ES2250472T3 - Tiras de ensayo con membranas cargadas positivamente para analisis con tetrazolio. - Google Patents
Tiras de ensayo con membranas cargadas positivamente para analisis con tetrazolio.Info
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Abstract
Una composición de materia que comprende: un sustrato cargado positivamente; y al menos una sal de tetrazolio soluble en agua que es capaz de aceptar un hidruro para producir un producto de formazán coloreado soluble en agua en al menos una superficie o dicho sustrato cargado positivamente, en la que dicha sal de tetrazolio soluble en agua es parte de un sistema que produce la señal que oxida al analito y dicho sistema que produce la señal que oxida el analito comprende una oxidasa del analito.
Description
Tiras de ensayo con membranas cargadas
positivamente para análisis con tetrazolio.
El campo de esta invención es la medición del
analito.
La medición del analito en fluidos fisiológicos,
por ejemplo sangre o productos derivados de sangre, es cada vez de
mayor importancia en la sociedad actual. Los ensayos de detección
del analito se usan en una variedad de aplicaciones, incluyendo
análisis clínicos de laboratorio, análisis en el domicilio, etc., en
las que los resultados de dichos análisis juegan un papel destacado
en el diagnóstico y control de una variedad de enfermedades. Los
analitos de interés incluyen alcohol, formaldehído, glucosa, ácido
glutámico, glicerol, beta-hidroxibutirato,
L-lactato, leucina, ácido málico, ácido pirúvico,
esteroides, etc. En respuesta a esta importancia cada vez mayor de
la medición del analito, se han desarrollado una variedad de
protocolos y dispositivos de medición del analito para uso tanto
clínico como en el domicilio. Muchos de los protocolos y
dispositivos que se han desarrollado hasta la fecha, emplean un
sistema que produce una señal para identificar la presencia del
analito de interés en una muestra fisiológica, tal como sangre.
Aunque hasta la fecha se han desarrollado una
variedad de dichos sistemas que producen la señal para usar en la
medición de una gran variedad de analitos diferentes, continúa
siendo una necesidad además para el desarrollo posterior de dichos
sistemas.
Los documentos de patentes de interés incluyen:
EP 0 908 453 A1; WO 94/01.578 y WO 94/01.544. Sock J. y
colaboradores: Analytical Biochemistry, vol. 171, nº 2, 1988,
páginas 310-319, se ocupa de un procedimiento de
transferencia para detectar enzimas que no producen normalmente un
producto coloreado.
Se proporcionan composiciones y procedimientos
para su uso en la detección de un analito en una muestra. Las
composiciones objeto se caracterizan por incluir al menos una sal de
tetrazolio soluble en agua en una superficie de un sustrato cargado
positivamente. La sal de tetrazolio soluble en agua está presente
como parte de un sistema de oxidación del analito que produce una
señal, sistema que incluye una oxidasa del analito. El sistema puede
incluir también uno o más de los siguientes componentes adicionales:
un agente de transferencia de electrones y un cofactor enzimático.
Se proporcionan también tiras de análisis, sistemas y equipos que
incorporan las composiciones objeto. Las composiciones objeto, tiras
de análisis, sistemas y equipos se usan para medir una amplia
variedad de analitos en una muestra, tales como una muestra
fisiológica, por ejemplo sangre, o una fracción de la misma, o ISF
(fluido intersticial).
Específicamente, las sales de tetrazolio solubles
en agua usadas en la presente invención, son aquellas que sean
capaces de aceptar hidruros para producir productos de formazán
coloreados solubles en agua.
La figura 1 proporciona los resultados de un
análisis de glucosa de 400 mg/dl llevada a cabo en membranas
cargadas positivamente y no cargadas, usando tetrazolio soluble en
agua como indicador según la invención objeto.
Antes de seguir describiendo la invención objeto,
debe entenderse que la invención no está limitada a las formas de
realización particulares de la invención descrita más abajo, ya que
pueden hacerse variaciones de las formas de realización particulares
sin salir del ámbito de las reivindicaciones adjuntas. Se entiende
también que la terminología empleada es con el propósito de
describir formas de realización particulares y no se busca que sea
limitante. Así, el ámbito de la presente invención se establecerá
mediante las reivindicaciones adjuntas.
Como se resumió anteriormente, la invención
objeto proporciona composiciones para usar en la detección de una
amplia variedad de analitos en una muestra. Las composiciones
incluyen un sustrato cargado positivamente y sal de tetrazolio
soluble en agua, presente en la superficie del sustrato, como parte
de un sistema de oxidación del analito que produce una señal. Las
composiciones objeto están presentes típicamente como composiciones
secas, tal como se encuentran en las tiras de análisis reactivas. En
particular, la invención proporciona tiras para analizar un analito
en particular, por ejemplo, glucosa, alcohol, proteínas glicadas,
etc., en sangre completa o en una fracción derivada de la misma. En
su sentido más amplio, las tiras de análisis reactivas incluyen un
sustrato cargado positivamente y un sistema de oxidación del analito
que produce una señal, presente en una superficie del sustrato,
sistema que incluye una sal de tetrazolio soluble en agua y una
oxidasa del analito.
