TW533073B

TW533073B - Therapeutic agents for peripheral vascular disease

Info

Publication number: TW533073B
Application number: TW087102647A
Authority: TW
Inventors: Hiroshi Koga; Hisanori Takanashi; Eiji Kumagai
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-03-03
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2003-05-21
Also published as: WO1998038992A1; EP0995438A4; ZA981777B; DE69832614D1; EP0995438A1; AU6118798A; US6248777B1; ES2252826T3; DE69832614T2; EP0995438B1; ATE311182T1

Description

533073 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝消費合作社印製五、發明説明（1 ) 本發明係有關以含有具有末梢循環障礙治療作用之苯並吡喃或苯並噁嗪之衍生物做有效成份之末梢循環障礙治療藥者。先行技術中，末梢循環障礙分爲Buerger病與閉塞性動脈硬化症（arterios clerosis obliterans，AS〇）。截至目前以前者佔本國之大半者，惟，隨著動脈硬化性疾病之增加，後者亦急劇增加，大約在2 0年前其比率反轉。最近報告指出，A S〇佔有末梢循環障礙之8 0%以上者。 A S 0主要係造成四枝主幹動脈之粥狀硬化性病變者，出現狹窄、閉塞呈現缺血症狀之疾病。動脈硬化係好發於由全身血管、腎下部大動脈至大腿動脈之下肢支配動脈者，因此，在高齡社會中，A S 0爲最常見之疾病之一。所有A S〇之患者幾乎均有動脈硬化之現象。因此，其治療方向除改善末梢循環障礙同時亦含動脈硬化危險因子之治療-而做爲A S 0之危險因子者與其他動脈硬化症相同，男性、增齡、抽煙、高血壓、高血脂症、糖尿病等爲重要對象，特別是A S 0中以抽煙、高血脂症（特別是 H D L低下及高値中性脂肪）、糖尿病爲最高重要對象者。糖尿病合倂例中，未梢血管閉塞者多，進而重症化造成下肢切除等例極多。下肢循環障礙之自覺症狀，依其下肢產生障礙之程度而異。初期時，幾無症狀，偶有『冷症、痳痺感」之傾訴者，障礙持續增加（中等症）時，步行時下肢肌肉產生疼痛「間歇性跛行」、更嚴重之循環障礙時（重症），甚至 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） -4- 533073 經漭部中央標準局負工消費合作社印1^ A7 B7 五、發明説明（2 ) 連安靜時下肢血流量亦無法順暢「安靜時疼痛、壞死、潰瘍」者。安靜時疼痛、壞死、潰瘍例多爲高度複雜之動脈病變者’治療不易，甚至切除腳趾者不少。比本症更早診斷’早期適當治療者，則可提高患者之Q〇L ( quality of life )。做爲A S 0之治療法者，當輕症時，針對動脈硬化危險因子治療（禁煙、食療法、運動療法、脂質降低劑、抗高血壓劑、血糖降下劑等治療）、服用內服藥之治療、針對中等症狀時，除以上方法便加入注射劑之治療，經管狀橡膠治療（P T A )、外科治療、而重症時以外科治療（非適應時，靜脈注射、動脈注射療法）做爲治療方針者。 A S〇之藥物療法第1目的以確保患者四肢之血流爲主。爲使增加局部血流量，以擴張其部位血管同時提高血液流動性均重點。現在市販者或開發藥物均以此爲目的分兩大類。亦即，改善末稍血管擴張藥與液流學之藥物（含血小板凝聚抑制劑及抗凝血藥）者，此等可單獨或合倂使用之。投與方法有口服及注射（I V inj或動脈注射）者，一般中症以上自覺症狀較強者大多選以注射法。現在所使用口服劑者如具有抗血小板作用及血管抗張作用之syrostasol (商品名pletal )，前列腺素製劑（商品名dollna，Oparmon等），以抗血小板作用爲主之ticlopydine (商（panaldin )、sulpograt (商品名 Amprag )以及高血脂症可適用之Icosapant酸乙基（epadell )等。由於各作用機序不同一般依症例務必倂用2〜3劑使用之。特別是本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公楚） -5- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "口經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533073 A7 B7 _ 五、發明説明（3 ) 中等症例者大多以多劑倂用例者。做爲注射劑者如：前列腺素E i製劑，抗凝血藥（商品名Argatroban )等之。此等藥物原則上以需要入院之中等症以上之例者使用之。即存藥劑之有效性並未能完全滿足所需。特別是抗血小板藥之ticlopydine、Icosapant酸ethyl之有效率極低。其可考量之理由係各症狀是否相關血小板者，且，具血管擴作用之藥劑是否可充份擴張血管之作用，又是否充份確保選擇性之缺血部位之血流作用等等。據報告指出，有關缺血部位之血流確保者之P G系藥劑，特別是注射劑對於 2 0 %左右之病患出現缺血部位血流反轉降低之still之現象。此乃因投與藥劑反效果造成症狀惡化者。本發明係以提供一新穎之末梢循環障礙之治療劑爲目的者。本發明者，針對末梢循環障礙之治療劑做精密硏討後之結果發現如下式（1 )所示之化合物具優異之末梢循環障礙改善作用者，進而完成了本發明。亦即，藉由本發明提供如一般式（1 ):

