el tiempo empleado para la separación del agente dispersante de tal manera que pueden secarse inmediatamente las dispersiones producidas sin almacenamiento intermedio, sin que en este sentido sean necesarios dispositivos de secado de grandes dimensiones no rentables.

La etapa a) del procedimiento según la invención, la producción de una dispersión que contiene el compuesto difícilmente soluble en forma microdispersa en un agente dispersante, puede realizarse en principio de cualquier manera. Se han descritos numerosos procedimientos para la producción de una dispersión de este tipo, véase el estado de la técnica citado al principio. Sin embargo se prefiere producir la dispersión según el procedimiento denominado micronización en cámara de mezcla, como por ejemplo se describe en el documento EP 0 065 193 A2 o en el documento DE 37 02 030 A1. El contenido publicado de estas solicitudes, especialmente con respecto a la realización del procedimiento, con respecto a los disolventes o agentes dispersantes utilizados, los coloides protectores y otros aditivos así como con respecto a las concentraciones y proporciones de los compuestos utilizados entre sí, se realiza por la presente con referencia al contenido de la presente invención. Por consiguiente, la dispersión que contiene el compuesto difícilmente soluble en forma microdispersa se produce preferiblemente según la invención disolviendo el compuesto difícilmente soluble en un disolvente orgánico, volátil, mezclable con agua a temperaturas de entre 50 y 200ºC, dado el caso con presión elevada, en un periodo de tiempo inferior a 10 s y precipitando el compuesto difícilmente soluble en forma dispersa en coloide a partir de la solución molecularmente dispersa obtenida inmediatamente mediante mezclado rápido con una solución acuosa de un coloide con capacidad para hincharse a temperaturas de entre 0ºC y 50ºC. Por tanto, en este caso, el compuesto difícilmente soluble se presenta en forma de partículas microdispersas en un agente dispersante, que se compone del disolvente orgánico, volátil, mezclable con agua y de agua.

De manera alternativa, la dispersión, que contiene el compuesto difícilmente soluble en forma microdispersa, se produce preferiblemente disolviendo rápidamente el compuesto difícilmente soluble en un disolvente orgánico, volátil, mezclable con agua a temperaturas de entre 50 y 240ºC, conjuntamente con la cantidad en peso de desde 1,5 hasta 2,0 veces, respecto al compuesto difícilmente soluble, de un aceite comestible, así como un emulgente, dado el caso bajo presión elevada y convirtiendo el componente disolvente hidrófilo en la fase acuosa, a partir de la solución molecularmente dispersa obtenida, mediante mezclado inmediato con una solución acuosa de un coloide protector a temperaturas de entre 0ºC y 50ºC, generándose la fase oleosa hidrófoba, que contiene el compuesto difícilmente soluble en forma disuelta, como fase microdispersa. Por tanto, en este caso, la dispersión es una mezcla de dos fases con partículas de aceite como partículas microdispersas. El compuesto difícilmente soluble está contenido en las partículas de aceite en forma disuelta. El agente dispersante se compone del disolvente orgánico, volátil, mezclable con agua así como de agua.

Como disolventes volátiles, mezclables con agua se prefieren alcoholes, cetonas, ésteres, acetales y éteres, especialmente acetona, 1,2-butandiol-1-metiléter, 1,2-propandiol-1-n-propiléter, etanol, n-propanol, isopropanol y sus mezclas.

Como coloides protectores se considera cualquier coloide protector permitido para el uso previsto, por ejemplo gelatina, almidón, dextrano, pectina, goma arábiga, caseína, caseinato, leche entera, leche desnatada, leche en polvo o mezclas de los mismos. También son coloides preferidos alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y los alginatos.

Adicionalmente pueden añadirse al coloide agentes de ablandamiento para el incremento de la estabilidad mecánica del producto final, por ejemplo azúcar o alcoholes de azúcar. Además pueden añadirse, según la necesidad, conservantes y/o estabilizadores de la oxidación. Los compuestos adecuados se citan en cada caso en las solicitudes de patente mencionadas anteriormente. Como aceites comestibles se consideran especialmente aceites que son líquidos a desde 20 hasta 40ºC. Ejemplos son aceites vegetales, como aceite de maíz, aceite de coco, aceite de sésamo, aceite de Arachis, aceite de semilla de soja, aceite de cacahuete o aceite de semillas de algodón. Otros aceites o grasas adecuados son la manteca de cerdo, el sebo de bovino y la grasa de la manteca. Los aceites comestibles se utilizan en general en una cantidad en peso de desde 1,5 hasta 20 veces, preferiblemente de desde 3 hasta 8 veces, respecto al compuesto difícilmente soluble, no debiendo exceder el contenido de aceite total de la preparación del compuesto difícilmente soluble el 60% en peso, cuando deba producirse un polvo seco.