Los elementos anteriores de las composiciones
objeto se describen ahora con más detalle.
Una característica de las composiciones objeto es
la presencia de un sustrato cargado positivamente. Por sustrato
cargado positivamente se entiende un sustrato que muestra una o más,
usualmente una gran pluralidad de, cargas positivas, por ejemplo,
que se encuentran en grupos o fracciones cargados positivamente, en
al menos una de sus superficies. El sustrato puede fabricarse de un
único material o puede estar compuesto de dos o más materiales
diferentes, en cuyo caso estos materiales pueden combinarse,
laminarse o disponerse de otra manera para proporcionar la
superficie cargada positivamente deseada.
Además, el sustrato cargado positivamente puede
ser absorbente o no absorbente.
Por absorbente se entiende un material que
muestra retención preferente de uno o más componentes como
ocurriría, por ejemplo, en materiales capaces de absorber o
"embeber" uno o más componentes, como ocurre en las
separaciones cromatográficas. Ejemplos de materiales absorbentes
incluyen, pero no están limitados a: formas de papel sin tratar,
nitrocelulosa y similares, que dan como resultado la separación
cromatográfica de componentes contenidos en líquidos que pasan a
través de ellos.
Alternativamente, el sustrato cargado
positivamente puede no ser absorbente. Los sustratos cargados
positivamente no absorbentes incluyen matrices porosas inertes que
proporcionan un soporte para las distintas partes del sistema que
produce la señal, descrito más adelante y tienen una carga positiva.
Estas matrices se configuran generalmente para proporcionar una
localización para la aplicación de una muestra fisiológica, por
ejemplo sangre, y detección del producto cromogénico producido por
el tinte del sistema que produce la señal. Como tal, la matriz es
típicamente una que permita que fluya a su través un fluido acuoso y
proporcione espacio vacío suficiente para que tengan lugar las
reacciones químicas del sistema que produce la señal. Se han
desarrollado varias matrices porosas cargadas positivamente
diferentes para usar en distintos ensayos de medición de analito,
matrices que pueden diferir en términos de materiales, tamaños de
poro, dimensiones y similares, en cuyo caso las matrices
representativas incluyen aquellas descritas en las patentes de
EE.UU. n^{os}: 5.932.431; 5.874.099; 5.871.767; 5.869.077;
5.866.322; 5.834.001; 5.800.829; 5.800.828; 5.798.113; 5.670.381;
5.663.054; 5.459.080; 5.459.078; 5.441.894 y 5.212.061. Las
dimensiones y porosidad del sustrato pueden variar mucho, en cuyo
caso la matriz puede tener o no un gradiente de porosidad, por
ejemplo, con poros más grandes cerca o en la región de aplicación de
la muestra y poros más pequeños en la región de detección. Las
membranas cargadas positivamente pueden prepararse usando polímeros
cargados positivamente, tales como poliamida. Alternativamente,
dichas membranas pueden prepararse mediante distintas técnicas,
tales como recubrimiento de superficie usando tensioactivos
catiónicos o polímeros. El recubrimiento puede aplicarse mediante
recubrimiento por inmersión, tratamiento químico, fotoinjerto,
polimerización por plasma, etc. En otras formas de realización
todavía, la membrana puede prepararse por medio de la combinación de
uno o más materiales cargados positivamente con la membrana que
forma el polímero. Ejemplos de polímeros cargados positivamente son
poliamida, poli (vinil piridina), poli (vinil imidazol), poli
(alilamina), poli (cloruro amónico de vinil bencildimetilo),
polilisina y quitosana. Ejemplos de tensioactivos catiónicos
incluyen aquellos que contienen grupos amino primarios, secundarios
y cuaternarios. El material puede o no funcionalizarse para
proporcionar la relación covalente o no covalente de las distintas
partes del sistema que produce la señal, descrito más
adelante con más detalle.
En muchas formas de realización, la matriz se
configura como una membrana de la almohadilla de análisis y se fija
a un soporte sólido, en cuyo caso el soporte sólido puede ser un
plástico (por ejemplo poliestireno, nailon o poliéster) o lámina
metálica o cualquier otro material adecuado conocido en la técnica.
Las configuraciones de las tiras de análisis descritas en las
patentes de EE.UU. n^{os} 5.972.294; 5.968.836; 5.968.760;
5.902.731; 5.846.486; 5.843.692; 5.843.691; 5.789.255; 5.780.304;
5.753.452; 5.753.429; 5.736.103; 5.719.034; 5.714.123; 383.550;
381.591; 5.620.863;
5.605.837; 5.563.042; 5.526.120; 5.515.170; 367.109; 5.453.360; 5.426.032; 5.418.142; 5.306.623; 5.304.468;
5.179.005; 5.059.394; 5.049.487; 4.935.346; 4.900.666; y 4.734.360, son de interés en muchas formas de realiza-
ción.
