ES2249900T3 - Composiciones y procedimientos para tratar la proliferacion celular anomala. - Google Patents
Composiciones y procedimientos para tratar la proliferacion celular anomala.Info
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Abstract
Una composición que comprende un análogo de vitamina D y un retinoide, en la que: el retinoide se selecciona del grupo que consiste en retinoide D con una cadena lateral terminal con alcohol CH2OH, retinoide D con un éster en la cadena lateral terminal, retinoide D con un éter en la cadena lateral terminal y retinoide D con un aldehído en la cadena lateral terminal, en la que dicho retinoide D con la cadena lateral terminal de alcohol CH2OH tiene la estructura (Ver fórmula) en la que la configuración en los dobles enlaces de las posiciones 7, 9, 11 y 13 es independientemente Z o E, y en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en: (Ver fórmula) en la que el grupo ceto en la posición 4 está libre o protegido, o se sustituye por un grupo tiocetona que está libre o protegido, o se sustituye por una grupo alquilideno C1-6; en la que X se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6 e Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi, haluro, azida, sulfhidrilo, amina y amino sustituido con alquilo C1-6, y en el que la configuración absoluta en la posición 4 es independientemente R o S; en la que X1, Y1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, haluro, azida, sulfhidrilo, amina y amino sustituido con alquilo C1-6, y Z1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxilo, haluro, azida, sulfhidrilo, amina y amino sustituido con alquilo C1-6.
Description
Composiciones y procedimientos para tratar la
proliferación celular anómala.
La presente invención se refiere a composiciones
que comprenden determinados retinoides y análogos de vitamina D,
útiles en la inducción de diferenciación e inhibición de
proliferación indeseada de células, tales como células cancerígenas
y células de la piel. La presente invención también se refiere a
procedimientos para usar las composiciones anteriores en el
tratamiento de enfermedades y afecciones caracterizadas por la
diferenciación celular y/o proliferación celular anómalas.
La diferenciación celular anómala y/o
diferenciación celular está asociada con muchas afecciones y
enfermedades. Por ejemplo, la hiperproliferación de células
epiteliales está asociada con la psoriasis que produce que la piel
se desprenda demasiado rápidamente cada tres o cuatro días. El
objetivo del tratamiento de la psoriasis es reducir la inflamación y
ralentizar la rápida división de las células de la piel.
La patente de EE.UU. nº 4.866.048 describe que
ciertos derivados de vitamina D, en particular el calcitriol
(1-alfa-25-dihidroxi-vitamina
D_{3}) y el calcipotriol pueden estimular la diferenciación de
células e inhibir la proliferación celular excesiva, y se ha
sugerido que estos compuestos son útiles para tratar enfermedades
caracterizadas por la diferenciación celular anómala y/o
diferenciación celular tales como leucemia, mielofibrosis, psoriasis
y acné.
Algunos retinoides también se conocen por su
actividad antiproliferativa y de diferenciación. Por ejemplo, el
retinol (vitamina A) es un compuesto endógeno que se encuentra de
forma natural en el cuerpo humano y es esencial para la
diferenciación celular normal de determinados tipos de células tales
como las células epiteliales. Se cree que el ácido retinoico es un
derivado activo del retinol. Por lo tanto, se cree que el ácido
retinoico es más eficaz que el retinol y los ésteres de retinilo
para proporcionar beneficios en la piel.
Los derivados naturales y sintéticos de la
vitamina A (incluyendo el ácido retinoico) se han usado ampliamente
en el tratamiento de una variedad de trastornos de la piel y de
hiperproliferación. Por ejemplo, el ácido retinoico se ha usado para
tratar determinados tipos de leucemia tales como la leucemia
apromielocítica aguda, así como una variedad de afecciones de la
piel tales como el acné, arrugas, psoriasis, manchas de la edad y
decoloración (Vahlquist, A. y col., J. Invest. Dermatol.,
Vol. 94, Holland D. B. and Cunliffe, W. J. (1990), págs.
496-498; Ellis C. N. y col., "Pharmacology of
Retinols in Skin", Vasel, Karger, Vol. 3, (1989),
págs.249-252; Lowe, N. J. y col., Vol. 3, (1989),
págs. 240-248; solicitud de patente PCT nº WO
93/19743). Aunque los retinoides clásicamente se han considerado
agentes de prevención del cáncer, considerables pruebas de
laboratorio apoyan también su ensayo como fármacos antitumorales
(Cancer Treat. Rep. 1987; 71: 493-515 mayo,
1987).
Es importante indicar que aunque la experiencia
clínica con retinoides o derivados de la vitamina D frente a
afecciones asociadas con la diferenciación celular anómala y/o
diferenciación celular ha sido en cierta medida satisfactoria en
algunos casos, estos compuestos con frecuencia estos compuestos no
han podido proporcionar los resultados clínicos deseados.
Por ejemplo, la vitamina D sintética,
calcipotriol, o ácido retinoico que están disponibles con receta
médica, son en cierta medida útiles para individuos con psoriasis
localizada. Sin embargo, estos compuestos no son muy eficaces en la
mayoría de los pacientes.
Los regímenes terapéuticos para el acné implican
terapias locales y sistémicas, aunque la primera está indicada para
la inmensa mayoría de los casos. Se usa con frecuencia la aplicación
tópica de una variedad de aplicaciones químicas que incluyen
principalmente azufre, resorcinol, ácido salicílico, peróxido de
benzoilo, y ácido retinoico, para tratar el acné. Todos los agentes
anteriores se conocen como agentes "descamantes" o
"secantes" y se cree que ejercen su efecto terapéutico
produciendo eritema, irritación y descamación de la piel para
expeler comedones. Sin embargo, la eficacia terapéutica de estos
agentes es bastante variable, y su utilidad está parcialmente
limitada debido a la irritación que produce su aplicación (véase la
patente de EE.UU. nº 3.932.665). Las formulaciones orales de ácido
retinoico también se usan, pero se asocian efectos secundarios
graves con el uso oral de este compuesto, incluyendo la malformación
fetal grave en mujeres embarazadas.