Un dispositivo adecuado para la producción de las dispersiones se describe también en los documentos EP 065 193 A2 y DE 37 02 030 A1.

En general, las partículas de la dispersión presentan según la etapa a) un tamaño en el intervalo de desde 0,01 hasta 100 \mum, especialmente de desde 0,02 hasta 10 \mum. Se prefieren especialmente dispersiones en las que las partículas dispersas tienen tamaños de partícula medios de desde 0,01 hasta 5 \mum, preferiblemente de desde 0,05 hasta 0,8 \mum. Éstas pueden obtenerse por ejemplo según los documentos EP 065 193, EP 239 949, EP 425 892 o DE 37 02 030. Si el compuesto difícilmente soluble está disperso como tal de manera coloidal, por norma las partículas dispersas son más pequeñas que si el compuesto difícilmente soluble está disuelto en gotitas de aceite dispersas. Sin embargo, el procedimiento según la invención no se limita a compuestos con estos tamaños de partícula.

En cuanto a los compuestos difícilmente solubles en agua, se trata preferiblemente de aquéllos que presentan una solubilidad de \leq 10 g/l, especialmente \leq 5 g/l y de manera especialmente preferida \leq 1 g/l de agua (a 25ºC).

Compuestos difícilmente solubles en agua pueden ser compuestos orgánicos o inorgánicos. Se prefieren principios activos farmacéuticos, dietéticos, cosméticos y pesticidas, no existiendo limitación alguna con respecto al tipo químico. Entre los principios activos farmacéuticos figuran también hormonas, vitaminas, provitaminas, enzimas, fitofármacos y extractos vegetales. Ejemplos de grupos de principios activos y principios activos preferidos son:

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analgésicos/antirreumáticos como codeína, diclofenaco, fentanilo, hidromorfona, ibuprofeno, indometacina, levometadona, morfina, naproxeno, pritramida, piroxicam, tramadol

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antialérgicos como astemizol, dimetindeno, doxilamina, loratadina, meclozina, feniramina, terfenadina

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antibióticos/quimioterápicos como eritromicina, framicetina, ácido fusídico, rifampicina, tetraciclina, tiacetazona, tirotricina

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antiepilépticos como carbamazepina, clonazepam, mesuximida, fenitoína, ácido valproico

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antimicóticos como clotrimazol, fluconazol, itraconazol

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antagonistas del calcio como darodipina, isradipina

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corticoides como aldosterona, betametasona, budesonida, dexametasona, fluocortolona, fludrocortisona, hidroxicortisona, metilprednisolona, prednisolona

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hipnóticos/sedantes

benzodiazepina, ciclobarbital, metaqualon, fenobarbital

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inmunosupresores

azatioprina, ciclosporina

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anestésicos locales

benzocaína, butanilicaína, etidocaína, lidocaína, oxibuprocaína, tetracaína

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agentes para la migraña

dihidroergotamina, ergotamina, lisurida, metisergida

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narcóticos

droperidol, etomidato, fentanilo, cetamina, metohexital, propofol, tiopental

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oftálmicos

acetazolamida, betaxolol, bupranolol, carbachol, carteolol, ciclodrina, ciclopentolato, diclofenamida, edoxodina, homatropina, levobunolol, foledrina, pindolol, timolol, tropicamida

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fitofármacos

Hypernicum, Urtica folia, alcachofa, Agnus castus, cimicífuga, garra del diablo, escobón, esencia de menta, eucalipto, berruguera, hiedra, kava-kava, equinácea, valeriana, extracto de sabal, hipérico, cardo mariano, Ginkgo biloba, Aloe barbadensis, Allium sativum, Panax ginseng, Serenoa repens, Hydrastis canadensis, Vaccinium macrocarpon o mezclas de los mismos