5.605.837; 5.563.042; 5.526.120; 5.515.170; 367.109; 5.453.360; 5.426.032; 5.418.142; 5.306.623; 5.304.468;
5.179.005; 5.059.394; 5.049.487; 4.935.346; 4.900.666; y 4.734.360, son de interés en muchas formas de realiza-
ción.
Como se resumió anteriormente, una característica
de las composiciones objeto es que incluyen al menos una sal de
tetrazolio soluble en agua y una o más partes de un sistema de
oxidación del analito que produce la señal. Específicamente, una
característica de las composiciones objeto es la presencia de una
sal de tetrazolio soluble en agua que sea capaz de aceptar un
hidruro para producir un producto de formazán coloreado soluble en
agua. Las sales de tetrazolio solubles en agua de interés incluyen
aquellas descritas en el documento EP 0 908 453. Un tipo de sales
de tetrazolio de interés solubles en agua, incluyen aquellas
descritas mediante la fórmula 2 en la página 2, líneas 35 a 48 del
documento EP 0 908 453. Otro tipo de sales de tetrazolio de interés
solubles en agua, incluyen aquellas descritas mediante la fórmula 1
en la página 3, líneas 10-25 del documento EP 0 908
453.
Los compuestos o sales de tetrazolio solubles en
agua específicos que son de particular interés incluyen, pero no se
limitan a: sal disódica de
2,2'-dibenzotiazolil-5,5'-bis[4-di(2-sulfoetil)carbamoilfenil]-3,3'-(3,3'-dimetoxi-4,4'-bifenilen)ditetrazolio,
(WST-5);
2-benzotiazolil-3-(4-carboxi-2-metoxifenil)-5-[4-(2-sulfoetilcarbamoil)fenil]-2H-tetrazolio
(WST-4) y similares. Se prefiere
WST-5 en muchas formas de realización ya que se
disuelve rápidamente en un medio acuoso, que es más compatible con
muestras biológicas. Además, el compuesto de formazán resultante
muestra un fuerte espectro de absorción en la región del
violeta-azul, reduciendo así la necesidad de
corregir la señal de fondo para la hemoglobina.
Como se mencionó anteriormente, la sal de
tetrazolio soluble en agua está presente como una parte de un
sistema de oxidación del analito que produce la señal. Por sistema
que produce la señal se entiende una recopilación de dos o más
compuestos o moléculas que son capaces de actuar conjuntamente, si
se combinan, para producir una señal perceptible que es indicativa
de la presencia de, e incluso de la cantidad de, un analito en
particular en una muestra dada. El término sistema que produce la
señal se usa en líneas generales para englobar tanto una mezcla de
todos los constituyentes reactivos del sistema que produce la señal
así como de un sistema en el que uno o más de los constituyentes
reactivos se separan del resto de los constituyentes reactivos, por
ejemplo como se presenta en un equipo.
Como se mencionó anteriormente, el sistema que
produce la señal de las composiciones objeto y las tiras de análisis
es un sistema de oxidación del analito que produce la señal. El
agente de oxidación del analito es una enzima oxidasa del analito
que es capaz de eliminar un hidruro del analito de interés para
producir una forma oxidada del analito. Las oxidasas del analito de
interés incluyen, pero no están limitadas a: glucosa oxidasa (en
cuyo caso el analito es glucosa); colesterol oxidasa (en cuyo caso
el analito es colesterol); alcohol oxidasa (en cuyo caso el analito
es alcohol); bilirrubina oxidasa (en cuyo caso el analito es
bilirrubina); colina oxidasa (en cuyo caso el analito es colina);
glutamato oxidasa (en cuyo caso el analito es ácido
L-glutámico); glicerol oxidasa (en cuyo caso el
analito es glicerol); galactosa oxidasa (en cuyo caso el analito es
galactosa); L-ascorbato oxidasa (en cuyo caso el
analito es ácido ascórbico); lactato oxidasa (en cuyo caso el
analito es ácido láctico); leucina oxidasa (en cuyo caso el analito
es leucina); malato oxidasa (en cuyo caso el analito es ácido
málico); piruvato oxidasa (en cuyo caso el analito es ácido
pirúvico); urato oxidasa (en cuyo caso el analito es ácido úrico);
y similares.