El documento
EP-A-05121814 describe una
composición tópica que comprende
1,25-dihidroxicalciferol y retinol o éster de
retinilo, para prevenir o reducir los efectos dañinos de la luz
ultravioleta en la piel y para mejorar la textura de la piel con
reducción de las arrugas.
El documento WO 84/02845 A enseña una pomada que
comprende vitamina A (incluyendo retinol, deshidroretinol, ácido
retinoico, acetato del ácido retinoico y palmitato del ácido
retinoico) y vitamina D (incluyendo vitamina D2, vitamina D3, y
1,25-dihidroxicalciferol) para tratar el acné,
heridas superficiales y cardenales.
\newpage
El documento WO 96/40154 A publica una
composición farmacéutica que comprende vitamina D4 para uso médico
incluyendo el tratamiento de diferentes trastornos de la piel. Se
enseña que la composición puede contener además retinoides,
especialmente vitamina.
El documento
US-A-5.514.672 describe una
composición que comprende un análogo de vitamina D y un retinoide
que es un derivado ácido de la vitamina A (seleccionado de ácido
retinoico, retinaldehído, acetato de retinoilo, o retinol), es
decir, un derivado de ácido retinoico para tratar la alopecia, es
decir, la calvicie masculina.
La presente invención proporciona composiciones
que comprenden determinados compuestos retinoides y de vitamina D
que son útiles para tratar trastornos caracterizados por la
proliferación celular y/o diferenciación celular anómalas.
Específicamente, la presente invención
proporciona una composición que comprende un análogo de vitamina D y
un retinoide, en la que: el retinoide se selecciona del grupo que
consiste en retinoide D con una cadena lateral terminal con alcohol
CH_{2}OH, retinoide D con un éster en la cadena lateral terminal,
retinoide D con un éter en la cadena lateral terminal, retinoide D
con un aldehído en la cadena lateral terminal, y retinoide D con un
ácido carboxílico en la cadena lateral terminal, en los que el
retinoide D con la cadena lateral terminal de alcohol CH_{2}OH
tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la configuración en los
dobles enlaces de las posiciones 7, 9, 11 y 13 es independientemente
Z o E, y en la que R_{1} se selecciona del grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el grupo ceto en la
posición 4 está libre o protegido, o se sustituye por un grupo
tiocetona que está libre o protegido, o se sustituye por una grupo
alquilideno
C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X se selecciona del grupo
que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-6} e Y se
selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6}, hidroxi, haluro, azida, sulfhidrilo,
amina y amino sustituido con alquilo C_{1-6}, y en
el que la configuración absoluta en la posición 4 es
independientemente R o
S;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1},Y_{1} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, hidroxilo, haluro, azida,
sulfhidrilo, amina, amino sustituido con alquilo
C_{1-6}, y Z_{1} se selecciona del grupo que
consiste en alquilo C_{1-6}, hidroxilo, haluro,
azida, sulfhidrilo, amina y amino sustituido con alquilo
C_{1-6};
en la que X_{2} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6},
hidroxilo, haluro, azida, sulfhidrilo, amina y amino sustituido con
alquilo C_{1-6}, y Z_{2} se selecciona del grupo
que consiste en alquilo C_{1-6}, hidroxilo,
haluro, azida, sulfhidrilo, amina y amino sustituido con alquilo
C_{1-6};
en la que X_{3} e Y_{3} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógenos,
alquilo C_{1-6}, hidroxilo, haluro, azida,
sulfhidrilo, amina, y amino sustituido con alquilo
C_{1-6}, siempre que X_{3} e Y_{3} no sean
ambos
hidrógenos.
El retinoide usado en la composición de la
presente invención se selecciona del grupo que consiste en el
retinoide D con una cadena lateral terminal con alcohol CH_{2}OH,
retinoide D con un éster en la cadena lateral terminal, retinoide D
con un éter en la cadena lateral terminal, retinoide D con un
aldehído en la cadena lateral terminal, y retinoide D con un ácido
carboxílico en la cadena lateral terminal, en los que el retinoide D
con la cadena lateral terminal de alcohol CH_{2}OH tiene la
estructura:
en la que la configuración en los
dobles enlaces de las posiciones 7, 9, 11 y 13 es independientemente
Z o E, y en la que R_{1} se selecciona del grupo que consiste
en
en la que el grupo ceto en la
posición 4 está libre o protegido, o se sustituye por un grupo
tiocetona que está libre o protegido, o se sustituye por un grupo
alquilideno
C_{1-6};
en la que X se selecciona del grupo
que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-6}, e Y
se selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6}, hidroxi, haluro, azida, sulfhidrilo,
amina y amino sustituido con alquilo C_{1-6}, y en
el que la configuración absoluta en la posición 4 es
independientemente R o
S;
en la que X_{1},Y_{1} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, hidroxilo, haluro, azida,
sulfhidrilo, amina, amino sustituido con alquilo
C_{1-6}, y Z_{1} se selecciona del grupo que
consiste en alquilo C_{1-6}, hidroxilo, haluro,
azida, sulfhidrilo, amina y amino sustituido con alquilo
C_{1-6};
en la que X_{2} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6},
hidroxilo, haluro, azida, sulfhidrilo, amina y amino sustituido con
alquilo C_{1-6}, y Z_{2} se selecciona del
grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, hidroxilo,
haluro, azida, sulfhidrilo, amina, amino sustituido con alquilo
C_{1-6};
en la que X_{3} e Y_{3} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógenos,
alquilo C_{1-6}, hidroxilo, haluro, azida,
sulfhidrilo, amina, y amino sustituido con alquilo
C_{1-6}, siempre que X_{3} e Y_{3} no sean
ambos
hidrógenos.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para tratar a un sujeto que padece un trastorno
seleccionado del grupo que consiste en psoriasis, acné, eccema,
rosácea, queratosis actínica, dermatitis seborreica, y trastornos de
queratinización congénita, en los que se administra cualquier
composición de la presente invención al sujeto que necesita dicho
tratamiento. Preferiblemente, el trastorno es psoriasis, eccema o
acné.