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inhibidores de la proteasa

por ejemplo saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, palinavir, tipranavir o combinaciones de estos inhibidores de la proteasa

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hormonas sexuales y sus antagonistas

anabolizantes, andrógenos, antiandrógenos, estradioles, gestágenos, progesterona, estrógenos, antiestrógenos como tamoxifeno

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vitaminas, provitaminas, antioxidantes como carotinoides o análogos de carotinoides, por ejemplo \beta-caroteno, cantaxantina, astaxantina, licopina o ácido lipoico, vitamina A, vitamina Q

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citostáticos/antimetastáticos

busulfán, carmustina, clorambucil, ciclofosfamida, dacarbazina, dactinomicina, estramustina, etoposida, fluorouracilo, ifosfamida, metotrexato, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vindesina.

La dispersión obtenida en la etapa a) se concentra según la invención mediante filtración tangencial (etapa b)), siendo el contenido de sustancia sólida tras la concentración preferiblemente de desde el 1 hasta el 20% en peso. La filtración tangencial es un procedimiento de filtración con tamiz conocido en sí mismo en el que, al contrario que la diafiltración, el medio que va a filtrarse no se comprime directamente sobre la capa del filtro para formar allí una torta de filtro, sino que se mantiene en movimiento constante. Por el movimiento continuo del medio que va a filtrarse se habla también de filtración dinámica. Una formación de torta de filtro se evita o al menos se retrasa considerablemente porque el medio filtrante, es decir, la superficie de filtración se lava continuamente. El movimiento del medio que va a filtrarse puede conseguirse mediante recirculación constante de este medio, o puede utilizarse un filtro que esté diseñado de tal forma que el medio que va a filtrarse pueda atravesarlo continuamente y, en su paso a través del filtro, sea liberado completamente o en una medida suficiente del medio líquido.

La operación de filtración se lleva a cabo en membranas cuyos tamaños de poro deben seleccionarse de manera correspondiente a los tamaños de partícula de las partículas que pretenden separarse. Con partículas que pretenden separarse con un tamaño de partícula de desde aproximadamente 0,01 \mum hasta aproximadamente 0,1 \mum se habla de ultrafiltración, con partículas que pretenden separarse con un tamaño de partícula de desde aproximadamente 0,1 \mum hasta aproximadamente 10 \mum, de microfiltración. Por tanto, el procedimiento es muy adecuado para retener partículas dispersas en coloide, es decir para concentrar dispersiones coloides.

Las membranas para la microfiltración y ultrafiltración se aplican en general, por motivos mecánicos, sobre una subestructura de una o múltiples capas como soporte del mismo o diferente material que la membrana. Las capas de separación pueden estar constituidas por polímeros orgánicos, cerámica, metal o carbono. En la práctica, las membranas se alojan en los denominados módulos de membrana. En este sentido se consideran todas las geometrías de módulo que sean resistentes desde el punto de vista mecánico en las condiciones de temperatura y presión de la filtración. Son adecuadas por ejemplo, las geometrías plana, tubular, de elemento multicanal, capilar o enrollada.

Para aumentar la eficiencia de la filtración, la filtración tangencial se hace funcionar habitualmente como filtración a presión, encontrándose la presión normalmente en el intervalo de desde 0,2 hasta 1 mPa. Las velocidades de circulación se encuentran normalmente en aproximadamente desde 2 hasta 4 m/s y las velocidades de flujo pueden, dependiendo del tamaño de poro y de la presión de filtración, ascender hasta 3000 l por m^{2} de membrana de filtro y hora.

La concentración según la etapa b) representa una etapa en un procedimiento completo y, por tanto, es deseable que los tiempos de proceso necesarios para ello sean reproducibles y previsibles de manera fiable. En los procesos de filtración convencionales surgen imponderabilidades puesto que la velocidad de filtración disminuye de una manera más o menos considerable por la formación de una torta de filtro y la obstrucción de los poros de filtro. Por el contrario, en la filtración tangencial, la cantidad de líquido eliminada a través de la membrana permanece a lo largo del tiempo de proceso en su mayor parte constante y asimismo se contrarresta el bloqueo de los poros de filtro. Otras ventajas son que el proceso puede realizarse de una manera muy cuidadosa por lo que se contrarresta un posible crecimiento de partículas. Además, puede trabajarse en instalaciones cerradas, en caso necesario incluso estériles, lo que puede ser deseable con respecto a coloides protectores susceptibles de infestación microbiana.