En muchas formas de realización, los sistemas que
producen la señal objeto incluyen también un cofactor enzimático que
es capaz de interaccionar con la oxidasa del analito de tal manera
que el analito de interés se oxida mediante el agente oxidante,
agente que reduce de manera concomitante el cofactor enzimático. Los
cofactores enzimáticos de interés incluyen, pero no se limitan a:
beta-nicotinamida adenina dinucleótido
(beta-NAD); beta-nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato(beta-NADP);
tionicotinamida adenina dinucleótido; tionicotinamida adenina
dinucleótido fosfato; nicotinamida 1,N6-etenoadenina
dinucleótido; nicotinamida 1,N6-etenoadenina
dinucleótido fosfato; y pirroloquinolina quinona (PQQ). Los
cofactores enzimáticos de interés particular que pueden incluirse en
los sistemas que producen la señal objeto, incluyen: NADH o
NAD(P)H.
Además de la oxidasa del analito, los sistemas
que producen la señal objeto incluyen típicamente un agente de
transferencia de electrones. Por agente de transferencia de
electrones se entiende un compuesto o molécula que pueda transferir
un electrón, en forma de un ión hidruro, de un cofactor enzimático
reducido al producto de tetrazolio soluble en agua. Los agentes de
transferencia de electrones de interés incluyen tanto agentes de
transferencia de electrones de bajo como de alto peso
molecular.
En esta memoria, se entiende por bajo peso
molecular un peso molecular que no exceda de aproximadamente
3,32x10^{-21} g, usualmente aproximadamente 1,67x10^{-21} g y
en muchas formas de realización aproximadamente 8,3x10^{-22} g. Se
entiende por peso molecular alto un peso molecular de al menos
aproximadamente 8,3x10^{-21} g y en muchas formas de realización
1,67x10^{-20} ó 3,32x10^{-20} g o mayor. El peso molecular del
agente de transferencia de electrones de alto peso molecular a
menudo no excederá aproximadamente de 1,67x10^{-19} g. En muchas
formas de realización, el agente de transferencia de electrones de
peso molecular bajo es un compuesto no proteínico mientras que el
agente de transferencia de electrones de peso molecular alto es un
compuesto proteínico. Se entiende por proteínico un polipéptido o
mimético polimérico del mismo.
Son de interés una diversidad de agentes de
transferencia de electrones no proteínicos de bajo peso molecular.
Estos agentes incluyen: flavinas tales como riboflavina (RBF),
aloxacina (ALL) y lumicromo (LC); fenacinas tales como fenacina,
metosulfato de fenacina (PMS), etosulfato de fenacina, metosulfato
de metoxifenacina y safrina;
metil-1,4-naftol (menadiona),
fenotiacinas tales como PT y su catión radical, PT+, tionina (TH),
azuro A (AA), azuro B (AB), azuro C (AC), azul de metileno (MB),
verde de metileno (MG) y azul de toluidina O (TOL); fenoxacinas
tales como fenoxacina (POA), azul básico 3 (BB3) y azul cresil
brillante ALD (BCBA), cloruro de
benzo-\alpha-fenazoxonio (azul de
Medola); indofenoles tales como 2,6-diclorofenol
indofenol (DCIP); e indamidas tales como verde de Bindschedler y
azul de fenileno y similares. En muchas formas de realización son
de particular interés los compuestos de fenacina, por ejemplo PMS,
etosulfato de fenacina, metosulfato de metoxifenacina y safranina,
en cuyo caso PMS es un agente de transferencia de electrones no
proteínico de bajo peso molecular, en muchas formas de
realización.
En muchas formas de realización, el agente de
transferencia de electrones proteínico de alto peso molecular es una
enzima que es capaz de oxidar un cofactor reducido, por ejemplo
NAD(P)H y reducir, de forma concomitante, la sal de
tetrazolio del sistema que produce la señal. En muchas formas de
realización, esta enzima de transferencia de electrones es una
diaforasa, tal como deshidrogenasa lipoica,
ferredoxina-NADP reductasa, lipoamida
deshidrogenasa, NADPH deshidrogenasa, etc. Están disponibles y
pueden emplearse una variedad de diaforasas, en cuyo caso diaforasas
representativas disponibles comercialmente que pueden estar
presentes en los sistemas que producen la señal incluyen diaforasa
de bacillus, diaforasa de clostridium, diaforasa de vibrio,
diaforasa de porcino y similares.
Los sistemas que producen la señal descritos
anteriormente están presentes generalmente en las composiciones
objeto como composiciones reactivas. En muchas formas de realización
las composiciones reactivas son composiciones en seco. Como mínimo,
las composiciones reactivas objeto son las que incluyen la sal de
tetrazolio soluble en agua y una oxidasa del analito. En muchas
formas de realización, sin embargo, las composiciones reactivas
incluyen además un cofactor enzimático y un agente de transferencia
de electrones, en cuyo caso estas composiciones se describen
anteriormente.