La presente invención proporciona demás un
procedimiento para tratar una o más afecciones de la piel
seleccionadas del grupo que consiste en piel seca, piel dañada por
la luz, manchas de la edad, piel envejecida, mayor flexibilidad del
estrato córneo, arrugas, pequeñas líneas de expresión, manchas
actínicas, discromías de la piel, e ictiosis, que comprende aplicar
en la piel que tiene una o más de dichas afecciones cualquier
composición de la presente invención. Preferiblemente, la afección
de la piel son manchas actínicas o arrugas finas.
Para los propósitos de esta invención, la
expresión "análogo de vitamina D" se define como un compuesto
que se puede unir al receptor de vitamina D (no necesariamente todo)
o que se puede convertir in vivo en un compuesto capaz de unirse al
receptor de vitamina D (no necesariamente todo). La expresión
"análogo de vitamina D" incluye, pero no se limita, derivados
de vitamina D_{2} y vitamina D_{3} tales como colecalciferol,
calcifediol, calcitriol, calcipotriol, ergosterol, ergocalciferol,
dihidrotaquisterol, 1,25-dihidroxiergocalciferol,
25-hidroxidihidrotaquisterol, y los análogos de
vitamina D descritos en la patente de EE.UU. nº 4.866.048. Los
análogos más preferidos son colecalciferol, calcifediol, calcitriol,
calcipotriol y los análogos de vitamina D descritos en la patente de
EE.UU. nº 4.866.048. Los análogos más preferidos son el
colecalciferol, calcifediol, calcitriol y calcipotriol. Los análogos
más preferidos son calcitriol y calcipotriol.
La concentración de análogo de vitamina D puede
variar de 0,0001% a 10% en peso de la composición total de la
invención. Preferiblemente, las concentraciones usadas de los
análogos de vitamina D que se pueden unir directamente a los
receptores de vitamina D, están en el intervalo de 0,0001% a 1%, más
preferiblemente de 0,0005% a 0,05%, todavía más preferiblemente de
0,009% a 0,5%, y todavía más preferiblemente de 0,001 a 0,008%, y
más preferiblemente 0,005%.
Preferiblemente, la concentración usada de
análogos de vitamina D que se pueden convertir in vivo en un
compuesto capaz de unirse a un receptor de vitamina D es de 0,001% a
10%, más preferiblemente de aproximadamente 0,01% a 8%, todavía más
preferiblemente de 1% a 6%, y más preferiblemente de 2% a 5%.
El retinoide D es preferiblemente
4-oxo-retinol y
4-oxo-retinal,
4-hidroxi-retinol,
4-hidroxi-retinal, éster de
4-oxo-retinilo y éster de
4-hidroxi-retinilo. El retinoide más
preferido es el 4-oxo-retinol.
Preferiblemente, la concentración de retinoide D en las
composiciones de la invención está en el intervalo de 0,001% a 1%,
más preferiblemente de 0,025% a 0,1%, más preferiblemente 0,05%.
Las composiciones de la presente invención
preferiblemente son tópicas y/o farmacéuticas. Pueden estar en forma
de crema, pomada y gel. También pueden comprender un vehículo
aceptable en cosmética para que actúe como diluyente, dispersante o
vehículo para los componentes activos en la composición, para
facilitar así su distribución cuando se aplica la composición en la
piel.
Los vehículos distintos del agua pueden incluir
emolientes líquidos o sólidos, disolventes, humectantes, espesantes
y polvos. Un vehículo no acuoso especialmente preferido es el
polidimetilsiloxano y/o polidimetilfenilsiloxano. Las siliconas de
esta invención pueden ser las que tienen viscosidades en el
intervalo de aproximadamente 10 a 10.000.000 centistokes a 25ºC. Son
especialmente convenientes las mezclas de siliconas de viscosidad
alta y baja. Estas siliconas están disponibles en the General
Electric Company con las marcas comerciales Vicasil, SE y SF y en
the Dow Corning Company en las Series 200 y 550. Las cantidades de
silicona que se pueden usar en las composiciones de esta invención
están en el cualquier punto del intervalo de 5% a 95%,
preferiblemente de 25% a 90% en peso de la composición.
El vehículo aceptable en cosmética normalmente
formará del 5% al 99,9%, preferiblemente del 25% al 80% en peso de
la emulsión, y en ausencia de otros adyuvantes cosméticos, completa
el resto de la composición.
En las composiciones reivindicadas puede estar
presente un aceite o material aceitoso, junto con un emulsionantes
para proporcionar una emulsión de agua en aceite o una emulsión de
aceite en agua, dependiendo en gran medida del equilibrio
hidrófilo-lipófilo medio (HLB) del emulsionante
usado.
Pueden estar presentes diferentes tipos de
principios activos en las composiciones cosméticas de la presente
invención. Pueden estar presentes diferentes tipos de principios
activos en las composiciones cosméticas de la presente invención.
Los principios activos se definen como agentes beneficiosos para la
piel distintos de emolientes y de los ingredientes que simplemente
mejoran las características físicas de la composición. Aunque no se
limitan a esta categoría, los ejemplos generales incluyen
protectores solares y agentes de bronceado.
Los protectores solares incluyen los materiales
usados normalmente para bloquear los rayos de luz ultravioleta. Son
compuestos ilustrativos los derivados de PABA, cinamato y
salicilato. Por ejemplo, se pueden usar metoxicinamato de octilo y
2-hidroxi-4-metoxibenzofenona
(también conocida como oxibenzona). El metoxicinamato de octilo y la
2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona
están disponibles en el comercio con las marcas comerciales, Parsol
MCX y Benzophenone-3, respectivamente. La cantidad
exacta de protector solar usado en las emulsiones puede variar
dependiendo del grado de protección deseado frente a la radiación UV
del sol.