(式中，尺1爲氫原子、低級烷基、芳基、或與Q或Rlx (1S先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公釐） -6 - 533073 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（4 ) 直接結合後之單鍵者；R2爲取代或非取代之胺基、飽和或不飽和之複環基、A —-（式中，A爲飽和或不飽和之碳環基、或飽和或不飽和之複環基）、或一 C ( = X) Y (式中，X爲〇、S、N— Z、 0111^〇2，其中，2氫原子、低級烷基、芳基、氫氧基、低級烷氧基、氰基、胺基甲醯基、或胺磺醯基、Y爲一NR7R8、一〇R9或一 S R1Q，其中，R7及R8可爲相同或不同之氫原子、氫氧基、低級烷氧基、氰基，取代或未取代之胺基、取代或非取代之飽和或不飽和脂肪族烴基、取代或非取代之芳基、取代或非取代之雜芳基、或R7&R8同時與氮原子具取代基亦可之複環，尺9及尺1。爲氫原子、低級烷基或芳基 )， Q 爲=N —、N + —〇-、或 C (Rh) R12 (式中，1^11及1112爲相同或相異之氫原子、氫氧基、低級氰氧基、Rll與Rl直接結合後爲單鍵者，Rll與Rl2共同形成二〇者）； R 3及R 4爲相同或相異之氫原子、低級烷基，做爲取代基之具鹵原子或低級烷氧基之取代低級烷基者，或r 3及 R4共同爲聚亞甲基者，抑或R3及R4共同爲氧原子或硫原子之做爲雜原子之複環者； R5及Re爲相同或相異之氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基、低級鹵烷氧基、胺基、醯胺基、硝基、氰基、酯基、低級烷磺醯基、芳基磺醯基、或及R6问爲—N — 〇 —N 一者）所代表之含苯並d比喃或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐）計先閱讀背而之注意事項再填寫本頁

-\口

533073 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 苯並噁嗪之衍生物以及藥學上可容許載體之醫藥組成物者· 〇較理想者係藉由本發明提供一般式（2):

(式中，R 3及R4爲相同或相異之低級垸基’做爲取代基之具鹵原子或低級烷氧基之取代烷基者；R5爲氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基、低級鹵烷氧基、胺基、醯胺基、硝基、氰基、酯基、低級烷磺醯基或芳擴醯基； X代表◦或S ; R7及R8爲相同或相異之氫原子、氫氧基、低級烷氧基、氰基、取代或未取代之胺基、取代或未取代之飽和或不飽和之脂肪族烴基、取代或未取代之芳基、取代或未取代之雜芳基、或R7及R8共同與氮原子具取代基亦可以複環者）所代表之含苯並吡喃衍生物及藥學上可容許載體之醫藥組成物者。該一般式（2 )中，較佳者R5爲低級鹵烷基及/或 R 7及R 8爲相同或枏異之取代或未取代之飽和或不飽和脂肪族烴基者。更理想者係藉由本發明提供一般式（3 ): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規掊（210X29*7公釐） -8- (1ί先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

533073 A7 五、發明説明（6

(3) (式中，r5爲氫原子、鹵原子、低級烷基、低級鹵烷基、低級烷氧基、低級鹵烷氧基、胺基、醯胺基、硝基、氰基、酯基、低級烷磺醯基或芳磺醯基； X爲〇或S ; R 7爲取代低級烷基）所代表之含苯並吡喃衍生物及藥學上可容許載體之醫藥組成物者。該一般式（3 )中，較佳者R5爲低級鹵烷基者。更佳者藉由本發明提供一般式（4): 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η

C Ν (4) (式中，r5爲低級鹵烷基，X爲0或S )所代表之含苯並吡喃衍生物及藥學上可容許載體之醫藥組成物者。特別理想者，藉由本發明之選自 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210 x 297公t) 533073 A7

〜（2—氰乙基）一 6 —戊氟乙基一 2，2 —雙氟甲基 (許先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 2 1 一苯並D比喃一 4 —尿素； (2 —氰乙基）一 6 —戊氟乙基一 2，2 —雙靠i甲基 —；[ 一苯並吡喃一 4 一碳磺醯胺； N (2 —氰乙基）一 2，2 —雙氟(甲基一6 —二戴甲基一 2Η— 1 一苯並吡喃一 4 —碳磺醯胺； Ν〜（2—氰乙基）一2，2 —雙氟甲基一6 —三氟甲基一 1 一苯並吡喃—4 —尿素； N— (2 —氰乙基）一 2，2 —雙氟甲基一6 —庚氟丙基 —2H— 1 —苯並吡喃—4 —尿素；以及經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N 一（2 —氰乙基）-2，2 —雙氟甲基一 6 —庚氟丙基一 2H— 1 -苯並吡喃—4 —碳磺醯胺；所組成群中1種以上之苯並吡喃衍生物及藥學上可容許載體之醫藥組成物。最理想者藉由本發明提供含N-（2—氰乙基）一6 一庚乙基一 2，2 —雙氟甲基一 2H — 1 一苯並吡喃一 4 -尿素以及藥學上可容許載體之醫藥組成物者。本發明之醫藥組成物可做爲末梢循環障礙治療療劑使 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 533073 ΑΊ B7 五、發明説明（8 ) 用之。又，藉由本發明另一側面提供如治療上有效量之一般式（1 )

