ES2252826T3

ES2252826T3 - Derivados del benzopirano destinados para el tratamiento de la enfermedad vascular periferica.

Info

Publication number: ES2252826T3
Application number: ES98905720T
Authority: ES
Inventors: Hiroshi Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Koga; Hisanori Chugai Seiyaku Kabushiki K. TAKANASHI; Eiji CSK Research Park Inc. KUMAGAI
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-03-03
Filing date: 1998-03-02
Publication date: 2006-05-16
Anticipated expiration: 2018-03-02
Also published as: DE69832614T2; EP0995438A1; EP0995438B1; DE69832614D1; ATE311182T1; AU6118798A; TW533073B; EP0995438A4; US6248777B1; WO1998038992A1; ZA981777B

Abstract

Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos agentes terapéuticos para trastornos vasculares periféricos. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de benzopirano o benzoxacina de fórmula general (1): *fórmula*en la que; R{sub,1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo arilo, o R{sup,1} se acopla directamente con Q o R{sub,11} para formar un enlace sencillo; R2 representa un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, A-O- o -C{(}=X{Y; Q representa =N-, N{sup,+}-O{sup,-} o C{(}R{sub,11}{R{sub,12}; R3 y R{sub,4} representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior como sustituyente o similar; y R5 y R{sub,6} representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior o similar; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados del benzopirano destinados para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica.

La presente invención se refiere a agentes terapéuticos para la enfermedad vascular periférica, constando de un derivado de benzopirano o de benzoxazina como principio activo, teniendo un efecto terapéutico para la enfermedad vascular periférica.

Antecedentes

Las enfermedades vasculares periféricas están clasificadas en general en enfermedad de Buerger y arterioesclerosis obliterante (AEO). En Japón, la primera había predominado anteriormente, pero la segunda aumentó rápidamente con el aumento de las enfermedades arterioescleróticas, y hace unos 20 años se invirtió la proporción entre ambas. Informes recientes dicen que la AEO ocupa el 80% o más de la enfermedad vascular periférica. La AEO es una enfermedad que induce lesión arterioesclerótica principalmente en las aortas de las extremidades, produciendo estenosis u obstrucción con estado isquémico. La arterioesclerosis ocurre a menudo en las arterias que gobiernan las piernas, extendiéndose desde la aorta subrenal hasta las arterias femorales entre los vasos sistémicos, de modo que la AEO es una de las enfermedades más frecuentes en la sociedad en progreso.

La mayoría de los pacientes con AEO tienen básicamente arterioesclerosis. Por lo tanto, la terapia para la AEO supone no solamente la mejora de la enfermedad vascular periférica enfermedad vascular periférica, sino también la corrección de los factores de riesgo de la arterioesclerosis. Los factores de riesgo importantes de la AEO son similares a los de otras arterioesclerosis, tal como varón, la edad, el fumar, la hipertensión, la hiperlipemia, la diabetes, etc., particularmente el fumar, la hiperlipemia (especialmente bajo HDL y altas grasas neutras) y diabetes. En casos complicados con diabetes, los vasos periféricos son los más probables a obstruirse, para inducir un estado más grave, conduciendo a la amputación de la pierna.

Los síntomas subjetivos de los trastornos circulatorios de las piernas varían con la gravedad de los trastornos en la pierna. Los casos tempranamente suaves muestran pequeños síntomas únicamente con "sensación de frío o entumecimiento" ocasionales, pero los casos avanzados (enfermedad mediana) muestran "claudicación intermitente" con dolor en los músculos de las piernas al caminar, y los trastornos circulatorios más avanzados (enfermedad grave) impiden la circulación sanguínea en las piernas incluso en reposo, para inducir "dolor en reposo, gangrena o ulceración". Muchos de los casos que muestran dolor en reposo, gangrena o ulceración tienen demasiadas lesiones arteriales complejas que tratar, de modo que no es habitual recurrir a la amputación de la pierna. Si tales enfermedades pudieran ser diagnosticadas tempranamente y tratadas adecuadamente en fases más tempranas, se favorecería la mejora de la CDV (calidad de vida) de los pacientes.