Otro ingrediente opcional preferido se selecciona
de ácidos grasos esenciales (AGE), es decir, aquellos ácidos grasos
que son esenciales para la formación de la membrana plasmática de
todas las células (en queratinocitos, la deficiencia de AGE hace que
las células sean hiperproliferativas). El suplemento de AGE corrige
esto. Los AGE también potencian la biosíntesis de lípidos de la
epidermis y proporcionan lípidos para la formación de barrera de la
epidermis. Los ácidos grasos esenciales se eligen preferiblemente de
ácido linoleico, ácido gamma-linolénico, ácido
homo-gamma-linolénico, ácido
columbínico, ácido eicosa-(n-6,
9,13)-trienoico, ácido araquidónico, ácido
gamma-linolénico, ácido timnodónico, ácido
hexaenoico, y sus mezclas.
Se incorporan a menudo emolientes en las
composiciones cosméticas de la presente invención. Los niveles de
dichos emolientes pueden estar en el intervalo de aproximadamente
0,5% a aproximadamente 50%, preferiblemente entre aproximadamente 5%
y 30% en peso de la composición total. Los emolientes se pueden
clasificar en las categorías químicas generales como ésteres, ácidos
y alcoholes grasos, polioles e hidrocarburos.
Los ésteres pueden ser mono o diésteres. Los
ejemplos aceptables de diésteres grasos incluyen adipato de
dibutilo, sebazato de dietilo, dimerato de diisopropilo, y succinato
de dioctilo. Los ésteres grasos de cadena ramificada aceptables
incluyen miristato de 2-etl-hexilo,
estearato de isopropilo y palmitato de isoestearilo. Los ésteres de
ácido tribásicos aceptables incluyen trilinolenato de triisopropilo
y citrato de trilaurilo. Los ésteres grasos de cadena lineal
aceptables incluyen palmitato de laurilo, lactato de miristilo,
euroato de oleilo y oleato de estearilo. Los ésteres preferidos
incluyen coco-caprilato/caprato (una mezcla de
coco-caprilato y coco-caprato),
acetato de propilenglicol-miristil-éter, adipato de
diisopropilo y octanoato de cetilo.
Los alcoholes y ácidos grasos adecuados incluyen
los compuestos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono. Son
especialmente preferidos los compuestos tales como alcoholes y
ácidos de cetilo, miristilo, palmítico y estearilo.
Entre los polioles que pueden servir como
emolientes están los compuestos de alquilo polihidroxilado de cadena
lineal y ramificada. Por ejemplo, se prefieren propilenglicol,
sorbitol, sorbitol y glicerina. También pueden ser útiles los
polioles polímeros tales como polipropilenglicol y polietilenglicol.
También son especialmente preferidos el butilen y propilenglicol
como potenciadores de la penetración.
Los hidrocarburos de ejemplo que pueden servir
como emolientes son aquellos que tienen cadenas hidrocarbonadas en
cualquier punto de 12 a 30 átomos de carbono. Los ejemplos
específicos incluyen aceite mineral, vaselina, escualeno e
isoparafinas.
Otra categoría de ingredientes funcionales dentro
de las composiciones cosméticas de la presente invención son los
espesantes. Un espesante normalmente estará presente en cantidades
en cualquier punto de 0,1 a 20% en peso, preferiblemente de
aproximadamente 0,5% a 10% en peso de la composición. Los espesantes
de ejemplo son materiales de poliacrilato reticulado disponibles con
la marca comercial Carbopol de B.F. Goodrich Company. Se pueden usar
gomas tales como xantano, carragenina, gelatina, karaya, pectina y
goma de algarrobilla. En algunos casos, la función de espesante la
puede realizar un material que también sirva como una silicona o
emoliente. Por ejemplo, las gomas de silicona de más de 10
centistokes y los ésteres tales como estearato de glicerol tienen
doble función.
Se pueden incorporar polvos en la composición
cosmética de la invención. Estos polvos incluyen yeso, talco, tierra
de batán, caolín, almidón, arcillas esmectitas, silicato de magnesio
y aluminio químicamente modificado, arcilla de montmorillonita
orgánicamente modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice
pirolizada,
almidón-octenil-succinato de
aluminio y mezclas de los mismos.
También se pueden incorporar otros aditivos
componentes minoritarios en las composiciones cosméticas. Estos
ingredientes también pueden incluir agentes colorantes,
opacificantes, perfumes y conservantes (por ejemplo,
imidazolidinil-urea,
dimetil-imidazolidinona y
diazolidinil-urea). Las cantidades de estos
materiales pueden estar en cualquier punto de 0,001% hasta 20% en
peso de la composición.
La composición de acuerdo con la invención se
dirige principalmente, pero no exclusivamente, a un producto para
aplicación tópica en la piel humana, y a un producto para modular la
diferenciación celular. Cuando se usa, se aplica una pequeña
cantidad de la composición, por ejemplo de 1 a 5 ml, en las zonas de
la piel expuestas, con un envase adecuado o aplicador, y si es
necesario, después se esparce y/o se fricciona la piel usando la
mano o los dedos o un dispositivo adecuado.
La composición de tratamiento tópico de la piel
de la invención se puede formular como una loción que tiene una
viscosidad de 4.000 a 10.000 mPa, una crema fluida que tiene una
viscosidad de 10.000 a 20.000 mPa o una crema o un gel que tiene una
viscosidad de 20.000 a 100.000 mPa o más. La composición se puede
envasar en un recipiente adecuado para su viscosidad y el uso
pretendido por el consumidor. Por ejemplo, un loción o crema fluida
se puede envasar en una botella o un aplicador con bola giratoria, o
una cápsula, o un dispositivo de aerosol dirigido por propelente, o
un envase equipado con una bomba adecuada para accionar con el dedo.
Cuando la composición es una crema, se puede almacenar simplemente
en una botella no deformable o envase para apretar, tal como un tubo
o un bote con tapa.