R， R V

⑴ (式中，Ri-Re及Q如上所述）所代表之苯並吡喃或苯並噁嗪衍生物及藥學可容許載體之醫藥組成物以做爲末梢循環障礙治療必要之病患投與者之末梢循環障礙之治療方法。本發明末梢循環障礙之治療方法中所使用之一般式（ 1 )所示之苯並吡喃或苯並噁嗪衍生物之較理想形態如本發明醫藥組成物之上述本明細書所述者。更藉由本發明另一側面提供如爲製造末梢循環障礙治療劑之一般式（1 ): (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐） -11 · 533073 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) (式中，Ri〜R6及Q爲如上所述者）所示之苯並吡喃或苯並噁嗪衍生物之使用者。本發明之末梢循環障礙治療藥之製造所使用之一般式 (1 )所示之苯並吡喃或苯並噁嗪衍生物之理想形態如本發明醫藥組成物之上述本明書者。該一般式（1)及其一般式（2 ) ，( 3 )，以及（4 )所示之化合物爲公知化合物者，例如：國際公開W092/14439號、國際公開W 0 9 3/1 5068號、國際公開W 0 94/ 04521號，以及國際公開W 0 94/25021號所載者。藉由引用此等公報所載內容引入本明細書者。又，該一般式（1 )所示化合物亦已於該國際公開公報中所載具有鉀管道開口作用，平滑肌鬆弛劑如：抗氣喘劑、抗高血壓劑、抗狹心症劑或尿失禁治療劑等之用途，以及做爲毛髮促進劑有效之報告。惟，該報告至今卻未有該化合物具改善末梢循環障礙之作用者，本發明者爲首次發現者。實施發明之最佳形態本明細書中，.所謂低級烷基係指一般碳數爲1〜6之直鏈或分枝之烷基者，較佳者爲碳數1〜4之直鏈或分枝之烷基者。做爲此低級烷基之例者如：甲基、乙基、正一丙基、異一丙基、正一丁基、異一丁基、次一丁基、第3 一丁基等例。本明細書中所謂之芳基係指由芳香族烴基去除1個氫 (1¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -12- 533073 kl _______ _ B7 五、發明説明（1〇 ) 原子之基者謂之。芳基之碳數並無特別限定，一般爲碳數 6〜2 2者，較佳者爲6〜1 4者。做爲芳基之具體例者如··苯基、甲苯基、二甲苯、雙苯基、萘基、蒽基、菲基等等，特別以苯基爲佳。本明細書中做爲胺基上之取代基例者如：低級烷基、低級烷烯基、低級烷氧基、被保護亦可之氫氧基等例。本明細書中複環基可單環亦可爲縮聚環，飽和環或不飽和環均可，又，雜原子之種類無特別限定，一般爲氧原子、氮原子或硫原子。做爲複環基之例者如含1個0、 S 或N之5員環或6員環之複芳香單環，含1個N之5員或 6員複飽和單環，各含1個0或S與N之5員複芳香單環、各含1個〇或S與N之6員複飽和單環，含2個N之5 員或6員複飽和單環，含2個或3個N之5員複芳香單環，含2個N之6員複芳香單環，含3個N之6員複芳香單環等等。做爲複環基之例者如：吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、噠嗪基、異吲哚基、2 —氧一 1 一吡咯烷基、2 —氧一 1 一哌啶基、2 -氧化吡啶基、2 —硫代一 1 一吡啶基、2 -氰亞胺—1，2_二氫—1—吡啶基等等。經漓部中央標準局員工消費合作社印製本明細書中飽和或不飽和之碳環基碳數並無特別限定，一般爲碳數1〜12者，較佳者爲1〜8者。具體例如 :環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丁基、環辛基、環戊烯基、環己烷基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環辛烯基、環辛二烯基等等。本明細中低級烷氧基係指碳數1〜6之烷氧基者，較本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公f ) - 13 - 533073 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 佳者爲碳數1〜4之烷氧基者謂之。低級烷氧基之具體例如：甲氧基、乙氧基、正一丙氧基、異一丙氧基、正一丁氧基、異一丁氧基、次一丁氧基、第3—丁氧基等等。本明細書中之飽和或不飽和脂肪族烴基係指直鏈、分枝或環式之任一者均可，做爲飽和基之例者如：低級烷基與環烷基等例，不飽和基之例如：低級脂烯基及低級炔基等例。不飽和基中不飽和鍵之位置及數並無特別限定。環烷基係指較佳者爲碳數3〜8之環烷基者，例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等。低級脂烯基及低級炔基係指碳數2〜6之直鏈或分枝之脂烯基及炔基者。雙鍵或三鍵等不飽和鍵之位置及種類並無特別限定。低級脂烯基及低級炔基之例如··乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙烯基、丙烯基、丁烯基戊烯基等例。脂肪族烴基被取代亦無妨，做爲取代基者如：氫氧基、烷氧基、芳基氧基、醯基、烷基胺基、芳基胺基、醯胺基、烷硫基、芳基硫基、硝基、氰基、酯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基甲醯基、羧基、芳基、雜芳基、醯基等等。本明細書中芳基、雜芳基及複環上之取代基之例如：烷基、鹵烷基、氫氧基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、胺基、烷胺基、芳基胺基、醯胺基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、酯基、胺基甲醯基、烷磺醯基、芳基磺醯基、胺磺醯基等。 (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公漦） 14- 533073 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 本明細書中低級醯氧基係指如：乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基等例。本明細書中之鹵原子係指氯、氟、溴或碘者，較理想者爲氯、氟者。本明細書中所指低級鹵烷基、低級鹵烷氧基係指烷基部份之碳數爲1〜6;較佳者爲1〜4者，「halo」之意係與上述所定義之鹵原子意思相同者。本明細書中做爲醯胺基之例者如：乙醯胺基、丙酸胺基、酪酸胺基、吉草酸胺基等之低級烷基羧酸胺基等等。本明細書中做爲酯基之例者如：甲基酯基、乙基酯基、丙基酯基、丁基酯基等之低級烷基酯基者。如上所述，本明細書中之一般式（1 )及其下位槪念之一般式（2 )〜（4 )所定義之化合物均爲公知化合物者，可藉由前述載於國際公開W09 2/1 4 4 3 9號、國際公開W093/15068號、國際公開W094/ 0 4 5 2 1號及國際公開W0 9 4/2 5 0 2 1號之方法製造之。本發明末梢循環障礙治療藥中之苯並吡喃或苯並噁嗪衍生物之配合量一般爲〇 . 〇 1〜5 0重量％，較佳者爲 0 · 1〜1 0重量％者。本發明末梢循環障礙治療藥投與病患之用量針對其有效成份一般爲0 . 0 0 〇 1〜lmg/k g/日者，較佳者爲 0.000 5 〜0· lmg/kg / 日者。本發明中所謂藥學上可容許載體係指藥物製劑化時通本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐） -15- (許先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)