Las líneas directrices terapéuticas para la AEO han propuesto la corrección de los factores de riesgo de la arterioesclerosis (abandonando el hábito de fumar, terapia dietética, ejercicio, y terapia con agentes hipolipémicos, agentes antihipertensivos o agentes hipoglucémicos) y terapia con medicina interna para la enfermedad suave; inyección, cateterización (ATP) y terapia quirúrgica además de dichas terapias para la enfermedad mediana; y terapia quirúrgica para la enfermedad grave (cuando es inadaptable, inyección intravenosa o inyección arterial).

El objeto principal de la farmacoterapia para la AEO es asegurar la circulación sanguínea a los miembros afectados. Para aumentar la circulación sanguínea local, es importante dilatar los vasos en ese sitio e intensificar la reología de la sangre al mismo tiempo. Los fármacos actualmente comercializados o desarrollados están clasificados en dos grupos principales según estos fines. Es decir, son vasodilatadores periféricos y favorecedores de la reología sanguínea (incluyendo los inhibidores de la agregación plaquetaria y anticoagulantes), que son utilizados solos o en combinación. Son administrados oralmente o vía inyección (inyección intravenosa o inyección arterial), particularmente vía inyección en casos medianos o más graves con notables síntomas subjetivos.

Los fármacos orales actualmente utilizados incluyen el cilostazol, que tiene un efecto vasodilatador así como un efecto antiplaquetario (nombre comercial: Pletaal), preparaciones de prostaglandina (PG) (nombres comerciales: Dorner, Opalmon, etc.); la ticlopidina, que tiene principalmente un efecto antiplaquetario (nombre comercial: Panaldine), el sarpogrelato (nombre comercial: Anplag), y el eicosapentanoato de etilo (nombre comercial: Epadel), el cual es también adaptable a la hiperlipemia. Tienen diferentes mecanismos de acción, de modo que se necesita utilizar dos o tres preparaciones en combinación, dependiendo de la patología. Particularmente en la enfermedad mediana, es más probable que se apliquen múltiples fármacos. Las preparaciones inyectables incluyen preparaciones de prostaglandina E_{1}, preparaciones antitrombina (nombre comercial: Argatroban), etc. En principio, son utilizadas para la enfermedad mediana o más grave, necesitando hospitalización.

La eficacia de los fármacos existentes no es enteramente satisfactoria. Particularmente, son menos eficaces los antiplaquetarios tales como la ticlopidina o el eicosapentanoato de etilo, probablemente porque no está nada claro hasta qué punto las plaquetas están implicadas en cada patología, o si es suficiente el efecto vasodilatador incluso si un fármaco tiene tal efecto, o si en los sitios isquémicos se puede asegurar bastante selectivamente la corriente sanguínea. Como corriente sanguínea en los sitios isquémicos, se ha informado del fenómeno de robo con preparaciones de PG, esto es, la corriente sanguínea en los sitios isquémicos más bien disminuyó en aproximadamente el 20% de los pacientes tratados concretamente vía inyección. Esto significa que la farmacoterapia con inyección de PG puede más bien deteriorar la patología.

Revelación de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos agentes terapéuticos para la enfermedad vascular periférica.

A consecuencia de los estudios cautelosos de agentes terapéuticos para la enfermedad vascular periférica, logramos la presente invención partiendo de la base del descubrimiento de que, compuestos de la fórmula general (2) siguiente, tienen efectos excelentes para mejorar la enfermedad vascular periférica.

Conforme a la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de benzopirano de la fórmula general (2):

1

en donde:

R_{3} y R_{4} son idénticos o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido teniendo un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior como sustituyente;

R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior, un grupo amino, un grupo acilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo éster, un grupo alquilsulfonilo inferior o un grupo arilsulfonilo;

X representa O o S; y

R_{7} y R_{8} son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarburo alifático sustituido o no sustituido y saturado o insaturado, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o R_{7} y R_{8} son unidos para formar un opcionalmente sustituido heterociclo con un átomo de nitrógeno.

En la fórmula general (2) anterior, se prefiere que R_{5} represente un grupo haloalquilo inferior y/o R_{7} y R_{8} sean idénticos o diferentes y cada uno represente un grupo hidrocarburo alifático sustituido o no sustituido y saturado o insaturado.