Se ha mostrado que en la presente invención, para la concentración de las dispersiones coloides, son especialmente adecuadas membranas de poliétersulfona o celulosa regenerada, tal como ofrece la empresa Millipore con el nombre de BIOMAX (poliétersulfona) y ULTRACELL. Sin embargo, en la misma medida también son utilizables membranas de otros fabricantes y membranas producidas a partir de otros materiales, por ejemplo aquéllas que se utilizan normalmente para la ultrafiltración. Las membranas de filtro se ofrecen en diferentes tamaños de poro de filtro. Para la concentración según el procedimiento de la invención se consideran por tanto especialmente aquéllas membranas de filtro que tienen un límite de exclusión del peso molecular de aproximadamente a partir de PM 100 000, es decir, las partículas por encima de este peso molecular son retenidas por la membrana y quedan en la dispersión de coloide concentrada, es decir, en el material retenido. Se prefieren membranas con límites de exclusión del PM de desde 500 000 hasta 1 000 000.

La filtración tangencial puede ajustarse de una manera muy específica a la solución coloide concentrada en cada caso, puesto que en el mercado puede obtenerse un gran número de membranas de filtro diferentes, de forma que prácticamente está disponible cualquier tamaño de poro de filtro deseado y cualquier material de filtro deseado. Las membranas de filtro están estandarizadas y pueden obtenerse en calidad invariable. Las membranas se ofrecen comercialmente como unidad de filtración lista para ser utilizada, es decir, la membrana de filtro está alojada en una carcasa metálica o de plástico que tiene tanto conexiones para la solución coloide que pretende concentrarse como una salida para el líquido filtrado (filtrado). Los aparatos completos correspondientes se ofrecen comercialmente desde a escala de laboratorio hasta a escala de producción, adecuados a los objetivos correspondientes.

Una forma de realización especial de la presente invención es la combinación de la concentración de las dispersiones coloides mediante filtración tangencial con medidas para el aumento reversible de las partículas coloides. Cuanto mayor sea la diferencia del peso molecular entre los componentes que pretenden separarse y las partículas que pretenden retenerse, más fácilmente pueden separarse entre sí. Por tanto, es ventajoso agregar de manera reversible los compuestos difícilmente solubles presentes en forma coloidal antes de la filtración tangencial en agregados más grandes. Entonces pueden seleccionarse membranas de filtro con diámetros de poro superiores, por lo que aumenta considerablemente la velocidad de filtración.

Una aglomeración reversible de las partículas coloides puede llevarse a cabo con diferentes procedimientos, por ejemplo mediante adición de sales inorgánicas y/u orgánicas ("salificación"), mediante incremento o disminución de la temperatura o mediante una modificación del valor de pH de la dispersión coloide. También son posibles combinaciones de estos procedimientos.

De esta manera, mediante aglomeración reversible a partir de las partículas coloides originales, que preferiblemente se encuentran en el intervalo de tamaño de aproximadamente desde 50 hasta 800 nm, pueden formarse agregados en el intervalo de tamaño desde los micrómetros hasta los milímetros. Entonces, para la concentración son suficientes membranas con poros gruesos, que presentan una velocidad de filtración elevada.

La aglomeración debe ser reversible, es decir, la distribución de tamaños de partícula original de los compuestos difícilmente solubles en la dispersión coloide antes de la aglomeración deben poder recuperarse. Cuál de los procedimientos mencionados anteriormente es adecuado puede determinarse en cada caso concreto de manera sencilla mediante experimentos rutinarios. Con la utilización de coloides protectores iónicos, como por ejemplo caseína, es apropiada la modificación del valor de pH. Este coloide protector aniónico sólo es soluble o soluble de manera coloidal con valores de pH neutros y débilmente básicos. En el medio de pH ácido se lleva a cabo una protonación de la función carboxilo de la caseína, por lo que se produce una precipitación/floculación. Este procedimiento es reversible mediante el incremento del valor de pH. Por tanto, las preparaciones de compuestos difícilmente solubles que se han producido utilizando caseína como coloide protector, pueden precipitarse fácilmente mediante reducción del valor de pH y pueden concentrarse en este estado de una manera muy eficiente, es decir, rápida. A continuación, tras separación de la cantidad de disolvente deseada puede llevarse a cabo otra vez un incremento del valor de pH, por lo que vuelve a obtenerse la dispersión coloidal original.