533073 A7 B7 五、發明説明（13 ) 常可使用之載體者之意。 · 做爲本發明末梢循環障礙治療藥之劑型者如：錠劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、九劑、膠囊劑、片劑、液劑、乳劑、懸浮劑、經皮劑、軟膏劑、水劑、凍結乾燥劑等劑。投與經路因其所需可選擇口服、非口服、局部投與，等等。又，藉由引用本申請之主張做爲優先權之基礎之申請之特願平9 — 4 8 1 9 6號明細書所載之內容引入本明細書者。實施例藉由以下之製造實施例及試驗實施例做本發明更具體的說明，惟，本發明並非僅限於此。製造實施例1 N — (2 —氰基乙基）一 2，2 —雙氟甲基一 6—三氟甲基—2H — 1 一苯並吡喃一 4 一尿素之製造經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1)冰冷下降2，2 —雙氟甲基一 3，4 一二氫一 6 —硝基—2H - 1 —苯並吡喃一 4 —酮4 · 0 5 g及乾燥苯1 0 mi之混合物攪拌之同時加入三甲基矽烷苯胺腈 2 5 2 及碘化鋅之0.82g後於室溫下攪拌12小時。再加入8 之吡啶及4 . 4 1 nU之氧氯化磷之後，加熱迴流6小時。反應混合物中加入冰水使成鹽酸酸性後以氯化亞甲基萃取之。將有機層水洗乾燥後，減壓下濃縮 -16- (許1閱讀背而之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公f ) 533073 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) 後取得之殘渣附上矽膠柱體色譜法（溶出溶媒、氯化亞甲基：己烷=7 ·· 3)取得融點136 — 137 °c之2 , 2 一雙氟甲基一 6 _硝基一 2 Η — 1 一苯並吡喃〜4 一碳腈〇 9 9 g 〇 H'-NMR (CDC^s) 5 ： 4 . 5 9 ( 4 Η，d )， 6 5 3 ( 1 Η，s )， 7 . 〇 3 ( 1 Η，d )， 8.10 — 8.40 (2H，m)， M S ： 2 6 6 ( Μ + ) (2) 將2，2 —雙氟甲基一6 —硝基—2H— 1 — 苯並哏喃—4 —碳臆0 . 9 3 g，醋酸2 ，水1 0 m义及硫酸1 〇 m £之混合物加熱迴流4個半小時。反應混合物注入冰水中，濾取析出之結晶後，取得融點1 7 1 —172°C之2，2 —雙氟甲基一 6 —硝基一 2H—1 — 苯並吡喃—4 —羧酸0.83g。 IR (KBr) c m - 1 - 1 6 9 8 (C = 〇） M S ： 2 8 5 ( M + ) (3) 將2，2 —雙氟甲基一 6 —硝基—2H— 1 — 苯並吡喃一 4 一羧酸41. 7g，硫酸20 mi 及乙醇 3 0 0 mJ(之混合物加熱迴流6小時。反應混合物注入冰 ¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公t ) -17- 533073 A7 B7 五、發明説明（15 ) 水中，濾取析出之結晶後，取得融點9 6 — 9 8 °C之2， 2 一雙氟甲基一 6 —硝基一 2 Η - 1 一苯並d比喃—4 —殘酸乙酯4 2 . 7 g。 1 N Μ R ( CD C 1 . 4 2 ( 3 Η， t )， 4 . 3 8 ( 2 Η， Q )， 4 . 5 8 ( 4 Η， d )， 6 . 6 9 ( 1 Η， s )， 6 . 9 4 ( 1 Η， d )， 8 . 0 7 ( 1 Η， d d )， 8 . 9 2 ( 1 Η， d )° S ： 3 1 3 ( ；Μ + ) o (对先閲讀背而之注意事項再填寫本頁