Más preferentemente, la presente invención proporciona el empleo de un derivado de benzopirano de la fórmula general (3):

2

en donde:

X representa O o S; y

R_{7} representa un grupo alquilo inferior sustituido.

En la fórmula general (3) anterior, R_{5} representa un grupo haloalquilo inferior preferentemente.

Todavía más preferentemente, la presente invención proporciona el empleo de un derivado de benzopirano de la fórmula general (4):

\vskip1.000000\baselineskip

3

en donde R_{5} representa un grupo haloalquilo inferior, y X representa O o S.

Especialmente preferible, la presente invención proporciona el empleo de uno o más derivados de benzopirano seleccionados del grupo que se compone de:

N-(2-cianoetil)-6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbamida;

N-(2-cianoetil)-6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbotioamida;

N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbotioamida;

N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbamida;

N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-heptafluoropropil-2H-1-benzopiran-4-carbamida; y

N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-heptafluoropropil-2H-1-benzopiran-4-carbotioamida.

Muy preferentemente, la presente invención proporciona el empleo de N-(2-cianoetil)-6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbamida, para la preparación de un agente terapéutico para la enfermedad vascular periférica.

Los compuestos de la anterior fórmula general (2), así como las subfórmulas generales (3) y (4), son compuestos conocidos como se revela en, por ejemplo, las Publicaciones Internacionales WO92/14439, WO93/15068, WO94/04521 y WO94/25021.

Se ha informado previamente, por ejemplo en las Publicaciones internacionales anteriores, que los compuestos de la fórmula general (1) anterior tienen un efecto de apertura de los canales de potasio y, por lo tanto, son eficaces para su uso como relajantes del músculo liso tales como agentes antiasmáticos, agentes antihipertensivos, agentes antianginales o agentes terapéuticos para la incontinencia urinaria, o para su uso como promotores de la generación capilar. Sin embargo, no se ha informado, pero ahora descubierto por primera vez por nosotros, que dichos compuestos tienen el efecto de mejorar la enfermedad vascular periférica.

El modo sumamente preferido para llevar a cabo la invención

Como se utiliza aquí, el término "grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo lineal o ramificado conteniendo generalmente 1 a 6, preferentemente 1 a 4, átomos de carbono. Ejemplos de tal grupo alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo.

Como se utiliza aquí, el término "grupo arilo" significa un grupo obtenido eliminando un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo aromático. El grupo arilo puede contener cualquier número de átomos de carbono, pero generalmente 6 a 22, preferentemente 6 a 14, átomos de carbono. Ejemplos específicos del grupo arilo incluyen fenilo, tolilo, xililo, bifenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, especialmente preferible el fenilo.

Como se utiliza aquí, los sustituyentes en el grupo amino incluyen, por ejemplo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo hidroxilo, los cuales pueden estar protegidos.

Como se utiliza aquí, los grupos heterocíclicos pueden ser monociclos saturados o insaturados o ciclos fusionados conteniendo cualquier clase de heteroátomo, generalmente un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los grupos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, monoheterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros conteniendo un O, S o N; monoheterociclos saturados de 5 ó 6 miembros conteniendo un N; monoheterociclos aromáticos de 5 miembros conteniendo cada uno de O o S y N; monoheterociclos saturados de 6 miembros conteniendo cada uno de O o S y N; monoheterociclos saturados de 5 ó 6 miembros conteniendo dos N; monoheterociclos aromáticos de 5 miembros conteniendo dos o tres N; monoheterociclos aromáticos de 6 miembros conteniendo dos N; monoheterociclos aromáticos de 6 miembros conteniendo tres N. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piridilo, piridazinilo, isoindolilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 2-oxo-1-piperidinilo, 2-oxopiridilo, 2-tioxo-1-piridilo, y 2-cianoimino-1,2-dihidro-1-piridilo.

Como se utiliza aquí, los grupos carbocíclicos saturados o insaturados pueden contener cualquier número de átomos de carbono, generalmente 1 a 12, preferentemente 1 a 8 átomos de carbono, e incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, ciclooctenilo, y ciclooctadienilo.

Como se utiliza aquí, el término "grupo alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi generalmente conteniendo 1 a 6, preferentemente 1 a 4, átomos de carbono. Los ejemplos específicos del grupo alcoxi inferior incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, y t-butoxi.