En el caso de coloides protectores no iónicos, se prefieren otros procedimientos para la aglomeración reversible, por ejemplo la adición de soluciones salinas concentradas o la adición de una sal hidrosoluble en sí misma.

Los procedimientos para la aglomeración de dispersiones coloides son estado de la técnica y su reversibilidad sólo debe comprobarse en cada caso concreto. A continuación, tras la redispersión de las partículas aglomeradas puede secarse la dispersión.

En el procedimiento según la invención pueden evitarse tiempos de parada prolongados de las dispersiones coloides antes del secado, ajustando el rendimiento de la unidad de filtración tangencial a la cantidad de dispersión coloide resultante por unidad de tiempo. Es posible concentrar directamente la cantidad de dispersión coloide resultante sin almacenamiento intermedio y dirigirla al secado sin almacenamiento intermedio adicional. Esto es especialmente ventajoso si la dispersión, tras la concentración o incluso antes, no es lo suficientemente estable.

El procedimiento según la invención puede realizarse de manera discontinua, semicontinua o continua. Por lo tanto puede tratarse de un procedimiento en el que se produce una carga de una dispersión inicial, se concentra esta carga inmediatamente después de la producción y se libera la carga concentrada inmediatamente después de alcanzar la concentración del agente dispersante deseada, es decir, cada etapa del procedimiento según la invención puede realizarse de forma discontinua. De manera alternativa, cada etapa individual puede realizarse en sí misma de forma continua, es decir por ejemplo, la dispersión inicial puede producirse de forma continua o discontinua y puede añadirse de forma continua a una unidad de filtración tangencial y dirigirse tras la concentración deseada a un dispositivo de secado. Para ello se prefiere una unidad de filtración tangencial que esté diseñada de tal manera que se alcance la concentración necesaria con una única recirculación de la unidad de filtración.

A partir de la dispersión concentrada puede producirse un polvo seco de la manera habitual, por ejemplo, según las indicaciones del documento DE-OS 25 34 091 mediante secado por pulverización, separación de las partículas o secado en lecho fluidizado. El procedimiento de secado preferido es el secado por pulverización. La dispersión concentrada puede secarse por pulverización sin tratamiento previo adicional, como por ejemplo extracción de disolvente mediante destilación, es decir, el agente dispersante aún presente total se extrae en la torre de pulverización. En el fondo de la torre de pulverización cae el polvo seco dispersable en agua generalmente ya seco y capaz de ser rociado. Dado el caso puede ser conveniente secar completamente en un lecho fluidizado un polvo secado sólo parcialmente mediante secado por pulverización.

A continuación se describe más detalladamente la presente invención mediante ejemplos que deben entenderse a modo de explicación, no limitativa.

Ejemplo 1

Se produjo un polvo seco dispersable en agua que contenía un 35,7% en peso de la coenzima Q10 y un 64,3% en peso de caseína.

En primer lugar se produjo una solución coloidal, acuosa de los componentes indicados por medio de micronización en cámara de mezcla, tal como se describe en el documento EP-0 065 193 A2. La solución coloidal tenía (antes de la concentración) un contenido en principio activo de la coenzima Q10 del 0,6% en masa y una distribución de tamaño de partícula con un centro de gravedad en aproximadamente 200 nm, siendo todas las partículas inferiores a 1 \mum. Esta distribución también estaba presente tras un almacenamiento de la solución durante 24 horas sin modificar, es decir la solución era relativamente estable con respecto al almacenamiento.