、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4) 2，2 —雙氟甲基—6 —硝基一 2H — 1 一苯並吡喃一 4 一羧酸乙酯42.0g，氯化第一錫88g及乙醇5 0 〇 m义之混合物加熱迴流2小時。反應混合物加入 2當量氫氧化鈉水溶液後以醋酸乙酯萃取之。將有機以飽和食鹽水洗淨後以硫酸鈉乾燥之，減壓下濃縮後取得6 -胺基一 2，2 —雙氟甲基—2H— 1—苯並吡喃一 4 一羧酸乙酯5.2g之油狀物。 H1 — NMR (CDC23) ά : 1 . 3 1 ( 3 Η，t )， d 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -18- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533073 五、發明説明（16 ) 3.〇-4.〇(2H，m)， 4 · 3 6 ( 2 Η，q )， 4 . 5 5 ( 4 Η，d )， 6.2-6.9 (3H，m)， 7 · 2 6 ( 1 H，d )。 M s : 2 8 3 ( M + )。 (5)於冰冷下將6 -胺基一 2，2 -雙氟甲基一 2 H—1 -苯並吡喃一 4 —羧酸乙酯4. Og，硫酸1.66 g及4〇m^之混合物加入亞硝酸鈉1.0 9 g、氯化亞甲基1 0m^及水1 〇m^之混合物，冰冷下攪拌1 0分鐘。更於反應混合物中加入碘化鉀2 . 8 5 g及水5 m /之混合物後，室溫下攪拌1個半小時。水加入反應混合液中，以氯化亞甲基萃取。有機層經2 0 %亞硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥之，減壓下濃縮後取得之殘渣附上矽膠柱體色譜法（溶出溶媒、醋酸乙酯：己烷= 1:1)，取得融點89-90 t：之2，2 —雙氟甲基一 6 —碘—2H— 1 —苯並吡喃一 4 —羧酸乙酯3.67g。 H1 - NMR (CDC23) 5 : 1 · 3 9 ( 3 Η，t ), 4 · 3 3 ( 2 Η，q )， 4 . 5 8 ( 4 Η，d )， 6.60(1H，s)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規輅（210X 297公釐） -19- ^先閱讀背而之注念事項再填寫本頁) -0 533073 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 6 . 6 7 ( 1 Η，d )， 7.〇2(lH，dd)， 8 . 3 0 ( 1 Η，d )。 M S : 3 9 4 ( Μ + )。 (6) 2，2 —雙氟甲基一 6—确一2Η — 1—苯並吡喃一 4 一羧酸乙酯l.OOg、三氟醋酸鉀0.84g、碘化第1銅1 . 1 8g、甲苯4m/及N，N —二甲基甲醯胺1 0m /之混合物於氮氣下，去除甲苯同時於1 5 0°C 下加熱攪拌5個半小時。反應混合物中加入2當量之鹽酸及醋酸乙酯之混合液後，以氟鎂石濾別不溶物。由濾液分取有機層，水層以醋酸乙酯萃取。取得之有機層經飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥之，減壓下濃縮後，取得之殘渣附上矽膠柱體色譜法（溶出溶媒，醋酸乙酯：己烷=1 〇 :1)取得2，2 —雙氟甲基一 6 —三氟甲基一2H—1 一苯並吡喃—4 —羧酸乙酯0 . 5 1 g之油狀物。 H1 — NMR (CDC/3) 5 : 1 . 3 6 ( 3 Η，t )， 4 · 3 1 ( 2 Η，q )， 4 . 5 3 ( 4 Η，d )， 6 · 6 3 ( 1 Η，s )， 6 . 9 4 ( 1 Η，d )， 7.47(lH，dd)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210'乂297公釐） -20- (lil閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

533073 A7 B7 五、發明説明（18 ) 8.31 ( 1 Η，d ) M S : 3 3 6 ( Μ + )。 (7) 2，2 —雙氟甲基一6 —三氟甲基一2H— 1 〜苯並吡喃一 4 —羧酸乙酯0.51g，氫氧化鉀0.13 g及乙醇1 〇m/之混合物於室溫下，攪拌2小時。反應混合物中加入冰水及鹽酸後，濾取析出之結晶後取得融點 1 6 2 — 1 6 3 °C之2，2 —雙氟甲基一6 —三氟甲基一 2. H—1—苯並吡喃一4 —羧酸0.43g。 1 — Ν Μ R ( CD C ^ 3 ) 4 .6 0 ( 4 Η， d )， 6 6 9 ( 1 Η， S )， 7 • 0 0 ( 1 Η， d )， 7 .4 5 ( 1 Η， d d )， 8 .3 0 ( 1 Η， d )° S :3 0 8 ( :Μ + ) 〇經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -ϋ νϋ In - h—1 1^1 ϋ— I (翎先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) (8) 2，2 —雙氟甲基一 6 —三氟甲基一2H — 1 一苯並吡喃—4 —羧酸0.20g，N，N -碳醯二咪唑 0 . 1 2 g及四氫呋喃3 m 2之混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物中加入2 -氰乙胺0 . 〇 6 g，更於室溫下攪拌1 4小時。將反應混合物減壓溫縮後，取得之殘渣附上砂膠柱體色譜法（溶出溶媒、醋酸乙酯：己烷=1 : 1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公釐） -21 - 533073 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（19 ) ，取得融點135〜136 °C之N — (2 —氰乙基）—2 ，2 —雙氟甲基一6 —三氟甲基_2H — 1—苯並吡喃一 4_尿素0.20g。 Η

H'-NMR (CDC^a) ά ： 2 . 7 Ο ( 2 Η，t )， 3 . 6 3 ( 2 Η，q )， 4 5 7 ( 4 Η，d )， 6 · Ο 8 ( 1 Η，s )， 6.5-7.3 (lH，m)， 6 . 9 8 ( 1 Η，d )， 7.50(lH，dd)， 7 . 8 4 ( 1 Η，d )。 M S ·· 3 6 Ο ( Μ + )。製造實施例 N —（2 —氰乙基）一 2，2 —雙氟甲基一6_三氟甲基一 2H - 1 一苯並吡喃—4 一碳磺醯胺之製造 (1ί先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、11

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -22- 533073 A7 B7 五、發明説明（20 )N— (2 —氰乙基）一 2 ,2 —雙氟甲基基〜2n—i〜苯並吡喃一 4 —尿素9 3ιη ，琴邀 ^ 这、Lauson’s 0 6 〇 m g及苯2 m /之混合物於8 〇 °C下加熱攪拌工小時。反應混合物附上矽膠柱體色譜法（溶出溶媒：氯化亞甲基）取得融點105 — 106 °C之N — (2 —氰乙基 )〜2，2 —雙氟甲基—6 —三氟甲基一 2H — 1 一苯並口比喃〜4 —碳磺醯胺5〇mg。三氟甲 (对先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Η