Son de particular interés en muchas formas de
realización de la invención objeto las tiras de análisis reactivas
que incluyen las composiciones anteriormente descritas y se buscan
para usar en la medición de la presencia o concentración de un
analito en una muestra. En particular, la invención proporciona
tiras secas para ensayos para un analito en particular en sangre
total, por ejemplo beta-hidroxibutirato, glucosa,
etc. En su sentido más amplio, las tiras de análisis reactivas
incluyen un soporte sólido cargado positivamente y una composición
reactiva seca presente en él, en cuyo caso la composición reactiva
seca está formada por todos los compuesto reactivos necesarios para
producir una señal perceptible en presencia del analito de interés.
En la mayoría de las formas de realización de la invención objeto,
la composición reactiva seca presente en la tira de análisis objeto
es una que incluya las siguientes partes: una enzima oxidasa del
analito, un cofactor enzimático, un agente de transferencia de
electrones y una sal de tetrazolio soluble en agua, en cuyo caso
cada una de estas partes constituyentes se describen con más detalle
anteriormente.
En muchas formas de realización, las tiras de
análisis objeto incluyen una membrana de la almohadilla de análisis
que se fija a un soporte sólido. El soporte puede ser un plástico,
por ejemplo poliestireno, nailon o poliéster, o una lámina metálica
o cualquier otro material adecuado disponible conocido en la
técnica. La composición reactiva está asociada a la almohadilla de
análisis, por ejemplo recubriendo la almohadilla de análisis,
incorporada a la almohadilla de análisis, etc. La tira puede también
configurarse en disposiciones más complejas, por ejemplo, en cuyo
caso la almohadilla de análisis está presente entre el soporte y una
capa superficial, en cuyo caso pueden estar presentes en la capa
superficial uno o más reactivos empleados en la muestra procesada.
Además, pueden estar presentes en la tira de análisis trayectorias
de flujo o canales, como se sabe de la técnica. Las configuraciones
de tiras de análisis descritas en la patente de EE.UU. nº 5.902.731,
son de interés en muchas formas de realización.
Las tiras de análisis objeto pueden fabricarse
empleando cualquier protocolo conveniente. Un protocolo conveniente
es poner en contacto al menos la porción de almohadilla de análisis
de la tira con una composición acuosa que incluya todas las partes
de la composición reactiva para que se asocien con la almohadilla de
análisis en la tira de análisis reactiva final. Convenientemente, la
almohadilla de análisis puede estar inmersa en la composición
acuosa, manteniéndola allí durante un periodo de tiempo suficiente y
secándola después, de modo que se produzca la almohadilla de
análisis de la tira de análisis reactiva a la que se ha asociado la
composición reactiva. Como se expuso anteriormente, la composición
acuosa incluirá las diferentes partes de la composición reactiva
para asociarse con la almohadilla de análisis de la tira de análisis
reactiva, en cuyo caso están presentes las diferentes partes en
cantidades suficientes para proporcionar las cantidades deseadas en
la composición reactiva que se produce en la almohadilla de
análisis. Como tal, cuando el agente de transferencia de electrones
no es proteínico, la concentración del agente de transferencia de
electrones presente en esta composición acuosa típicamente está en
el intervalo de aproximadamente 10 a 50.000, usualmente de
aproximadamente 50 a 10.000 y más usualmente de aproximadamente 100
a 5.000 \muM. En otra forma de realización, cuando el agente de
transferencia de electrones es proteínico, la concentración del
agente de transferencia de electrones presente en la composición
acuosa típicamente está en el intervalo de aproximadamente
1,67x10^{-23}a 1,67x10^{-20}, usualmente de aproximadamente
8,3x10^{-23} a 8,3x10^{-21}y más usualmente de aproximadamente
1,67x10^{-22}a 4,98x10^{-21}g/ml. La concentración de la sal de
tetrazolio presente en la composición acuosa está en el intervalo de
aproximadamente 3 mM a 36 mM, usualmente de aproximadamente 6 mM a
24 mM. Si está presente, el cofactor enzimático está en el intervalo
de concentraciones de aproximadamente 1,5 mM a 28 mM, usualmente de
aproximadamente 3,5 mM a 14 mM. De manera similar, la enzima oxidasa
del analito está en el intervalo de concentración de aproximadamente
1,67x10^{-22}g a 3,32x10^{-21}g y usualmente de aproximadamente
3,32x10^{-22}g a 1,67x10^{-21}g. Véase la sección experimental,
más adelante, para una descripción más detallada de un procedimiento
representativo para la preparación de las tiras de análisis
reactivas objeto.