Como se utiliza aquí, los grupos hidrocarburo alifáticos saturados o insaturados pueden ser lineales, ramificados o cíclicos. Los ejemplos de grupos saturados incluyen grupos alquilo inferior y cicloalquilo, y los ejemplos de grupos insaturados incluyen grupos alquenilo inferior y alquinilo inferior. En los grupos insaturados no están específicamente limitados la posición y el número de enlaces insaturados.

El término "grupo cicloalquilo" quiere decir un grupo cicloalquilo conteniendo, preferentemente, 3 a 8 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.

Los términos "grupo alquenilo inferior" y "grupo alquinilo inferior" significan grupos alquenilo y alquinilo lineales o ramificados, conteniendo generalmente 2 a 6 átomos de carbono. No están específicamente limitados la posición y naturaleza de los enlaces insaturados, tales como el doble enlace y el triple enlace. Los ejemplos de grupos alquenilo inferior y alquinilo inferior incluyen vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, etinilo, propinilo, butinilo, y pentinilo.

Los grupos hidrocarburo alifáticos pueden estar sustituidos por un sustituyente tal como hidroxilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, éster, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbamoílo, carboxilo, arilo, heteroarilo, y acilo.

Como se utiliza aquí, los sustituyentes en los grupos arilo, grupos heteroarilo y grupos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, acilo, carboxilo, éster, carbamoílo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, y sulfamoílo.

Como se utiliza aquí, el término "grupo aciloxi inferior" quiere decir, por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, butililoxi, y valeriloxi.

Como se utiliza aquí, el término "átomo de halógeno" significa cloro, flúor, bromo o yodo, preferentemente cloro y flúor.

Como se utiliza aquí, los términos "grupo haloalquilo inferior" y "grupo haloalcoxi inferior" quieren decir grupos en los que la porción alquilo contiene generalmente 1 a 6, preferentemente 1 a 4, átomos de carbono, y halo tiene el mismo significado definido arriba para átomo de halógeno.

Como se utiliza aquí, el término "grupo acilamino" significa que incluye, por ejemplo, grupos alquilcarbonilamino inferior tales como acetilamino, propionilamino, butirilamino, y valerilamino.

Como se utiliza aquí, el término "grupo éster" quiere decir que incluye, por ejemplo, grupos éster alquílico inferior tales como éster metílico, éster etílico, éster propílico, y éster butílico.

Como se describió antes, todos los compuestos de la fórmula general (1) y subfórmulas generales (2) a (4) definidos en éstas son compuestos conocidos, los cuales pueden ser preparados según los procedimientos descritos en las Publicaciones Internacionales WO92/14439, WO93/15068, WO94/04521 y WO94/25021 mencionadas antes.

La cantidad de derivado de benzopirano o benzoxazina en los agentes terapéuticos para la enfermedad vascular periférica de la presente invención está, generalmente, en el intervalo del 0'01 al 50% en peso, preferentemente del 0'1 al 10% en peso.

La dosis de los agentes terapéuticos para la enfermedad vascular periférica de la presente invención está, generalmente, en el intervalo de 0'0001 a 1 mg/kg/día, preferentemente de 0'0005 a 0'1 mg/kg/día, expresada como principio activo.

Como se utiliza aquí, el término "soporte farmacéuticamente admisible" significa que se puede utilizar rutinariamente para formular productos farmacéuticos.

La forma de dosificación de los agentes terapéuticos para la enfermedad vascular periférica de la presente invención incluye comprimidos, gránulos, pequeñas píldoras, polvos, píldoras, cápsulas, pastilla cuadrada, soluciones, emulsiones, suspensiones, formulaciones percutáneas, ungüentos, lociones, y formulaciones liofilizadas.

La vía de administración puede ser seleccionada de las vías oral, parenteral, local u otras, según se desee.

Los ejemplos de preparación y ejemplos de ensayo siguientes ilustran adicionalmente la presente invención.