H 經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製

24457778sM S \ly Γ 3，，，，，}，b Λ»/ \)y NJ \)yH\)y r\CHHHHH1H D 2 2 4 -——-- -—_ 〔〕 y f- f f f ·〔」 7 ( t Q d sdddoo R 'V /l\ rv /IV /l\ rv r\ - M93072120 N80680581 o 7 M r\ 6 7 3 -23· 本纸張尺度適用中國國家標準（〇\5)/\4規枱（210'/ 297公楚） 533073 A7 _____B7 五、發明説明（21 ) ^ ' 製造實施例3 N— (2 —氰乙基）一 6 —戊氟乙基一 2，2〜雙氣甲基一 2 Η — 1 一苯並D[t喃一 4 一尿素之製造 (1)藉由與製造實施例1 (6)同樣方法利用2， 2 —雙氟甲基—6 —碘—2H — 1 一苯並吡喃一 4 一羧酸乙酯、戊氟丙酸鉀、碘化第1銅·甲苯及N，N —二甲基醯胺取得6 —戊氟乙基一 2，2 —雙氟甲基一 2H — 1 一苯並吡喃- 4 -羧酸乙酯之油狀物。 H1 — NMR (CDC/

(許先閱讀背而之注念事項存填寫本1TC

經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製 1.40 ( 3 Η 4.38 ( 2 Η 4.60 ( 4 Η 6 . 6 9 ( 1 Η 7.〇〇 ( 1 Η 7-45 ( 1 Η 8.30 ( 1 Η Μ S ： 3 8 6 ( Μ t ) Q ) d ) s ) d ) d d d ) (2)利用6 —戊氟乙基一 2，2 —雙氟甲基一 2H —1 一苯並吡喃一 4 一羧酸乙與製造實施例1 (7)同法取得融點173 — 174 〇C之6 —戊氟乙基一2，2 —雙氟甲基一2H — 1 一苯並吡喃一4 一羧酸。訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公釐） -24- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533073 A7 B7 五、發明説明（22 ) H'-NMR (CDC^s) ά ·· 4 . 6 0 ( 2 Η，d )， 6 · 6 9 ( 1 Η，s )， 7 . 0 0 ( 1 Η，d )， 7.45(lH，dd)， 8 . 3 0 ( 1 Η，d )。 M S : 3 5 8 ( Μ + )。 (3)使用6 —戊氟乙基一2，2 —雙氟甲基一 2Η 一 1 一苯並吡喃一 4 一羧酸與製造實施例1 (8)同法取得融點144— 145 t：之N —（2 —氰乙基）一6 —戊氟乙基一 2，2 —雙氟甲基一2H — 1 一苯並吡喃一4 — 尿素。 Η

H1 — NMR (CDC/3) ά ： 2 . 7 2 ( 2 Η，t )， 3 · 6 5 ( 2 Η，q )， 4 · 6 0 ( 4 Η，d )，本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公t ) -25- (1ί先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 533073 A7 B7 五、發明説明（23 ) 6 · 0 9 ( 1 Η，s )， 6.5 — 7.3(lH，m)， 7 · 0 2 ( 1 Η，d )， 7.52(lH，dd)， 7 · 8 3 ( 1 H，d )。 MS ： 4 10 ( M + )。製造實施例4 N— (2 —氰乙基）一 6 —戊氟乙基一2，2 —雙氟甲基一 2H — 1 —苯並吡喃—4 —碳磺醯胺之製造利用N — (2 —氰乙基）一6 —戊氟乙基一2 ’ 2 — 雙氟甲基一 2 Η - 1 一苯並吡喃一 4 —尿素與製造實施例 2同法取得融點108 — 109 °C之Ν — (2 —氰乙基） —6 —戊氟乙基—2，2 —雙氟甲基一2H— 1 —苯並口比喃一 4 一碳磺醯胺。 Η

H'-NMR (CDC^s) 5 ： 2 . 8 9 ( 2 Η，t )， 4 . 0 4 ( 2 Η，q )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公釐） -26 - (1ί先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

533073 A7 B7 五、發明説明（24 ) 4 . 5 7 ( 4 Η，d )， 5 . 8 4 ( 1 Η，s )， 7 . 0 0 ( 1 Η，d )， 7.46(lH，dd)， 7 . 6 4 ( 1 H，d )， 7.90 — 8.40 (brs，1 H )。 M S : 4 2 6 ( M + )。製造實施例5 N — (2 —氰乙基）一 2，2 —雙氟甲基一 6 —庚氟丙基一 2H - 1 一苯並吡喃一 4 一尿素之製造 (1)利用2，2 —雙氟甲基—6 —碘一2H— 1 — 苯並吡喃-4一羧酸乙酯，庚氟酪酸鉀、碘化第一銅•甲苯及N，N —二甲基甲醯胺與製造實施例1 ( 6 )同法取得一 2，2 —雙氟甲基一 6 —庚氟丙基一2H — 1 一苯並吡喃一 4 一羧酸乙酯之油狀物。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公釐） (許先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