Los siguientes ejemplos específicos ilustran la
invención con más detalle.
Ejemplo
1
Este ejemplo compara el palmitato de retinilo,
ácido retinoico, calcitriol y combinaciones de los mismos aplicados
de forma terapéutica en una crema en diferentes concentraciones con
la eficacia de la crema sin ninguno de los compuestos anteriores
presentes, en el tratamiento del acné. La crema base usada para
preparar las formulaciones experimentales es la crema LUBRIDERM
disponible en el comercio. Se añadieron los diferentes compuestos
con diferentes concentraciones a la crema y se mezclaron muy bien.
Se reclutaron 66 voluntarios y se asignaron aleatoriamente a cada
uno de los grupos. Los sujetos se seleccionaron basándose en que
tuvieran acné papular-pustular de moderado a grave.
Cada grupo consistía en 3 hombres y 3 mujeres. No se permitió ningún
otro tratamiento del acné durante el periodo. Las preparaciones se
aplicaron en la cara por la mañana y por la tarde después de lavar
la cara con jabón corriente. Se hicieron observaciones en los
tiempos de 0, 1, 4 y 8 semanas para asegurar que el tratamiento se
llevaba a cabo de acuerdo con las directrices. Se aplicaron
criterios de "peor", "sin cambio", "moderado" y
"bueno" después de 8 semanas de tratamiento. La Tabla 1 ilustra
los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
| Resultados del tratamiento con diferentes compuestos en el acné | ||||
| Tratamiento | peor | sin cambio | moderado | bueno |
| Control | 2 | 4 | 0 | 0 |
| ácido retinoico al 0,1% | 0 | 2 | 3 | 1 |
| palmitato de retinilo al 0,1% | 2 | 3 | 1 | 0 |
| palmitato de retinilo al 1% | 0 | 4 | 2 | 0 |
| palmitato de retinilo al 1,5% | 0 | 1 | 3 | 2 |
| retinol al 5% | 0 | 1 | 2 | 3 |
| retinol al 10% | 0 | 0 | 3 | 3 |
| calcitriol al 0,0025% | 2 | 3 | 1 | |
| ácido retinoico al 0,1% y calcitriol al 0,0025% | 0 | 1 | 3 | 2 |
| Tratamiento | peor | sin cambio | moderado | bueno |
| palmitato de retinilo al 0,1% y calcitriol al 0,0025% | 1 | 2 | 2 | 1 |
| palmitato de retinilo al 0,5% y calcitriol al 0,0025% | 0 | 1 | 3 | 2 |
| palmitato de retinilo al 5% y calcitriol al 0,0025% | 0 | 0 | 1 | 5 |
| 4-oxo-retinol al 0,1% | 0 | 1 | 4 | 1 |
| 4-oxo-retinol al 0,1% y calcitriol al 0,0025% | 0 | 0 | 3 | 3 |
La Tabla 1 ilustra que el palmitato de retinilo
con concentraciones de aproximadamente 1,5% y más, muestra una
notable mejora frente a concentraciones más bajas en el tratamiento
del acné. Además, la combinación de
4-oxo-retinol y calcitriol muestra
un efecto sinérgico cuando se compara con el
4-oxo-retinol y el calcitriol solos.
También se ve un efecto sinérgico cuando el calcitriol se combina
con palmitato de retinilo particularmente con concentraciones de
palmitato de retinilo de 0,5%.
El uso de cada uno del ácido retinoico y el
calcitriol produjo irritación de la piel, mientras que el uso de
palmitato de retinilo o
4-oxo-retinol no lo hizo.
Ejemplo
2
Este ejemplo compara el palmitato de retinilo,
ácido retinoico, calcitriol y combinaciones de los mismos aplicados
de forma terapéutica en una crema con diferentes concentraciones con
la eficacia de la crema sin ninguno de los compuestos anteriores
presentes, para tratar la psoriasis. La crema base usada para
preparar las formulaciones experimentales es la crema LUBRIDERM
disponible en el comercio. Se añadieron los diferentes compuestos a
diferentes concentraciones a la crema y se mezclaron bien. Además,
el calcipotriol al 0,005% (DOVONEX) disponible en el comercio y
calcipotriol al 0,005% disponible en el comercio se complementaron
con palmitato de retinilo al 5% y se usaron en el tratamiento de la
psoriasis. Se seleccionaron dos manchas de psoriasis diferentes y
distantes en la piel de pacientes a los que se había diagnosticado
psoriasis, para los diferentes tratamientos. Cada paciente usó dos
tipos de cremas dos veces al día, una crema en cada mancha
seleccionada.
El grupo I que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) crema LUBRIDERM control
y en la otra mancha seleccionada (mancha B) crema que contenía ácido
retinoico al 0,1%. Ninguno de los pacientes mostró ninguna mejora en
ninguna de las manchas incluso después de 12 semanas de
tratamiento.
El grupo II que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) crema
LUBRIDERM control y en la otra mancha seleccionada (mancha B) crema que contenía palmitato de retinilo al 0,1%. No se observó cambio en la mancha A después de 4 semanas de tratamiento. Tres de cinco pacientes mostraron una mejora moderada en el picor después de 3 días en la mancha B, pero no hubo mejora en la detención de la descamación que resulta de la hiperproliferación celular.
LUBRIDERM control y en la otra mancha seleccionada (mancha B) crema que contenía palmitato de retinilo al 0,1%. No se observó cambio en la mancha A después de 4 semanas de tratamiento. Tres de cinco pacientes mostraron una mejora moderada en el picor después de 3 días en la mancha B, pero no hubo mejora en la detención de la descamación que resulta de la hiperproliferación celular.
El grupo III que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) crema
LUBRIDERM control y en la otra mancha seleccionada (mancha B) crema que contenía palmitato de retinilo al 1%. No se observó cambio en la mancha A después de 4 semanas de tratamiento. Cuatro de cinco pacientes mostraron una buena mejora en el picor después de 3 días en la mancha B, pero no hubo mejora en la detención de la descamación que resulta de la hiperproliferación celular.