Ejemplos

Ejemplo de Preparación 1

Preparación de N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbamida

(1) A una mezcla de 4'05 g de 2,2-bisfluorometil-3,4-dihidro-6-nitro-2H-1-benzopiran-4-ona y 10 ml de benceno seco se añadieron 2'52 ml de cianuro de trimetilsililo y 0'82 g de yoduro de zinc con agitación bajo enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla fue combinada además con 8 ml de piridina y 4'41 ml de oxicloruro de fósforo, y calentada a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción fue acidulada con agua helada y ácido clorhídrico acuoso, y extraída con cloruro de metileno. La capa orgánica fue lavada con agua y desecada, después concentrada a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno:hexano = 7:3) para dar 0'99 g de 2,2-bisfluorometil-6-nitro-2H-1-benzopiran-4-carbonitrilo; 136-137ºC de punto de fusión.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4'59 (4H, d), 6'53 (1H, s), 7'03 (1H, d), 8'10-8'40 (2H, m).

MS: 266 (M^{+}).

(2) Una mezcla de 0'93 g de 2,2-bisfluorometil-6-nitro-2H-1-benzopiran-4-carbonitrilo, 20 ml de ácido acético, 10 ml de agua y 10 ml de ácido sulfúrico fue calentada a reflujo durante 4'5 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada, y se separaron por filtración los cristales precipitados para dar 0'83 g de ácido 2,2-bisfluorometil-6-nitro-2H-1-benzopiran-4-carboxílico. 171-712ºC de punto de fusión.

IR (BrK) cm^{-1} = 1698 (C=O).

MS: 285 (M^{+}).

(3) Una mezcla de 41'7 g de ácido 2,2-bisfluorometil-6-nitro-2H-1-benzopiran-4-carboxílico, 20 ml de ácido sulfúrico y 300 ml de alcohol etílico fue calentada a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada, y se separaron por filtración los cristales precipitados para dar 42'7 g de éster etílico del ácido 2,2-bisfluorometil-6-nitro-2H-1-benzopiran-4-carboxílico. 96-98ºC de punto de fusión.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1'42 (3H, t), 4'38 (2H, q), 4'58 (4H, d), 6'69 (1H, s), 6'94 (1H, d), 8'07 (1H, dd), 8'92 (1H, d).

MS: 313 (M^{+}).

(4) Una mezcla de 42'0 g de éster etílico del ácido 2,2-bisfluorometil-6-nitro-2H-1-benzopiran-4-carboxílico, 88 g de cloruro estannoso y 500 ml de alcohol etílico fue calentada a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción fue combinada con una solución acuosa de cloruro sódico 2N y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salino saturado, después desecada sobre sulfato sódico, y concentrada a presión reducida para dar 5'2 g de éster etílico del ácido 6-amino-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico en forma de aceite.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1'31 (3H, t), 3'0-4'0 (2H, m), 4'36 (2H, q), 4'55 (4H, d), 6'2-6'9 (3H, m), 7'26 (1H, d).

MS: 283 (M^{+}).

(5) A una mezcla de 4'0 g de éster etílico del ácido 6-amino-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico, 1'66 g de ácido sulfúrico y 40 ml de agua se añadió una mezcla de 1'09 g de nitrito sódico, 10 ml de cloruro de metileno y 10 ml de agua con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla de reacción con enfriamiento con hielo durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue combinada además con una mezcla de 2'85 g de yoduro potásico y 5 ml de agua, y agitada a temperatura ambiente durante 1'5 horas. La mezcla de reacción fue combinada con agua y extraída con cloruro de metileno. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa de sulfito sódico al 20% y salino saturado, desecada después sobre sulfato sódico y concentrada a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:hexano = 1:1) para dar 3'67 g de éster etílico del ácido 2,2-bisfluorometil-6-yodo-2H-1-benzopiran-4-carboxílico; 89-90ºC de punto de fusión.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1'39 (3H, t), 4'33 (2H, q), 4'58 (4H, d), 6'60 (1H, s), 6'67 (1H, d), 7'02 (1H, dd), 8'30 (1H, d).

MS: 394 (M^{+}).