5 \)/ 3 ? > ，， N)y XI/ X)/ ’ \1/ 1Q c t Q ) s d d D, ， IQ ，，， c Η Η ， Η Η H ( 3 2 H 1 1 1 R ( ( 4 ( ( ( M 6 2 ( 9 2 6 N 3 3 7 6 o 4 I . . 5 . · · 1 1 4 6 7 7 H 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -27- 533073 Α7 Β7 五、發明説明（25 ) 8.29(lH，d)° · M S : 4 3 6 ( Μ + )。 (2)使用2，2 —雙氟甲基一6 —庚氟丙基—2Η 一 1 一苯並吡喃一 4 一羧酸乙酯與製造實施例1 ( 7 )同法取得融點162 — 163 °C 2，2 -雙氟甲基一6 —庚氟丙基—2H— 1 -苯並吡喃—4 一羧酸。

1 — N Μ R ( CD C 乂 3 ) 5 4 . 6 0 ( 4 Η， d )， 6 . 6 9 ( 1 Η， S )， 7 · 0 0 ( 1 Η， d )， 7 . 4 5 ( 1 Η， d d ) 5 8 · 3 0 ( 1 Η， d )° S : 4 0 8 ( ；Μ + ) O

Ft閱讀背而之注念事項再填寫本頁) 、1Τ - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3)利用2，2 —雙氟甲基一 6 —庚氟丙基一 2H 一 1 一苯並吡喃一 4 一羧酸與製造實施例1 (8)同法取得融點135 — 136 t之N — (2 —氰乙基）一2，2 一雙氟甲基—6 —庚氟丙基一 2 Η — 1 一苯並吡喃一4 — 尿素。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -28- 533073 Α7 Β7 五、發明説明（26 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H'-NMR (CDC^s) ά ： 2 · 7 Ο ( 2 Η，t )， 3 · 6 2 ( 2 Η，q )， 4 . 5 8 ( 4 Η，d )， 6 . Ο 5 ( 1 Η，s )， 6.5-7.3 (lH，m)， 6 9 8 ( 1 Η，d )， 7.43(lH，dd)， 7.7&(lH，d) 〇 M S : 4 6 Ο ( Μ + )。製造實施例6 N —（ 2 —氰乙基）一2，2 —雙氟甲基一 6 —庚氟丙基一 2 Η— 1 -苯並吡喃一 4 一碳磺醯胺之製造使用N — (2 —氰乙基）—2，雙氟甲基一6 — 庚氟丙基一 2 Η— 1 -苯並吼喃一 4 一尿素與實施例2同法取得融點94 一 95 °C之N — (2 —氰乙基）一 2，2 一雙氟甲基—6 —庚氟丙基—2 Η — 1 —苯並吡喃一4 — (1ί先閱讀背而之注意事項再填寫本頁、-口

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210Χ 297公釐） -29- 533073 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（27 )碳磺醯。 Η

H1 — NMR (CDC73) 5 : 2 . 8 5 ( 2 Η，t )， 3 · 9 5 ( 2 Η，q )， 4 . 5 1 ( 4 Η，d )， 5 . 7 8 ( 1 Η，s )， 6 . 9 2 ( 1 Η，d )， 7.4 7(lH，dd)， 7 · 5 6 ( 1 H，d )， 7·90 — 8.40 (brs，lH)。 M S : 4 7 6 ( M + )。試驗實施例腎上腺素·麥角胺衍生末梢循環障礙模型實驗鼠中之試驗化合物（N — (2 —氰乙基）—6 —戊氟乙基—2， 2 —雙氟甲基一 2H — 1 一苯並吡喃一 4 一尿素；以下稱 K C — 5 1 5 )之效果。 (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -30- 533073 A7 __ B7 五、發明説明（28 ) (1 )材料及方法做爲供試動物者以7週齡之雄S D實驗鼠（S 1 c : SD曰本SLC)40隻使用之。由溶媒對照群（0 . 3 % C M C溶液）、試驗化合物投與群（100//g/kg 之 KC — 515)、sylostasol 低用星群（1 〇mg/k g 之 sylostasol )以及 sylostasol 高用量群（3 〇mg/k g之sylostasol)所組成之1 0隻/ 群之實驗群中，任一均爲1 m2 / head以0 . 3 % C M C 溶液做爲溶媒調製後投與被験化合物。試驗方法係依載於北川敏一等：前列腺素E i衍生物，〇 P — 1 2 0 6 · a cyclodextrin 包接化合物（〇 P — 1 2 0 6 · α - CD)之實驗鼠末梢循環障礙模型之作用 :現代醫療、18 (增2):1-11(1986)之方法。於實驗鼠固定器將動物固定後，由尾部尖端6 c m之部位分別以皮下注射方式投與腎上腺素（Bosmin注、第一製藥股份公司）O.lmg於2個部位上。同時，於背部做皮下注射麥角胺（酒石酸麥角胺、東京化成）5mg/ kg。經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製初次投與於作成模型操作前進行之，隔日開始以1日投與1次共計投與1 4次之連日進行。任一實驗群均以經口探針做強制胃內投與。預先將尾部尖端之5、10、15 cm處做記號後，以此爲基準測定其尾部之脫落病變長度。以隔日投與後第 1 4次做判定基準。病變程度以加上脫落長度之尾部全周 -31 - (訃先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 533073 ΑΊ Β7 五、發明説明（29 ) 邊壞死做測定判斷。又，尾部尖端之mi^a化固體亦同脫落視之。數據之解析以Dunnett之多重比較進行之。示所 T-H 表下以如果果結結得 } 取 2 Γν (許先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公漦） -32 - 533073 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 表 1 試驗化合物（K C — 5 1 5 ) sylostasoll 4日間投與後之尾部之壞死、脫落之長度 (m e a η 土 S · E ·^) 脫落全周壞死脫落+壞死 Dunnett T E S T ( T値） Vehicle(n = 9) 7.67 ± 0.80cm 1 . 6 1 ± 0.2 2 c m 9.28 ± 0.79cm sylostasol 10 7·75 ± 0.37cm 1.60 ± 0.23cm 9.35 ± 0.34cm N.S.( 0.07 1 3 2 ) m g ( η = 1 0 ) sylostasol 30 7.78± 0_67cm 1 . 6 1 ± 0.3 8 c m 9.39 ± 0.67cm N.S.( 0. 1 09 7 2 3 ) m g ( η = 9 ) 試驗化合物（ 5.40 ± 0.91cm 1.15 ± 0.33cm 6.5 5 ± 1 . 1 0 c m P ^ 0.05( KC-5 1 5 ) (n= 10 2.69368) ) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規枱（210X 297公漦） -33 - (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