Los sistemas que producen la señal descritos
anteriormente, las composiciones reactivas y las tiras de análisis,
se usan en procedimientos para detectar la presencia de, e incluso
la cantidad de, es decir la concentración de, un analito en una
muestra. Pueden detectarse una variedad de analitos diferentes
usando los procedimientos objeto, en cuyo caso los analitos
representativos incluyen aquellos descritos anteriormente, por
ejemplo alcohol, formaldehído, glucosa, ácido glutámico, glicerol,
beta-hidroxibutirato, L-lactato,
leucina, ácido málico, ácido pirúvico, esteroides, etc. Mientras en
principio, los procedimientos objeto pueden usarse para determinar
la presencia, e incluso concentración, de un analito en una variedad
de diferentes muestras fisiológicas, tales como orina, lágrimas,
saliva y similares, están particularmente adaptadas para usar en la
determinación de la concentración de un analito en sangre o
fracciones de sangre, por ejemplo muestras derivadas de sangre y más
particularmente en sangre total, o ISF (fluido intersticial).
En los procedimientos objeto, la muestra y el
sistema que produce la señal se combinan en una mezcla de reacción,
se permite que la reacción continúe durante un periodo de tiempo
suficiente para generar una señal indicativa de la presencia de (e
incluso la cantidad de) analito en la muestra y la señal resultante
se detecta y relaciona con la presencia de (e incluso la cantidad
de) analito en la muestra. Las etapas anteriores tienen lugar en una
tira de análisis reactiva como se describe anteriormente.
Una característica de los procedimientos objeto
es que la señal perceptible está constituida por una zona no lavable
que se forma en la superficie del sustrato de la tira. La zona no
lavable está constituida por un producto de formazán soluble en agua
que está fuertemente unido a la superficie del sustrato de modo que
no puede eliminarse fácilmente de la superficie bajo condiciones
estándar de lavado. Por condiciones estándar de lavado se entienden
las condiciones experimentadas por una superficie del sustrato en
los ensayos de detección del analito en las que un componente no
unido tiene que eliminarse de la superficie. Un ejemplo de
condiciones de lavado estándar son aquellas empleadas por aquellos
expertos en la técnica en los ensayos de hibridización de ácido
nucleico basados en la selección, en cuyo caso se eliminan los
ácidos nucleicos no hibridizados de la superficie de una selección
tras una etapa de hibridización. Dichas condiciones son bien
conocidas para aquellos expertos en la técnica. Como tal, una
característica de los procedimientos objeto es la producción de una
zona no lavable en la superficie del sustrato cargado positivamente,
en cuyo caso la zona no lavable está constituida por el producto de
formazán soluble.
En la práctica de los procedimientos objeto, la
primera etapa es aplicar una cantidad de la muestra fisiológica a la
tira de análisis, en cuyo caso la tira de análisis se describe más
adelante. La cantidad de muestra fisiológica, por ejemplo sangre,
que se aplica en la tira de análisis puede variar, pero generalmente
está en el intervalo de aproximadamente 2 \mul a 40 \mul,
usualmente de aproximadamente 5 \mul a 20 \mul. Según la
naturaleza de la tira de análisis objeto, el tamaño de la muestra de
sangre que se aplica en la tira de análisis puede ser relativamente
pequeño, estando en el intervalo en tamaño de aproximadamente 2
\mul a 40 \mul, usualmente de aproximadamente 5 \mul a 20
\mul. Si la muestra fisiológica es sangre, pueden hacerse ensayos
de muestras de sangre de una variedad de diferentes hematocritos con
los procedimientos objeto, en cuyo caso el hematocrito puede estar
en el intervalo de aproximadamente 20% a 65%, usualmente de
aproximadamente 25% a 60%.
Tras la aplicación de la muestra a la tira de
análisis, se permite que la muestra reaccione con las partes del
sistema que produce la señal para producir un producto perceptible,
es decir, la zona no lavable, que está presente en una cantidad
proporcional a la cantidad inicial del analito de interés presente
en la muestra. La cantidad de producto perceptible, es decir la
señal producida por el sistema que produce la señal en forma de zona
no lavable, se determina después y hace referencia a la cantidad de
analito en la muestra inicial. En ciertas formas de realización, se
emplean instrumentos automatizados que llevan a cabo la detección
anteriormente mencionada y relación de las etapas. La reacción
anteriormente descrita, detección y etapas relacionadas, así como
los instrumentos para llevar a cabo los mismos, se describen además
en las patentes de EE.UU. n^{os} 4.734.360; 4.900.666; 4.935.346;
5.059.394; 5.304.468; 5.306.623; 5.418.142; 5.426.032; 5.515.170;
5.526.120; 5.563.042; 5.620.863; 5.753.429; 5.573.452; 5.780.304;
5.789.255; 5.843.691;
5.846.486; 5.902.731; 5.968.836 y 5.972.294. En la etapa relacionada, la concentración de analito derivada tiene en cuenta la aportación constante de reacciones que participan en la señal observada, por ejemplo, calibrando el instrumento en consecuencia.
5.846.486; 5.902.731; 5.968.836 y 5.972.294. En la etapa relacionada, la concentración de analito derivada tiene en cuenta la aportación constante de reacciones que participan en la señal observada, por ejemplo, calibrando el instrumento en consecuencia.