Esta solución coloidal se concentró por medio de filtración tangencial, las condiciones fueron las siguientes:

Condiciones iniciales:
Volumen inicial:	Aproximadamente 2,5 l
Temperatura:	Temperatura ambiente
Condiciones del proceso:
Membrana: Ultracel® (Millipore GmbH, Eschborn) Filtro V
de 100 kD, superficie:	0,1 m^{2}
Presión de alimentación:	0,6 bar
Presión del material retenido:	0,2 bar
Caída de presión a través del canal (dP) (función del flujo
cruzado):	0,4 bar
Presión transmembrana (TMP):	0,4 bar
Flujo cruzado:	14 l/min/m^{2}

(Continuación)

Condiciones del proceso:
Valor inicial de flujo en t_{0}:	34 l/h/m^{2}
Valor final en t_{final}:	8 l/h/m^{2}
Flujo total medio:	16 l/h/m^{2}
Tiempo total de la concentración (t_{0} \rightarrow t_{final}):	125 min
TMP y dP se mantuvieron constantes durante todo el proceso de concentración.
Temperatura:	Temperatura ambiente
Concentración de principio activo en el elución:	< 0,07% (m/m)
Esto significa que sólo se extrajo muy poco principio activo de la solución coloidal a través de la membrana.
Propiedades del concentrado:
Volumen final:	Aproximadamente 0,25 l
Temperatura:	Temperatura ambiente
Concentración de principio activo:	7,1% (m/m)
Factor de concentración:	Aproximadamente 12

La membrana utilizada puede lavarse fácilmente. El lavado con 0,1 n de NaOH (aproximadamente 10 min) a temperatura ambiente condujo a una recuperación prácticamente completa del estado inicial (92,7% de la NWP = Permeabilidad en agua normalizada, original). Esto significa que el producto penetra desde poco hasta nada en la membrana y sólo muestra una capacidad de adsorción relativamente escasa respecto a la membrana.

De esta manera, la formulación A puede concentrarse en un factor 12 en condiciones cuidadosas en un tiempo de proceso relativamente corto, sin para ello tener que asumir pérdidas de producto dignas de mención.

Ejemplo 2

Se produjo un polvo seco dispersable en agua con la siguiente composición:

Componente	Masa [% (p/p)]
\beta-caroteno	11,0
Palmitato de ascorbilo	1,0
\alpha-tocoferol	2,0
Gelatina B100	5,0
GelitaSol P (hidrolizado de gelatina)	25,0
Lactosa	52,0
Agua (humedad residual)	4,0

De manera análoga al ejemplo 1 se produjo una solución coloidal, acuosa que contenía los componentes anteriores. El contenido en principio activo de \beta-caroteno (antes de la concentración) fue de un 1,1% en masa. La distribución de tamaño de partícula fue bimodal. Una parte de las partículas presentó un diámetro inferior a 1 \mum y el centro de gravedad de la distribución se encontró en este caso en aproximadamente 200 nm. El otro centro de gravedad de la distribución de tamaño de partícula se encontró en aproximadamente 16 \mum, siendo el diámetro de partícula inferior a 20 \mum. Esta distribución también se encontró tras un almacenamiento durante 24 horas de la solución sin modificar, es decir, la solución era relativamente estable con respecto al almacenamiento.

Condiciones de la concentración mediante filtración de flujo tangencial

Condiciones iniciales:
Volumen inicial:	Aproximadamente 5,0 l
Temperatura:	Temperatura ambiente
Condiciones del proceso:
Membrana: Ultracel® (Millipore GmbH, Eschborn) Filtro V
de 100 kD, superficie:	0,1 m^{2}
Presión de alimentación:	0,6 bar
Presión del material retenido:	0,1 bar
Caída de presión a través del canal (dP) (función del flujo
cruzado):	0,5 bar
Presión transmembrana (TMP):	0,35 bar
Flujo cruzado:	16 l/min/m^{2}
Valor inicial de flujo en t_{0}:	97 l/h/m^{2}
Valor final en t_{final}:	30 l/h/m^{2}
Flujo total medio:	77 l/h/m^{2}
Tiempo total de la concentración (t_{0} \rightarrow t_{final}):	34 min
TMP y dP se mantuvieron constantes durante todo el proceso de concentración.
Temperatura:	Temperatura ambiente
Concentración de principio activo en el elución:	< 0,001% (m/m)
Esto significa que sólo se extrajo muy poco principio activo de la solución coloidal a través de la membrana.
Propiedades del concentrado:
Volumen final:	Aproximadamente 0,25 l
Temperatura:	Temperatura ambiente
Concentración de principio activo:	21,3% (m/m)
Factor de concentración:	Aproximadamente 20

Distribución de tamaño de partícula

Tras la concentración no pudo observarse ninguna modificación en la distribución de tamaño de partícula en comparación con el estado previo al proceso de concentración.