(6) Una mezcla de 1'00 g de éster etílico del ácido 2,2-bisfluorometil-6-yodo-2H-1-benzopiran-4-carboxílico, 0'84 g de trifluoroacetato potásico, 1'18 g de yoduro cuproso, 4 ml de tolueno y 10 ml de N,N-dimetilformamida fue agitada con calentamiento a 150ºC durante 5'5 horas, bajo atmósfera de gas nitrógeno, eliminando mientras el tolueno. La mezcla de reacción fue combinada con una mezcla de ácido clorhídrico 2N y acetato de etilo, y se separaron por filtración con Celite las materias insolubles. Se recogieron las capas orgánicas del filtrado, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con salino saturado, desecadas sobre sulfato sódico, concentradas después a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:hexano = 10:1) para dar 0'51 g de éster etílico del ácido 2,2-bisfluorometil-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico en forma de aceite.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1'36 (3H, t), 4'31 (2H, q), 4'53 (4H, d), 6'63 (1H, s), 6'94 (1H, d), 7'47 (1H, dd), 8'31 (1H, d).

MS: 336 (M^{+}).

(7) Una mezcla de 0'51 g de éster etílico del ácido 2,2-bisfluorometil-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico, 0'13 g de hidróxido potásico y 10 ml de alcohol etílico fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue combinada con agua helada y ácido clorhídrico, y se separaron por filtración los cristales precipitados para dar 0'43 g de ácido 2,2-bisfluorometil-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico; 162-163ºC de punto de fusión.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4'60 (4H, d), 6'69 (1H, s), 7'00 (1H, d), 7'45 (1H, dd), 8'30 (1H, d).

MS: 308 (M^{+}).

(8) Una mezcla de 0'20 g de ácido 2,2-bisfluorometil-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico, 0'12 g de N,N-carbonil diimidazol y 3 ml de tetrahidrofurano fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción fue combinada con 0'06 g de 2-cianoetilamina y agitada además a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida, y se sometió el residuo resultante a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:hexano = 1:1) para dar 0'20 g de N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbamida; 135-136ºC de punto de fusión.

4

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2'70 (2H, t), 3'63 (2H, q), 4'57 (4H, d), 6'08 (1H, s), 6'5-7'3 (1H, m), 6'98 (1H, d), 7'50 (1H, dd), 7'84 (1H, d).

MS: 360 (M^{+}).

Ejemplo de Preparación 2

Preparación de N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbotioamida

Una mezcla de 92 mg de N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbamida, 60 mg de reactivo de Lawesson y 2 ml de benceno fue agitada durante una hora, con calentamiento a 80ºC. La mezcla de reacción fue sometida a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno) para dar 50 mg de N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-trifluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbotioamida; 105-106ºC de punto de fusión.

5

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2'89 (t, 2H), 4'03 (q, 2H), 4'60 (d, 4H), 5'87 (s, 1H), 7'02 (d, 1H), 7'51 (dd, 1H), 7'82 (d, 1H), 8'10-8'70 (s ancho, 1H).

MS: 376 (M^{+}).

Ejemplo de Preparación 3

Preparación de N-(2-cianoetil)-6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbamida

(1) Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 1 (6) utilizando éster etílico del ácido 2,2-bisfluorometil-6-yodo-2H-1-benzopiran-4-carboxílico, pentafluoropropionato potásico, yoduro cuproso, tolueno y N,N-dimetilformamida para dar éster etílico del ácido 6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico en forma de aceite.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1'40 (3H, t), 4'38 (2H, q), 4'60 (4H, d), 6'69 (1H, s), 7'00 (1H, d), 7'45 (1H, dd), 8'30 (1H, d).

MS: 386 (M^{+}).

(2) Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 1 (7) utilizando éster etílico del ácido 6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico, para dar ácido 6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico; 173-174ºC de punto de fusión.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 4'60 (2H, d), 6'69 (1H, s), 7'00 (1H, d), 7'45 (1H, dd), 8'30 (1H, d).

MS: 358 (M^{+}).

(3) Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 1 (8) utilizando ácido 6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico, para dar N-(2-cianoetil)-6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbamida; 144-145ºC de punto de fusión.

6

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2'72 (2H, t), 3'65 (2H, q), 4'60 (4H, d), 6'09 (1H, s), 6'5-7'3 (1H, m), 7'02 (1H, d), 7'52 (1H, dd), 7'83 (1H, d).

MS: 410 (M^{+}).