LUBRIDERM control y en la otra mancha seleccionada (mancha B) crema que contenía palmitato de retinilo al 1%. No se observó cambio en la mancha A después de 4 semanas de tratamiento. Cuatro de cinco pacientes mostraron una buena mejora en el picor después de 3 días en la mancha B, pero no hubo mejora en la detención de la descamación que resulta de la hiperproliferación celular.
El grupo IV que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) crema
LUBRIDERM control y en la otra mancha seleccionada (mancha B) crema que contenía palmitato de retinilo al 5%. No se observó cambio en la mancha A después de 4 semanas de tratamiento. Cinco de cinco pacientes mostraron una buena mejora en el picor después de 3 días en la mancha B, pero no hubo mejora en la detención de la descamación que resulta de la hiperproliferación celular.
LUBRIDERM control y en la otra mancha seleccionada (mancha B) crema que contenía palmitato de retinilo al 5%. No se observó cambio en la mancha A después de 4 semanas de tratamiento. Cinco de cinco pacientes mostraron una buena mejora en el picor después de 3 días en la mancha B, pero no hubo mejora en la detención de la descamación que resulta de la hiperproliferación celular.
El grupo V que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) crema
LUBRIDERM control y en la otra mancha seleccionada (mancha B) crema que contenía calcipotriol al 0,005%. No se observó cambio en la mancha A después de 4 semanas de tratamiento. Dos de cinco pacientes mostraron una eliminación parcial (media de 35% del área de la mancha) en la mancha B después de 4 semanas de tratamiento. Sin embargo, incluso en las manchas que mostraban mejora y eliminación parcial, todavía se producía cierta cantidad de descamación.
LUBRIDERM control y en la otra mancha seleccionada (mancha B) crema que contenía calcipotriol al 0,005%. No se observó cambio en la mancha A después de 4 semanas de tratamiento. Dos de cinco pacientes mostraron una eliminación parcial (media de 35% del área de la mancha) en la mancha B después de 4 semanas de tratamiento. Sin embargo, incluso en las manchas que mostraban mejora y eliminación parcial, todavía se producía cierta cantidad de descamación.
El grupo VI que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) una crema que contenía
calcipotriol al 0,0025% y en la otra mancha seleccionada (mancha B)
crema que contenía calcipotriol al 0,0025% y palmitato de retinilo
al 0,1%. Uno de cinco pacientes mostró eliminación parcial
(aproximadamente 20% del área de la mancha) en la mancha A después
de 4 semanas de tratamiento. Sin embargo, incluso en la mancha A
que mostraba mejora y eliminación parcial, todavía se producía
cierta cantidad de descamación. Dos de cinco pacientes mostraron
una cantidad considerable de eliminación (aproximadamente 40% del
área de la mancha) en la mancha B y con poca descamación y
picor.
El grupo VII que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) una crema que contenía
calcipotriol al 0,0025% y en la otra mancha seleccionada (mancha B)
crema que contenía calcipotriol al 0,0025% y palmitato de retinilo
al 0,5%. Dos de cinco pacientes mostró eliminación parcial
(aproximadamente 25% del área de la mancha) en la mancha A después
de 4 semanas de tratamiento. Sin embargo, incluso en las manchas A
que mostraban mejora y eliminación parcial, todavía se producía
cierta cantidad de descamación. Tres de cinco pacientes mostraron
una cantidad considerable de eliminación (aproximadamente 50% del
área de la mancha) en la mancha B y con descamación y picor apenas
apreciable.
El grupo VIII que consistía en cinco pacientes,
se aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) una crema que
contenía calcipotriol al 0,0025% y en la otra mancha seleccionada
(mancha B) crema que contenía calcipotriol al 0,0025% y palmitato de
retinilo al 1%. Dos de cinco pacientes mostró eliminación parcial
(aproximadamente 20% del área de la mancha) en la mancha A después
de 4 semanas de tratamiento. Sin embargo, incluso en las manchas A
que mostraban mejora y eliminación parcial, todavía se producía
cierta cantidad de descamación. Cuatro de cinco pacientes mostraron
una cantidad considerable de eliminación (aproximadamente 50% del
área de la mancha) en la mancha B y con descamación y picor apenas
apreciable.
El grupo IX que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) una crema que contenía
calcipotriol al 0,0025% y en la otra mancha seleccionada (mancha B)
crema que contenía calcipotriol al 0,0025% y palmitato de retinilo
al 5%. Uno de cinco pacientes mostró eliminación parcial
(aproximadamente 30% del área de la mancha) en la mancha A después
de 4 semanas de tratamiento. Sin embargo, incluso en la mancha A
que mostraba mejora y eliminación parcial, todavía se producía
cierta cantidad de descamación. Cinco de cinco pacientes mostraron
una cantidad considerable de eliminación (media de aproximadamente
85% del área de la mancha y una eliminación completa) en la mancha B
y sin descamación ni picor.
El grupo X que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) una crema que contenía
calcipotriol al 0,0025% y en la otra mancha seleccionada (mancha B)
crema que contenía calcipotriol al 0,0025% y palmitato de retinilo
al 10%. Uno de cinco pacientes mostró eliminación parcial
(aproximadamente 15% del área de la mancha) en la mancha A después
de 4 semanas de tratamiento. Sin embargo, incluso en la mancha A
que mostraba mejora y eliminación parcial, todavía se producía
cierta cantidad de descamación. Cinco de cinco pacientes mostraron
una cantidad considerable de eliminación (media de aproximadamente
90% del área de la mancha y dos eliminaciones completas) en la
mancha B y sin descamación ni picor.
El grupo XI que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) una crema que contenía
calcipotriol al 0,0025% y en la otra mancha seleccionada (mancha B)
crema que contenía calcipotriol al 0,0025% y
4-oxo-retinol al 0,1%. Uno de cinco
pacientes mostró eliminación parcial (aproximadamente 20% del área
de la mancha) en la mancha A después de 4 semanas de tratamiento.