La invención objeto también proporciona los
equipos para usar en la práctica de los procedimientos objeto. Los
equipos de la invención objeto incluyen al menos un sistema que
produce la señal como se describe anteriormente, en cuyo caso los
componentes del sistema que produce la señal pueden combinarse en
una única composición reactiva o por separado, por ejemplo presentes
en contenedores diferentes. En ciertas formas de realización, el
sistema que produce la señal estará presente en los equipos en forma
de una tira de análisis reactiva, como se describe anteriormente.
Los equipos objeto pueden además incluir un medio para obtener una
muestra fisiológica. Por ejemplo, si la muestra fisiológica es
sangre, los equipos objeto pueden además incluir un medio para
obtener una muestra de sangre, tal como una lanceta para pinchar en
un dedo, un medio para que actúe la lanceta y similares. Además, los
equipos objeto pueden incluir una solución control o estándar, por
ejemplo una solución control del analito que contenga una
concentración estandarizada del analito. En ciertas formas de
realización, los equipos también incluyen un instrumento
automatizado, como se describe anteriormente, para detectar la
cantidad de producto producido en la tira tras la aplicación de la
muestra y relacionar el producto detectado con la cantidad de
analito en la muestra. Finalmente, los equipos incluyen
instrucciones para usar los componentes del equipo objeto en la
determinación de una concentración de analito en una muestra
fisiológica. Estas instrucciones pueden estar presentes en uno o más
entre el envoltorio, una etiqueta introducida, contenedores
presentes en los equipos y similares.
Los siguientes ejemplos se presentan a modo de
ilustración y no a modo de limitación.
Una membrana de nailon de 0,8 \mum obtenida de
Pall Corporation (East Hills, NY) se sumergió en el reactivo de la
tabla 1, hasta saturación. El exceso de reactivo se desechó
cuidadosamente con una varilla de vidrio. La membrana resultante se
colgó para secarla en un horno a 56ºC durante 10 minutos. Se puso en
remojo Porex (espesor de 0,6 mm) en la solución de nitrito de la
tabla 2 y después se colgó para secarlo en un horno a 100ºC durante
diez horas. Finalmente, la membrana se laminó entre un material de
poliéster (0,4 mm Melenex® poliéster de ICI América, Wilmington, DE)
y el Porex impregnado en nitrito.
Se repitió el procedimiento del ejemplo 1,
excepto que lo primero en que se sumergió fue en el reactivo de la
tabla 3 y no se sumergió por segunda vez, mientras que el Porex no
fue necesario.
| Componentes | Cantidad |
| Agua | 100 ml |
| Sal sódica del ácido 2-[-morfolino]etanosulfónico MES (PM 217,2, Sigma, San | 2,2 g |
| Luis, MO, EE.UU.). (Ajustar el pH a 5-7 añadiendo HCl 6 M) | |
| Tetronic 1307 (BASF sociedad anónima, Monte Olivo, Nueva Jersey, EE.UU.) | 1-3 g |
| Sal sódica del ácido poliestireno sulfónico PSSA (PM 70.000, Polysciences, Inc. | 2-4 g |
| Warrington, PA, EE.UU.) | |
| Croteína (Croda Inc., Parsippany, NJ, EE.UU.) | 2-4 g |
| Manitol (PM 182, Sigma, San Luis, MO, EE.UU.) | 1-10 g |
| Metosulfato de fenacina (PMS, PM 306,34, Sigma, San Luis, MO, EE.UU.) | 30-300 mg |
| WST-5 (PM 1331,37, Laboratorio Dojindo, Japón) | 0,8-4 g |
| Glucosa oxidasa (GO, TOYOBO) | 1,67x10^{-22}-1,67x10^{-21}kg |
| Componentes | Cantidad |
| Tampón salino fosfato 10 mM, pH 7,4 (P-3813, Sigma, San Luis, MO, EE.UU) | 70 ml |
| Etanol | 30 ml |
| Nitrito sódico (PM 69, Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI, EE.UU.) | 5 g |
| Polivinilpirrodina (PM 40.000, Sigma, San Luis, MO, EE.UU.) | 200 mg |
| Componentes | Cantidad |
| Agua | 100 ml |
| Sal sódica del ácido 2-[-morfolino]etanosulfónico MES (PM 217,2, Sigma, San | 2,2 g |
| Luis, MO, EE.UU.) | |
| Poli (metil vinil éter-anhidrido maleico)* 6% | 20 ml |
| Componentes | Cantidad |
| Ajustar el pH a 5,5-7 añadiendo NaOH 50% | |
| Triton X-305 (BASF sociedad anónima, Monte Olivo, Nueva Jersey, EE.UU.) | 0,5-2 g |
| Manitol (PM 182, Sigma, San Luis, MO, EE.UU.) | 1-10 g |
| Nitrito sódico (PM 69; Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI, EE.UU.) | 1-5 g |
| WST-5 (PM 1331,37, Laboratorio Dojindo, Japón) | 0,8-4 g |
| Cloruro magnésico (PM 203, Sigma, San Luis, MO, EE.UU.) | 3-5 g |
| Etosulfato de fenacina (PES, PM 334,4, Sigma, San Luis, MO, EE.UU.) | 100-1.000 mg |
| Glucosa oxidasa (GO, TOYOBO) | 1,67x10^{-22}-1,67x10^{-21}kg |
| \begin{minipage}[t]{145mm} * Poli (metil vinil éter-anhidrido maleico), (PM 1.080.000, cat. n^{o} 41.632-0, Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI, EE.UU.). Pesar poli (metil vinil éter-anhidrido maleico) 6% en agua (p/v) y calentar la suspensión a 95^{o}C durante 45 min. La solución resultante está preparada para usar enfriando a temperatura ambiente.\end{minipage} |
Se probaron varios estándares de glucosa en las
membranas no cargadas y cargadas positivamente. Las señales fueron
lineales con niveles de glucosa en sangre de 50 a 450 mg/dl. La
figura 1 muestra la misma inmersión que recubre diferentes
membranas. Una es una membrana de nailon cargada positivamente y la
otra es una membrana de polisulfona no cargada positivamente. La
membrana recubierta se probó para 400 mg/dl de glucosa.