Ejemplo de Preparación 4

Preparación de N-(2-cianoetil)-6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbotioamida

Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 2 utilizando N-(2-cianoetil)-6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbamida, para dar N-(2-cianoetil)-6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbotioamida; 108-109ºC de punto de fusión.

7

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2'89 (2H, t), 4'04 (2H, q), 4'57 (4H, d), 5'84 (1H, s), 7'00 (1H, d), 7'46 (1H, dd), 7'64 (1H, d), 7'90-8'40 (s ancho, 1H).

MS: 426 (M^{+}).

Ejemplo de Preparación 5

Preparación de N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-heptafluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbamida

(1) Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 1 (6) utilizando éster etílico del ácido 2,2-bisfluorometil-6-yodo-1-benzopiran-4-carboxílico, heptafluorobutirato potásico, yoduro cuproso, tolueno y N,N-dimetilformamida para dar éster etílico del ácido 2,2-bisfluorometil-6-heptafluoropropil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico en forma de aceite.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1'36 (3H, t), 4'32 (2H, q), 4'57 (4H, d), 6'69 (1H, s), 7'02 (1H, d), 7'46 (1H, dd), 8'29 (1H,d).

MS: 436 (M^{+}).

(2) Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 1 (7) utilizando éster etílico del ácido 2,2-bisfluorometil-6-heptafluoropropil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico, para dar ácido 2,2-bisfluorometil-6-heptafluoropropil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico; 162-163ºC de punto de fusión.

MS: 408 (M^{+}).

(3) Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 1 (8) utilizando ácido 2,2-bisfluorometil-6-heptafluoropropil-2H-1-benzopiran-4-carboxílico, para dar N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-heptafluoropropil-2H-1-benzopiran-4-carbamida; 135-136ºC de punto de fusión.

8

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2'70 (2H, t), 3'62 (2H, q), 4'58 (4H, d), 6'05 (1H, s), 6'5-7'3 (1H, m), 6'98 (1H, d), 7'43 (1H, dd), 7'78 (1H, d).

MS: 460 (M^{+}).

Ejemplo de Preparación 6

Preparación de N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-heptafluoropropil-2H-1-benzopiran-4-carbotioamida

Se repitió el procedimiento del Ejemplo de Preparación 2 utilizando N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-heptafluoropropil-2H-1-benzopiran-4-carbamida, para dar N-(2-cianoetil)-2,2-bisfluorometil-6-heptafluoropropil-2H-1-benzopiran-4-carbotioamida; 94-95ºC de punto de fusión.

9

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2'85 (2H, t), 3'95 (2H, q), 4'51 (4H, d), 5'78 (1H, s), 6'92 (1H, d), 7'47 (1H, dd), 7'56 (1H, d), 7'90-8'40 (s ancho, 1H).

MS: 476 (M^{+}).

Ejemplo de Ensayo

Efectos de un compuesto de ensayo [N-(2-cianoetil)-6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbamida, de ahora en adelante mencionado como KC-515] para ratas modelo de la enfermedad vascular periférica inducida con adrenalina/ergotamina.

(1) Materiales y Métodos

Como animales de ensayo se utilizaron cuarenta ratas SD macho de 7 semanas de edad (SLc: SD Nippon SLC).

Grupos experimentales, constando cada uno de 10 animales, fueron tratados con 1 ml/cabeza de vehículo (solución de CMC al 0'3%; control) o una preparación del compuesto de ensayo (100 \mug/kg de KC-515), una dosis baja de cilostazol (10 mg/kg de cilostazol) o una dosis alta de cilostazol (30 mg/kg de cilostazol) disuelto en una solución de CMC al 0'3%.

El método de ensayo fue conforme al procedimiento descrito en Kitagawa y col. [Effects of Prostaglandin E_{1} Derivative, OP-1206 \alpha-Cyclodextrin Inclusión Compound (OP-1206 \alpha-CD) on Rat Peripheral Vascular Disease Models: Gendai Iryo, 18 (edición adicional) 2: 1-11 (1986)]. Cada animal fue fijado en un fijador para ratas, se dividió 0'1 mg de adrenalina (inyección de Bosmin: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.) en dos porciones y se administró subcutáneamente en dos sitios distantes 6 cm del extremo de la cola. Al mismo tiempo, se administró subcutáneamente en el dorso 5 mg/kg de ergotamina (tartrato de ergotamina: Tokio Kasei Kogyo Co., Ltd.).