De esta manera puede concentrarse la dispersión en condiciones cuidadosas en un tiempo de proceso corto en un factor 20, sin para ello sufrir un deterioro o tener que asumir pérdidas de producto dignas de mención. A partir de 200 l de solución inicial pueden producirse, en un periodo de 3 horas, 10 l de concentrado. Para ello se requiere una superficie de membrana de 1 m^{2}. La membrana utilizada puede lavarse fácilmente: incluso el simple lavado con agua (aproximadamente 10 min) a temperatura ambiente conduce a una recuperación prácticamente completa del estado inicial (93,7% de la NWP = Permeabilidad en agua normalizada, original). Esto significa que el producto penetra desde poco hasta nada en la membrana y sólo muestra una capacidad de adsorción relativamente escasa respecto a la membrana.

Ejemplo 3

De manera análoga al ejemplo 1 se produjo con el coloide protector caseína (65% en peso) y el principio activo coenzima Q10 (35% en peso) una solución amarillenta, coloidal con contenido en principio activo, que tenía un contenido en sustancia sólida total del 0,5% en peso. A continuación se acidificó esta solución mediante adición por etapas de ácido clorhídrico acuoso (2 mol/l) hasta un pH=1, por lo que las sustancias sólidas diluidas de manera coloidal flocularon completamente. Este sedimento pudo aspirarse a través de filtración al vacío (membrana de filtro de papel o frita de vidrio); el filtrado era incoloro. A continuación, este sedimento separado volvió a dispersarse mediante agitación a temperatura ambiente en sosa cáustica diluida (0,1 mol/l) en una concentración del 0,5% del contenido en sustancia sólida total, por lo que volvió a generarse una solución amarillenta, coloidal. A continuación pudo ajustarse esta solución alcalina coloidal sin floculación hasta un pH de 7 con ayuda de pequeñas cantidades de ácido clorhídrico.

Se midieron las distribuciones de tamaño de partícula de las soluciones coloidales obtenidas con ayuda de un medidor de tamaños de partícula Malvern Mastersizer. La solución inicial antes de la acidificación con HCl mostró un valor medio del tamaño de partícula de 0,2 \mum (un 90% por debajo de 0,4 \mum); no pudieron detectarse partículas superiores a 1 \mum. El valor medio de la distribución de tamaños de partícula del sedimento precipitado con HCl y redispersado de nuevo en NaOH diluido se encontró en 0,3 \mum (un 90% por debajo de 0,5 \mum), sólo aproximadamente un 1,5% de las partículas se encontró por encima de 1 micrómetro.

Claims (9)

1. Procedimiento para la producción de polvos secos dispersables en agua de compuestos difícilmente solubles en agua, que comprende las siguientes etapas:

a) proporcionar una dispersión que contiene desde el 0,5 hasta el 3% en peso del compuesto difícilmente soluble en forma microdispersa así como un coloide protector en un agente dispersante,

b) concentrar la dispersión del compuesto difícilmente soluble hasta desde 10 hasta 40 veces el contenido en sólido mediante filtración tangencial, obteniendo una dispersión concentrada, y

c) separar el agente dispersante restante de la dispersión concentrada.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 en el que se utiliza un agente dispersante compuesto por agua y un disolvente orgánico, volátil, mezclable con agua.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que se produce una dispersión en la que las partículas dispersas presentan tamaños de partícula de desde 0,01 hasta 5 \mum, preferiblemente de desde 0,05 hasta 0,8 \mum.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que se utiliza una membrana de filtro de poliétersulfona o celulosa regenerada en la filtración tangencial.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que se utiliza una membrana de filtro con un límite de exclusión del peso molecular a partir de 100.000, de manera preferida de desde 500.000 hasta 1.000.000, en la filtración tangencial.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la separación del agente dispersante se lleva a cabo mediante secado por pulverización.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la producción de la dispersión, la concentración de la dispersión y la separación del agente dispersante se llevan a cabo de manera continua.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que las partículas microdispersas contenidas en la dispersión se aglomeran de manera reversible antes de la concentración y se microdispersan después de la concentración.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la aglomeración de las partículas dispersas se realiza mediante

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adición de sales inorgánicas y/u orgánicas, y/o

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modificación de la temperatura de la dispersión, y/o

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modificación del valor de pH de la dispersión.