Usando el siguiente protocolo, 10 \mul de
muestras acuosas que comprenden 400 mg/dl de glucosa se probaron en
tiras como se describe anteriormente, en cuyo caso la membrana de
las tiras varió en términos de la membrana de nailon cargada
positivamente y la membrana de polisulfona (no cargada
positivamente)(no cargada) en la tira. Se aplicó una muestra acuosa
de 10 \mul en una tira de análisis preparada recientemente. La
tira se metió en un reflectómetro y comenzó la toma de datos. Se
monitorizó la reflectancia de la lectura de las 14 tiras a 615 nm a
intervalos de un segundo durante cuarenta y cinco segundos. Después,
los datos se cargaron desde la memoria inmediata del reflectómetro a
un ordenador personal a través de un cable en serie modificado. El
perfil de la reacción se trazó mediante K/S frente a segundos.
(K/S es una medición de la reflectancia,
analizada y definida en el documento USP 4.935.346, col. 14.)
Es evidente a partir de los resultados y análisis
anteriores que la invención objeto se proporciona para mejorar los
formatos de las tiras de análisis reactivas anteriores de más
arriba. Usando una sal de tetrazolio soluble en agua en combinación
con un sustrato cargado positivamente, la invención objeto se
beneficia de todas las características positivas de los compuestos
de tetrazolio y es capaz de producir una señal no lavable del
producto de formazán soluble en agua resultante. Como tal, la
invención objeto representa una contribución significativa a la
técnica.
Claims (9)
1. Una composición de materia que comprende:
un sustrato cargado positivamente; y
al menos una sal de tetrazolio soluble en agua
que es capaz de aceptar un hidruro para producir un producto de
formazán coloreado soluble en agua en al menos una superficie o
dicho sustrato cargado positivamente,
en la que
dicha sal de tetrazolio soluble en agua es parte
de un sistema que produce la señal que oxida al analito y
dicho sistema que produce la señal que oxida el
analito comprende una oxidasa del analito.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho sustrato cargado positivamente es un sustrato
absorbente.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho sustrato cargado positivamente es un sustrato no
absorbente.
4. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho sistema que produce la señal
que oxida al analito está presente como una composición
reactiva.
5. Una tira de análisis reactiva que comprende:
una composición seca de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4.
6. Un sistema de detección o medición del analito
que comprende:
(a) una tira de análisis reactiva de la
reivindicación 5 y
(b) un instrumento automatizado.
7. Un procedimiento para detectar la presencia o
determinar la concentración de un analito en una muestra
fisiológica, comprendiendo dicho procedimiento:
(a) aplicar dicha muestra fisiológica a una tira
de análisis reactiva de la reivindicación 5 en la que una zona no
lavable comprende un producto de formazán producido en dicho
sustrato;
(b) detectar dicha zona no lavable; y
(c) relacionar dicha zona no lavable detectada
con la presencia o concentración de dicho analito en dicha muestra
fisiológica.
8. Un equipo para usar en la determinación de la
concentración de un analito en una muestra fisiológica,
comprendiendo dicho equipo:
(a) una tira de análisis reactiva de la
reivindicación 5; y
(b) al menos uno de:
- (i)
- un medio para obtener dicha muestra fisiológica y
- (ii)
- un estándar del analito.
9. El equipo según la reivindicación 8, en el que
dicho equipo comprende un medio para obtener dicha muestra
fisiológica y un estándar del analito.
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