533073 A7 __ΒΊ 五、發明説明（31 ) 任一群均以1 〇隻做實驗之進行。其中2例以投與錯誤造成死亡者，因此，Vehicle投與群及sylostasol 3 0 mg/k g之投與群爲9雙之成績。藉由腎上腺素+麥角胺之處理後，出現了尾部之脫落、mirra化及壞死現象。本試驗中做爲對照之sylostasol完全沒有效果，而試驗化合物（KC 一 5 1 5 )投與群中，統計學上出現有意義，脫落+壞死變短，本試驗化合物於本模式中顯示具改善末梢循環障礙之作用。以本發明苯並吡喃或苯並噁嗪衍生物做爲有效成份之藥劑對於末梢循環障礙之治療爲有效者。 (詔先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（(^^)六4規掐（210/ 297公釐） /4^ -备、ΊΞΓ令申請曰期案號類 "——--- 別 -83L-#_2 月 24—与 87102647 /1^/K (以上各攔由本局填註） A4 C4 533073 新型明專利説明書（修正頁) 發明新型名稱發明創作> 中文英文名姓國籍住、居所姓名 (名稱）末梢循環障礙治療用醫藥組成物

Therapeutic agents for peripheral vascular disease _______ 典二弘契栄賀梨谷古高熊 (l)ss (1)日本 (2)日本 (3 日本 (1)日本國東京都中央區京橋二丁目一番九號中外製薬株式会社内 (2)日本國靜岡縣御殿場市駒門一丁目一三五番地中外製薬株式会社内 (3 日本國靜岡縣御殿場市駒門一丁目一三五番地 C S K研究園地股份有限公司内 (1)中外製藥股份有限公司中外製薬株式会社

裝訂線經濟部智总^4场轉工>/]費合作社印製國籍三、申請人住、居所 (事務所）代表人姓名 (1)日本 (1)日本國東京都北區浮間五丁目五番一號 ⑴永山治本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐）

Claims

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六、申請專利範圍第87 1 02647號專利申請案丨:'正， / 中文申請專利範圍修正本 U 二巧 ' "'.. : (請先閲·#背面之注意事項再填寫本頁) 民國91年12月12曰修正 1 . 一種使用於末梢循環障礙治療之醫藥組成物，其特徵爲含有一般式（1)

(式中， R 1表示與R 1 1直接鍵結的單鍵；蛵濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 2表示由氧原子等取代或未被取代之吡咯烷基、由氧原子等取代或未被取代之吡啶基、由氧原子等取代或未被取代之哌啶基、或由氧原子等取代或未被取代之.·噠嗪基等雜環基、或一 C (=X) Y (式中，X表示〇或S，Y表，示一 NR7R8，其中R7及R8表示相同或相異的氫原子、或未被取代或由氰基等取代之碳數1〜6的低級烷基） Q表示C (R^) R12 (式中表示與Ri直接鍵結的單鍵，R : 2表示氫原子）；及R4表示相同或相異的由鹵素原子等取代或未被取代之碳數1〜6的低級烷基；本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨〇 χ 297公釐） 533073 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 R5及Re表示相同或相異的氫原子或碳數1〜6之低級鹵素烷基）所表示的苯并吡喃衍生物及藥學上可接受的載體。 2 .如申請專利範圍第1項之末梢循環障礙治療用醫藥組成物，其中含有一種以上選自 N -（2 —氰乙基）一 6 —戊氟乙基一 2 ，2 —雙氟甲基一 2 Η — 1 —苯并吡喃—4 一尿素； Ν— (2 —氰乙基）—6 —戊氟乙基一 2 ，2 —雙氧甲基 —2 Η — 1 一苯并吡喃一 4 一碳磺醯胺； Ν -（2 —氰乙基）一2，2 —雙氟甲基一 6 —三氟甲基一 2Η - 1—苯并吡喃一 4 一碳磺醯胺； Ν — (2 —氰乙基）—2，2 -雙氟甲基一 6 —三氟甲基一 2 Η — 1 一苯并吡喃一 4——尿素； Ν -（2 —氰乙基）一 2，2 -雙氟甲基一 6 —庚氟丙基一2Η—1一苯并吡喃一4一尿素；以及 Ν -（2 -氰乙基）一 2，2 —雙氟甲基一 6 —庚氟丙基一 2 Η — 1 -苯并吡喃一 4 一碳磺醯胺；組成群之苯并吡喃衍生物及藥學上可接受之載體者° .3 .如申請專利範圍第2項之末梢循環障礙治療用醫本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱β背面之注意事項再填寫本頁) -2 - 533073 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍藥組成物，其特徵係含N -（ 2 -氰乙基）一 6 -戊氟乙基-2，2 —雙氟甲··基一2H — 1—苯并吡喃—4 一尿素及藥學上可接受的載體者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3-