Se dio la primera dosis antes de modelar, y a partir del día siguiente, se administró diariamente cada preparación, una vez al día hasta un total de 14 dosis. Cada preparación fue administrada a la fuerza, dentro del estómago, con una sonda oral.

Se midió la longitud de la lesión esfacelada del rabo, mediante referencia a marcas pintadas con un lápiz Felt-Pen a distancias de 5, 10 y 15 cm desde el extremo. Se hizo la evaluación en el día posterior a la terminación de las 14 dosis. Se evaluó la gravedad de la lesión, midiendo la longitud de la esfacelación más la longitud de la necrosis sobre la circunferencia completa de la cola. También fueron considerados como esfacelación los extremos momificados de la cola. Los análisis de los datos fueron según la comparación múltiple de Dunnett.

(2) Resultados

En la siguiente Tabla 1 se muestran los resultados obtenidos.

10

Los experimentos fueron iniciados con 10 animales en cada grupo. Dos animales murieron debido, probablemente, a la administración errónea durante los experimentos, de modo que los resultados de los grupos tratados con vehículo y 30 mg/kg de cilostazol corresponden a medias de 9 animales.

El tratamiento con adrenalina + ergotamina indujo esfacelación, momificación y necrosis en la cola. En este ensayo, el grupo tratado con el compuesto de ensayo (KC-515) mostró una disminución en la longitud de la esfacelación + necrosis, con una diferencia estadísticamente significativa, mientras que los controles tratados con cilostazol no mostraron ningún efecto, revelando que dicho compuesto de ensayo tiene el efecto de mejorar la enfermedad vascular periférica en este modelo.

Aplicabilidad industrial

Los agentes farmacéuticos constando de un derivado de benzopirano o benzoxazina como principio activo, según la presente invención, son útiles para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica.

Claims

1. El empleo de un derivado de benzopirano de la fórmula general (2):

11

en donde:

R_{3} y R_{4} son idénticos o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo lineal o ramificado conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido, conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, teniendo un átomo de halógeno o un grupo alcoxi lineal o ramificado conteniendo 1 a 6 átomos de carbono como sustituyente;

R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo lineal o ramificado en donde la porción alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi lineal o ramificado conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalcoxi lineal o ramificado en donde la porción alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo acilamino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo éster, un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado en donde la porción alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilsulfonilo;

X representa O o S; y

R_{7} y R_{8} son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi lineal o ramificado conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo hidrocarburo alifático sustituido o no sustituido y saturado o insaturado, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o R_{7} y R_{8} son unidos para formar un opcionalmente sustituido heterociclo con un átomo de nitrógeno;

para la preparación de un agente terapéutico para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica.

2. El empleo conforme a la Reivindicación 1, en donde R_{5} representa un grupo haloalquilo lineal o ramificado en donde la porción alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono, y/o R_{7} y R_{8} son idénticos o diferentes y cada uno representa un grupo hidrocarburo alifático sustituido o no sustituido y saturado o insaturado en la fórmula general (2).

3. El empleo conforme a la Reivindicación 1, en donde el derivado de benzopirano es un derivado de benzopirano de la fórmula general (3):

12

en donde:

X representa O o S; y

R_{7} representa un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido, conteniendo 1 a 6 átomos de carbono.

4. El empleo conforme a la Reivindicación 3, en donde R_{5} representa un grupo haloalquilo lineal o ramificado en donde la porción alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono en la fórmula general (3).

5. El empleo conforme a la Reivindicación 1, en donde el derivado de benzopirano es un derivado de benzopirano de la fórmula general (4):

13

en donde R_{5} representa un grupo haloalquilo lineal o ramificado en donde la porción alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono, y X representa O o S.

6. El empleo conforme a la Reivindicación 1, en donde el derivado de benzopirano es uno o más derivados de benzopirano seleccionados del grupo que se compone de:

7. El empleo conforme a la Reivindicación 6, en donde el derivado de benzopirano es N-(2-cianoetil)-6-pentafluoroetil-2,2-bisfluorometil-2H-1-benzopiran-4-carbamida.