Sin embargo, incluso en la mancha A que mostraba mejora y
eliminación parcial, todavía se producía cierta cantidad de
descamación. Cinco de cinco pacientes mostraron una cantidad
considerable de eliminación (media de aproximadamente 95% del área
de la mancha y cuatro eliminaciones completas) en la mancha B y sin
descamación ni picor.
El grupo XII que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) una crema que contenía
4-oxo-retinol al 0,1% y en la otra
mancha seleccionada (mancha B) crema que contenía calcipotriol al
0,0025% y 4-oxo-retinol al 0,1%. Uno
de cinco pacientes mostró eliminación parcial (aproximadamente 10%
del área de la mancha) en la mancha A después de 4 semanas de
tratamiento. Sin embargo, incluso en la mancha A que mostraba
mejora y eliminación parcial, todavía se producía una cantidad
significativa de descamación. Cinco de cinco pacientes mostraron
eliminación completa (100%) en la mancha B sin descamación ni
picor.
El grupo XIII que consistía en cinco pacientes,
se aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) una crema que
contenía 4-oxo-retinol al 0,1% y en
la otra mancha seleccionada (mancha B) crema que contenía
calcipotriol al 0,002% y
4-oxo-retinol al 0,1%. Uno de cinco
pacientes mostró eliminación parcial (aproximadamente 15% del área
de la mancha) en la mancha A después de 4 semanas de tratamiento.
Sin embargo, incluso en la mancha A que mostraba mejora y
eliminación parcial, todavía se producía una cantidad significativa
de descamación. Cinco de cinco pacientes mostraron eliminaciones
completas (100%) en la mancha B sin descamación ni picor.
El grupo XIV que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) una crema que contenía
4-hidroxi-retinol al 0,1% y en la
otra mancha seleccionada (mancha B) crema que contenía calcipotriol
al 0,002% y 4-hidroxi-retinol al
0,1%. Uno de cinco pacientes mostró eliminación parcial
(aproximadamente 10% del área de la mancha) en la mancha A después
de 4 semanas de tratamiento. Sin embargo, incluso en la mancha A
que mostraba mejora y eliminación parcial, todavía se producía una
cantidad significativa de descamación. Cuatro de cinco pacientes
mostraron eliminaciones completas con una eliminación media del 95%
en la mancha B y sin descamación ni picor.
El grupo XV que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) una crema que contenía
calcipotriol al 0,0025% y en la otra mancha seleccionada (mancha B)
crema que contenía calcipotriol al 0,0025% y ácido
todo-trans-retinoico al 0,1%. Dos de
cinco pacientes mostró eliminación parcial (aproximadamente 15% del
área de la mancha) en la mancha A después de 4 semanas de
tratamiento. Sin embargo, incluso en las manchas A que mostraban
mejora y eliminación parcial, todavía se producía cierta cantidad de
descamación. Se obtuvieron resultados similares en la mancha B
después de 4 semanas de tratamiento (aproximadamente 20% de
eliminación parcial con persistencia de descamación).
El grupo XVI que consistía en cinco pacientes, se
aplicó en una mancha seleccionada (mancha A) una crema que contenía
calcipotriol al 0,005% y en la otra mancha seleccionada (mancha B)
crema que contenía colecalciferol al 5% y palmitato de retinilo al
5%. Dos de cinco pacientes mostraron eliminación parcial
(aproximadamente 15% del área de la mancha) en la mancha A después
de 4 semanas de tratamiento. Sin embargo, incluso en las manchas A
que mostraban mejora y eliminación parcial, todavía se producía
cierta cantidad de descamación. Cinco de cinco pacientes mostraron
una cantidad considerable de eliminación (media de aproximadamente
75% del área de la mancha y una eliminación completa) en la mancha B
y sin descamación ni picor. El resto de las manchas no mostraron
mejora.
Estos datos indican claramente el efecto
sinérgico de los análogos de la vitamina D con los ésteres de
retinilo anteriores al 0,1%,
4-oxo-retinol o
4-hidroxi-retinol, para tratar la
psoriasis. Sin embargo, no había efectos sinérgicos con los análogos
de vitamina D y ácido retinoico. Se llevaron a cabo experimentos
similares usando retinol en lugar de palmitato de retinilo con
resultados similares.
Ejemplo
3
Se trataron tres pacientes a los que se
diagnosticó eczema con crema que contenía calcipotriol al 0,0025% y
palmitato de retinilo al 5%. Se observó una mejora significativa en
los tres pacientes en 5 días, y dos tenían la piel con aspecto
normal después de dos semanas. También se observaron resultados
similares con pacientes tratados con calcipotriol al 0,002% y
4-oxo-retinol al 0,1%. El
tratamiento con palmitato de retinilo al 5%, con
4-oxo-retinol al 0,1% sin un análogo
de vitamina D, o un análogo de la vitamina D y ácido
todo-trans-retinoico al 0,1% no dio
como resultado ninguna mejora significativa en el mismo periodo de
tiempo.
Ejemplo
7
Los pacientes con acné quístico grave tratados
con una combinación de dosis orales de
4-oxo-retinol o
4-hidroxi-retinol (100 mg/metro
cuadrado) y dosis orales de calcitriol tendrán una reducción mayor
del 50% del recuento de lesiones después de un periodo de
tratamiento de 3 a 6 meses, y en algunos casos se producirá el
tratamiento completo después de interrupción de la terapia. Para
algunos se obtendrá una remisión muy prolongada y cura
permanente.
Claims (20)
1. Una composición que comprende un análogo de
vitamina D y un retinoide, en la que:
el retinoide se selecciona del grupo que consiste
en retinoide D con una cadena lateral terminal con alcohol
CH_{2}OH, retinoide D con un éster en la cadena lateral terminal,
retinoide D con un éter en la cadena lateral terminal y retinoide D
con un aldehído en la cadena lateral terminal, en la que dicho
retinoide D con la cadena lateral terminal de alcohol CH_{2}OH
tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la configuración en los
dobles enlaces de las posiciones 7, 9, 11 y 13 es independientemente
Z o E, y en la que R_{1} se selecciona del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el grupo ceto en la
posición 4 está libre o protegido, o se sustituye por un grupo
tiocetona que está libre o protegido, o se sustituye por una grupo
alquilideno
C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X se selecciona del grupo
que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-6} e Y se
selecciona del grupo que consiste en alquilo
C_{1-6}, hidroxi, haluro, azida, sulfhidrilo,
amina y amino sustituido con alquilo C_{1-6}, y en
el que la configuración absoluta en la posición 4 es
independientemente R o
S;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}, Y_{1} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, hidroxilo, haluro, azida,
sulfhidrilo, amina y amino sustituido con alquilo
C_{1-6}, y Z_{1} se selecciona del grupo que
consiste en alquilo C_{1-6}, hidroxilo, haluro,
azida, sulfhidrilo, amina y amino sustituido con alquilo
C_{1-6};
en la que X_{2} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-6},
hidroxilo, haluro, azida, sulfhidrilo, amina y amino sustituido con
alquilo C_{1-6}, y Z_{2} se selecciona del grupo
que consiste en alquilo C_{1-6}, hidroxilo,
haluro, azida, sulfhidrilo, amina y amino sustituido con alquilo
C_{1-6};
y
en la que X_{3} e Y_{3} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógenos,
alquilo C_{1-6}, hidroxilo, haluro, azida,
sulfhidrilo, amina y amino sustituido con alquilo
C_{1-6}, siempre que X_{3} e Y_{3} no sean
ambos
hidrógenos.
2. Una composición tópica de acuerdo con la
reivindicación 1.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que el retinoide es el retinoide D con una cadena lateral terminal
con alcohol CH_{2}OH.
4. La composición de la reivindicación 1, en la
que el retinoide se selecciona del grupo que consiste en
4-oxo-retinol,
4-oxo-retinal, éster de
4-oxo-retinilo, 4
-hidroxi-retinol,
4-hidroxi-retinal, y éster de
4-hidroxi-retinilo.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que el análogo de la vitamina D se selecciona del grupo que consiste
en colecalciferol, calcifediol, calcitriol, calcipotriol,
ergocalciferol, dihidrotaquisterol,
1,25-dihidroxiergocalciferol y
25-hidroxidihidrotaquisterol.
6. La composición de la reivindicación 1, en la
que el análogo de la vitamina D es calcitriol.
7. La composición de la reivindicación 1, en la
que el análogo de la vitamina D es calcipotriol.
8. La composición de la reivindicación 1, en la
que el retinoide es
4-oxo-retinol.
9. La composición de la reivindicación 1, en la
que el análogo de la vitamina D es calcitriol o calcipotriol y el
retinoide es un 4-oxo-retinol.
10. La composición de la reivindicación 2, en la
que la concentración del análogo de la vitamina D es de 0,0001% a
10% en peso del peso total de la composición y la concentración de
retinoide es de 0,001% a 1% en peso del peso total de la
composición.
11. La composición de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1-10 precedentes en una forma
farmacéuticamente aceptable, para usar como medicamento.
12. Un análogo de la vitamina D y un retinoide de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1-10
precedentes, en una forma farmacéuticamente aceptable, para usar
como un medicamento, en el que se administra una combinación de
dosis orales del análogo de la vitamina D y dosis orales del
retinoide.
13. El uso de la composición de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1-10 precedentes, para
preparar un medicamento para tratar a un sujeto que padece un
trastorno seleccionado del grupo que consiste en psoriasis, acné,
eczema, rosácea, queratosis actínica, dermatitis seborreica y
trastornos de queratinización congénita.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
en el que el trastorno es la psoriasis.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
en el que el trastorno es el eczema.
16. El uso de la composición de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1-10 precedentes, para
preparar un medicamento para tratar una o más afecciones de la piel,
seleccionadas del grupo que consiste en piel seca, piel dañada por
la luz, manchas de la edad, piel envejecida, mayor flexibilidad del
estrato córneo, arrugas, pequeñas líneas de expresión, manchas
actínicas, discromías de la piel, e ictiosis.
17. El uso de un análogo de la vitamina D y un
retinoide de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-10 precedentes, para preparar un medicamento en
una forma farmacéuticamente aceptable, para tratar un sujeto que
padece un trastorno seleccionado del grupo que consiste en
psoriasis, acné, eczema, rosácea, queratosis actínica, dermatitis
seborreica, y trastornos de queratinización congénita, comprendiendo
dicho tratamiento la administración de una combinación de dosis
orales del análogo de la vitamina D y dosis orales del
retinoide.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17,
en el que el trastorno es la psoriasis.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 17,
en el que el trastorno es el eczema.
20. El uso de un análogo de vitamina D y un
retinoide de acuerdo con una de las reivindicaciones
1-10 precedentes, para preparar un medicamento en
una forma farmacéuticamente aceptable, para tratar una o más
afecciones de la piel, seleccionadas del grupo que consiste en piel
seca, piel dañada por la luz, manchas de la edad, piel envejecida,
mayor flexibilidad del estrato córneo, arrugas, pequeñas líneas de
expresión, manchas actínicas, discromías de la piel, e ictiosis,
comprendiendo dicho tratamiento la administración de una combinación
de dosis orales del análogo de vitamina D y dosis orales del
retinoide.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/116,632 US20010002396A1 (en) | 1998-07-16 | 1998-07-16 | Compositions and methods of treating skin conditions |
| US116632 | 1998-07-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2249900T3 true ES2249900T3 (es) | 2006-04-01 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99933947T Expired - Lifetime ES2249900T3 (es) | 1998-07-16 | 1999-07-13 | Composiciones y procedimientos para tratar la proliferacion celular anomala. |
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